THE COMMONEST

CAUSES OF
ANOXIC NECROSIS
Tujuan Pembelajaran
 Memahami anoksia dan nekrosis anoksia
sebagai penyebab tersering kematian sel
 Memahami membran plasma (PM)
 Mendeskripsikan senyawa organik dan
anorganik alami sebagai penjejas PM
 Mendeskripsikan senyawa buatan manusia
sebagai penjejas PM
 Memahami mitokondria, lisosom, badan
mikro, mikrotubulus, filamen, sitoskeleton,
nukleolus, retikulum endoplasmik, dan
matriks ekstrasel
 Mendeskripsikan material normal sel
 S.Ked (FK UNDIP); dr (FK UNDIP)
M.Kes (Patobiologi) (FK UNDIP)
THT-KL (FK UNDIP)
Dr (Ilmu Kedokteran) (FKKMK UGM)
MM (Administrasi Rumah Sakit) (Pasca UMS)
WD 3 FK UNDIP (2016-2019)
Dekan FKIK UNIB (2019-sekarang)
Dewan Pakar PB IDI (2018-2021)
Ketua PMI Kota Semarang (2021-2026)
HAK CIPTA & PATEN = 10 Judul
HAK PATEN MERK = 1 Judul

Awal Prasetyo
• Stresses
• Anoxia
• The Commonest Causes of Anoxic Necrosis
• Atherosclerosis
• Other main consequences in very large & partially
unsupported arteries
• Complex pathological processes of Atherosclerotic plaques
• Key atherosclerosis-related subjects
• Natural History of Human Atherosclerotic Lesions
• Different pathogenesis theories & mechanism
• The present summary conclusions on pathogenesis
• The present strategy for rational preventive, arresting & regression-
inducing treatment
• Currently unsolved problems that await future solution
• Currently unsolved problems that await future solution
• Hypertension
STRESSES
• Anoxia
• Other Metabolic Stresses
• Stresses Leading to Hypertrophy & Hyperplasia
• Stresses Leading to Atrophy
• Stresses Leading to Abnormal Accumulation of
Materials in Cells
• Stresses Leading to Loss of Organelles & Chemicals
in Cells
• Genetic Injury (Molecular Genetic)
• Injury due to Living Invanders (Infectious Agent)
 ANOXIA
• Most common, important of lethal injury.
• A complete withdrawal of oxygen from a cell (i.e;
vascular occlusions, stenosis or ruptures)
(Hypoxia is a diminishes oxygen supply caused by diminishes of
blood suply [ischemia])
• The anoxic necrosis produced in most organs (heart, liver,
kidney, spleen) result in a coagulation necrosis, due to the
coagulation of cell proteins by lactic and phosphoric acid.
• The produced in the brain results in a liquifaction necrosis,
because the most of breakdown products of myelin,
a water soluble main brain component.
 The Commonest Causes of Anoxic Necrosis

Anoxia
• Is the most common & most lethal causes of necrosis.
• Is the most frequent destroyer heart & brain (why, ?) (those
organs whose loss cannot be survived & whose cells cannot be
regenerated once lost).
• Is the most frequent cause of death of the whole
organism.
The most common & important causes of anoxic
necrosis
• Occlusion of arteries by thrombosis
• The marked stenosis of arterial lumen
• The rupture of arteries
The most frequent causes of deadly arterial
stenosis, occlusion or rupture, are;
Atherosclerosis & Hypertension (alone or in concert)
ATHEROSCLEROSIS
• A chronic, progresive disease of medium & large
arteries, alters & thicken the arterial wall.
• May promote occlusion thrombosis, leading to
necrosis (infarction) or part of organs supplied
(heart attack & thrombotic stroke)
• May produce a gradual but relentless stenosis,
leading to gradual destruction of dependent organ
parts.
Atherosclerosis
• An extremely complex & polymorph disease of arteries
• Initially stimulating myosit proliferation
• In advance stages: completely destroys normal muscular & elastic
substance, replace it with collagen, lipid & calcium deposits.
• Make an artery be; thicken, rigid, fragile
Two Main consequences in medium and small arteries:
1) Narrowing the lumen vessels, diminished blood flow, hypoxic
atrophy & scarring the organ.
2) Thrombosis over cracked atherosclerotic plaques resulting
suddent occlusion & anoxic necrosis
(thrombosis never develops in normal arteries & always materializes
in atherosclerotic or inflamed arteries). FIGURE 2-1
Other main consequences in very large & partially
unsupported arteries
• Diffuse dilatation
• Localized aneurysma
• Rupture
• Massive hemorrage
Complex pathological processes of Atherosclerotic plaques
• Endothelial injury (inflammation); Lipid uptake by myocytes
• Monocyte infiltration; Monocytic lipid uptake
• Disintegration of lipid-filled (foam) cells
• Massive extracellular lipid deposition
• Elastin destruction; Smooth muscle proliferation
• Massive collagen synthesis
• Acid mucopolysaccharides accumulation
• Progressive destruction of the original media
• Angiogenesis (plaque capillarization)
• Calcium deposition
• Necrosis of the lession cap
• Cracking of the lession surface
• Intra-plaque hemorrhage
• Supra-plaque trombosis
Key atherosclerosis-related subjects
1) Natural history of human atherosclerotic lessions

