DIAGNOSTICUL DE LABORATOR

ÎN SINDROAMELE MIELODISPLAZICE

DR. CRISTINA MAMBET

 SINDROAMELE MIELODISPLAZICE (SMD)
▪ Grup heterogen de afecțiuni clonale ale celulelor stem
hematopoietice (CSH) caracterizate prin:
- hematopoieză ineficientă
- modificări displazice și citopenii
- risc crescut (30%) de transformare în leucemie acută
mieloidă (LAM)

▪ SMD diferă de LAM prin:

- procentul de blaști (<20%) din totalul celulelor nucleate din
măduva osoasă (MO)
- modificări displazice mai pronunțate

▪ Incidența SMD ↑ o dată cu vârsta

 CLASIFICAREA SMD (OMS 2016)
SMD cu displazie unilineală

SMD cu sideroblaști inelari (SMD-SI)

SMD-SI și displazie unilineală
SMD-SI și displazie multilineală

SMD cu displazie multilineală

SMD cu exces de blaști (SMD-EB)

SMD cu del(5q) izolată

SMD, neclasificabil

Entitate provizorie: SMD pediatric

 CRITERII DE SMD

▪ În clasificarea OMS se iau în considerare gradul displaziei și procentul

de blaști și nu citopeniile specifice → nu se mai folosesc termenii de
“anemie refractară“ sau “citopenie refractară“

▪ Se consideră displazie a unei linii hematopoietice: >10% din celulele

liniei trebuie să prezinte modificări displazice!

▪ Trebuie excluse alte cauze asociate cu displazia: insuficiență hepatică

sau renală, boli autoimune, infecții sistemice, neoplazii

▪ Cel puțin o citopenie trebuie să fie prezentă pentru dg de SMD

Anemie: Hb<10 g/dL
Neutropenie < 1800/µL
Trombocitopenie < 100 000/µL

▪ Analiza cariotipului este esențială la dg SMD!

 DISPLAZIA
1. DISERITROPOIEZA

Măduva osoasă
- precursori eritroizi cu anomalii nucleare: înmugurire,
fragmentare, contur neregulat, cariorexis, punți internucleare,
aspect megaloblastoid, multinucleat, condensări ale cromatinei
- precursori eritroizi cu vacuole în citoplasmă, hemoglobinizare
deficitară, procent crescut de sideroblaști inelari

Sânge periferic:
- anizocitoză
- poikilocitoză
- macrocitoză
- eritroblaști circulanți
 DISERITROPOIEZĂ

Eritroblaști de dimensiuni mari, cu vacuolizări citoplasmatice,

multinucleați, cariorexis, aspect megaloblastoid
 DISPLAZIA
2. DISGRANULOPOIEZA

Măduva osoasă
- granulocite cu anomalii nucleare: nucleu hipolobat (anomalia
pseudo-Pelger-Huët), hipersegmentare, bețișoare sau fragmente
nucleare, condensare a cromatinei ce coincide adesea cu
aspectul hipolobat, nucleu inelar
- macropolicite (neutrofil foarte mare cu nucleu hipersegmentat)
- precursori granulocitari hipogranulari

Sânge periferic:
- modificări similare cu cele din măduvă
- neutrofile hipogranulare
DISGRANULOPOIEZA

Mielocit hipogranular
DISGRANULOPOIEZA

Neutrofil cu nucleu inelar

 DISGRANULOPOIEZA

Neutrofil cu anomalie pseudo-Pelger-Huët

 DISPLAZIA

3. DISMEGAKARIOPOIEZA

Măduva osoasă
- micromegakariocite
- nuclei monolobați, hipolobați sau larg separați (aspect “explodat”)

