Absorpsi, Distribusi dan

Eliminasi Obat

Mustofa
Bagian Farmakologi & Toksikologi
Fakultas Kedoktteran UGM

Definition and scope

Farmakologi (pharmacon : obat & logos : ilmu)
merupakan ilmu yang membahas pharmaca atau
substansi kimia yang aktif secara biologis pada
organisme.
Dalam arti luas farmakologi membahas riwayat,
sumber, sifat fisika dan kimia, efek fisiologi,
biokimia, mekanisme aksi, absorpsi, distribusi,
biotransformasi, ekskresi, dan penggunaan obat
dalam pengelolaan penyakit.
Obat adalah bahan (substansi kimia) yang dapat
mempengaruhi fungsi biologis suatu organisme
pada tingkat molekular, selular, organ, organisme
utuh atau dalam hubungannya sesama organisme.

Farmakokinetik
Farmakodinamik
Farmakologi klinik
Farmakoterapi
Farmakolo
gi

Farmakologi molekuler
Farmakoepidemiologi

Farmakogenetik
Farmakogenomik

What the drug does to the body

Farmakokinetika

Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion

Farmakologi

What drugs do to the body

Farmakodinamika

Interaksi obat reseptor

Mekanisme aksi
Efek samping
Efek toksik
dll

The fate of drug in the body

Jar. Peny.

Jar. Efektor

Pulmo

Jar. perifer
Metabolisme

M
D& M
Faeces

Hepar
Metabolisme

D+P

Ginjal
Met. & Eks.

D&M

The various phases of drug

action
Dose

I. Pharmaceutical phase
Disintegration of dosage form
Dissolution of active substance
(Pharmaceutical
availability)

Drug available for

absorption

II. Pharmacokinetics phase

Object

Absorption, distribution, metabolisme,

excretion

Result

(Biologival
availability)

Drug available for

action

III. Pharmacodynamic phase

Advantage

Drug-receptor interaction

Effect

Drug absorption and transport

Semua proses yg terjadi sejak obat

diberikan dari tempat pemberian hingga
obat mencapai sirkulasi sistemik.
Obat kemungkinan hilang sebelum masuk
sirkulasi karena dimetabolisme mikroflora
usus, enzim GIT, first pass effect
metabolism di hepar
Bioavailability of drug (Ketersediaan hayati
obat) didefinisikan sebagai besarnya obat
yang dapat mencapai sirkulasi sistemik

Factors affecting absorption of drug

Physiology of the GI tract (chemical properties of

the gut content)
Physicochemical of drug (degree of ionisation,
solubility in gastric medium, lipophilicity)
Crystal structure, polymorphic form, particle size
Pharmaceutical formulation
Physiological factors such as food intake, stress or
the physical state, co-administration of other drug
Microflora of the intestine, enzymes present in
the intestinal walls
First-pass effect

Site of absorption
Gastrointestinal
Rectal
Lung

Transdermal
Absorption

Intranasal

Vaginal

Buccal

Drug transport
1. Passive diffusion

Merupakan proses terbesar dari tranport obat.

Energi penggerak adalah perbedaan konsentrasi pd dua
sisi membran
Molekul obat berdifusi dari daerah dengan konsentrasi
tinggi ke konsentrasi yang lebih rendah

2. Active transport

Merupakan proses transmembran yg diperantai oleh

pembawa
Berperan penting dlm sekresi ginjal dan bilier dari
berbagai obat dan metabolit
Obat bergerak dari tempat dg konsentrasi rendah ke
tempat dg konsentrasi yg lebih tinggi
Proses transport memerlukan sistem yg memerlukan
energi
Proses juga memerlukan pembawa dan melepaskan obat di
sisi lain dari membran

3. Facilitated diffusion

Merupakan sistem transport yg diperantai pembawa

Berbeda dg transport aktif, sistem bergerak dari
konsentrasi yg tinggi ke daerah dg konsentrasi rendah shg
tidak perlu energi
Sistem dapat mengalami kejenuhan dan bersifat struktur
selektif yg bisa terjadi kompetisi

4. Endocytosis

Vesicular transport, phagocytosis, pinocytosis

Merupakan proses pencaplokan molekul besar oleh membran
sel atau lysosome

5. Receptor-mediated endocytosis

Obat membentuk kompleks obat-reseptor dan bergerak secara

lateral membentuk agregat dg kompleks yg lain
Kompleks matang dalam endosom dan dibawa ke berbagai tujuan
i.e kompleks golgi, nekleus, lisosom/membran sel lain
Obat harus mempunyai afinitas dg reseptor, bekerja dg tidak
tergantung perbedaan konsentrasi.