2) Different pathogenesis theories & mechanism

3) The present summary conclusions on pathogenesis

4) The present strategy for rational preventive, arresting &

regression-inducing treatment

5) Currently unsolved problems that await future solution

1) Natural History of Human Atherosclerotic Lesions

Earliest Lesions
• The atherosclerotic process begins most frequently in the
innermost arterial wall with thin flat lesions that display mix of;
1) Arterial (endothelial) injury/ inflammation response
2) Proliferative reaction to that injury
3) Lipid deposition in the area of injury & repair

FATTY STREAK

(FIGURE 2-2. Main events in early in early atherogenesis)

Gambar 2.2 Main events in early atherogenesis
Gambar 7.2 Kejadian penting dalam
atherogenesis dini. (A) ultrastruktur
dasar dinding dinding arteri besar yang
multilamella, seperti yang terlihat saat
lahir; yang tergambar hanya 3 spatium
interlamella teratas. Sel-sel endothelial
(1) melekat pada lamella elastika
pertama yang mendasarinya (2) melalui
fibril kolagen (3), dan lamela elastika
kadangkala perforasi (4). Sel-sel otot
polos (miosit) yang menyusun dinding
arteri yang saling dilekatkan oleh fibril
kolagen satu sama lain dan pada lamella
elastika di setiap sisinya. Semua kolagen
dan elastin dinding arteri, kecuali yang
terbungkus jaringan ikat (tunika
adventitia), diproduksi dan dipelihara
oleh miosit.
(B) Gambaran histologis dengan
mikroskop cahaya, potongan melintang
dinding arteri normal multilamella.
Endothel (1) bertumpang-tindih dengan
lamella elastika (2) dan miosit (3).
Secara eksternal, dinding arteri
terbungkus oleh tunika adventitia (4)
yang berisi pembuluh darah kapiler (5)
‘vasa vasorum’.
(C). Jejas dan reaksi terhadapnya pada lesi dini dari jenis yang secara
predominan eksudatif, yang biasanya terjadi pada arteri elastika
multilamella (misalnya aorta). Insudasi plasma mengangkat
endothelium (1) dan lamella elastika teratas (superfisial)
terfragmentasi, pecah dan berjumbai (2). Sebagai reaksi terhadap jejas,
miosit berproliferasi masuk ke dalam area lesi. Miosit yang teratas (3)
masih palalel dengan miosit tunik amedia yang orientasinya sirkuler,
sedangkan miosit yang terbawah (4) menyetel ulang paralel
denganaksis pembuluh darah yang longitudinal. Beberapa monosit (5)
menembus masuk ke dalam lesi.
(D) Deposit lipid pada lesi eksudatif dini secara intrasel, dalam miosit
(1) dan monosit (2); dan secara ekstrasel di ujung lamela elastika yang
terfragmentasi (3) dan sebagai massa amorf (4) di antara sel. Bukti
eksperimental menunjukkan bahwa deposit lipid ini dapat diproduksi
ketika terjadi hiperlipemia (atau muncul bersamaan) jejas arterial
akibat penyulit non lipid; atau dapat diinduksi oleh hiperlipemia
prolong saja, tanpa keterlibatan atau bantuan berbagai penyulit non
lipid, dimana hiperlipemia sendiri menjejas dinding arteri dan
menyediakan lipid yang terdeposit di area yang terjejas. Deposit lipid
yang dominan pada perubahan proliferatif dini arteri koronaria,
dijelaskan pada gambar G di bawah ini.
(E) Dua jenis sel yang mengambil lipid pada lesi atherosklerotik;
