B AIIKLIK BAIIKLIK s STEM sSTEM

MART 2003 SAYISININ CRETSZ EKDR HAZIRLAYAN : PROF. DR. BEYAZIT IRAKOLU Marmara niversitesi Tp Fakltesi - TBTAK GMBAE

Doadaki tm canllar kendilerinden olmayan doku, hcre ve molekllere kar savunma sistemlerine sahiptirler. rnein bakteriler fajlara (bakteri virslerine) kar kendilerini bu saldrganlarn genetik maddelerini (DNA ve RNAlarn) paralayan enzimler reterek korumaktadrlar. Yksek canllardaysa ok
BLM ve TEKNK 2 Mart 2003

daha karmak bir baklk sistemi var. Omurgallarda baklk sistemi zel ilevlere sahip ok sayda farkl hcre ve molekl iermekte. Baklk* eski alardan bu yana insanlarn ilgisini ekmi ve baz baklama yntemleri gelitirilmi. rneim M.. 430 ylnda tarihi Tukidides Atinadaki bir veba salgnnda hastalara

bakan insanlarn arasnda yalnzca daha nce veba geirmi insanlarn vebaya yakalanmadn yazm. XV. yzylda inli ve Trklerin iek hastal geirenlerin yaralarndaki kabuklar toz haline getirip burunlarndan ekerek ya da kollarnda atee tutulmu bir bakla izerek oluturduklar yaraya bulatrdklar bilinmekte.

BAIIKLIK
XVIII. ve XIX. Yzyllarda Edward Jenner ve Louis Pasteurn gelitirdikleri yeni iek, kolera, arbon ve kuduz alar nemli yararlar salamlarna karn o dnemde baklk sistemi hakkndaki bilgilerin henz edinilmedii grlmekte. XIX yzyl sonlarnda Paul Erlich ve Elie Metchnikoffun kendilerine 1905 Nobel dln getiren almalarnn baklk sisteminin anlalmasnda nc nitelie sahipler. Gnmzde baklk sisteminin ok geni lde aydnlatd sylenebilir. Bu sistemi oluturan unsurlardan hastalklarn tansnda, tedavisinde geni lde yararlanlmakta. Baklk sistemini uyarc (immnofenik) yabanc unsurlarla sistemin mcadelesi molekler yntemlerle izlenmekte ve ynelndirilmekte. Bu sistemin aksaklklarndan kaynaklanan hastalklarn temelleri gnden gne aydnlanmakta ve tedavi yntemleri gelitirilmekte. Klinik immnolojinin yansra molekler immnoloji ve immnogenetikte nemli gelimeler kaydedilmekte. Baklk hcre ve molekllerinden tp ajanlarnn dnda da yararlanlmakta. Yeni tan, tedavi yntemleri gelitirilmekte. Ancak bu karmak sistem ve immn hastalklarn geliimi, tedavileri gibi tam almlarn ortaya kmas iin yllara gereksinim olduunun da altn izmek gerekiyor.
* Baklk Bilimi olan mmnoloji adn Eski Romada askerlikten muaf (korunmu) asillere verilen mmunitas szcnden alm.
Mart 2003 3 BLM ve TEKNK

A: Timus: Gsn st blmnde yer alan bir organdr. Olgunlamam lenfositler kemik iliinden ayrlp, eitim grp, olgun T-hcreleri haline gelecekleri timusa ularlar. B: Karacier: Komplement sisteminin proteinlerini sentezlemekten sorumlu nemli bir organ. Ayrca karacier iinden geen kanda bulunan bakterileri yutan ok sayda fagosit hcre ierir. C: Kemik ilii: Baklk sisteminin tm hcrelerinin ilkel kk hcrelerden olumaya balad yer.

D: Bademcikler: Boazdaki lenfositlerin topland yerler. E: Lenf Dmleri: Bunlar tm vcuda yaylm, B ve T hcreleri topluluklardr.

F: Dalak: Kan dolam sisteminin ortasnda, T ve B-hcreleriyle monositlerin toplanma blgesi. G: Kan: Baklk sisteminin hcre ve proteinlerini vcudun bir yerinden dierine tayan dolam sistemi.

BAIIKLIIN AKILLI MOLE

antijen balayan para (Fab), savunma hcrelerinin almalaryla (reseptr) birleen kuyruk ksm da sabit para (Fc) adn alr. Ar ve hafif zincirler zerinde, deiken (V/variable) ve sabit (C/constant) blgeler bulunur. Deiken blge, antijeni tanyan ksm oluturmak zere zellemitir ve bir ift halinde bulunur. Buradaki aminoasit dizilimlerindeki farkllklar, farkl antijen balanmasna yol aar. Antikorlarn yapsnda bulunan karbonhidrat molekllerinin, genellikle B hcresinden antikor salnmasn kolaylatrmak, antikorlarn znrln artrmak ve antikor molekln paralanmadan korumak gibi ilevleri vardr. Antikor moleklnde ar ve hafif zincirler, farkl DNA blmlerinden meydana gelmi genler tarafndan kodlanr. Bu gen paralar, her B hcresinde farkl olan zincirleri meydana getirecek genleri yapmak zere, yeniden dzenlenir. Gen paralarnn dzenlenmesi deikendir ve bu nedenle vcudun yapabildii 100 milyon kadar farkl antikor, az sayda gen paras tarafndan oluturulur. Yani baklk sisteminin baarsnn temeli, immnoglobulinin ar ve hafif zincirlerindeki deiken blgelerin, ok eitli sayda retilebilmesidir. Bu eitliliin retimi, oul genlerin varl, somatik (vcut hcrelerini ieren) mutasyonlar, somatik rekombinasyonlarla (kromozomlar aras gen deitokuuyla) salanr, ki tm bu olaylar B hcre geliimi srasnda ortaya konur. Bylece B hcreleri, vcuda giren antijenleri durduracak antikorlar, antijenik zelliklerine gre ayr ayr sentezler. Antikor eitleri Antikor molekllerinin hafif zincirleri benzer yap gstermesine karn, ar zincirlerindeki sabit blgeler, aminoasit dizisindeki farkllklara gre 5 grupta incelenirler: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE. IgG Antikoru En temel antikor olan IgGnin molekl ar-

Vcut son derece farkl hcrelerden ve molekllerden oluan bir savunma sistemi tarafndan korunur. Bu sistemde yer alan elemanlar ncelikle organizmann kaltsal yapsna yabanc, antijen olarak adlandrlan her trl hcre d madde ve mikroorganizmann (bakteri, virs vb.) vcuda girmesini engeller. Antijenler, deri, solunum ve sindirim sistemi gibi engelleri aarak, organizmaya dahil olduklarnda, savunma sistemi hemen harekete geer. Kemik ilii, timus, lenf bezleri ve dalak gibi zellemi merkezlerde yer alan fagositler, makrofajlar, lenfositler (B ve T hcreleri) gibi savunma hcreleri ve moleklleri devreye girerler. lk aamada, nc hcreler olan fagositler ve makrofajlar antijenleri yok etmeye alrlar; baarl olamadklar durumda B hcresi ve T hcresi olarak adlandrlan lenfositler devreye girerler. Antijen varln haber alan T hcreleri, savunma sisteminin ynetimini ellerine geirerek, dier hcreleri uyarrlar. Sitotoksik (ldrc) T hcreleri antijenleri yok etmek iin ura verirken, savunmadan sorumlu B hcreleri de bakln akll moleklleri olarak adlandrlan antikorlar (immngloblin) sentezlemeye balarlar. Antikorlar, baklk sisteminde enfektif ajan dediimiz antijenleri bularak onlarn yok edilmesini salayan bir glikoproteindir. Bu molekllerin stnl, boyutlu bir yapda, tpk anahtarla kilit arasndaki uyumu artracak ekilde, antijene zgn olarak balanmaktr. Bylece antikorlar, organizmaya giren antijenlere balanarak onlar etkisiz hale getirirler ya da komplement enzimleri ve dier savunma hcrelerini harekete geirerek antijenleri yok ederler.

