LIMFOMUL

HODGKIN
 DEFINITIE
 Neoplazie a tesutului limfoid
 – 0,6 - 1% din totalul neoplasmelor
 - 10% din totalul limfoamelor

 Caracteristica histologica a bolii: prezenta celulelor

tipice – CELULE REED – STERNBERG – (1-
2%) situate intr-un mediu de celule inflamatorii
 Studii moleculare – 98% cazuri – celulele tumorale
= celule B clonale cu originea in centrul germinal
al ganglionului limfatic 
B. Hodgkin = LIMFOM CU CELULE B
derivate din centrul germinal
 Istoric
 1832 – Sir Thomas Hodgkin
– descrie evolutia clinica si
aspectul necroptic – adeno-
si splenomegalie la 7 pacienti
HP- aspect mase tumorale: infiltrat inflamator –
“Boala Hodgkin”
 1898 – Carl Sternberg si 1902 – Dorothy
Reed – descrierea caracteristicilor HP
ale celulelor specifice din BH

 1944 – Jakson si Parker – prima

clasificare

 2008 – clasificarea OMS -criterii

morfologice, fenotipice, genotipice,
clinice
 Date de epidemiologie
 Incidenta
 Boala rara – 2-3/100.000 loc./an in Europa,

- 9000 cazuri noi/an – SUA

 Mortalitate 0,4/100.000 loc./an

 Repartitie bimodala a incidentei pe grupe

de varsta: - adult tanar – decada 3, 4
- crestere ~ varsta (> 55-60 ani)
Date de epidemiologie
 Date de epidemiologie
 Diferente in incidenta in functie de subtipul de boala:
SN – mai frecventa la tineri
CM -  incidentei cu inaintarea in varsta
 ♂:♀ = 1,4:1
 Diferente in functie de statusul economic – mai frecvent la
copii si incidenta creste cu varsta in tarile in curs de
dezvoltare
 Mai frecvent la rasa alba
 Agregari familiale: risc  de 99 ori la gemeni univitelini si
de 7 ori la rudele unui adult tanar - ? Fact. genetici/mediu
 Infectii virale – EBV – risc  la pers cu istoric de MI;
detectarea ARN viral in celulele RS la 26-50% cazuri (CM)
 Clasificarea histopatologica OMS
 Limfom Hodgkin nodular 5%

PROGNOSTIC
predominant limfocitar

 Limfom Hodgkin clasic

 Bogat limfocitar 95%
 Scleroza nodulara

 Celularitate mixta

 Depletie limfocitara
L H nodular predominat limfocitar
(LH-nPL)
 ~5% din cazuri
 Celule tumorale limfocite B atipice mari
denumite celule limfohistiocitice (L&H)
“popcorn”
 Fenotip
 CD 30 -; CD 15 -; CD 20+; CD 45+; CD 75+; CD
79a+
 Limfomul Hodgkin clasic
Infiltrat heterogen ce cuprinde celule tipice tumorale
Reed Sternberg– gigante, multinucleate – (< 2% din masa
tumorala) situate pe un fond inflamator format din: -
limfocite B, T
- fibroblasti
- eozinofile
- monocite
- macrofage
- mastocite
- neutrofile
-fibre stromale
 Limfomul Hodgkin clasic

CRS < 2% din masa

tumorala

Micromediu inflamator (celule non-tumorale) : MCF, Lf B, Lf

T, plasmocite, eozinofile, mastocite, fibroblasti, cel. endoteliale…
Mediu “prietenos”care favorizeaza dezvoltarea celulelor
tumorale si evitarea raspunsului imun antitumoral
 Celulele tumorale LHc
 Celula RS – celule gigante, cu diam. de 20-60 ,
multinucleate – cu cel putin 2 nuclei , care prezinta
mai multi nucleoli care acopera > 50% din aria
nucleara, iar la periferie – citoplasma bogata
 Celula H (Hodgkin) – celula mononucleata cu
caracteristici morfologice asemanatoare celulei RS
 Fenotip: CD 30+, CD 15+, CD 20-/+, CD 45-, CD
75-, CD 79a-
 Scleroza nodulara (SN)
 70 - 80% cazuri
 Benzi de fibroza
 Model de dezvoltare
nodular
 Celule H lacunare
 Celule RS rare
 Celularitate mixta (CM)
 17 – 25 % din
cazuri
 Infiltrat mixt de
limfocite,eozinofil
e, histiocite si
celule RS clasice
 Bogat limfocitar (BL)
 5-6% din cazuri
 Infiltrat difuz
predominat
limfocitar
cuprinzand rare
celule RS clasice
 Depletie limfocitara (DL)