miosit residen (1) dan monosit imigran (2), yang dapat mengambil
lipid baik sebelum maupun setelah menembus masuk ke dalam lesi.
Saat mengakumulasi lipid, ke dua jenis sel tersebut, secara bertahap
menjadi lebih besar dan bulat, dinamakan ‘sel busa’ (foam cells) (4).
(F) Jejas dan reaksi terhadap jejas pada lesi dini didominasi tipe
proliferatif yang umumnya terjadi pada arteri muskularis unilamela
(misalnya arteri koronaria). Lamela elastika interna terfragmentasi dan
tersebar di berbagai tempat (1) dan miosit telah berproliferasi hebat di
tempat jejas dalam dua lapisan; lapiusan tipis teratas berorientasi
sirkuler (2), dan lapisan tebal di bawahnyayang berorientasi
longitudinal (3). (G) Deposit lipid pada lesi proliferatif dini intrasel,
pada miosit yang terletak profunda (1) dan monosit imigran (2); dan
secara ekstrasel; massa amorf (3) di antara sel.
Gambar 7.9 Jejas arterial pada hewan.
(A). Pada kelinci, hiperkolesterolemia
alimentari 500 mg% selama 2 bulan
menghasilkan deposit lipid tunika intima
yang kasat mata (1). (B). Jejas endothel
arteri atau miosit (atau keduanya) oleh
berbagai penyebab akan berakibat
proliferasi reaktif miosit intimal (1) di
tempat aplikasinya, dengan kadar normal
kolesterol darah. (C). Jika
hiperkolesterolemia alimentari diinduksi
pada hewan dengan arteri yang dijejas
sebelumnya (seperti pada B), deposit lipid
(1) akan dihasilkan di tempat jejas dengan
konsentrasi kolesterol darah hanya 150 mg
% dan hanya 2 minggu. (Pada spesies yang
amat resisten atherosklerosis, misalnya
tikus, 500 mg% kolesterol selama 2 bulan
tidak menghasilkan plak apapun. Namun
jika arteri dijejas sebelumnya, wujud
deposit lipid di tempat jejas terjadi dalam
waktu 2 minggu pada kadar kolesterol
hanya 150 mg%)
Gambar 7.10 Infus intravena
partikel lipoprotein kuning telor
pada hewan (A). Tiga dosis per hari
infus intravena dari partikel
lipoprotein kuning telor berdensitas
elektron (1) diberikan selama 3 hari
pada tikus dengan arteri normal
(tidak dijejas), gagal menyebabkan
penetrasi partikel lipid tunggal
melalui barier endothelial intak (2).
(B). Namun, hanya dengan infus
lipoprotein kuning telor sekali saja
diberikan pada hewan coba yang
arterinya sebelumnya dijejas dengan
hiperkalsemia, partikel lipid (1)
mengalir dalam beberapa menit
melewati celah (2) di antara sel-sel
endothelial yangterjejas dan
bengkak (3) masuk ke dalam ruang
subendothelial (4), dimana partikel
lipid akan segera diambil oleh
monosit imigran (5) dan miosit
muda yang baru berproliferasi (6)
2) Different pathogenesis theories & mechanism
Arterial injury/ inflammation is manifested by;

1) Increased endothelial permeability, leads to; plasma

exudation (protein), monocyte infiltration into
innermost wall layers.
(The opening of inter endothelial junctions, influx of large lipid
masses into endothelium & reactive expansion of RER)

2) Elastic lamellar disintegration.

3) Occasional medial myocyte destruction.
Ross R, Glomset J, Harker L. Response to injury and atherogenesis. Am J
Pathol. 1977 Mar;86(3):675-84. PMID: 842616; PMCID: PMC2032127.
Proliferative reaction to arterial injury consists of;

