MCI, DEMENTIA, ALZHEIMER

DISEASE

OLEH : dr. Laura O. Siagian, M.Ked(Neu), Sp.S

Brain Aging
Characteristics of brain aging :
 loss of brain volume (white matter > gray matter)
especially in the hippocampus and frontal lobes;
 loss of myelin; synapses and the dendritic arbor;
 cystoskeletal changes (accumulation of neurofibrillary
tangles and deposition of amyloids in brain and blood
vessels).
 Infarcts of various sizes and other evidence of
cerebrovascular disease
 Aging is associated with progressive losses in function
across multiple systems (sensation, cognition, memory,
motor control and affect) and they occur with increasing
age
Healthy Brain Aging

 Maintenance or improvement of cognitive

performance
 Larger brain and hippocampal volumes were
associated with preserved cognitive function
 Ability to make decisions and remain
independent
 Avoidance of disease and disability by
maintenance of physical, cognitive and
sustained social engagement
RISK FACTOR

Non-Modifiable Risk Factors

 Age
 Family History
 Genetic Factors For AD
 Early onset AD mutations: Presenilin-1 (30-70%);
APP (10-15%); Presenilin-2 (<5%)
 Late Onset AD: APOE-4
Modifiable Risk Factors
 Unhealthy Diet
 Physical Inactivity
 Tobacco Use
 Alcohol Use
 Drug use
 Stress/Sleep
 Intermediate Risk factors

 Raised blood pressure

 Raised Blood glucose
 Abnormal lipids
 Over weight /obesity
 Heart disease
 Pulmonary disease
 Mental Illness
 Arthritis
 Osteoporosis
 Dental care
 Cognitive Continuum
Normal

Mild Cognitive
Impairment

Dementia

CP926864- 9
 Mild Cognitive Impairment

 Definition: clinically defined by an

impairment in one or more cognitive domains
for age, but do not meet criteria for dementia

 Significance: Mild Cognitive Impairment

(MCI) is clinically identifiable precursor of
dementia, particularly Alzheimer’s disease
(AD)
Mild Cognitive Impairment

 Prevalence-population studies (Panza et al., 2005)

 ~3-5% for age 60 and older
 ~15% for age 75 and older
 Incidence (Bischkopf et al., 2002)
 Slightly higher for men than women
 Higher in older or with less education
 ~12-15 per 1000 person-years for 65 and older
 ~54 per 1000 person-years for age 75 and older
MILD COGNITIVE IMPAIRMENT
CRITERIA

 Memory complaint
 Normal general cognitive function
 Normal activities of daily living
 Memory impaired for age
 Not demented
MCI: Conversion to Dementia
100

80 APOE 4 noncarrier

60
% APOE 4 carrier
40

20

0
0 1 2 3 4 5 6

Years
CP926864- 13
Mild Cognitive Impairment

 Rate of progression to dementia:

 Mayo Study: 220 followed for 3-6 years
 ~12% per year (~1-2% for population)
 Religious Study: 211 followed for ~4.5 years
 30% deceased (1.7x higher than w/o MCI)
 34% converted to AD (3.1x higher than w/o
MCI) (Bennett et al., 2002)
 Can progress to AD, vascular dementia (Solfrizzi et al.,
2004), Lewy Body Dementia (Bennett et al., 2005)
DEMENTIA
 Istilah dementia atau dalam bahasa Latin yang
berarti kehilangan pikiran, memiliki beberapa
subtipe, dimana Dementia Alzheimer yang
paling sering terjadi.
 Diagnosa klinis dari dementia dapat dibuat dari
beberapa sistem klasifikasi yang telah ada,
seperti menurut Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM-IIIR, DSM-IV)
dan International Classification of Disorders
(ICD-10).
 Menurut kriteria DSM-IV, dementia didefinisikan
sebagai perkembangan gangguan kognitif yg
ditandai dengan gangguan memori ( gangguan
untuk mempelajari informasi yang baru dan me-
recall informasi yang sebelumnya telah
diketahui) dengan satu atau lebih gangguan
kognitif lainnya. Gangguan kognitif lain yang
mengikutinya antara lain afasia, apraxia,
agnosia,dan gangguan pada executive function
seperti planning, organizing, abstract thinking.
 Menurut kriteria ICD-10 dementia
didefinisikan sebagai penurunan memori dan
ada dua gangguan koqnitif lainnya, serta
mengalami gangguan dalam melakukan
aktivitas sehari-hari sehingga membutuhkan
bantuan dari orang lain. Penurunan harus ada
minimal enam bulan sesuai dengan kriteria
ICD-10.
Most Common Dementias