 1% din cazuri
 Infiltrat difuz,
hipocelular, cu
necroza, fibroza,
plaje de celule
RS
 LHc - Patogenie

CRS < 2% din masa

tumorala
Citokine/chemokine

Micromediu inflamator (celule non-tumorale) : MCF, Lf B, Lf

T, plasmocite, eozinofile, mastocite, fibroblasti, cel. endoteliale…
Mediu “prietenos”care favorizeaza dezvoltarea celulelor
tumorale si evitarea raspunsului imun antitumoral
 Patogenie
 CRS: coexpresie de markeri a variate linii
celulare : B, T, NK, mielo
 CD 30, CD 40, CD 15, CD 20±, IRF4

 Originea celulelor tumorale – derivate din

limfocite B ale centrului germinal ← analiza
moleculara: rearanjarea genelor pentru lanturile
grele de Ig
 A possible model of pathogenesis

transforming loss of apoptosis

event(s)
EBV?

cytokines
germinal
centre RS cell
inflammatory
B cell
response
 Patogenie: CRS
 mutatii non-sens/deletii gene Ig nefunctionale

Celule B
normale

Apoptoza
 Patogenie – rezistenta la apoptoza
Infectia latenta cu Mutatii, deletii, anomalii de
EBV – expresia de expresie ale genelor reglatoare
proteine codificate
de genomul viral
(LMP1, LMP2)

activarea constitutiva a cailor NF-kB ,

JAK/STAT, PI3K  factori de transcriptie care
controleaza expresia unor gene ce codeaza
proteine proinflamatorii si factori antiapoptotici
(BclX)
 Patogenie – micromediul tumoral

 Inducerea infiltratului inflamator specific – secretia

de chemochine si cytokine care recruteaza limfocite
Th2 (T reglatoare) si care inhiba celulele Th1 (T
citotoxice) si NK  mediu inflamator care
protejeaza celulele RS de raspunsurile imune
citotoxice si asigura interactiuni celulare si
moleculare (citokine ) care asigura cresterea si
supravietuirea celuleor RS

 Scaderea expresiei moleculelor de

histocompatibilitate HLA I  scaparea de actiunea
celuleor T citotoxice si NK
Prof. Tasuku Prof. James
Honjo P. Allison
Premiul Premiul
Nobel 2018 Nobel 2018
 Tablou clinic
 Debut – adenopatii elastice, nedureroase – cel
mai frecvent laterocervicale, supraclaviculare
 SN- debut supradiafragmatic
 CM – debut subdiafrgmatic +/- afectare organica
 In general debut extranodal –rar; afectarea extranodala
apare de obicei in evolutie, in stadii avansate
 Lanturile ggl: mezenteric, hipogastric, popliteal – rar
afectate
 Inelul Waldeyer – rar afectat (LNH !)
 Afectarea strict subdiafragmatica – rara cu exceptia LH-
PL
 Tablou clinic
 Splenomegalia ~ 30% cazuri
 De obicei asociata cu adenopatii abdominale
 Hepatomegalia 5%
 Masele tumorale mari (bulky, > 10 cm) pot determina
sdr. compresive:
 mediastinale sau hilare - dispnee sau sindrom mediastinal,
compresie VCS;
 hilare hepatice – colestaza,
 abdominale – sdr subocluzive;
 retroperitoneale – hidronefroza, IR postrenala
 Extensie directa la nivel pulmonar, pericardic
(pericardita), pleural (pleurezie), costal (lize), etc
 Tablou clinic
 In general, in stadiile initiale - extensie prin
contiguitate – la lanturile ggl invecinate

 Diseminarea hematogena – in general in stadii

avansate, evolutive – poate afecta MO, organe
parenchimatoase (ficat, plaman); trebuie
diferentiata de extensia prin contiguitate de la
o masa tumorala de vecinatate
STD I STD IV
 Tablou clinic
 Simptome generale ~33% din cazuri la debut
 Simptome “B”: 1)↓ Greut. > 10% in ultimele 6 luni,
2) febra neexplicata, 3) transpiratii profuze nocturne
 Altele: prurit generalizat; durere ganglionara dupa
ingestia de alcool; astenie; paloare  icter

 Susceptibilitate la infectii (defect imunitate

celulara): TBC, fungi, virale (HZV),
protozoare (P. carinii)
 Paraclinic
 HG: - anemie normocroma, normocitara (ACS, AHAI – std
avansate)
- leucocitoza moderata, limfopenie, eozinofilie
- trombocitoza reactiva
 Sdr. Inflamator : VSH, Fbg, PCR
 Ex MO: modif reactive; det LH – std IV
 Hiperuricemie
 LDH, F alcalina serica 
 BR, TGO, TGP
 Diagnostic
= HISTOPATOLOGIC
Biopsie ganglionara excizionala
 Ganglioni periferici (laterocervicali > inghinali)
 Ganglioni profunzi (mediastinoscopie, laparotomie)