1) Smooth muscle cell proliferation into subendothelial

space (tunica intima).
2) Initially some elastic neoformation by the proliferating
myocytes.
Gambar 7.11 Konsep infiltrasi lipid yang terkait dengan jejas. Pada gambar skematik sirkulasi ini, satu
arteri (1) bercabang-cabang menjadi jejaring kapiler-venula (2) yang pada gilirannya menuju ke vena (3);
aliran darah mengalir dari kiri ke kanan yang memperlihatkan bahwa dalam kondisi normal sebagian besar
molekul-molekul kecil (4) yang mengalir terus menerus melewati endothel arterial (5) dan tunika media (6)
menuju tunika adventitia (7). Sebagian besar molekul besar (8) (protein, lipoprotein, glukoprotein)
meninggalkan percabangan vaskuler di tingkat kapiler (9) yang lebih tipis dengan endothelium yang
perforasi lebih besar (10) sehingga lebih mudah melintas menuju viscera. Namun demikian, saat dinding
arterial terjejas dengan berbagai cara, kejadian berikut ini berlangsung; Barier endothelial rusak secara
cepat (11) di tempat terjejas dan lipoprotein (dan makromolekul plasma lain dan bahkan sel-sel darah)
menginvasi dinding terdalam arteri (12) secara masif, terakumulasi disitu dalam kondisi adanya
hiperlipemia. Jejas secara cepat memicu proliferasi lokal miosit dengan membawa peran beberapa
mekanisme mitogenik, dan hiperlipemia prolong secara bertahap berperan sebagai jejas pada dinding arteri,
merusak barier endothelial dan mempromosi masuknya lipoprotein dan proliferasi miosit. Namun efeknya
lebih lambat dibandingkan dengan jejas arterial. Selanjutnya, efek fisik hiperlipemia prolong terdiri atas
longgarnya junction interendothelial yang terjadi lambat (pada lesi stadium lanjut).
Lipid deposition consists of;

1) Intracellular lipid accumulation in (resident) myocyte &

immigrant monocyte, that turn both cells into foam cells.
2) Extra-cellular amorphous lipid deposits.
How is the lipid deposition processes?
• In the lesion, lipid come in from blood of prolonged
hyperlipemia & endothelial disfunction to even normal blood lipid
consentrations.
• The foam cells immigrate into sub-endothelial space through
inter-endothelial junction, facilitated in hyperglicemic condition
& inducing “leucocytic adhesion molecule”.
• The myocytes or monocytes completely filled with lipid
may disintegrate & release the lipid content,
adding the extracellular lipid pool.
 Myocyte
Proliferation

Injury Lipid
Exudation Predisposition

Clinical Risk Factors:

Hyperlipemia
Hypertension
Intimal Thickening
Diabetes
(FATTY STREAK)
Smoking

Advances Plaques Musculo-Fatty Plaques

Causes of the Injury Components in the Earliest Lesions#1

Hemodynamic Insult
• High blood turbulence & shear at arterial tree
(increase permeability, loss of
electronegative sialic acid coat, increased transendothelial
pinocytosis, loosening interendothelial junctions & increase
intracellular histamin synthesis in the endothelium).
• High blood pressure
(increased transendothelial
pinocytosis & loosening interendothelial junctions).
Gambar Mekanisme peningkatan permeabilitas mikrovaskuler terhadap plasma. A. Transpor normal lambat dari petanda
plasma (1) dalam vesikula pinositik (2) melintasi sitoplasma endothelial (3) masuk ke ruang subendothelial (4) sedangkan
junction endothelial tertutup (5). B. Transpor pinositik amat besar meningkatkan (1) petanda plasma melintasi endothelium
dalam suatu kondisi inflamasi. Pada beberapa kasus, pertemuan jalinan (2) vesikula pinositik membentuk saluran temporer
(3) melalui sitoplasma endothelial. C. Plasma keluar melalui junction endothelial (1) mengikuti kontraksi sel endothelial
(2). D. Plasma keluar melalui gap (celah) (1) dalam tubulus endothelial akibat destruksi segmental (2) dari sitoplasma
endothelial.
Gambar. Mekanisme peningkatan permeabilitas mikrovaskuler terhadap plasma.
A. Transpor normal lambat dari petanda plasma (1) dalam vesikula pinositik (2) melintasi
sitoplasma endothelial (3) masuk ke ruang subendothelial (4) sedangkan junction endothelial
tertutup (5)
Gambar B. Transpor pinositik amat besar meningkatkan (1) petanda plasma melintasi
endothelium dalam suatu kondisi inflamasi. Pada beberapa kasus, pertemuan jalinan (2)
vesikula pinositik membentuk saluran temporer (3) melalui sitoplasma endothelial
Gambar C. Plasma keluar melalui junction endothelial (1) mengikuti kontraksi sel
endothelial (2).
Gambar D. Plasma keluar melalui gap (celah) (1) dalam tubulus endothelial akibat destruksi
segmental (2) dari sitoplasma endothelial.
Causes of the Injury Components in the Earliest Lesions#2