DRUG DISTRIBUTION
Definisi :

Proses perpindahan obat secara reversible ke dan dari darah

atau plasma.
Setiap obat yg berpindah dari darah dan tidak kembali akan
mengalami eliminasi bukan distribusi.

Ruang distribusi :
1.

2.

Ruang intrasel (75% BB)

Cairan sel
Komponen sel padat
Ruang ekstrasel (22% BB)
Cairan plasma (4% BB meliputi cairan intravasal)
Ruang interstisial (16-20% tdr cairan yg mudah berdifusi
dan tidak mudah berdifusi)
Cairan transel (1,5% tdr cairan serebrospinal, humos
aqueous, prelimfe, endolimfe dlm rongga tubuh)

Faktor-faktor yg mempengaruhi distribusi obat

1.

Ukuran molekul
Semakin kecil ukuran molekul obat semakin mudah
terdistribusi

2.

Ikatan obat dan protein

Meliputi protein plasma, protein jaringan dan eritrosit
Bentuk ikatan tdr ikatan ion, hidrogen, dipol-dipol, hidrofob
menyebabkan kekuatan berbeda antar obat
Ikatan obat dg protein bersifat reversibel
Makin besar afinitasnya makin besar kekuatan ikatan
Ikatan obat-protein tgt sifat kimia obat, pH plasma dan
umur. Barbiturat turun ikatannya dlm keadaan asidosis, bayi
baru lahir lebih rendah ikatannya
Ikatan protein mempengaruhi intensitas, lama kerja dan
eliminasi obat. Bentuk bebas yg berkhasiat, yg terikat mrp
jadangan yg tidak aktif.
Adanya obat lain dapat mempengaruhi ikatan obat

3.

Sifat fisika dan kimia obat

4.

Aliran darah organ

5.

6.

Obat yg larut lemak akan terkonsentrasi dlm jaringan

lemak, obat hidrofil dalam ekstrasel
Sebelum tercapai keseimbangan, semakin tinggi aliran
semakin tinggi terdistribusi

Semakin banyak kapiler semakin banyak mengambil obat

Fisiologi membran masing-masing organ

Senyawa diekskresi oleh empedu ke usus 12 jari akan

direabsorpsi kembali (siklus enterohepatik)

Senyawa basa yg terdifusi dari darah ke lambung

direabsorpsi oleh usus halus (siklus enterogaster)

Plasenta bersifat permeabel terhadap obat, karena banyak

pori dalam plasenta.

Perbedaan pH plasma dan jaringan

Menentukan obat bebas dab obat terikat shg akan

mempengaruhi distribusinya

Drug Biotransformation
Definisi :
Biotransformasi (Metabolisme) obat adalah proses perubahan
struktur kimia obat dalam tubuh secara enzimatik menjadi
senyawa yg lebih polar sehingga mudah diekskresi melalui ginjal.

Tempat :
Metabolisme obat berlangsung terutama dalam hepar, selain itu
juga dalam usus, ginjal, paru-paru, limpa, otot, kulit atau dalam
darah.

Enzim pemetabolisme :
Enzim yg terikat struktur, terlokasi pada retikulum
indoplasma atau mitokondria. Exp : Monooksigenase,
glukuroniltransferase.
2. Enzim yg tak terikat struktur, terlarut dalam darah, dan
bersifat tidak spesifik. Exp : esterase, amidase,
sulfotransferase.
1.

Tujuan Metabolisme Obat

1.

Mengakhiri efek farmakologi obat

2.

Merupakan proses detoksifikasi obat

Hasil Metabolisme Obat

1.

Obat aktif metabolit tidak aktif (ampisilin,

nifedipin, teofilin, propranolol dll).

2.

Obat aktif metabolit aktif (diazepam,

deltiazem, dll)

3.

Obat aktif metabolit toksik (parasetamol, INH

dll)

4.