Sânge periferic:
- trombocite mari, hipo- sau hipergranulare
DISMEGAKARIOPOIEZA

Megakariocit cu nucleu monolobat

DISMEGAKARIOPOIEZA

Megakariocit cu nuclei separați

DISMEGAKARIOPOIEZA

Micromegakariocit
 MECANISME PATOGENICE ÎN SMD
▪ Perturbarea funcției CSH

▪ Inflamația și dereglări ale sistemului imun înnascut

- asocierea cu boli autoimune și inflamatorii
- nivel anormal de citokine, chemokine și factori de creștere în
sânge și măduva osoasă: TNF-α, IL-6, IL1=R (se corelează cu
gradul asteniei)
- coexistență rată ↑ proliferare cu rată ↑ apoptoză intramedulară
- TNF-α → expresie Fas (death receptor) pe progenitorii
medulari → apoptoză
- perturbarea semnalizării
▪ Evenimente genomice
 MECANISME PATOGENICE ÎN SMD

▪ Anomalii citogenetice – valoare prognostică

▪ Metilare aberantă a ADN-ului

▪ Mutații somatice la 80-90% dintre pacienți

- mutații frecvente:
SF3B1, TET2, SRSF2, ASXL1, DNMT3A, RUNX1, U2AF1, TP53,
și EZH2.
- mutații SF3B1 – specifice pentru SMD-SI (prognostic favorabil)
- mutații TP53 – prognostic advers

▪ Unele cazuri de MDS sunt familiale – mutații ale liniei germinale

ce conferă predispoziție
 SCOR PROGNOSTIC ÎN SMD
IPSS-R
▪ Anomalii citogenetice

▪ % blaști în măduva osoasă

▪ Nr. și grad citopenii (Hb, PLT, număr absolut neutrofile - ANC)

Subgrupuri citogenetice cu valoare prognostică

- foarte bun: -Y, del(11q) ca anomalii unice
- bun: cariotip normal, del(5q), del(12p), del(20q) ca anomalii
unice,
2 anomalii incluzând del(5q)
- intermediar: del(7q), +8, +19, i(17q), orice altă clonă independentă
unică sau dublă
- nefavorabil: 7, inv(3)/t(3q)/del(3q) ca anomalii unice, 2 anomalii
incluzând -7/del(7q), 3 anomalii
Variabila prognostică (punctaj)
IPSS-R

▪ 0: ≤2 blaști, subgrup citogenetic foarte bun, Hb ≥10 g/dL,

PLT ≥ 100 000/µL, ANC ≥ 800 /µL

▪ 0.5: PLT 50- 100 000/µL, ANC <800 /µL

▪ 1: 2-5% blaști, subgrup citogenetic bun, Hb 8-10 g/dL, PLT <

50000/ /µL

▪ 1.5: Hb<8 g/dL

▪ 2: 5-10% blaști, subgrup citogenetic intermediar

▪ 3: >10% blaști, subgrup citogenetic nefavorabil

▪ 4: >10% blaști, subgrup citogenetic foarte nefavorabil

 IPSS-R
Categorii de risc

▪ Foarte scăzut: ≤ 1.5

▪ Scăzut: >1.5-3

▪ Intermediar: >3-4.5

▪ Crescut: >4.5-6

▪ Foarte crescut: >6

 SMD-SI
Morfologie:
- Măduva hiper- sau normocelulară cu hiperplazia seriei eritroide
- SI >15% din eritroblaștii medulari (evidențiați prin colorația Perls)
- SI = eritroblaști având mitocondrii încărcate cu Fe
- SI: minim 5 granule siderotice (albastre) ce acoperă cel puțin 1/3
din circumferința nucleului
- Sideroblaștii normali: cîteva granule siderotice împrăștiate ăn
citoplasmă
- Mieloblaști <5% din totalul celulelor nucleate
- Fără displazie a seriilor granulocitară și megakariocitară DOAR în
SMD-SI cu displazie multilineală!
- Tablou periferic: adesea dimorfism eritrocitar - o populație
normală și o populație microcitară hipocromă, ocazional punctații
bazofile sau corpi Pappenheimer; fără neutropenie sau
trombocitopenie, fără blaști sau monocitoză
SMD-SI
 SMD-SI
Citogenetică
- Fără anomalii caracteristice

