DRUG DEVELOPMENT

Sholihatil Hidayati, M.Farm., Apt

 Drug development

The development of a novel drug might follow the following

pattern:
1. Screening of natural compounds for biological
activity.
2. Isolation and purification of the active principle.
3. Determination of structure.
4. Structure-activity relationships (SARs).
5. Synthesis of analogues.
6. Drug-Receptor Interaction.
7. Rational Drug Design.
1. Screening of natural products

• The screening of natural products became

highly popular following the discovery of
penicillin from a mould.
• Plants, fungi, marine sources and bacterial
strains were collected from all round the
world in an effort to find other metabolites
with useful biological activities.
2. Isolation and purification

• The ease with which the active principle can

be isolated and purified depends very much
on the structure, stability, and quantity of the
compound.
• Freeze-drying  stabilize of penicillins.
• Chromatography  purification.
3. Structure determination

• IR spectroscopy  functional groups

• NMR spectroscopy (H,C,N)
• Mass spectroscopy (fragment & MW)
• X-ray crystallographic
4. Structure-activity relationships

• Tujuannya: untuk menemukan bagian mana

dari molekul yang berperan penting dalam
aktivitas biologis dan mana yang tidak.
• Gugus hidroksil, gugus amino, cincin aromatik
dan ikatan rangkap adalah kelompok pengikat
yang umum dalam kimia obat, jadi dapt
dijadikan sebagai pertimbangan analog apa
yang dapat disintesis untuk memastikan
apakah mereka terlibat atau tidak.
The binding role of hydroxyl groups

• Hydroxyl groups are commonly involved in

hydrogen bonding.
• Converting such a group to a methyl ether or
an ester is straightforward and will usually
destroy or weaken such a bond.
Ether

Steric hindrance

Activity 
 The binding role of amino groups

• Amines may be involved in hydrogen bonding

or ionic bonding, but the latter is more
common. The same strategy used for hydroxyl
groups works here too.
• Converting the amine to an amide will prevent
the nitrogen's lone pair taking part in hydrogen
bonding or taking up a proton to form an ion.
The binding role of aromatic rings

• Amina mungkin terlibat dalam ikatan hidrogen

atau ikatan ion
• Strategi yang sama yang digunakan untuk
gugus hidroksil juga berfungsi di sini.
• Mengubah amina menjadi amida akan
mencegah pasangan elektron bebas nitrogen
mengambil bagian dalam ikatan hidrogen atau
mengambil proton untuk membentuk ion
 The binding role of double bonds
• Double bonds are easy to reduce and this has a
significant effect on the shape of that part of the
molecule.
• If the original alkene was involved in van der Waals
bonding with a flat surface on the receptor,
reduction should weaken that interaction, since the
bulkier product is less able to approach the
receptor surface.
5. Synthetic Analogues

The medicinal chemist is developing drugs

with three objectives in mind:
• to increase activity,
• to reduce side-effects,
• to provide easy and efficient administration
to the patient.
Strategies :

a. Variation of substituents,
b. Extension of the structure,
c. Chain extensions/contractions ring,
d. Expansions/contractions ring,
e. Variations ring,
f. Variations isosteres,
g. Simplification of the structure,
h. Rigidification of the structure.
 a. Variation of substituents
• The aim: to fine tune the molecule and to optimize its activity.
• Biological activity depend on how well the compound interacts
with its receptor, also on a whole range of physical features
such as basicity, lipophilicity, electronic distribution, and size.
• The idea of varying substituents is to attach a series of
substituents such that these physical features are varied one
by one  is rarely possible to change one physical feature
without affecting another.
• For example, replacing a methyl group on a nitrogen with an
ethyl group could affect the basicity of the nitrogen atom, but
the size of the molecule is also increased  changes might
have an effect on the activity of a drug.
 Alkyl substituents

• Alkyl substituents has an easily accessible functional

group such as an alcohol, phenol, or amino group, then
alkyl chains of various lengths and bulks such as
methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl or t-butyl
can be attached.
• Different alkyl groups on a nitrogen atom may alter the
basicity and/or lipophilicity of the drug and thus affect
how strongly the drug binds to its binding site or how
easily the compound crosses membrane barriers.
Larger alkyl groups increase the bulk of the compound and this
confer selectivity on the drug.
A compound which interacts with two different receptors, a bulkier
alkyl substituent may prevent the drug from binding to one of those
receptors and so cut down side-effects.
• Substituents of different sizes and electronic
properties are usually tried to see if steric and
electronic factors have any effect on activity.
• It may be that activity is improved by having a
more electron withdrawing substituent, in which
case a nitro substituent might be tried in place of
a chloro substituent.
 b. Extension of the structure