 Alzheimer’s Disease (AD) (50-75%)

 Lewy Body Dementias (DLB) (10-30%)
 Vascular Dementias (VaD) (15-20%)
 Alcohol-related dementias (including
Korsakoff’s (infrequent) and etoh-induced))

 HIV dementia - most common dementia in

those under age 55
 Other less common dementias

 Primary degenerative dementias

 Diffuse Lewy Body dementias (7-26% of
dementias)
 Frontotemporal dementias (Pick’s, ALS,
Huntington’s)
 Neurological disorders associated with
dementia
 Parkinson’s dementia, neoplasms, head trauma,
subdurals, demyelinating diseases
JENIS-JENIS DEMENTIA
DEMENTIA ALZHEIMER

 Penyakit Alzheimer ditemukan pertama kali pada

tahun 1907 oleh seorang ahli psikiatri dan
neuropatologi yang bernama Alois Alzheimer.
 Penyakit ini ditandai dengan gangguan kognitif
yang menunjukkan gejala yang berlangsung
secara gradual dan progresif lambat.
 Penyakit Alzheimer telah menjadi salah satu
penyakit yang paling sering pada usia tua,
menempati peringkat ke 4 yang menyebabkan
kematian.
Histopatologi

 Gambaran histologi dari Penyakit Alzheimer

ditandai dari adanya Neuro Fibrilllary Tangles
(NFTs) dan neuritic plaques (NPs). Penemuan
lainnya adalah adanya degenerasi
granulovacuolar, Hirano bodies, dan amyloid
angiopathy.
 Synaptic loss merupakan faktor patologis yang
berhubungan dengan penurunan fungsi koqnitif
. Disfungsi sinaptik terjadi sebelum kehilangan
sinaps dan neuron.
 Adanya beta-amyloid (A β) yaitu Aβ-40 atau
Aβ-42 diduga merupakan molekul patologis
sentral pada Penyakit Alzheimer. Seseorang
yang secara genetik memiliki gen homozygot
untuk APOE*E4 allele cenderung memiliki
Aβ lebih banyak daripada orang yang dgn
genotip lain.
Beta amyloid (A β)

 Peptida Aβ terlibat pada beberapa proses yang bersifat

sebagai toksik seperti apoptosis dan kerusakan homeostasis
kalsium, namun bagaimana mekanisme pastinya sebagai
penyebab dementia masih belum diketahui.
 Pada penelitian invivo, dimana Aβ diinjeksikan pada otak
binatang, dijumpai oligomer dari Aβ memiliki potensiasi dalam
menginhibisi hippocampal long-term potentiation (LTP).
 LTP merupakan pusat dari memory processing pada manusia
dan pada mamalia lainnya.
 Aβ juga memiliki potensiasi dalam mempengaruhi densitas
dendritic spine dan melalui mekanisme ini memungkinkan
tergangguanya fungsi neuron dan gangguan perilaku.
Amyloid Precursor Protein

 Peptida Aβ merupakan fragment proteolitik yang

menjadi prekursor dari protein APP. Gen APP
terdapat pada kromosom 21q21.
 Fungsi dari protein APP ini masih belum jelas
diketahui.
 Diduga APP mengatur fungsi trophic, adhesi sel,
pertumbuhan neurite, migrasi neuronal, fungsi
sinaps, dan menginduksi apoptosis.
 Mekanisme ini terjadi melalui interaksi dari
banyak komponen sel saraf.
Neurofibrillary tangles