Molecular
- Mutații SF3B1 în >80% din cazuri → splicing aberant în genele
implicate în metabolismul hemului și homeostazia Fe, cum ar fi
ABCB7 → ↓ transportor Fe → perturbarea hematopoiezei cu
acumularea de feritină în mitocondriile eritroblaștilor
- Prognostic favorabil

Dg. diferențial
- Anemia sideroblastică provocată de intoxicația cu plumb, alcool,
izoniazidă
- Anemia sideroblastică ereditară X-linkată (defect în sinteza
porfirinelor)
 SMD CU DISPLAZIE UNILINEALĂ

Morfologie:
- Măduvă normo- sau hipercelulară
- Hiperplazie a seriei eritroide, cu displazie ușoară-moderată,
elemente megaloblastoide, <15% sideroblaști inelari
- Mieloblaști <5% din totalul celulelor nucleate, cu displazie
ușoară/absentă a seriei granulocitare
- Megakariocite cu displazie ușoară/absentă
- Tablou periferic: anemie macrocitară, blaști rari sau absenți, fără
monocitoză

Ocazional evoluție către forme mai severe de SMD sau LAM

SMD CU DISPLAZIE UNILINEALĂ

Precursori eritroizi cu punte internucleară datorită unei mitoze

anormale
 SMD CU DISPLAZIE UNILINEALĂ

Citogenetică
- Fără anomalii caracteristice
- Cariotip normal în 70% din cazuri

Dg. diferențial
- Anemie megaloblastică prin deficiență de vitamină B12 sau folați
 SMD CU DISPLAZIE MULTILINEALĂ

Morfologie:
- Modificări displazice în min 10% din 2-3 linii hematopoietice
- Mieloblaști <5% din totalul celulelor nucleate
- Tablou periferic: citopenie a 2-3 linii, blaști rari sau absenți, fără
corpi Auer, fără monocitoză

10% progresie către LAM după 2 ani de evoluție

Dg. diferențial
- SMD-SI
- SMD-EB
SMD CU DISPLAZIE MULTILINEALĂ
 SMD-EB
Morfologie:
- Măduvă normo- sau hipercelulară
- Modificări displazice severe pe toate cele 3 linii hematopoietice
- Mieloblaști 5-19% din totalul celulelor nucleate, frecvent corpi
Auer
tip 1: 5-9% mieloblaști
tip 2: 10-19% mieloblaști
- Biopsie medulară: localizare anormală a precursorilor imaturi
(ALIP), posibil fibroză reticulinică
- Tablou periferic: citopenie a 2-3 linii, fără monocitoză

Dg. diferențial
- LAM cu modificări asociate displaziei: > 20% mieloblaști din
totalul celulelor nucleate; displazie în >50% din celulele din 2-3 linii
hematopoietice
SMD-EB
 SMD cu del(5q) izolată
Morfologie:
- Măduvă normo- sau hipercelulară
- Procent redus de eritroblaști
- Hiperplazia seriei megakariocitare cu megakariocite monolobate
sau hipolobate
- Mieloblaști <5% din totalul celulelor nucleate
- Tablou periferic: anemie macrocitară moderată sau severă,
trombocitoză (50%), blaști <1%

- Examen citogenetic: deleție interstițială 5q12-5q32

- Afectează predominant femei în vârstă

- Prognostic bun – răspuns la lenalidomidă

- 10% se transformă în LAM

SMD cu del(5q) izolată
 SMD NECLASIFICABIL
Morfologie:
1 din 3 situații:
- Displazie în <10% din celulele aparținând uneia sau a 2 linii
hematopoietice, cu anomalii citogenetice caracteristice SMD, cu
blaști <5% din totalul celulelor nucleate și <1% în sîngele
periferic
- Anemie sau citopenie cu displazie multilineală și 1% blaști în
sângele periferic
- Displazie unilineală cu pancitopenie

Unii pacienți au antecedente de anemie aplastică și monosomie 7

Biopsia medulară: poate fi prezentă mielofibroză – dg. diferențial cu

MFP