Metabolic Insult
• Lipids (hyperlipemia increase permeability, lipid
deposition injure its smooth muscle cell of arterial wall).
• Elevated blood bile acid consentration, injure the
endothelium.
• Diabetes, attack arterial wall (endothel & myocytes) via
hyperlipemia & keto acid.
• Amino acid changes (homocysteinemia); cathecolamin &
angiotensin; kidneys disease; mineral metabolism
changes (Ca, Mg, Cu).
Causes of the Injury Components in the Earliest Lesions#3

Exogenous Chemical
• Smoking, endotheliotoxic effect of nicotine.
• Endotoxin.
• Crotalaria alkaloids.
• Cyanide.
Viral Agents
• Coxsackie virus B, cause necrosis of arterial myocytes.
Immune Insults
• Circulatory Ag-Ab complex, can injure endothelium (rejection of
coronary arteries in heart-transplant)
Compression, Obstruction, or Destruction of Adventitial Lymphatics
• Arresting lymphatic drainage of arterial wall.
Mechanisms of Myocyte Proliferation the Earliest Lesions

• The mechanism of myocytes proliferation (initiate,

maintain & stopped) of earliest lesion of
atherosclerosis IS NOT exactly known.
4 Mitosis Regulating System be triggered in injured arterial wall;
1) Mitosis inhibitor (chalones).
2) Mitosis inhibiting factors (prostaglandins E2, heparinoids).
3) Mitogenic (mitosis-stimulating) factors; platelets (PDGF) &
monocytes.
4) Mitogenic lipoprotein ; intermediate-density lipoprotein (IDL),
LDL, mitogenic poteins & peptides (insuline, arginine &
vasopressine).
Source of Lipid in the Lesions & Lipoprotein Metabolism

• Lipid that accumulates in lesions consists of lipoprotein

(IDL & LDL) produced in intestine & liver.
The theory of “local lipid synthesis” is countered with
the arguments;
• Smooth muscle cells in arterial wall quite capable of uptake
of exogenous lipoproteins.
• The increased of phospholipid synthesis represents
the increased cell membrane synthesis in healing
wounds.
• When there is no cholesterol feeding, there is no
atherogenesis.
Hemodynamic Influences on Localization of Earliest Lesions

• Hemodynamic Forces (blood pressure, blood

shear & turbulence) are not prime movers but
adjuvant factors.
Pola lokalisasi lesi atherosklerotik dini pada percabangan
vaskuler memperlihatkan pengaruh yang tidak salah lagi dari
kekuatan hemodinamik, tekanan darah, gesekan dan
turbulensi aliran darah, yang lebih dibanding faktor pengaruh
lainnya.
Faktor-faktor tersebut tentu saja bukan penyebab utama
namun sebagai faktor adjuvan, yang membantu dimana lesi
dini terjadi.
Hypertension is one of the main epidemiologically
recognized clinical risk factors of atherosclerosis.

Through what mechanism does hypertension

promote atherogenesis?

If MILD; increasing the trans endothelial pinocytic

transport ol lipoprotein and other plasma-dissolved
macromolecules (myocye-mitogenic factors).

If SEVERE; also acts by opening interendothelial junction

and allowing plasma and lipoprotein to pour massively
into subendothelial space.
Banyak studi yang telah memastikan bahwa gesekan aliran darah
dan turbulensinya, meningkatkan permeabilitas endothelial dan
mempromosi penebalan tunika intima dan deposit lipid di bagian
dinding arteri yang terkena

Ragam durasi waktu dan intensitas, dengan;