 Merupakan sitoplasma neuronal yang terbuat dari

filamen-filamen abnormal yang berisi
hyperphosphorylated tau protein, ubiquine, epitoque.
NFT ini juga terdapat pada neocortex ,hippocampal,
perihippocampal, dan regio entorhinal .
 NFT selain didapatkan pada penyakit alzheimer, juga
ditemukan pada otak manula, down syndrome,
parkinson, SSPE, sindroma ektrapiramidal,
supranuklear palsy.
 Densitas NFT berkolerasi dengan beratnya
demensia..
Tau protein

 Gen Tau terletak pada kromosom 17 (17q21). Pada otak

manusia, alternative splicing dari transkrip tau primer dapat
menyebabkan enam isoform yang berbeda. Protein Tau
terdapat pada microtubule associated proteins (MAP) dan
dijumpai kebanyakan pada neuron.
 Tau dibutuhkan dalam inisiasi dan stabilisasi dari mikrotubulus
neuronal dengan cara berikatan dengan tubulin.
Keseimbangan antara tau phosphorylation dan
dephosphorylation memodulasi stabilitas dari sitoskleton
neuronal dan morfologi dari akson. Pada otak pasien dengan
AD, hyperphosporylated tau membentuk filament helix yang
berpasangan yang nantinya akan membentuk neurofibrillary
tangles.
 Mutasi dari gen Tau tampak pada pasien dengan fronto-temporal
dementia dengan parkinsonism berhubungan dengan kromosom
17 (FTDP-17).
 Penyakit ini dikarakteristikkan dengan gangguan perilaku,
parkinsonism, dementia, dan amyotrophy.
 Pada AD dan FTDP-17, tangles juga terdeteksi pada pasien-pasien
dengan adanya kematian sel yang masif, contohnya : Down
syndrome, Pick’s disease, VD, stroke, CJD, progressive supranuclear
palsy, corticobasal degeneration, myotonic dystrophy, subacute
sclerosing panencephalitis, post-encephalic parkinsonism, dementia
pugilistica, Niemann-Pick disease type C, dan Hallenvorden-Spatz
disease. Bagaimana plak dan tangles terakumulasi secara
simultan pada otak masih belum dapat dijelaskan.
ApoE genotype