Biopsie osoasa
Biopsii dirijate imagistic din organe afectate
primar (ficat, plaman…)
 Stadializare - metode
Procedurile de diagnostic
Diagnostic Biopsie de ganglion limfatic (sau biopsie din alt organ cu suspiciune de
afectare)
Stadializare și Istoric medical și examen fizic
stratificare a riscului Radiografie toracică
CT cu substanță de contrast pentru gât, torace, abdomen (inclusiv pelvis)
PET
Hemogramă completă, analize biochimice, VSH
Screening viral - hepatită B, C și HIV

Evaluări înainte de ECG

începerea Ecocardiografie
tratamentului Teste funcționale pulmonare
Consiliere reproductivă (pacienții aflați la vârstă fertilă)
Test serologic de sarcină (femei la vârstă fertilă)
Evaluare ORL inclusiv examinare nazolaringoscopică (la pacienții la care
nu este disponibil PET la evaluare inițială)
PET scan
Stadializarea Ann – Arbor - modificata la Cotswolds
Staging (Ann Arbor System)

A – no B Symptoms
B – presence of B Symptoms
 Stadializarea LUGANO
Stadiu Descrierea stadiului
Stadiu limitat
I Afectarea unui singur situs limfatic (de ex., regiune nodală, inel Waldeyer, timus
sau splină)
IE O singură localizare extralimfatică în absența afectării
ganglionare (rar în limfomul Hodgkin)
II Afectarea a două sau mai multe regiuni ganglionare
de aceeași parte a diafragmei
IIE Extensia extralimfatică prin contiguitate de la un ganglion
cu sau fără implicarea altor regiuni ganglionare de aceeași parte a diafragmului
II cu tumoră Stadiul II cu masă tumorală voluminoasă
voluminoasă
Stadiu avansat
III Implicarea regiunilor ganglionarede ambele părți
ale diafragmului; adenopatii supradiafagmatice asociate cu afectarea splinei
IV Afectarea difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice,
asociată sau nu cu implicarea a ganglionilor limfatici;
sau implicare non-contiguă a unui organ extralimfatic asociată unui stadiu II de
afectare ganglionară
sau orice afectare a organelor extralimfatice în stadiul III .
Etapa IV include orice implicare a LCR, măduvei osoase, ficatului sau plămânilor
(altele decât cele prin extensie directă în cadrul stadiului IIE)
 Tratament
 In lipsa tratamentului – 90% mortalitate in decurs de
2-3 ani
 Terapii actuale – curabilitate 70 - 80%
 STRATEGIE TERAPEUTICA
- obiectiv: de a oferi fiecarui pacient cea mai
mare sansa de vindecare in conditiile unui risc cat
mai scazut de morbiditate cauzata de tratament
- in functie de factori prognostici legati de
boala si legati de pacient
 Tratament
 RADIOTERAPIE (RxT)
 Tendinta actuala - ↓ DOZELOR
 Dozele 20-40 Gy
 Radioterapie
 EF- RT (extended field)
- in manta: ggl submentonieri, laterocervicali,
supra – si infraclaviculari, axilari, mediastinali, hilari
- Y inversat :ggl. paraaortici si pelvini
 STLI (subtotal lymph node irradiation)

- manta + paraaortici (MPA) +/- splina

 TNI (total nodal irradiation)

- MPA + camp pelvin

 IF – RT (Involved Field)

- limitata la campul afectat

 IS-RT (Involved Site) - limitata la grupul ggl afectat
 Tratament
 CHIMIOTERAPIE (PCT)
 Scheme de polichimioterapie – contin 4 – 7 agenti citostatici
 Administrare periodica – cicluri de 21 – 28 zile

 Nr de cicluri – dependent de stadiul de boala, protocolul

terapeutic

 COMBINATIE RADIOTERAPIE –
CHIMIOTERAPIE
 TERAPII NOI - Imunoterapie
 TRANSPLANT
 Tratament
 TERAPII NOI - Imunoterapie
 AcMo anti CD-30
 Tratament
 TERAPII NOI - Imunoterapie
 AcMo anti PD-1
Bv – AVD în LH std IV de primă linie
Brentuximab 1,2 mg/kg iv Z 1 +15
vedotin
Adriamicină 25 mg/m2 iv Z 1 +15