Obat tidak aktif (Prodrug) obat aktif

(aceklovir, fenasetin dll)

Jalur Metabolisme Obat

Absorpsi

Metabolisme
Ekskresi
FASE I
Metabolit aktif

Obat
Metabolit
nonaktif
Oksidasi (SitP450)
Oksidasi
Reduksi
Hidrolisis
Hidrasi
Isomerasi
Dll

lifofilik

FASE II
Konjuga
t
Konjuga
t
Glukoronidasi
Sulfasi
Metilasi
Asetilasi
Konjugasi as.
amino
Konjugasi
glutation
Konjugasi as.
lemak
Kondensasi

hidroofili
k

Jalur Metabolisme Obat Fase I

Disebut juga fase fungsionalisasi krn terbentuk

metabolit yg fungsional untuk reaksi selanjutnya.
Mengubah molekul induk menjadi metabolit yg lebih
polar dg memasukkan/menghilangkan gugus fungsional
(-OH; -NH2; -SH; dan lain-lain).
Metabolik bisa nonaktif atau berubah aktivitasnya.
Jika terbentuk metabolit yg cukup polar,
kemungkinan metabolit akan langsung bisa diekskresi.
Kalau tidak akan mengalami reaksi berikutnya pada
fase II.
Reaksi-reaksi pd fase I : oksidasi melalui Sit-P450;
oksidasi lain, reduksi, hidrolisis, hidrasi, isomerasi
dan lain lain.

Jalur Metabolisme Obat Fase II

Disebut juga fase sintesis krn terjadi pegabungan

substrat dg senyawa-senyawa endogen membentuk
turunan baru yg lebih polar lagi sehingga mudah
diekskresi.

Senyawa endogen untuk reaksi fase II meliputi asam

glukoronat, asam sulfat, asam asetat, asam amino,
asam lemak, asam piruvat dll.

Secara umum biotransformasi berurutan, tetapi

beberapa obat mengalami fase II dulu baru fase I,
misalnya isoniazid.

Reaksi-reaksi Metabolisme Fase II

Konjugasi

Reaktan
endogen
UDP as.
glukuronat

Transferase
(lokasi)
UDP-glukuronil
transferase

Substrat

Contoh obat

Fenol,
alkohol, sulfa

Asetilasi

Asetil-KoA

Amina

Glutation

Glutation

Glisin

Glisin

N-asetil
transferase
GSH-Stransferase
Asil-KoA glisin
transferase

Sulfat

Fosfodinosi, Sulfotransferase
fosfosulfat

Morfin,
parasetamol,
diazepam
Sulfa, isoniazid,
dapson
As. Etakrinat,
bromobenzen
Salisilat, as.
Bensoat, as.
Kolat, as.
nikotinat
Parasetamol,
fenol, metildopa

Glukuronidasi

Epoksida,
gugus nitro
As.
karbosilat
Fenol,
alkohol,
amina ar.

Affecting factors of drug biotransformation

Faktor internal
1.

2.

3.

4.

Perbedaan spesies
Waktu paroh dan lama tidur mencit, tikus, anjing dan
manusia berbeda setelah pemberian heksobarbital
Metabolisme amfetamin berbeda pada marmut, kelinci da
tikus
Perbedaan genetik
Perbedaan lama tidur heksobarbital pd galur mencit
Perbedaan asetilasi isoniazid pd berbagai ras manusia
Perbedaan hidroksilasi debrisokuin pd berbagai ras
Perbedaan seks
Dosis barbiturat tikus betina separo dr jantan
Perbedaan metabolisme antipirin, diazepam dan steroid pd
manusis
Tikus jantan memetabolisme obat lebih cepat
Perbedaan umur
Efek farmakologik & toksik pd anak atau orang dewasa
umumnya lebih kuat dari pd orang dewasa normal

5.

Pengaruh hormon

6.

Kehamilan

7.

Menurunkan metabolisme obat secara umum

Temperatur dan pH

8.

Hormon pituitari, kelenjar adrenal, serta hormon

seks diketahui mengontrol metabolisme obat.

Temperatur dan pH mempengaruhi kerja enzim,

shg diperkirakan mempengaruhi metabolisme obat

Penyakit

Penyakit hepar spt sirosis, hepatitis virus,

hepatoma akan menurunkan kemampuan
metabolisme hepar

Faktor eksternal
1.

Diet makanan

2.

Zat makanan yg dapat mempengaruhi

metabolisme obat diantaranya adalah : protein,
lemak, karbohidrat, vitamin, mineral, dll.

Lingkungan

Faktor lingkungan yg dapat berpengaruh

terhadap metabolisme obat misalnya produk
minyak bumi, logam berat, insektisida,
herbisida, polutan industri dll.