 Gen dari ApoE berlokasi di kromosom 19. Dengan

adanya ApoE4 allele pasien dapat menderita AD
dalam usia yang lebih muda. Mekanisme ApoE pada
patogenesis AD masih belum dapat dimengerti
sepenuhnya. Namun ada dugaan bahwa ApoE
berperan dalam pembentukan amyloid. Sebagai
tambahan akibat adanya ApoE terjadi peningkatan
pembentukan Aβ invitro. ApoE4 juga memfasilitasi
deposisi dari Aβ di otak dan mengkontribusi
mempercepatnya terjadi atropi otak.
 ApoE4 bersama-sama dengan Aβ -42
berkontribusi dalam terjadinya apoptosis dan
tau hyperphosphorylated. ApoE4 juga
merupakan salah satu prediktor dari pasien
dengan mild cognitive impairment menjadi
AD.. APOE*E2 allele diduga protektif tehadap
penyakit Alzheimer,sedangkan APOE*E4
allele diduga berhubungan dengan
peningkatan resiko penyakit Alzheimer.
Kriteria diagnosis
Probable demensia Alzheimer
 Demensia ditegakkan berdasarkan pemeriksaan klinis
dan tes neuropsikologi (algoritma penanganan
demensia, MMSE, CDT, ADL, IADL, FAQ, CDR, NPI, Skala
Depresi Geriatrik, Trial Making Test A dan B)
 Defisit meliputi dua atau lebih area kognisi terutama
perburukan memori yang disertai gangguan kognisi lain
yang progresif.
 Tidak terdapat gangguan kesadaran
 Awitan (onset) antara usia 40-90 tahun, sering setelah
usia 65 tahun
 Tidak ditemukan gangguan sistemik atau penyakit otak
sebagai penyebab gangguan memori dan fungsi kognisi
yang progresif tersebut.
Possible Demensia Alzheimer
 Penyandang sindroma demensia tanpa gangguan
neurologis, psikiatris dan gangguan sistemik lain yang
dapat menyebabkan demensia
 Awitan, presentasi atau perjalanan penyakit yang
bervariasi dibanding demensia Alzheimer klasik
 Pasien demensia dengan komorbiditas (gangguan
sistemik/gangguan otak sekunder) tetapi bukan sebagai
penyebab demensia
 Dapat dipergunakan untuk keperluan penelitian bila
terdapat suatu defisit kognisi berat, progresif bertahap
tanpa penyebab lain yang teridentifikasi
Gejala klinis
 Awitan penyakit perlahan-lahan
 Perburukan progresif memori (jangka pendek) disertai
gangguan fungsi berbahasa (afasia), ketrampilan motorik
(apraksia), dan persepsi (agnosia) dan perubahan
perilaku penderita yang mengakibatkan gangguan
aktivitas hidup sehari-hari (ADL)
 Bisa didapatkan riwayat keluarga dengan penyakit yang
serupa
 Kelainan neurologis lain pada tahap lanjut berupa
gangguan motorik seperti hipertonus, mioklonus,
gangguan lenggang jalan (gait), atau bangkitan (seizure)
 Gejala openyerta lain berupa depresi, insomnia,
inkotinensia, delusi, ilusi, halusinasi, pembicaraan
katastrofik, gejolak emosional atau fisikal, gangguan
seksual, dan penurunan berat badan
Pemeriksaan Penunjang

 Radioimajing
 CT sken : atrofI serebri terutama daerah
temporal dan parietal
 MRI : atrofi serebri dan atrofi hipokampus
 SPECT : penurunan serebral blood flow
terutama di kedua kortek temporoparietal
 PET : penurunan tingkat metabolisme kedua
kortek temporoparietal
 EEG
 Stadium awal : gambaran EEG normal
atau aspesifik
 Stadium lanjut : dapat ditemukan
perlambatan difus dan komplek periodik
 Baku emas (pemeriksaan patologi anatomi)
 Ditemukan neurofibrilary tangles dan senile
plaque
Diagnosis Banding
 Demensia Vaskular
 Demensia Lewy Body
 Demensia Lobus Frontal
 Pseudodemensia
Penatalaksanaan

 Farmakologis
Asetilkolinesterase inhibitor
 Donepezil HC
 Rivastigmin
 Galantamin
Gangguan perilaku
 Depresi
 Antidepresan golongan SSRI
 Golongan MAO inhibitor
 Delusi/halusinasi/agitasi
 Neuroleptik atipikal
 Neuroleptik tipikal
Non farmakologis
 Mempertahankan fungsi kognisi
 Program adaptif dan restoratif yang dirancang individual
 Orientasi realitas
 Stimulasi kognitif
 Olah raga gerak latih otak
 Edukasi pengasuh
 Training dan konseling
 Intervensi lingkungan
 Keamanan dan keselamatan lingkungan rumah
 Fasilitasi aktivitas
 Terapi musik
 Penanganan gangguan Perilaku
 Mendorong untuk melakukan aktivitas keluarga
 Menghindari tugas yang kompleks
 Bersosialisasi
Dementia with Lewy Bodies

 Third most common dementia

 Central feature is progressive cognitive
decline
 Pronounced fluctuations
 Recurrent visual hallucinations
 Parkinsonism
 Accounts for up to 20-30% of degenerative
dementias (Hansen et al., Neurology 1990;40:1-8)
 Second in occurrence behind AD
 Autopsy shows 15-36% of demented cases
presenting for autopsy have Lewy Bodies (LB)
in neocortex and brainstem
 Demographics

 Age of onset comparable to AD

 Males more susceptible (1.5:1) and have
worse prognosis
 Duration may be rapid (1-5 years) or typical to
AD in other cases
Pathology