Vinblastină 6 mg/m2 iv Z 1 +15

Dacarbazină 375 mg/m2 iv Z 1 +15

Repetare – ziua 29
 Strategii terapeutice
- stratificarea cazurilor in functie de grupe de risc -
Definiția grupurilor de risc în LH conform EORTS/LYSA, GHSG și NCCN
  EORTC/LYSA GHSG NCCN
Grup terapeutic
Stadii limitate SC I-II fără factori de risc SC I-II fără factori de IA, IIA fără factori de risc
(supradiafragmatic) risc
Stadii SC I-II cu  1 factori de SC I, SC IIA cu  1 I, II cu factori de risc
intermediare risc (supradiafragmatic) factori de risc ± mase tumorale voluminoase
 
SC II B cu factori de
risc C și/sau D, dar fără
A/B
Stadii avansate SC III-IV SC II B cu factori de III, IV
risc A și/sau B
SC III/IV
Factori de risc
  A: masă tumorală A: masă tumorală A: masă tumorală voluminoasă
mediastinală a
mediastinală a
(mediastinalăa sau  10 cm)
B: Vârsta  50 ani B: boală extranodală B: boală extranodală
C: VSH crescutb C: VSH crescutb C: VSH crescutb sau semne B
D:  4 arii ganglionarec D:  3 arii ganglionarec D: 3 arii ganglionarec
a
masă tumorală mediastinală – EORTC/LYSA – raport
mediastin/torace  0,35
- GHGS – masa mediastinală . 1/3 din lățimea toracelui
- NCCN - mediastin/torace  0,33
b
VSH crescut > 50 mm/h în absența simptomelor B
> 30 mm/h în prezența simptomelor B
c
arii ganglionare - EORTC/LYSA -  4 arii afectate din 5 arii supradiafragmatice
 Limfom Hodgkin

Stadializare ANN ARBOR/LUGANO

Stadiile I-II - precoce Stadiile III-IV - avansate

Factori de risc
-Masa mediastinala
-V >50 / extranodal
-VSH >50 sau > 30 (simpt B)
-> 3 (4) arii nodale

SPI

Stadiile limitate Stadiile intermediare

0 factori de risc  1 factor de risc

Tratament Tratament Tratament

 Tratament
 Stadii limitate ( fara factori de risc)
 Obiectiv – vindecare cu efecte adverse minime
 Tratament combinat – nr scazut de cicluri de PCT
+ doze scazute de IF-RT
- ABVD sau EBVP  IF RT (20-30 Gy)
 Cazuri cu pgn f bun – doar EF-RT

 Rezultate – 90% suprav fara recadere (SFR) si

>95% suprav generala (SG) la 5 ani
Algoritm terapeutic pentru pacienții  60ani, nou diagnosticați cu LHc stadiu limitat – conform
recomandărilor ESMO (excepție fac pacienții cu LHNPL stadiul IA care sunt tratați doar cu ISRT)
 Tratament
 Stadii intermediare (limitate, risc nefavorabil
)

 Obiectiv – vindecare cu efecte adverse acceptabile

 Terapie combinata PCT + RxT

ABVD, BEACOPP-baseline, esc., Stanford V sau

MOPP/ABV  IF RT 30 Gy
 Rezultate - > 85% SFR, ~90% SG la 5 ani
Algoritm terapeutic pentru pacienții  60ani, nou diagnosticați cu LHc stadiu intermediar conform
recomandărilor ESMO
 Limfom Hodgkin

Stadializare ANN ARBOR/LUGANO

Stadiile I-II - precoce Stadiile III-IV - avansate

Factori de risc
-Masa mediastinala
-V >50 / extranodal
-VSH >50 sau > 30 (simpt B)
-> 3 (4) arii nodale

SPI

Stadiile limitate Stadiile intermediare

0 factori de risc  1 factor de risc

Tratament Tratament Tratament

 Tratament
 Stadii avansate
 Rezulate – pacienti fara nici un factor de risc – 84% SFR la 5 ani
- pacienti cu 4-7 factori de risc – 40% SFR la 5 ani
 Tratament
 Stadii avansate

 PCT + RxT
6-8 cicluri ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA,
BEACOPP-escalated sau BEACOPP-14
 RT (20-30 Gy) pt tumora reziduala (PET +)
si/sau boala Bulk
 Stage IV

Bv – AVD x 6

Algoritm terapeutic pentru pacienții  60ani, nou diagnosticați cu LHc stadiu avansat – conform
recomandărilor ESMO
La pacienții > 60 de ani

-Nu se recomandă administrarea regimului BEACOPP din cauza ratei crescute a

mortalității asociate tratamentului observate la acest grup de vârstă.