(1) Meningkatkan transpor pinositik
transendothelial dari makromolekul;
(2) Mengurangi selubung asam sialat endothelial
yang elektronegatif, dan kemungkinan
mengurangi daya tolak elektrostatik di antara
endothelium dan lipoprotein yang dilapisi asam
sialat, jadi memfasilitasi pinositosis cairan yang
dimediasi non-reseptor;
(3) Melonggarkan junction interendothelial.
Gambar 7.12 Teori thrombogenik atherosklerosis. (A). Menurut teori ini, atheroma diinisiasi
oleh thrombus mural (1) yang berkembang di atas dinding arteri normal (2); thrombus
ditumbuhi oleh endothelium (3) dan digantikan oleh jaringan vaskuler (4) melalui invasi miosit
yang terorganisir dari dinding dan tubulus endothelial (5) dari lumen; produksi kolagen masif
(6) dan akumulasi sentral lipid (7) mengubahnya menjadi plak fibrosa yang berkapilarisasi. (B)
Namun demikian, kenyataannya, thrombi mural (1) seringkali tampak pada arteri
atherosklerotik, seperti misalnya arteri koronaria hampir selalu terletak pada cangkang plak
fibrosa yang sebelumnya ada (2) (yang tidak mengagetkan adalah karena karena dibutuhkan
plak untuk memproduksi thrombosis arterial); dan karena dapat diobservasi semua tahap
transformasinya menjadi massa jaringan yang pertama-tama muskuler lalu akhirnya menjadi
fibrosa (kolaginosa) berkapilarisasi (3) dengan (4) atau tanpa (5) perkembangan inti lipid
sentral. Disimpulkan bahwa thrombi mural dapat amat menambah ketebalan plak yang
sebelumnya sudah ada, namun tidak selalu menginisiasi atherosklerosis.
3) The present summary conclusions on pathogenesis

• Lipid Infiltration Theory

• Role of Arterial Injury (Inflammation Theory)
• Thrombogenic Theory
• Local Lipid Synthesis Theory
• Tumorigenic (Mutagenic) Theory
4) The present strategy for rational preventive, arresting
& regression-inducing treatment