Savunma sisteminde ok nemli bir rol olan glikoprotein yapdaki bu antikor moleklleri, ar zincir ve hafif zincir olmak zere 2 ift protein zincirinden yaplr. Bu ikili zincirler birbirlerine kovalent (dislfit balar) ve non-kovalent balarla balanm durumdadr. Ar zincir yaklak 440 aminoasitten, hafif zincirse yaklak 220 aminoasitten oluur. Antikor moleklleri, Y eklindedir. Antikorun Y kollar mentee blgesinde 1000lik bir ayla dnme, hareket etme yeteneine sahiptir. Bu esneklik, yani antikorun belli alarda hareket etme yetenei, antikor moleklnn antijen zerinde iki blgeye birden balanmasna yardm eder. Antijeni yakalayan kollar
Yangl (enflamatuar) tepkinin aamalar: Yangl tepki, vcudun patojenlerce
istilasna kar ikinci savunma hattdr. Dolam sistemindeki phtlatrc faktrlerin yaral blgeye girebilmeleri neden nemlidir?

Yara

Deri

1) Hasar grm dokular histamin salglayarak blgeye kan akn artrrlar.

Fagosit

Histamin

Bakteri

3) Fagositler bakterilerin, l hcrelerin ve hcredeki enkazn etrafn sararlar. 4) Pht pulcuklar klcal damardan karak yaral blgeyi tkarlar. Pht pulcuklar

2) Histaminler klcal damarlarn szdrmasna yol aarak yaraya fagosit ve phtlatrc faktrler salmalarn salarlar.

BLM ve TEKNK

Mart 2003

EKLLER:

ANTKORLAR
gzya, anne st, ter, st, salya, prostat salgs, mide ve barsak salglar gibi salglarn balca antikorudur. Vajinal svnn temel antikorudur. Bakteri ve virs iin uygun nemli ortama sahip bu tip hassas blgelerde bulunurlar. Tek (monomer) ve ikili (dimer) formda bulunabilir, ikili formda birbirlerine J proteiniyle balanrlar. Enstila edilmi hcreler Patojen Yabanc antijen Lezyon Perforin makrofaj tarafndan yutulur yzeyde antijenler olutururarak, ldrc hcreler istila edilmi hcrelere saldrr, T-hcresini uyarr. Sitotoksik (hcre ldrc) T-hcreleri Antijen bulam hcre paralanr.

l 150.000 dalton. Her bir IgG molekl, birbirlerine dislfit balaryla balanm, 2 ar ve 2 hafif olmak zere 4 polipeptid zincirinden olumu durumda. IgG molekllerinin antijenleri balayan ksmlarna Fab, dier ksmna Fc ad veriliyor. IgG, normal insan serumundaki Iglerin %80-85ini oluturan en nemli ve en fazla miktarda bulunan antikor. En nemli ilevi, dorudan antijene balanarak onu etkisiz hale getirmek. Gl bir antibakteriyel olan IgG, antijen kertici etkiye sahip. Bakterilere ve virslere kar vcudu korur, toksinlerin etkisini yok eder. mmnglobulin snflar iinde IgG, plasentadan bebee geen tek immnglobulin tipi ve yaamn ilk dnemlerinde savunmay oluturan en nemli immnglobulin.

ldrc T-hcresini uyarr Yardmc T-hcresi, IgM Antikoru Taramal elektron mikroskopuyla Molekl arl 12.000 kere bytlm zimlere da950.000 Daltondur. (D = insan T-lenfositi. -24 yankl olmalar Dalton = 1,65 X 10 g) Senedeniyle IgA antirumdaki immnglobulinlekorlar, vcut svlarin %5-10unu oluturur. Her biri rn mikroorganizmalaIgG moleklne benzeyen, birbirrn etkisinden korurlar. lerine dislfit balaryla balanm 5 Ayrca zel konumlar nedeniyle salglara yabanc molemonomerden oluan bir pentamer yap gskllerin karmasn engellerler. terirler. IgM snf antikorlarn ar zincirine m () zinciri denir ve IgM moleklnde her IgE Antikoru: Normalde IgE serumda olduka bir molekl, iki zincirine dislfit balaryla dk miktarda bulunur. Ancak parazitik enfekbalanm bir J (joining) zinciri ierir. Bylece Antikor tam bir IgM moleklnde 10 tane zinciri ve pentamerik yap btnln koruyan 1 tane J zinciri bulunur. Bunlarda mentee blgesi yokAntijen tur; bunun yerine 130 aminoasitlik ek CH4 kangal ierirler. Molekl, 10 tane Fab blgesinin olmas nedeniyle 10 antijeni tutabilme yeteneine sahip. Normal serumda monomer IgM, olduka dk deriimde bulunurken, baz hastalklarda yksek oranda bulunur. Birincil immn cevapta sentezleBir antijen-antikor sistemi nen ana immnoglobulin snfdr; yani birok antijene kar ilk oluan antikor snfdr Antijenlerin baland yerler Timustan bamsz antijenlere kar yalnzca IgM tipi antikorlar sentezlenir. lk oluan anGl tikorlar olduklarndan, serumda saptanmalabalanm r yeni bir enfeksiyonun gstergesi olarak deiken blge kabul edilir. IgM antikorlar polyvalen zellik gsterirler. rnein; baklk sistem bileenlerinin enfeksiyon blgesinde toplanmaZayf bal snda, komplement adl molekllerin sabitZayf deiken lenmesi olaynda ve hcre ldrmede nemba blge li etkinlikleri vardr. Komplement sistemi etDislfid kinletirmek iin antijene bal iki IgG moleZayf bal kprleri kl gerekirken, tek bir IgM moleklnn srekli antijenle birlemesi komplement sistemi akblge tive eder.

siyonlarda ve alerjik durumlarda miktar artar. Molekl arl 190 kD olan, monomer yapda bir molekldr. IgEnin byk bir blm, savunma hcreleri olan bazofil ve mast hcrelerinin yzeyine bal durumdadr. Serumda IgE miktarnn artmas, parazitlerin makrofaj ve eozinofiller tarafndan paralanmasn kolaylatrr. IgE herhangi bir allerjenle (alerjiye sebep olan faktr) etkinletiinde, bu hcreler tarafndan birtakm arac kimyasal maddelerin salglanmas balatlarak tepki gsterilir (rnein, bazofil hcrelerinden histamin salglanmas gibi). IgD Antikoru IgD, IgG snf antikorlarn molekl yapsna benzer. Normalde serumdaki oran olduka dktr. Isya ve protein paralayan enzimlere olduka duyarldr. Molekl arl 184.000 dolayndadr ve ksa mrl bir immnglobulin snfdr. Serumda az olmasna karn, B lenfositlerin yzeyinde antijen almac olarak nemli rol oynar. Bu nedenle antijene uygun lenfositlerin uyarlmalarnda ve oalmalarnda etkin olduklar sanlyor. IgDnin mentee blgesi uzundur ve molekle esneklik salar. B lenfositlerinin olgunlamas boyunca, nce IgM almalar, sonra IgD almalar oluur ve IgD, antijenik uyarmdan sonra lenfosit yzeyinden kaybolur. Yaplarn tek tek incelediimiz bu akll molekller, savunma sistemimizin en nemli elemanlarndan saylabilir.