Drug Excretion
Definisi :

Proses pengeluaran obat dan/atau metabolitnya dari

dalam tubuh melalui organ eksresi.

Organ ekskresi obat : ginjal, empedu dan usus,

paru-paru, kulit, saliva dan air susu ibu.

Tujuan ekskresi obat : untuk menghilangkan efek

farmakologi obat melalui penurunan kadar obat
dan/atau metabolitnya dalam tubuh.

Ekskresi obat dan/metabolitnya bergantung pada :

sifat fisika kimia (BM, pKa, kelarutan), aliran darah
organ, ikatan obat dg protein, dan kondisi organ
eliminasi.

Ekskresi melalui ginjal

Proses ekskresi melalui ginjal meliputi :

Filtrasi glomerulus

Hanya obat bebas yg difiltrasi

Kelarutan obat tidak berpengaruh

Laju filtrasi tgt : tekanan darah, luas permukaan

filtrasi, protein plasma.

Kecepatan filtrasi : GFR x Cu atau fu x GFR x Cu

Reabsorpsi tubulus

Umumnya proses difusi pasif tgt kelarutan, pKa, dan pH

urin.

Senyawa hidrofob mudah direabsorpsi

Basa lemah diekskresi kuat pd pH rendah, sebaliknya

asam lemah diekskresi kuat pd pH tinggi
Sekresi tubulus

Umumnya merupakan proses aktif melalui sistem

transport.

Senyawa lain dapat menghambat proses sekresi

Ekskresi melalui empedu dan usus

Umumnya senyawa dg BM lebih 500 dan hasil metabolisme

Penetrasi dr hepar ke empedu melalui difusi/transport aktif
Tetrasiklin, kloramfenikol, sulfonamid diekskresi ke empedu
masih mempunyai efek bakteriostatik
Dalam usus konjugat dr empedu diuraikan lagi, direabsorpsi dan
kembali ke hepar melalu vena porta (siklus enterohepatik)
Ekskresi yg sesungguhnya melalui usus jarang terjadi (masuk dr
darah ke lumen usus)
Hanya logam berat yg diekskresi lewat usus
Banyaknya obat dlm jumlah besar dalam usus krn absorpsi
kurang sempurna atau ekskresi melalui empedu tanpa
reabsorpsi.

Ekskresi melalui paru-paru

Terjadi krn perbedaan konsentrasi dan tekanan antara darah

dan udara pernafasan melalui difusi murni
Kenaikan volume pernafasan, volume jantung akan meningkatkan
ekskresi

Siklus enterohepatik

Intravena administration single dose

Plasma concentration Cp

AUC

Distribution
Vd

Elimination
Cl
t
kel

Time t

Oral administration single dose

ka
Cmaks
Tmaks
AUC

Vd

Plasma concentration Cp

1.
2.
3.
4.

1. Cl
2. t
3. kel

Time t

Parameter farmakokinetik obat

Parameter

Keterangan

1. Ka

. Tetapan kecepatan absorpsi

2. AUC

. Luas daerah di bawah kurva

. Jumlah obat aktif yg masuk sirkulasi sistemik

3. fa

. Fraksi obat yang diabsorpsi

4. Tmaks

. Waktu mencapai kadar puncak

5. Cmaks

. Kadar puncak obat dalam plasma

6. Vd

. Volume distribusi
. Volume penyebaran obat dalam tubuh dg kadar plasma/serum

7. Cl

. Kliren
. Volume plasma yg dibersihkan dari obat per satuan waktu

8. Kel

. Tetapan kecepatan eliminasi

9. t1/2

. Waktu paro eliminasi

Distribution
Vd

Distribution
Vd

Distribution
Vd

Distribution
Vd

An alternative approach to
the design of a dosage regimen
Pharmacokinetis
Dosage
regimen

Plasma
Concentration

Pharmacodynamics
Site of
action

Effects

Drug discovery and development process

Lead compound

Stability study
Pharmacokinet
ic
study on
animal
Product
development
Pharmacokinet
ic
study on
human

Screening
of
pharmacolo
gy
Advance
pharmacolo
gy
Phase I clinical
study
Phase II clinical
study
Phase III clinical
study
Registration
&
Marketing
Phase IV clinical
study

Acute toxicity
study
Sub acute
toxicity
studies
Carcinogenicity &
Mutagenicity
studies

Chronic
toxicity
studies