• Prevent the development

(avoidance the risk factors, diet, exercise)
• Arrest further progress
5) Currently unsolved problems that await future solution
• Hyperlipemia injures the endothelium
• Triggering of arterial myocytic proliferation
• Massive collagen production
• Diffuse myocyte necrosis in the fibrous caps
• Thrombus-inducing cracks in the collagen caps
• Immune complex or autoimmune injury of the arterial
wall
• Genetic factors
• Sex-differences
• Molecular biology of the arterial wall cells
 HYPERTENSION
• Attack & change small arteries & arterioles.
• Cause a reactive thickening of arterial wall,
stenosis of lumen, gradual dissappearance &
fibrous replacement of organs parts (i.e. kidney).
• Cause rupture of arterial wall, leading to hemorrhage
& destruction of the dependent organ parts
(hemorragic stroke).
• One of the major known promoters of
atherosclerosis.
DEFINITION
 Hipertensi yang berefek pada arteri kecil dan arteriol
secara sendiri (atau kombinasi), melalui 3 cara berikut
ini;
(1) Regangan mekanis eksesif yang dipaksakan pada dinding arterial
bisa menyebabkan reaksi balasan, yang terbukti memperbesar
kekuatan kontraktil dinding arteri dan bertujuan untuk
melawan regangan tersebut.
Reaksi ini pertamakali sebagai proliferasi mencolok miosit tunika
media, disertai produksi kolagen yang banyak, di bagian miosit yang
berproliferasi, menimbulkan penebalan hebat dinding arteri
(arteriolosklerosis hiperplastik dengan lapisan kolagen bergambaran
‘onion-skin’/‘kulit bawang’).
Pada studi hewan, proliferasi miosit pada aorta & arteri koronaria akibat
hipertensi yang tidak disertai denudasi endothelial dan agregasi platelet,
terjadi hiperplasia miosit yang tidak distimulasi oleh faktor mitogenik
monosit atau platelet.
Hipertensi juga dilaporkan menyebabkan hipertrofi dan proliferasi sel
endothelial arterial & peningkatan jumlah junction interendothelial.
(2) Hipertensi dapat amat meningkatkan permeabilitas endothelial
terhadap plasma, kandungan isi dalam plasma, dan berbagai marker
(petanda)—sehingga meningkatkan insudasi plasma ke dalam
dinding arteriolar—dengan meningkatkan lalu lintas pinositik
endothelial, atau jika menjadi lebih berat, sampai membukanya
junction interendothelial. Peningkatan jalur lintas pinositik, sebagian
terjadi akibat penyebab fisik langsung dari peningkatan tekanan
darah yang mempromosi pembentukan kantong ke dalam
permukaan endothelial.
Pembukaan junction interendothelial tampaknya tidak tergantung pada
peningkatan tekanan darah (secara fisik), kemungkinan terjadi akibat
kontraksi sel endothelial yang diinduksi oleh peningkatan kronis kadar
angiotensin atau epinefrin darah penyakit hipertensi.
Sinergisme angiotensin dan epinefrin satu sama lain atau dengan faktor
yang mempotensiasi adrenergik, atau dengan meningkatkan kontraktilitas
endothelium arterial hipertensif sebagai respon terhadap kadar
angiotensin dan epinefrin normal.
(3) Hipertensi bisa menyebabkan nekrosis dinding arterial dan
presipitasi fibrin di sekitar miosit yang nekrotik, dengan mekanisme
yang belum diketahui saat ini.
Nekrosis dinding arteri dapat menginduksi ruptur (dengan
hemoragik) dan thrombosis dari arteriol yang terkena (‘arteriolitis
nekroticans’ atau ‘nekrosis fibrinoid’ arteriol). Kadang, jejas nekrotik
ini bisa meluas dari arteriol menuju pembuluh darah mikro
post-arteriol (prekapiler dan kapiler), dan sehingga menambah
edema fokal dan perdarahan jaringan, seperti misalnya pada retina
dan ginjal (Gambar 7.13 dan 7.14).
Gambar 7.13 Perubahan arterioler pada hipertensi. Hipertensi dapat
mengubah arteriol normal (A) dalam beberapa cara. Hipertensi menebalkan
dinding arteri dan menyempitkan lumennya dengan menyebabkan proliferasi
miosit dinding arteri (sklerosis arteriol hiperplastik) seperti dalam (B).
Hipertensi dapat menebalkan dinding arteriol dan menyempitkan lumennya
dengan menginduksi insudasi plasma masuk ke dalam dinding arteriol
(sklerosis arteriol hyalin), seperti pada (C). Hipertensi dapat menyebabkan
nekrosis sebagian atau seluruh dinding arteriol dengan presipitasi fibrin yang
tercat gelap pada segmen nekrosis (arteriolisis nekrotikans); selanjutnya hal
ini dapat menginduksi eksudasi plasma dan ruptur dengan perdarahan, seperti
pada (D), atau thrombosis, seperti pada (E).
 EFEK-EFEK LESI ARTERIAL PADA ORGAN LAIN
Perubahan vaskuler sebabkan kerusakan otak, retina, dan ginjal.
DI OTAK, hipertensi maligna menghasilkan;
(1) perdarahan masif, akibat ruptur arteriol nekrotik, ruptur dinding
arterial yang melemah dan distensi akibat kongenital (disebut
aneurysma ‘berry’), dan
(2) infark akibat thrombosis arteri serebri yang atherosklerotik.
PADA RETINA (sebagai bagian dari otak);
(3) hipoksia akibat penebalan dinding dan penyempitan lumen
arteriol (opthalmoskop tampak sebagai ‘kawat perak’),
(4) bercak edema akibat peningkatan permeabilitas endothelial
mikrovaskuler arteriol dan post-arteriolar, dan
(5) perdarahan akibat ruptur beberapa dinding pembuluh darah kecil
yang terjejas.
Akibat fungsional ketiga efek tersebut adalah gangguan visual yang
berkisar antara penurunan ketajaman penglihatan (mata kabur)
sampai dengan buta parsial atau buta komplit (scotoma).
PADA GINJAL; dua tipe hipertensi memiliki 2 efek yang berbeda.

(1) Hipertensi benigna lama dengan stenosis kronis lumen arterial

sebabkan obliterasi hipoksia sejumlah besar glomeruli dan
berubah menjadi bulatan kolagen padat (hialinisasi), sehingga
menghentikan aliran darah yang melewati glomeruli menuju
jaringan kapiler postglomerular yang mensuplai tubulus convultus
renalis, yang berakhir menjadi atrofi hebat, kemudian mengerut
atau menghilang.