Dr.Fatma Ycel
TBTAK-Gen Mhendislii ve Biyoteknoloji Aratrma Enstits Gebze/Kocaeli E-mail: fatma@rigeb.gov.tr
Kaynaklar http://www.med.sc.edu:85/mayer/IgStruct2000.htm (This page last changed on October 28, 2002) http://www.path.cam.ac.uk/~mrc7/mikeimages.html (Last updated on 19th February 2001) Immunoglobulins (Chapter 4) in R. A. Goldsby, T. J. Kindt, and B. A. Osborne. Kuby Immunology, 4th edition, W. H. Freeman and Co., pp. 83-113 and 149-172, 2000. http://www.biology.arizona.edu/immunology/tutorials/antibody/structure.html (Monday, June 12, 2000)

Gl ba

IgA Antikoru: Serumda miktar olarak en az olan antikordur ve serumdaki immnglobulinlerin %15ini oluturur. IgA, tkrk,

Gl balanm srekli blge

Bir antikor moleklnn yapsal blgeleri

Mart 2003 5

BLM ve TEKNK

MMNOLOJ
Son yllarda gen teknolojisi ve biyoteknolojinin de katklaryla immnolojinin gelime ivmesi giderek artmakta. mmn yetmezlik ve otoimmn hastalklarn genetik ve molekler temellerinin anlalmasnda insan genomu projesinin nemli katk salamas bekleniyor. Bu sayede baklk molekllerini kodlayan genlerin analizleri, dzenlenmeleri, etkileimleri konusunda yeni bilgilere ulalacak. Otoimmn hastalklarla enfeksiyonlarn ilikisi, ayr bir ilgi oda. Bu almalarda en nemli katkysa, szkonusu genlerin aktarlmasyla gelitirilecek transgenik hayvan (fare) modelleri olacak. Biyoenformatik, baklk bilimiyle ilgilenenlerin de umut kayna. Gelitirilmeye balanan yazlmlarla, immn yantn oluturulmasnda rol alan molekler etkileimlerin incelenmesi, simlasyonu ve bu yolla baklk sisteminin daha da aydnlatlmas bekleniyor. Yakn gelecekte kanser tedavisinde, doku ve organ nakillerinde immnolojik yaklamlarn daha da geliecei, interferon gibi, ila nitelii olan baklk molekllerinin, gen teknolojisiyle kolay ve ucuz retiminin salanmas, AIDS, HCV (C tipi sarlk) gibi hastalklara kar etkin alarn gelitirilmesi de beklentiler arasnda. Bulac hastalklara kar yeni nleyici unsurlarn gelitirilmesinin yansra, toplumlar biyolojik ajanlarn etkisinden koruyacak biyoalglayclarn (biyosensr), alarn ve tedavi amal rekombinant antikorlarn gelitirilmesi iin de youn almalar srmekte.

Otoimmn Hastalklar
Otoimmn hastalklar (OiH), baklk sisteminin, bedenin kendi dokularna kar etkinlemesi sonucunda gelien bozukluklar tanmlar. "Oto" szc Yunancada "kendisi" anlam-

na gelir. Bugn bilinen OiH says ellinin zerinde ve etkilenenlerin yaklak te ikisi de kadn. OiH, birbirinden farkl ekillerde ortaya kabilir. rnein multipl skleroz adl hastalk, merkezi sinir sitemini, Crohn hastalysa sindirim siste-

mini etkiler; dolaysyla belirti ve bulgular farkl olur. Bunlarn dnda, rnein lupus eritematozus gibi oklu sistem tutulumuyla ortaya kabilen bir otoimmn hastalk, farkl bireylerde farkl organlar etkileyerek kendini gsterebilir. Ayrca kkeni

Farkl sistemleri tutan otoimmn hastalklarn bazlar:

.

Merkezi Sinir Sistemi Multipl Skleroz Miyastenia Gravis Sindirim Sistemi Crohn Hastal lseratif Kolit Cilt Psoriyazis Vitiligo Kan-Kan Damarlar Behet Hastal Otoimmn hemolitik anemi
BLM ve TEKNK 6 Mart 2003

Endokrin Sistem Tip I Diyabet Graves Hastal Hashimoto Tiroiditi Kas-skelet Sistemi (Ba Doku Hastalklar) Romatoid artrit Lupus eritematozus Dermatomiyozit Ankilozan Spondilit Skleroderma

Multiple skleroz (MS), baklk sisteminin merkezi sinir sistemine saldrd bir otoimmn hastalk. Bu beyin kesitinde, hastalk sonucunda, normalde sinir liflerini saran miyelin klfn kaybolduu blgeler yeil ok, miyelinlenmenin yeniden balad blgeler krmz okla gsteriliyor.

VE GELECEK
otoimmn olmayan bir hastala da elik edebilir. Bu hastalklar genelde seyrek grlyor ve baz tiplerine belli rk gruplarnda daha sk rastlanyor (r. lupus, Afrika kkenlilerde daha sk grlen bir hastalk). OiH, enfeksiyon hastalklar gibi kiiden kiiye bulamaz. Ancak dier hastalk tipleri iin olduu gibi, kiilerin kaltmla kazandklar genlerin, otoimmn hastala yakalanma olasln belirleyen bir altyap salad kabul ediliyor. Tip I Diyabet, psoriyazis (sedef hastal) gibi hastalklara ayn ailenin farkl kuaklarnda rastlanabilmekte. Ayrca, yatknl artrd kabul edilen genleri kaltmla kazanan, ayn ailenin farkl bireylerinde deiik otoimmn hastalklara yakalanma da sz konusu olabiliyor. rnein romatoid artriti olan bir bayann ailesinden bir bireyde, dermatomiyozit ya da lupus grlebilir. Otoimmn hastalklarn ortaya kmasna yol aan zgl etkenler, rnein bir enfeksiyon hastalnda olduu gibi bilinmemesine karn, baz evresel etkenlerin bu hastalklarn balangcn tetiklemede ya da seyrini hzlandrmada rol oynad biliniyor. Szgelimi, gne na maruz kalmak, viral enfeksiyonlar ya da lupus eritematozusun seyrini ktletiriyor. Otoimmn hastalklarn seyri zerindeki etkileri daha az belirlenmi olan teki etkenler arasnda yalanma, kronik stres, hormonlar ve gebelik saylabilir. Vcudun dardan gelen enfeksiyon etkenlerine kar korunmasn salayan baklk sisteminde grevli bir hcre tipi olan B lenfositleri, baz otoimmn hastalklarda vcut dokularna ynelik oto-antikorlar retir. Bunlar dokunun normal ilevini engellemer ya da dokuda yapsal hasara neden olur. rnein, merkezi sinir sitemini tutan miyastenia gravis hastalarnda, kaslar besleyen sinire ynelen antikorlar,kas gszlne yol aar. Otoimmn hastalklarn tans, hastadaki belirtiler, fizik muayene bulgular ve eitli laboratuvar tetkiklerinin yardmyla konulur. Ancak zellikle hastaln erken evrelerinde tan konulmas g olabilir; nk var olan belirtiler zgl nitelikte deildir (r. yorgunluk). Otoimmn hastalklar kronik seyirlidir; ancak seyrin nasl olacan nceden tahmin etmek mmkn deildir. Hasta hekim tarafndan yakndan izlenmeli, hastal tetikleyecek ya da alevlendirecek etkenler konusunda bilgilendirilmeli ve hastaln tedavisine mmkn olan en ksa srede balanmaldr. Hastaln seyrinin ve ila yan etkilerinin yakndan izlenmesi nemlidir. Bu ekilde izlenen ou hasta, normal bir yaam srebilir. Tedavide ama, enflamasyonun (baklk sistemi bileenlerinin hedef dokuda toplanmas) ksa ve uzun erimli sonularn engellemektir. Baklk sistemini yavalatan ya da engelleyen, "baklk basklayc" olarak nitelendirilen ila tedavisi, ne yazk ki baklk sistemimizin vcudu tehdit eden enfeksiyonlara kar da zayf kal-

mmn Tedavi
.