• The natural painkiller has four important binding

interactions with its receptor, whereas morphine
has only three. Therefore, why not add binding
groups to the morphine skeleton to search for that
fourth binding site?
• This tactic has been employed successfully to
produce compounds such as the phenethyl
analogue of morphine (Fentanyl) which has 14
times greater activity. Such a result suggests that
the extra binding site on the receptor.
Fentanyl : 14 x more active
c. Chain extensions/contractions

• Beberapa obat memiliki dua kelompok

pengikat penting yang dihubungkan bersama
oleh sebuah rantai. Banyak neurotransmiter
alami seperti ini.
• Mungkin saja panjang rantai tidak ideal untuk
interaksi terbaik. Oleh karena itu,
memperpendek atau memperpanjang panjang
rantai adalah taktik yang berguna untuk
dicoba
activity 
 d. Ring expansions/contractions
• Jika suatu obat memiliki sebuah cincin, umumnya
perlu dibuat sintesis analog di mana salah satu
cincin ini diperluas atau dikontrak oleh satu unit.
• Memperluas atau membuat kontrak cincin
menempatkan kelompok-kelompok yang
mengikat di posisi yang berbeda relatif satu sama
lain dan, jika beruntung, dapat menyebabkan
interaksi yang lebih baik dengan situs yang
mengikat
 e. Ring variations

• Mengganti cincin aromatik dengan serangkaian cincin

heteroaromatik dengan ukuran cincin dan posisi heteroatom yang
berbeda.
• Adrenalin mampu menjadi reseptor alfa dan beta. Pengembangan
beta blocker selektif adalah penggantian cincin aromatik (adrenalin)
dengan sistem cincin naftalena (pronethalol).
• Reseptor beta memiliki area ikatan van der Waals yang lebih besar
untuk sistem aromatik daripada reseptor alfa dan dapat berinteraksi
lebih kuat dengan pronethalol daripada dengan adrenalin. Sistem
cincin naftalena secara sterik terlalu besar untuk reseptor alfa tetapi
tepat untuk reseptor beta.
a and b receptor b receptor
 f. Isosteres

• Isoster adalah atom atau kelompok atom yang memiliki valensi

yang sama (atau jumlah elektron kulit terluar).
• Sebagai contoh, SH, NH2, dan CH3 adalah isoster OH, sedangkan
S, NH, dan CH2 adalah isoster O.
• Isoster telah digunakan untuk merancang inhibitor atau untuk
meningkatkan stabilitas metabolisme.
• Mengganti O dengan CH2 akan membuat sedikit perbedaan
dengan ukuran analog, tetapi akan memiliki efek yang ditandai
pada polaritasnya, distribusi elektronik, dan ikatan.
• Mengganti OH dengan SH yang lebih besar mungkin tidak memiliki
pengaruh pada karakter elektronik, tetapi faktor sterik menjadi
lebih signifikan.
• Gugus isosterik dapat digunakan untuk menentukan apakah suatu
kelompok tertentu terlibat dalam ikatan hidrogen. Misalnya,
mengganti OH dan CH3 akan sepenuhnya menghancurkan ikatan
hidrogen, sedangkan mengganti OH dengan NH2 tidak.
The beta blocker propranolol has an ether linkage.
Replacement of the OCH2 segment with the isosteres
CH=CH, SCH2, or CH2CH2 eliminates activity, whereas
replacement with NHCH2 retains activity  the ether
oxygen is important to the activity of the drug and
suggests that it is involved in hydrogen bonding with the
receptor.
• Replacing the methyl of a methyl ester group with
NH2 has been a useful tactic in stabilizing esters
which are susceptible to enzymatic hydrolysis.