 Lewy bodies in the cortex and brainstem

 Subcortical nuclei, limbic cortex, neocortex
(temporal > frontal = parietal)
 May have beta amyloid deposition and
plaques like AD, but few neurofibrillary
tangles
Treatment

 No cure

 Cognitive symptoms  acetylcholinesterase

inhibitors, such as donepezil and rivastigmine
 May reduce psychiatric and motor symptoms

 Rigidity  levodopa
DEMENSIA VASKULER

 Definisi
 Demensia Vaskuler (DVa) meliputi semua kasus
demensia yang disebabkan oleh gangguan
serebrovaskuler dengan penurunan kognisi mulai
dari yang ringan sampai yang paling berat (tidak
harus prominen gangguan memori), dapat/tidak
disertai gangguan perilaku sehingga
menimbulkan gangguan aktivitas harian yang
tidak disebabkan oleh gangguan fisik karena
stroke.
Klasifikasi Demensia Vaskuler

 Demensia Vaskuler Pasca Stroke

 Demensia multi infark (tromboemboli makrovaskuler)
 Stroke single strategic ( satu lesi iskemik area kritis perilaku)
 Demensia Hemoragik (mekanisme: hipertensi maligna,
angiopati amiloid, defek vaskuler)
 Demensia Vaskuler Sukortikal
 Stroke lakuner, multiple subkortikal
 Penyakit Binswanger
 Demensia pasca iskemik (tekanan darah turun dan perfusi
serebral turun dibawah ambang kritis)
 Gangguan vaskuler genetic (CADASIL, dll)
 Vaskulitis dan penyebab lainnya
 Demensia Vaskuler – Alzheimer (Demensia Campuran)
Kriteria Diagnosis Demensia Vaskuler
 Kriteria NINDS-AIREN (National Institute of Neurological Disorders
and Stroke, and L’Association Internationale pour la Recherche et
L’Enseignement en Neurosciences).
 Probable VaD
 Diagnosa klinis probable Vascular Disease meliputi semua item
dibawah ini:
 Demensia
 Bukti penyakit serebrovaskuler (CVD) yang ditandai dengan
adanya defisit neurologi fokal yang konsisten dengan stroke
(bisa dengan atau tanpa riwayat stroke), dan kejadiannya
mempunyai relevansi dengan pencitraan otak (CT Sken atau
MRI)
 Terdapat hubungan antara kedua gangguan diatas dengan
satu atau lebih keadaan dibawah ini:
 Awitan demensia berada dalam kurun waktu 3 bulan pasca
stroke
 Deteriorasi fungsikognitif yang mendadak atau berfluktuasi,
defisit kognisi yang progresif dan bersifat stepwise
 Possible VaD
 Demensia disertai defisit neurologi fokal,
tanpa konfirmasi pencitraan otak
 Atau tidak adanya hubungan waktu yang
jelas antara demensia dan stroke
 Atau awitan penyakit tidak jelas dengan
perjalanan klinis yang bervariasi seperti
plateau atau perbaikan dari defisit
kognitif
 Definite VaD
 Kriteria klinik probable Demensia Vaskuler
 Konfirmasi pemeriksaan histopatologi penyakit
serebrovaskuler
 Adanya neurofibrillary tangles dan neuritic
plaques sesuai umur
 Tidak ditemukan adanya gangguan klinik
patologik lainnya yang dapat menyebabkan
demensia
 Gambaran Klinis yang tidak menyokong
diagnose Demensia Vaskuler meliputi:
 Defisit memori pada tahap dini,
perburukan fungsi memori dan gangguan
kognisi lain seperti bahasa (afasia
tanskortikal sensorik), ketrampilan
motorik (apraksia) dan persepsi (agnosia)
tanpa adanya lesi yang relevan pada
pencitraan otak
 Tidak ditemukannya defisit neurologik
fokal selain gangguan kognisi
GEJALA KLINIS:
 Episode gangguan lesi UMN ringan seperti
drifting, refleks asimetri, dan inkoordinasi
 Gangguan berjalan pada tahap dini demensia
 Riwayat gangguan keseimbangan, sering jatuh
tanpa sebab
 Urgensi miksi yang dini yang tidak
berhubungan dengan kelainan urologi
 Disartri, disfagi dan gejala ekstrapiramidal
 Gangguan perilaku dan psikis seperti depresi,
perubahan kepribadian, emosi labil, dan
retardasi psikomotor
 PEMERIKSAAN PENUNJANG
 Laboratorium
Darah: hematologi faktor resiko stroke
 Radiologis:
Foto thorak
Radioimaging
CT-Scan
MRI
 DIAGNOSA BANDING
 Demensia Alzheimer (dengan menggunakan
Hachinski score)
PENATALAKSANAAN