nsan son derece gelimi bir baklk sistemine sahip olmasna karn baz patojenlere ya da yabanc unsurlara kar gerekli direnci gstermekte yetersiz kalabiliyor. Kanser de organizmada gelien organizmaya yabanc, bir baka deyile kkenlerindeki normal hcrelerden farkl genetik yapya sahip tmr hcreleriyle gelien bir hastalk. Baz kanserli bireylerin baklk sistemleri bu farkl hcreleri saptamakta ve mcadelede yeterli olamyorlar. Bu nedenle kanser antijenlerine (tmr hcrelerinin yzeyindeki farkl molekllere) kar baklk sistemi ni daha etkin hale getirmek iin kanser immn tedavisi gelitirilmekte. Bu yaklamda hastadan alnan tmre ait hcreler hastaya tekrar a eklinde veriliyor. Bylece bak sistem hcrelerinin (lenfositlerin) tmr antijenlerini ok daha iyi ekilde tanyarak uyarlmalar salanyor. Bir sonraki aamada lkofarez ad verilen bir yntemle hastann kanndan lenfositler ayrlarak tekrar hastaya veriliyor. Bu yaklaml hastann tmr yenmesi kolaylatrlmakta. www.karmanos.org/we/treatct/immuno

masna yol aar. Tedavinin etkinliinin artrlmas ve yan etki sklnn azaltlmas amacyla, baklk yantnn farkl basamaklarn engellemeye ynelik tedavi seenekleri gelitirilmeye allyor. Ancak tp biliminin otoimmn hastalklara ynelik en nemli amac, dier tm hastalklarda olduu gibi, hastalklarn olumasnn engellenmesi. Bu kapsamda, baklk sisteminin otoimmn hastaln ortaya k ve geliimi srasndaki etkisi, enfeksiyon etkenlerinin otoimmn hastalklardaki yeri, hayvanlarda otoimmn hastalklarn modellerinin oluturulmas ve bir otoimmn hastaln tedavisinde baklk sistemine ynelik giriimlerinin sonular, balca aratrma alanlar olarak belirlenmi durumda. Bunlarn yannda, belli otoimmn hastalklar zerinde yaplan almalarda, bu hastalklarn tmne ynelik almlarn kazanlmas beklenmekte. Otoimmn hastalklarn tan ve tedavisini aydnlatmaya yarayacak molekler ve hcresel temellere ilikin bilgiler, dier hastalk trleriyle kyaslandnda, daha az. Ancak ilerleyen insan genom aratrmalarnn bu ynde nemli katk yapmas bekleniyor. Aslnda bu hastalklar hakkndaki bilgi alndan kaynaklanan merakn, beklenen gelime lehine nemli bir kant olduu sylenebilir.
Kaynaklar http://www.aarda.org http://www.niddh.nih.gov http://www.niaid.nih.gov http://www.healthfinder.gov

Mart 2003 7

BLM ve TEKNK

Romatoid Artrit

omatoid Artrit (RA), kronik enflamatuar (yangl) eklem hastalklarnn en yaygn olan. ltihapl blgenin birden ok eklemde ve simetrik yerleimli olmas, sabah sertliinin bulunmas, eritrosit kme hzndaki art, eklem zar ve kas kirii iltihaplaryla birlikte serumda antiIgG globulinlerin (romatoid faktr, RF) grlmesi, tipik zellikleri. Grlme skl % 1-3 arasnda ve en ok 4050 ya grubunda grlyor. Kadnlar erkeklere oranla 3-4 misli daha ok hastalanyorlar. Grlme skl ve klinik zellikleri toplumlara gre deiiyor. Avrupa ve Kuzey Amerikada ehirde yaayanlarda daha yaygn ve ar seyrederken, Afrikada krsal kesimde daha az ortaya kyor.

klflarnda yangl bir tepki, 4- kanda ve eklem ii zarnda RF bulunmas, 5- yangl olaylarn sreklilik gstermesi, 6eklem kkrdanda harabiyet. Hastaln, eklem romatizmal hastalarn birinci derecen yaknlarnda, toplumun dier bireylerinden daha fazla grlmesi, genetik bir yatknl dndrmekte. Bir bulgu da, insan lkosit (akyuvar) antijeni DR4n, bu hastalarn % 70inde bulunduu yolunda. Hastalkta, eklem ii zar ve damarlarda belirgin bir oalma grlr. Eklemlerde ve kas kirii klflarnda mey-

dana gelen bu durum (sinovit) erken tan iin nemli. B lenfositlerinin etkinlemesi, IgGye kar antikorlarn retimine neden olur ki, bu da kandaki romatoid faktre (RF) karlk gelir. RFnin varl, kesin tan koymaya yarayan bir durum. Kronik eklem zar romatizmasnda, protein paralayc enzimlerin, arya neden olan prostoglandinlerin ve interlkin-1 gibi doku faktrlerinin retimi de szkonusu. Bu maddeler, eklem kkrda ve eklem iin zarnda birikerek yangya neden olur ve kkrdak dokusunda hasara yol aarlar. Kkrdaa he-

kas

eklem yastk

eklem ii zar

Nedenler
Hastaln kesin nedeni bilinmemekle beraber gelitii evreler ve kaynaklaryla ilgili tartmalar gittike azalmakta ve nedenlere giderek daha fazla yaklalmakta. Deerlendirmede nemli faktrler unlar: 1- genetik yatknlk, 2- olaslkla yabanc bir antijen ieren ve eklem ii zar (sinovya) dokusuna odaklanan baklk tepkisi, 3- eklemlerde ve tendon
BLM ve TEKNK 8 Mart 2003

kemik

eklem svs

eklem kapsl kiri kkrdak NORMAL EKLEM imi ve yangl eklem ii zar EKLEM ROMATZMAS I

(Eklem Romatizmas)
.

men yakn blgelerde damarlarn oalmas ve kemik ykm da, kkrdak harabiyeti ve eklem evresinde kemik dokusu hasarna yol aar. Eer tan konamaz ya da tedavi edilemezse hastalk aamada seyreder. 1-SNOVT (EKLEM ZARI LTHABI): Kanlanmann artmas, sinovya hcrelerinin oalmas ve sinovyann altnda hcre birikmesi, en erken bulgulardr. Eklem kapslndeki kalnlamayla birlikte eklem zarnda da kalnlama, eklem ya da kas kirii klflar iine, hcreden zengin sv birikimi oluur. ilik, ar ve hassasiyete karn dokular hl hasar grmemilerdir ve tedaviyle hastalk iyileebilir. 2HASAR OLUUMU: Eklem zar iltihab devam ederse, eklemde ve kirilerde hasar meydana gelir, eklem kkrdanda erozyonlar oluur ve kiri lifleri kopabilir. 3-EKL BOZUKLUU: Eklemdeki hasarlar, kapsldeki gerilmeler ve tkirilerdeki kopmalar nedeniyle, eklemde ekilsel bozukluklar oluur. Eklemlerin dndaki en nemli lezyon "romatoid yumru"lardr. Bunlar genellikle kemiklerin kntl ksmlarnda hemen deri altnda, kiriler zerinde, gzaknda ve i organlarda grlrler. Bunun yannda lenf bezeciklerinin bymesi, damar duvar iltihab, kas zayfl ve i organ hastalklar gibi sistemik bulgular da bulunabilir.

Klinik zellikler:
Hastalk yaygn olarak sabah tutukluuyla beraber el ve ayaklarda simetrik belirtilerle balar. Eklem zar iltihab aamasnda parmaklarn kk eklemlerinde, bileklerde ve kiri klflarnda ime ve hassasiyet grlr. Daha sonra hastalk dirsek, omuz, diz ve ayak eklemlerine yaylr. Hastalk daha seyrek olarak bir byk eklemden balayabilir. Eklemlerde hasarlar meydana gelince hareketler snrlanr ve kirilerde kopmalar oluur. Olekranon (dirsek eklemi arkasndaki kemik kntsdr) zerinde romatoid yumrular grlebilir, ki bu tipik bir bulgudur. Hastalk ilerledike el parmaklar, kk eklemlerinden itibaren sere parma tarafna bklmeye balar, dirsek eklemi tam alamaz, omuzda yana doru alm azalr, diz eklemleri tam alamaz hale gelir ve yana doru bklrler, ayak parmaklarnda penelemeler ve buna bal olarak da u ksmlarnda nasrlamalar oluur. Hastalarn 1/3 kadarnda boyun omurlarnda da ar ve sertleme grlr. Hastaln uzun srmesi sonunda damar duvar iltihab ve sinirlerde ilev bozukluklar da ortaya kabilir. organ tutulumlar ok enderdir. Radyolojik tetkiklerde balang aamasnda yalnzca yumuak doku glgelerinde bir art grlrken, daha sonra-

lar eklem aralklarnda daralmalar ve kemik dokusunda erozyonlar dikkati eker. Daha sonraysa, eklemlerdeki hasar ve ekil bozukluklar belirgin hale gelir.