• The NH2 group is the same size as the methyl and

therefore has no steric effect. However, it has totally
different electronic properties, and as such can feed
electrons into the carboxyl group and stabilize it
from hydrolysis.
 O  C, S : activity (-)
 N : activity (+)
H bond (+)

Propanolol

R - COO-CH2-CH2-N+(CH3)3

R
────
CH3  Acetylcholine : short acting muskarinic
NH2  Carbamylcholine : long acting muskarinic
g. Simplification of the structure

• Taktik ini berhasil digunakan dengan kokain

alkaloid. Sudah diketahui bahwa kokain
memiliki sifat anestesi lokal dan diharapkan
untuk mengembangkan anestesi lokal
berdasarkan struktur kokain yang
disederhanakan yang dapat dengan mudah
disintesis di laboratorium.
• Sukses dihasilkan dengan penemuan prokain
pada tahun 1906 (atau Tetracaine pada tahun
1931).
 h. Rigidification of the structure
• Rotasi ikatan dapat menyebabkan sejumlah
besar konformasi atau bentuk. Namun, seperti
yang terlihat dari interaksi reseptor
• konformasi I adalah konformasi yang diterima
oleh reseptor.
• Konformasi lain seperti II memiliki gugus amino
terionisasi yang terlalu jauh dari pusat anionik
untuk berinteraksi secara efisien sehingga
konformasi ini tidak aktif
 6. Drug-Receptor Interaction

• Sintesis sejumlah besar analog memberi senyawa aktivitas yang lebih

baik dan mengurangi efek samping, dan memberikan informasi tentang
protein yang berinteraksi dengan obat.
• Suatu obat memiliki gugus farmakofor yang penting, yang merupakan
pengikatan reseptor atau enzimdibuat model 3D
• Dengan model seperti itu, dimungkinkan untuk memprediksi apakah
analog baru akan memiliki aktivitas.
• Pengenalan grafis komputer mengubah semua itu dan merevolusi
bidang kimia obat sehingga tujuan desain obat yang rasional dan ilmiah
sekarang layak dapat digunakan untuk membandingkan obat dan untuk
melihat kemiripannya.
Ikatan asetilkolin dengan enzim asetilkolin
esterase
CH3
d+ -
d + CH
H3C C O CH2 CH2 N 3
a O d- a
b CH3
O b c a
CH2 a a
B:H + -
O
Serin

Tempat esteratik Cincin imidazol (B) Tempat anionik

dari histidin
Reseptor asetilkolin esterase

Keterangan :
a. Ikatan van der Waal's atau ikatan hidrofob
b. Ikatan dipol-dipol
c. Ikatan ion (elektrostatik)
 2 D model Morphine

3 D model

Stick Ball & Stick Space-filled

 Synthetic

Natural
 The Structure of Morphine
CH3
N Gugus N tersier

16 Cincin piperidin

10 9

1 11 15 8
14 Alisiklik tidak jenuh
Cincin aromatik 7
2 Atom C 13 kuarterner
12 13
(tidak mengikat atom H)
6
3 4 5
O
HO OH Gugus hidroksi alkohol

Gugus hidroksi fenol Jembatan eter

 O
C CH2CH3
CH3
N CH3 CH2 CH N
H5C2OOC CH3
Narcotic Analgesic CH3

Petidin Metadon

Constipans Od
-

+ C
d CH2 CH3
CH3
N CH2 CH2 C C :N
H H
CH3
H5C2OOC O C C C
N(CH3)2 H CH3

Loperamid
Bentuk aktif Metadon
Structure Modification of Morphine

CH3 H; alil; propil; isobutil

N CH 2CH 2C6H5
N+(CH 3)2
16

10 9
1-Cl/Br 1 11 15 8
2-NH 2 14
CH 2CH 2
2 7
12 13
6 CH 3
3 4 5
HO O
OH
OCH 3; OC 2H5; OCOCH 3 OCH 3; OC 2H5; OCOCH 3; =O
 Aktivitas
Gugus Modifikasi Nama obat
analgesik

Morfin 100

Hidroksil fenol -OH -OCH 3 Kodein 15

( + antibatuk)
-OCH 2CH 3 Etilmorfin 10
(Dionin) ( + kemosis)
Hidroksil alkohol -OH -OCH 3 Heterokodein 500
-OCH 2CH 3 240
-OCOCH 3 Asetilmorfin 420
=O Morfinon 37
Diasetil morfin ( Heroin) 250
Alisiklik tidak jenuh -CH=CH- -CH 2-CH 2- Dihidromorfin 120

Jembatan eter = C-O-CH- =C-OH H 2C- 13

N-tersier N CH3 N H Normorfin 5

N R (R = alil, propil, isobutil) antagonis morfin

+ 1
N(CH3)2
( + efek kurare kuat)
N CH2CH2 1400

Substitusi lain NH2 (pada posisi 2) aktivitas turun

Cl/Br (pada posisi 1) 50
CH 3 (pada posisi 6) 280
Than’k you for your attention