-ChT tip ABVD reprezintă standardul de îngrijire pentru pacienții mai vârstnici cu LH
capabili să tolereze poliChT.

-datorită toxicității semnificative induse de bleomicină observată la pacienții vârstnici

care primesc mai mult de două cicluri de ABVD, bleomicina trebuie întreruptă după al
doilea ciclu ChT la acest grup de pacienți.

-La vârstnici pot fi utilizate și alte regimuri de ChT cu intensitate mai redusă –
VEPEMB(vinblastină/ciclofosfamidă/prednison/procarbazină/etoposid/
mitoxantronă/bleomicină), PVAG (prednison /vinblastină/doxorubicină/gemcitabină),
CHOP, ChVPP.
 Evaluarea raspunsului

Intermediara / Terminarea terapiei

Examen clinic

Repetarea investigatiilor cu rezultate anormale

la evaluarea initiala
Obligatoriu – reevalaure imagistica (CT, PET,
MRI)
 Evaluarea raspunsului
 Criterii de raspuns
 RC – rezolutia completa a tuturor modificarilor
clinice, biologice si radiologice
 RC incerta – prezenta unei mase reziduale stabile
sau regresive in timp
 RP- scaderea cu peste 50% a maselor tumorale
initiale, fara aparitia altora noi
 BS
 BP – cresterea maselor initiale si/sau aparitia altora
noi sub tratament
Scala în 5 puncte de interpretare a rezultatelor PET-CT
(criteriile Deauville)

Scor Rezultat PET-CT

1 Fără captare
2 Captare  mediastinală
3 Captare  mediastin dar  hepatică
4 Captare moderat crescută față de cea hepatică
5 Captare semnificativ crescută față de cea hepatică și/sau
leziuni noi
X Arii noi de captare improbabil a fi determinate de limfom
 Boala progresiva primara si
recaderea
 BP primara (~ 10%
cazuri)
 Recaderea precoce (~
15% cazuri) < 12 luni
RC
 Recadere tardiva (~15%
cazuri )>12 luni RC
 Tratament BP si recaderi

 Recaderi dupa RxT pot raspunde la PCT

 Recaderile tardive pot fi tratate cu PCT de linia I

 BP, recaderile (precoce)

 PCT intensiva (de salvare) (DHAP, IGEV, ICE)urmata
de Auto-TCSH (!chimiosensibilitate)
 Allo-TCSH (GVL/GVH) RIC/Haplo
Tratament BP si recaderi
 Tratamente noi

 Imunoterapie _ BRENTUXIMAB (anti CD30)

- NIVOLUMAB (anti PD-1)
 Brentuximab Vedotin

LH CD30+ recidivat sau refractar:

1. după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau
2. după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau
polichimioterapia nu reprezintă o opţiune de tratament.

LH CD30+ care prezintă risc ↑ de recidivă sau progresie după TCSA

Nivolumab
Indicație – recădere după ASCT și brentuximab vedotin

1. Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. 2. Brahmer JR et al. J Clin Oncol. 2010;28(19):3167-31751. 3. Menzies
AM, Long GV. Ther Adv Med Oncol. 2013;5(5):278-285. 4. Brahmer JR et al. Oral presentation at ASCO 2013. 8030. 5.
OPDIVO (nivolumab). US Prescribing Information. 2015.
 Limfom Hodgkin

Recadere/Esec RC la linia I

RC2/ Chimiosensibilitate

AutoTCSH

Recadere

Brentuximab Vedotin
AlloTCSH

Recadere

Nivolumab
 L H nodular predominat limfocitar
(LH-PL)
 Debut – varsta > HL SN
 75% ♂
 Majoriatatea pacientilor – std I A, afectare
preponderenta laterocervicala / inghinala
 Tratament: * Std IA- IF RT 20-30Gy
* > std IA- trat. LHc  anti CD
20
 Risc de transformare in LNH
 Complicatiile tratamentului
 Imediate
 Digestive – inapetenta, greata, varsaturi

 Hematologice – citopenii

 Imunosupresie

 Cardiologice – IC

 Neurologice – parestezii, hipoestezii =

polineuropatie perif.
 Dermatologice – Allopecie, Pigmentari cutanate, rush

 Hepatocitoliza, colestaaza

 Hiperuricemie, IR
 Tratament – masuri generale
 Hidratare > 3000 ml/zi + diureza coresp.
 Hipouricemiante + alcalinizarea urinii
 Antiemetice
 Profilaxia infectiilor (Biseptol, Aciclovir)
 Factori de crestere (G-CSF, Epo)
 Protectoare gastrice
 Tratamentul durerii, depresiei…