Tan:
El ve ayakta, st ksm eklemlerinde iki tarafl simetrik eklem ilitihaplarnn grlmesi ve bunlarn en az alt hafta devam etmesi, tipik zelliklerdir. Bunlara ek olarak deri alt yumrular da varsa tan kesinlemi saylr.

Tedavi:
Tedavi, eklem zar iltihabnn durdurulmas, ekil bozukluklarnn nlenmesi, onarm ve rehabilitasyon aamalarndan ibarettir. Bu dnemlerde fizik tedavi uzman, ortopedik cerrah, fizyoterapist, psikoterapist gibi uzmanlarn bulunduu bir ekip almas gereklidir. ltihap aamasnda, ary azaltmak ve gerginlii nleyip ilevleri rahatlatmak iin steroid olmayan antienflamatuar ilalar kullanlr. Temelde tedaviye ynelik olanlar altn preparatlar, penisilamin ve baklk basklayc ilalardr. Yan etkileri nedeniyle dikkatli kullanm gerektirirler. Kortikosteroid ilalar da tedavide kullanlan nemli bir ila grubudur. Bunlarn da sindirim sistemi ve metabolizmaya, bbrek st bezi filevlerine, kemik metabolizmasna olan yan etkileri dikkate alnmaldr. Hastalarda eklemlerin atellerle dinlenmeye alnmas ve ilerine steroid ilalarn uygulanmas da yaygn tedavi yntemlerindendir. Eer btn tedbirler yetersiz kalrsa sinovyann cerrahi olarak karlmas gerekir. ekil bozukluklarnn nlenmesi iin fizyoterapi yannda atel uygulamalar ve kk cerrahi giriimler gerekebilir. leri derecede hasar oluan eklemlerde ileri cerrahi giriimler uygulanarak artrodez (eklemlerin sabit hale getirilmesi), kemik dzeltme ameliyatlar ve protezler uygulanr. Rehabilitasyon, tedavinin hemen her dneminde uygulanan temel tedavi ilkelerinden biridir. yi motive edilebilen hastalarda tedavi sonular daima daha iyi olur.
Prof.Dr.Metin Trkmen
Maltepe niversitesi, Tp Fakltesi

Mart 2003 9

BLM ve TEKNK

baklk SSTEM
leriyle salanr. Bu engellere karn, bir enfeksiyon ajan vcut iine girebilir. Burada, baklk sisteminin monosit ve %98-99unu ntrofillerin oluturduu ok ekirdekli lkositler, hcresel savunmann nc hcreleri olarak enfeksiyon ajann yoketmeye alr. Monosit ve ntrofiller enfeksiyon ajanlarn yutma (fagositoz) ve sindirme yeteneinde olan hcrelerdir. Monosit ve ntrofillerce yutulan enfeksiyon ajanlar bu hcrelerin tadklar katyonik proteinler, lizozim, laktoferrin ve ok sayda enzimle ya da serbest oksijen radikallerinin ortaya kmasyla sonulanan oksidatif patlamayla ldrlr (ekil 2). Eozinofil, bazofil ve ntrofil gibi farkl hcre tipi olan ok ekirdekli lkositler, hcre iinde ok sayda granl (tanecik) tadklar iin granlositler olarak da adlandrlr. Granlositlerin %98-99u ntrofillerdir. Granllerinin iinde tadklar ldrc enzimleriyle, hcre iine aldklar mikroorganizmalar ok ksa sre iinde ldrrler. Ancak mikroorganizmalar ldren granl ierikleri kendileri iin de ldrc olduundan yaam sreleri ok ksadr. Eozinofiller, parazitlerle savata grev yapan granlositlerdir. Bazofiller ve bazofillerin doku biimleri olan mast hcreleri, granllerinde allerjik
Fagosit hcreler Doal ldrcler Hedefsiz, kendiliinden tepkiler

Baklk, saysz grnmez dmanla ayn dnyay paylamak durumunda olan bireyin evrimsel varoluunu, genetik yapsnda varolan kaytl bilgileri ve yaam srecinde rendii yeni davran biimlerini uygun bir dzen iinde, gerektiinde gerektii kadaryla kullanarak salayan bir sistem davran. Sistemin birimlerini, mikroorganizma ya da tmorleri savata yoketme eitimi alm ve zellemi, ya da yardmc ilevlere sahip zellememi birok hcre ve ayrca hormonlar, sitokinler, kemokinler, kompleman, immnglobulinler gibi ok sayda svsal bileen oluturur. nsan baklk sisteminin hcreleri, kan ve lenfte dolaan hcreler olarak bulunmalarnn yansra, topluluklar halinde lenfoid organlarda ve dank olarak merkezi sinir sistemi dnda tm organlarda bulunur. Baklk sisteminin, savatan sorumlu hcrelerinin tm (Beyaz Kan hcreleri) kemik iliinde Hematopoetik Kk Hcre olarak adlandrlan bir hcreden oluur. Hematopoetik kk hcre, ilk admda miyeloid ya da lenfoid hcrelerin kaynaklarn oluturan miyeloid ya da lenfoid ncl hcrelere bakalar. Bu ncllerin bakalamlarnn devam etmesiyle, miyeloid
BLM ve TEKNK 10 Mart 2003

seriden monosit, ok ekirdekli lkositler ve pht keseciklerini (trombositleri) oluturan megakaryositler ve krmz kan hcreleri, eritrositler, lenfoid seridense T, B lenfositleri ve doal ldrc (NK) hcreler oluur (ekil 1). Mikroorganizmalara kar koymann en temel yolu, ajann vcut iine girmesine engel olmak. Engelleme, deri ve mukozalar gibi fiziksel engellerle ve baklk sisteminin svsal bileenYang (enflamasyon) hcreleri Eosinofil Bazofil

Lkositler

Makrofajlar

Kemik lii Timus Ag

T-hcreleri

Antijen sunumu Makrofajlar

Antijen sunumu

B-hcreleri

Edinilmi, hedefli tepkiler

Baklk ordusu: Baklk sistemindeki zellemi hcreler, hastalk yapc ajanlarla savayor.

MNin HCRELER
Baklk Sisteminin Hcreleri
Kk hcre Lenfoid ncl Miyeloid ncl

Lenfositler

Granlositler

T-hcresi ncl B-hcresi ncl Doal ldrc hcre

Ntrofil

Eozinofil Bazofil Mast hcresi Monosit

Ts hcresi Ty hcresi

Plazma hcresi

Bellek hcresi

Dendritik hcre Makrofaj

ekil 1. mmn sistemin hcreleri ortak bir kk hcrenin bakalamasyla kemik iliinde retilir. Kk hcrenin ilk deiimi Miyeloid ve Lenfoid ncller oluturur. Lenfoid ncllerden gelien T lenfositleri, bir dier bakalam aamasndan sonra Yardmc (Ty) ve sitotoksik/spresr (Ts) hcrelerine dnr. Lenfoid nclden gelien B lenfositleri uyarlarn ardndan antikor salglama yeteneindeki plazma hcrelerine (P) dnrler. Lenfoid nclden gelien bir dier hcre Doal ldrc (NK) hcresidir. Miyeloid ncl hcre dokularda Makrofajlara (MF) dnen Monositlerleri, trombositleri oluturan Megakaryositleri ve mikroorganizmalarla savata n safhalarda grev yapan Eozinofil, Bazofil ve Ntrofil gibi ok ekirdekli Lkositler (PNL)i oluturur.