Akhirnya, akibat respon terhadap hipoksia, terbentuk jaringan

parut padat (fibroblast dan kolagen) mengisi ruang yang
sebelumnya ditempati oleh nefron terobliterasi atau atrofi. Oleh
karena jaringan parut mengkerut dan semakin lebih keras/padat
dibanding parenkim normal, hasil akhirnya adalah ginjal yang
mengeras dan melisut, yang secara berangsur menurunkan
fungsinya (oleh karena kehilangan progresif glomeruli dan
tubulus), dan menimbulkan uremia.
PADA GINJAL; dua tipe hipertensi memiliki 2 efek yang berbeda.

(2) Hipertensi maligna yang lebih cepat berkembang dan fatal,

juga memiliki efek berbeda; perubahan yang terjadi berupa
perdarahan glomerular (ke dalam spasium Bowman), dan
mikrothrombi akibat ruptur dinding nekrotik arteriol aferen dan
kapiler glomerulus. Kondisi ini mennyebabkan masuknya darah
(plasma, eritrosit, lekosit) dan mikrothrombi masuk ke dalam
tubulus renalis, dan kadang menimbulkan ruptur akibat hipoksia
atau produk toksik dari serum. Darah terdapat dalam urin dan
ginjal berbercak perdarahan (Gambar 7.15)
 Patogenesis Hipertensi
Secara fisiologis, ada 4 cara mayor - tekanan darah bisa meningkat;
• Melalui penurunan diameter lumen pembuluh darah, akibat
penebalan anatomi, akibat kompresi mekanik dari luar, atau yang
tersering akibat kontraksi aktif muskuler.
• Melalui peningkatan volume cairan yang mengisi pembuluh
darah, melalui peningkatan absorpsi air, dan cairan yang
mengandung natrium dari usus masuk ke sistem vaskuler, atau
peningkatan produksi hormon aldosteron adrenokortikal, yang
memblok sekresi natrium dan air menjadi urin.
• Melalui bantuan kekuatan ejeksi darah pompa jantung, seperti
saat digitalis menguatkan kontraksi ventrikuler jantung yang gagal
memompa dan meningkatkan tekanan arterial.
• Melalui depresi sistem regulasi penurun tekanan darah, bekerja di
sel-sel interstitial ginjal, yang mensekresi prostaglandin dalam
konsentrasi fisiologik, menurunkan tekanan darah. Inhibisinya bisa
berkontribusi pada beberapa tipe hipertensi.
HIPERTENSI PRIMER, utamanya disebabkan oleh salah satu atau
kombinasi;
• Stres emosional menetap atau berulang (rasa marah, frustasi, iri,
benci, takut, cemas), menimbulkan kontraksi arteriolar melalui
pencurahan norepinefrin dari ujung saraf vasomotor simpatetik,
dan oleh epinefrin dari medulla adrenal.
• Asupan diet tinggi natrium (garam). Populasi dengan asupan diet
tinggi garam (AS & Jepang), menunjukkan insidensi hipertensi yang
sangat tinggi. Adanya mekanisme campuran sistem persarafan dan
diet menunjukkan bahwa natrium meningkatkan reaktivitas miosit
terhadap stimuli adrenergik.
• Predisposisi genetik. Anak dari orangtua hipertensif = penyakit
hipertensi lebih sering (dan lebih signifikan) dibanding anak
orangtua normotensif. Ada bukti bahwa, sistem simpatetik yang
over-reaktif atau miosit arteriolar yang over-reaktif bisa diwariskan.
• Obesitas. Kondisi ini mewakili juga faktor risiko hipertensi yang
bekerja melalui mekanisme yang tidak diketahui, mungkin melalui
peningkatan volume darah.
Koreksi hipertensi primer dapat dilakukan;

(1) dengan obat yang memblok pengambilan ulang

(reuptake) norepinefrin oleh akson terminal
simpatetik,
(2) dengan diet rendah-garam, dan diuretika yang
menggelontorkan natrium dan air keluar tubuh, dan

(3) dengan eliminasi obesitas, yang mendukung peran

patogenik faktor-faktor tersebut berada dalam
kondisi ini.
MID TASK

• Buat ESAI tentang

“Kajian Patobiologik pada Terapi Sel Punca”
• Ketik dalam font Times New Roman 12 pt spasi
tunggal dalam kertas A4, maksimal 2 halaman,
beri nama, NIM dan TT di sudut kanan atas
• Kumpulkan paling lambat 1 Oktober 2023 jam 12,
ke
a) awalpras@fk.undip.ac.id
b) Fisik dikumpulkan ke Sekretariat Prodi.