Farmakologi
 Terapi medikamentosa terhadap faktor resiko vaskuler
 Terapi simptomatik terhadap gangguan kognisi
simptomatik :
 Penyekat Asetilkolinesterase:
 Donepezil Hcl tablet 5mg, 1x1 tablet/hari
 Rivastigmin tablet, interval titrasi 1 bulan, mulai
dari 2x1,5 mg sampai maksimal 2x 6 mg
 Galantamin tablet, interval titrasi 1 bulan mulai
dari 2x 4mg sampai maksimal 2x16 mg
Gangguan perilaku:
 Depresi:
 Antidepresan golongan SSRI (pilihan utama):
Sertraline tablet 1x 50mg , Flouxetine tablet 1x
20mg
 Golongan Monoamine Oxidase (MAO) Inhibitors:
Reversible MAO-A inhibitor (RIMA): Moclobemide
 Delusi/halusinasi/agitasi
Neuroleptik atipikal
- Risperidon tablet 1x 0,5 mg – 2 mg / hari
- Olanzapin
- Quetiapin tablet: 2x25mg-100mg
Neuroleptik tipikal
- Haloperidol tablet: 1x 0,5mg -2mg/hari
Non farmakologis
 Untuk mempertahankan fungsi kognisi
Program adaptif dan restoratif yang dirancang
individual :
- Orientasi realitas
- Stimulasi kognisi : memory enhancement program
- Olah raga Gerak Latih Otak

 Edukasi pengasuh
 Training dan konseling
 Intervensi lingkungan
- Keamanan dan keselamatan lingkungan rumah
- Fasilitasi aktivitas
- Terapi musik
- Pet therapy
TOOLS MENILAI FUNGSI LUHUR

 MMSE  skriining (< 28 abn/< 24 (tgtg pddkan) orientasi,

registrasi, atensi dan kalkulasi, recall, bahasa/visuosapasial
 D’esposito 1998  mirip MMSE tetapi ditambah fungsi eksekutif
 CDT skriining visuospasial  m’berikan informasi visuokonstruksi
dan eksekutif
 FAQ menilai status fungsional dalamaktivitas sehari-hari 
evaluasi 10 aktivitas harian kompleks
 SDG  penapisan depresi
 Hachinski stroke skor  > 6 (demensia vaskular), < 5 (demensia
degeneratif)
 Tabel 1 : Skor iskemik Hachinski Skor
 - Mula mendadak …………………………………… 2
 - Progresinya bertahap …………………………….. 1
 - Perjalanan berfluktuasi …………………………... 2
 - Malam hari bengong ã kacau …………………… 1
 - Kepribadian utuh …………………………………. 1
 - Depresi ……………………………………………. 1
 - Keluhan somatik ………………………………….. 1
 - Inkontinensia emosional ………………………… 1
 Riwayat hipertensi …….………………………….1
 - Riwayat strok …………………………………….. 2
 - Ada bukti aterosklerotik …………………………. 1
 - Keluhan Neurologi fokal ………………………… 1
 - Tanda Neurologi fokal ………………………….. 2
 Hachinski stroke skor  > 6 (demensia
vaskular), < 5 (demensia degeneratif)
TERIMA KASIH