hastalklarda grev yapt bilinen kimyasal maddeleri tar ve granl ieriklerini boalttklarnda ar duyarllk reaksiyonlarna yol aarlar. Monositler ve monositlerin dokulara yerlemi biimleri olan makrofajlar, 12-20 mikron apnda fasulye biiminde ekirdekleri olan hcrelerdir. Makrofajlar, tm organlarda ve destek dokularda bulunur ve bulunduklar yere gre farkl isimler alrlar. rnein, merkezi sinir sisteminde bulunan makrofajlar, mikroglia diye adlandrlrken, karacierde bulunan makrofajlar Kupfer hcresi olarak adlandrlr. simleri farkl farkl da olsa, monositler ve monosit kkenli tm bu hcreler fagositozla enfeksiyon ajan ldrlme yeteneine sahip olmalarnn yansra, baklk sisteminin dier hcrelerini aktif-

leyen sitokinler ve ayrca doku hasarn iyiletiren byme faktrleri gibi svsal faktrler salglama zelliine sahiptirler. Monosit ve makrofajlarn bir dier
Bakteri Bakteri Bakteri

I-Tanma

II-Yapma

III-Fagasitoz

IV-Fzyon

V-ldrme

VI-Salm

ekil 2. Mikroorganizmalarn fagositik zellikli Monosit ve Ntrofil granlositlerle ldrlmesi. Hcre membranna yapan bakteri bir kese iinde fagosite edilir ve bu kese hcre iinde ldrc enzimler tayan granllerle birletirilir. Bakterinin paralanmasnn ardndan paralanm rnler ortama salnr.

zellii, enfeksiyon ajanlar ya da tmrleri, baklk sisteminin zellemi hcreleri olan T lenfositlerinin tanyabilecei biimde ileyip sunmalardr. Tmr ya da enfeksiyon ajanlarnn paralanm T lenfositlerine sunulan kk protein dizileri, antijen olarak adlandrlr. Bu nedenle monosit ve makrofajlar, antijen hazrlayan ve sunan hcreler olarak da isimlendirilir. Lenfositler, 8-10 mikron (mikron: metrenin onda biri) apnda, byk ekirdekli hcreler. T lenfositleri, yabanc ajanlar ancak bireyin tamamen kendisine zg olan bir moleklnn (doku uyum kompleksinin) cebinde kk paralara ayrlm olarak sunulduu zaman tanyabilir (ekil 3). T lenfositlerinin bir grubu (Ts, sitotoksik T lenfositi), antijenlerin bir ksMart 2003 11 BLM ve TEKNK

Lenfosit ve makrofajlar

Doal diren (kendiliinden)

Edinilmi diren (baklk bellei) Makrofaj etkinletirme faktr

T-hcresi

Makrofajlar

Doal ldrc

Makrofajlar Sitotoksik (hcre ldrc) T-hcresi

Makrofajlar

Antikor almac

Tmr ya da viral antijen

Antikora bal hcre ldrme yetenei

Tmr ya da virs bulam hedef hcre Antikor

Sava planlar: Baklk hcreleri eitli mekanizmalarla hedef hcrelere kar saldr balatyorlar.

mn doku uyum kompleksi ailesinin zel bir snfnda tand zaman tanyabilir ve tand zaman hcre iinde saklad granllerini boaltarak bu hcreyi ldrr. T lenfositlerinin dier grubu (Ty, Yardmc T lenfositi), antijenleri bu kez ikinci bir doku uyum kompleksi moleklne balyken tanldrc hcre Perforin

yabilir. Bu tanmann ardndan yardmc T lenfositi, bir yandan kendi kendisini oaltrken, dier yandan sitokin ad verilen svsal faktrler salglayarak tm baklk sistemi hcrelerini yabanc istilasna kar uyarp onlarn da aktiflenmelerini ve kendi yntemleriyle savaa katlmalarn salar.

B lenfositleri, baklk sisteminin antikor denen zel proteinlerini salglama yeteneindeki yegane hcrelerdir. Antikorlar, mikrorganizmalar ya da tmr hcrelerinin protein yaplarn kapatarak onlar etkisizletirir ya da baklk sisteminin dier hcreleriyle ldrlmesini kolaylatrrlar. Yabanc ajanlarn kk protein yaplarnn (antijenik determinant) B lenfositlerince tannmas, B lenfositlerin kendi kendilerini oaltmas ve antikor salglama yeteneinde olan Plazma hcrelerine dnmesiyle sonulanr. Artan antikorlar, enfeksiyon ajanna ya da rnlerine balanrlar. Bylece kompleman sistemini, mononkleer fagositik hcre ve NK hcre aktivasyonlarn artrarak enfeksiyon ajann yoketmeye alan sistemi glendirirler (ekil 4). Aktif B hcreleri, antikor retmenin yansra, mononkleer fagositik hcreler gibi enfeksiyon ajannn eitli antijenik yaplarn hcre iinde ileyip doku uyum kompleksleri araclyla hcre yzeyinde tarlar ve T lenfositlerin aktivasyonuna yardmc olurlar. Doal ldrc (NK) hcreler, byk ve granll hcrelerdir. Granl ieriklerini Tmr hcreleri ve virslerce istila edilmi hcreler zerine boaltarak lmelerini salarlar. Dendritik hcreler, kken olarak hematopoetik kk hcre kaynakldrlar ve baklk sisteminin en gl antijen hazrlayan ve sunan hcreleri olarak T lenfosit etkinlemesinde ve baklk belleinde grev yaparlar. Baklk sistemi, yabanc ajanlara kar savan ilk anlarnda istilaclar,

Patojen
bakteri mantar Kesecik parazit

virs

T-hcresi T-hcresi Antijen Sunucu Hcre

ASH

Hcre zar hcre Hedef hcre ekirdek Doal ldrc hcreler, virslerce istila edilmi hcrelere saldrp, hcre zarn delerler, bylece suyun ieri hcum edip hcreyi patlatmasn salarlar. Doal ldrc hcreler ayrca kanser hcrelerine de saldrp yok edebilirler.
BLM ve TEKNK 12 Mart 2003

T-hcresi T-hcresi

Vcut
protein

Farkl antijenlere kar dendritik hcre yantlar: Hcreler patojenleri ve onlara zg paralar tanyarak baklk tepkisini ynlendiren zel genleri harekete geirebiliyorlar.

grece basit ve o ajana zg olmayan hcresel ve hmoral faktrlerin karlkl etkileimleriyle yoketmeye alr. Daha sonra, giderek daha ok sayda farkl hcrenin ve faktrn karlkl pozitif ve negatif etkileimlerinin devreye girmesiyle, bu kez zgn olarak yokeder. Baklk sisteminin basitten karmaa ve zgn olmayandan zgn olana doru ilerleyen bu savunma stratejisi, izgisel bir zellik deil. Baklk sisteminin davran, sistemin tm bileenlerinin herzaman az ya da ok olarak savunmaya katld bir ilikiler a. rnein, insan iin zararl olan bir bakterinin ok dk bir miktaryla karlaldnda, bu bakterinin svsal baklk sistemi ve fagositik hcrelerce kolayca yokedilip T ve B hcrelerinin rahatsz edilmemesi sz konusu olmaz. T ve B hcreleri de bakterinin varlndan haberdar edilir. lk karlamada T ve B hcrelerinin, savunmaya ok aktif olarak katlmalar gerekmese de, olas bir baka karlamada etkin ve zgn savunmann zaman kaybetmeden gerekletirilebilmesi iin gereken davran biimi renilir ve bellekte tutulur. kincil bir karlamada en etkin, en ksa sreli savunma, bellekte tutulan hcresel bilgilerin kullanlmasyla mmkn olur. Baklk sisteminin grevi her ne kadar bireyi yabanclara kar korumaksa da, bu grevini savaarak yapar. Savama s-

Makrofaj Etkinlemesi
Kandaki monosit Yang blgesine g/baklk tepkisi Makrofaj, antijeni saryor ama tmyle hazmedemiyor, antijen T-hcrelerine peptid sunumu iin uygun deil. Makrofajlarn sitokin retmesi. (rnek: TNFa, IL-1, IL-6) Fagosite edilme (antijenin hapsedilmesi) Antijenin incelenmesi

Makrofajca antijen sunumu. nterlkin salglanmas

Yzey alann genileterek lizozomal rnler, sitokinler vb. ykc maddelerin salglanmasn kolaylatrmak iin saaklanm plazma zar. Fagosite etme (yutma) sreci hzlanyor. (Enzimler serbest radikaller gibi ykc lizozom ajanlar salglama yoluyla). Eer antijenin fazla byk olmas nedeniyle yutma gerekleemezse lizozomal (ldrc) maddeler dmann zerine psktrlyor.

T-hcresinden yardm makrofaj etkinlemesine yol ayor.

T-lenfosit

Yzeyde artan I. ve II. snf MHC ifadesi, antijen sunumunu da artryor. Etkinletirilmi makrofaj Artan oksidatif etkinlik, daha fazla serbest radikal retimi salyor. Ykc enzim retimi artyor. Hasarl proteinleri vb. iin artan sayda p alma retiliyor.

Sitokin retimi artyor.

Fibrojenik byme faktrleri (FGF, TGF-) retimi artyor.

Sitokin almalar oluumu artyor.

Mikrobik karbokidratlar iin almalar oalyor.

Epiteloid makrofaj

Granlama oluumu

Makrofajlar kemik iliince retilip kan yoluyla yang ya da baklk tepki blgelerine ulatrlyor. Bunlar, son derece etkili fagositler. nemli bir zellikleri doal baklk sisteminin bir paras olmalarna karn, T-lenfositlerine antijen sunabilmeleri ve T-hcrelerinden destek alabilmeleri. T-hcrelerinin bu destei yksek dzeyde makrofaj etkinlemesine yol ayor. Bu etkinleme yutma ve antijen sunumu srelerini hzlandryor. Bu sayede, yutulamayacak kadar byk yabanc maddeler zerlerine salglanan lizozom ve sitokinlerle etkisizletiriliyor.

ekil 4. B hcrelerinden bakalaan plazma hcreleri (P) salgladklar antikorlarla mikroorganizmalar kaplayarak, monosit ve makrofajlar (M) tarafndan fagosite edilmelerini kolaylatrr.

ekil 3. Mikroorganizmalar T lenfositleri (T) tarafndan direkt olarak tannamaz (a). Ancak monosit ve makrofajlar (M) mikroorganizmalar fagosite edip paralara ayrdktan sonra bu paralar, Doku Uyum Kompleksi (MHC)ne ilitirilmi olarak monosit ya da makrofaj yzeyinde tand zaman yardmc T hcreleri mikroorganizmalar tanyp oalmaya balar (b).

resinin uzamas bireyin kendisinin de zarar grmesine neden olur. Baklk yantnda, yabancnn bir bakteri, bir virs, bir parazit, bir mantar ya da tmr hcresi olmas, baklk sisteminin genel davran biimini deitirmese de, belli baz yant alarnn dierlerine gre daha belirgin olarak uyarlmasyla sonulanr. rnein, bir bakteri antijen sunan hcrelerin araclyla yardmc T hcrelerini uyardnda, bu hcrelerden daha ok interlkin-2 (IL-2) ve interferon -g (IFN-g) salnmasna ve bunlar da B hcrelerinde IgG2a ve IgM tipi antikorlarn sentezinin uyarlmasna yol aarlar. Baka bir bakterinin benzer yolla yardmc T hcrelerini uyarmas, interlkin-4 (IL4) ve interlkin-5 (IL-5) salglanmasna ve IL-4 ile IL-5 in B hcrelerine IgE ve IgG1 tipi antikorlar sentezlettirmesine neden olabilir. Hcreii bir parazit, bir

virs ya da tmr hcreleri NK hcrelerinin ve sitotoksik T lenfositlerinin daha aktif olarak grev yapt bir a uyarrken, hcre d bir parazit, eozinofillerin daha aktif rol oynad bir savunma ayla yokedilmeye allr. Baklk sisteminin evrimsel varolu srecinde "uyum salamak" iin gerek genetik kodunda varolan, gerek yaam sresince kazanp birarada kulland "bilgi"lerin herhangi birinin niteliinin ya da niceliinin deimesi, bilgi kullanm dzenlerinin (sistemlerin) deimesine ve dolaysyla baklk yetmezlii, allerji, malignite (kt huylu kanserleme) ya da baklk sisteminin, bireyin kendi hcre ve dokularna saldrmas (otoimmnite) gibi farkl hastalklara yol aabilir. Emel Demiralp
(Do. Dr. - Temel mmnoloji) Marmara niv., Hematoloji-mmnoloji Blm
Mart 2003 13 BLM ve TEKNK

HASTALIKLARLA SAVA
Monoklonal antikorlar bir kanser hcresine yaklayorlar.

ANTK
Viral (virslerin yol at) ve bakteriyel enfeksiyonlar, romatizmal hastalklar gibi baklk sistem bileyenlerini hedef dokudan toplayan (enflamatuar) durumlar ve kanseri de ieren birok hastalkta antikorlara (immunoglobulinler) dayal tedaviler, sonyllarda hastalklarla savata ilk mdahale "first-line" tedaviler halini alm bulunuyor. Hastalklarn tedavisinde bu tr yaklamlarn ilk rnekleri, serumla tedavi uygulamalar. Hericourt ve Richet isimli aratrmaclar, kanser hcreleriyle baklk kazandrdklar hayvanlarn serumlarn hastalara vererek yaptklar tedavide, hastalk gemese de belirtilerinde kayda deer azalmann olduunu 1895 ylnda gsterdiler. 1920li yllarn sonlarndan 1930 yllarnn balarna kadar geen dnem, pnomoni (zatrre), menenjit, difteri ve kzamk gibi eitli hastalklarn etkenlerine kar serumla yaplan tedavinin en parlak dnemi oldu. Geri, serumla yaplan tedaviler klinik adan etkili oldu. Ama, serumun hedef yap dnda farkl birok yapya kar gelimi olan antikorlar, viral partikller gibi bulac ajanlar ve serum proteinleri ierebilmesi nedeniyle tedavi srasnda anafilaktik ok (ar duyarllk tepkisi) gibi toksik (zehirlenmeyle ilgili) olaylarn geliebilmesi, serumla tedavinin istenmeyen yan etkilerini oluturuyordu. 1940-1980 yllar arasnda antikor retim ve saflatrmasna ynelik nemli gelimeler kaydedildi. 1940l yllarda Cohnnun gelitirdii souk etanol saflatrma metoduyla, immnoglobulinler dier serum proteinlerinden ayrlabildi. Ancak, yine de bu yolla elde edilen antikor keltisi ieren preparatlar, damar ii tedavi uygulamalarnda anafilaksi (duyarllk tepkisi) benzeri reaksiyonlara neden olabilmitir.Bu nedenle daha sonraki yllarda, damar ii uygulamalarda kullanlacak olan antikorlar iin, yeni saflatrma yntemleri gelitirilmitir. 1975 ylnda Khler ve Milsteinn gelitirdii hibridoma yntemiyle, hedef yapda yer alan bir antijenik blgeye kar (epitop) limitsiz miktarda monoklonal antikor (mAb) retmek mmkn oldu. Bu yntem nedeniyle aratrmaclar, 1984 ylnda tp dalnda Nobel dln kazandlar. Hibridoma ynteminde, baklanm fare B lenfositleriyle, fare miyeloma (kemik ilii kanseri) hcrelerinin fzyonu sonucu oluan antikor retme yeteneine sahip lmsz hibrid hcrelerin elde edilebiliyorlar. Bu yntemle, gnmze kadar eitli hedef yaplara kar monoklonal antikor retilmesi mmkn oldu. Hibridoma yntemiyle retilen fare kkenli monoklonal antikorlar, klinik laboratuvar tanda geni uygulama olanana sahip olsa da, insanlarda tedavi amal uygulamalarnda snrl baarya sahip. Bunun birinci nedeni, fare antikorlaryla tedavi edilen hastalarn yaklak %80inde, tekrarlanan dozlar sonrasnda fare antikorlarna kar gelien baklk tepkisinin olumas. Ayrca, fare antikorlarna ait Fc ksmnn insan savunma sisteminde daha az efektr rol oynamas ve tedavi amal uygulamalarda insan kkenli antikorlara gre, fare kkenli antikorlarn daha ksa yar mre sahip olmas fare antikorlarnn tedavi amal uygulamalarn kstlamakta. Bu genel olumsuzluklarn dnda, fare antikorlaryla elde edilen baarl sonular da alnyor. Organ reddini nlemek zere T hcre yzey antijenine kar gelitirilmi olan ortoclone, 1986 ylnda FDA (ABD Gda ve la Dairesi) tarafndan onaylanm ilk fare kkenli antikor olma zelliini tayor. Hibridoma teknolojisinin gelimesine paralel olarak, rekombinant DNA teknolojisinde de byk gelimeler

Gnmzde oluturulabilen antikor tipleri

Fareden Gelen Antijen Balayc Blgeler Fareden Gelen, zgl Antijen Balama Blgeleri

Alma blgesi (Fc) Fare Antikoru

Antijen Balayc Blge (FAb)

Kimerik Antikor (% 66s insan kkenli)

nsans Antikor (% 90 insan kkenli)

Btnyle nsans Antikor

BLM ve TEKNK 14 Mart 2003

TA GDML MERM:
1
kaydedildi. Bu gelimelerin altnda, immnoglobulin genlerinin yaplanmas, ifadesi ve ilevsel gen oluturmak zere immunoglobulin genlerinin mutasyonu, yeniden yaplmas gibi eitli konularda daha fazla bilgiye sahip olundu. Dolaysyla, fare antikorlarnn insanlarda tedavi amal uygulamalarnda karlalan sorunlar zmeye ynelik monoklonal antikor retim teknikleriyle rekombinant DNA teknolojisinin birlemesi kanlmaz hale geldi. Bunun sonucu olarak antikor mhendislii alan geliti ve bugn biyoteknoloji endstrisince klinik uygulamalara ynelik birok rekombinant antikor ve trevinin retimi mmkn oldu. Fare kkenli antikorlarn insanlatrlmasna ynelik olarak ilk aamada kimerik (melez) antikorlar gndeme geldi. Bu yaklamn temeli, fare antikorlarna insan baklk sisteminde immnojen zellii ve daha az efektr zellik gstermesinde nemli etkenlerden biri olan fare antikor sabit ksmlarnn , insan kkenli sabit ksmlarla deitirilmesine dayanyor. Kimerik antikor yaplarnn, sonuta yaklak %75i insan dizileri iermesine karn insanlarda anti-kimerik antikor cevabna neden olabiliyorlar. Son yllarda gelien Primatized teknolojisi kullanlarak siyonomolgus (cynomolgus) maymununa yaplan baklatrmayla, aratrmaclarn insan ya da insan kaynakl olmayan antijenlere kar, yksek uyumlu antikorlar elde edilmesi mmkn olmutur. Maymunda gelitirilmi olan antikorun deiken blgesinin insan deiken blgesinden ayrt edilememesi, aratrmaclara kimerik antikor yapmnda bir avantaj salad. Sedef hastal, sistemik lupus eritamatosis ve alerjik astm gibi eitli olgulara kar Primat katkl antikorlar klinik deneme aamasndalar. Kimerik antikorlar kullanmnda fare kkenli deiken blgelerin neden
Fareye antijen verilerek, bu antijene kar antikorlarn yapm salanyor. Antijen

KORLAR
2a
Fare B lenfositleri (antikor oluturan hcreler) dalaktan izole ediliyor. Dalak

2b
Sonsuz reme yeteneine sahip insan B lenfositleri, kanserli kemik iliinden elde ediliyor.

3
Hcreler birletirilerek hibridomalar oluturuluyor.

4
Farkl kltr ortamlarna alnan hibridomalarn blnerek oalmalar salanyor.

5
Orijinal antijene balanabilen antikoru reten hibridoma kltr seiliyor.

6
Laboratuvar ortam ya da fare vcudunda bu hibridomalar oaltlyor.

7
Antikorlar saflatrlyor.

Monoklonallerin oluturulmasnda, hibridoma denilen kaynatrlm hcrelerin kullanmn ieren geleneksel yntem.
Mart 2003 15 BLM ve TEKNK

olduu anti-kimerik antikor yantmasn salamak, bunlara balaAntikorlar, bir B-hcresi, antijeniyle karlatnda tetikleniyorlar. nn engellenmesine ynelik olarak nan komplement adl molekllerin baka bir yaklam da, insans antisabitlenmesi ve antikora bal hckorlar gelitirilmesi. nsans antikorre ldrme yetenei gibi eitli B-hcresi, antijeni sarp hazmeder. larda hedef, deiken blgenin inyntemlerle hcre lmlerine nesans hale getirilmesi. Antikorun deden olabiliyorlar. Bunun yansra, Sonra, kendi iareti molekllerine balad iken blgesinde yer alan antijen kalsiyum kanallarnn ve byme antijen paralarn tehir eder. balamasndan sorumlu olan fare faktr almalarnn bloklanmas Antijen parasyla iareti molekln kkenli komplement adl moleklleyoluyla da hcre lm gereklebileimi, bu bileimi tanyan bir erikin T-hcresinin yardma komasn salar. ri sabitleyen blgeler (CDR) dndamesine neden olabilirler. Aratki, at blgeleri (framework) dahil rmaclar, toksin, sitotoksik hcre tm antikor blgeleri insan antikor ldrc ilalar ve radyoaktif maddizilerinden olumakta. 1990l yldeler gibi sava balklarn antiT-hcresince salglanan lenfokinler, lardan itibaren kimerik ve insans korlara balyarak, antikorlar daB-hcresinin oalarak antikor reten plazma antikorlar tedavi amacyla insanlarha etkili hale getirmeye ynelik ahcreleri halinde olgunlamasn salar. da kullanlmak zere eczane raflalmalar gerekletirdiler. RadyoKana salnan antikorlar kart antijenlerine rnda yer almaya baladlar. Lenfoaktif iaretli monoklonal bir antibalanrlar. Bu antijen-antikor yaplar ya komplement molekllerinin saldrsyla, ya da mada Rituxan, ocuklarda viral akkorun, prostat kanserinde tedavi karacier ve dalak tarafndan ksa srede yok edilirler. cier hastalnda Synagis ; organ amal uygulamasna ynelik yapnaklinde Zenepax ve Simulect, lan klinik almalar bu uygulamaCrohn hastal ve romatizmal bir hasavantaj, hedef antijenle kullanlarak lara rnek tekil ediyor. talk olan romatoid artritte Remicade, yaplan baklamann tekrarlanabilAntikor tasarmndaki yeni yaklameme kanserinde Herceptin ve kronik mesi ve bu yolla antijene zg yksek mlardan biri de iki farkl antijen yaplenfositik lsemide (KLL) kullanlan uygunlukta antikorlar elde etmenin sn tanma yeteneine sahip bispesifik Campath, bu tip antikorlarla retilen mmkn olabilmesi. antikor yaplarnn gelitirilmesidir. ilalara rnek olarak verilebilir. Monoklonal antikorlar, hcre antiCD3 ve tmr hcresine zg antijenTedavi amal uygulamalarda, tajenlerine zg ynlendirmede kullanlere kar gelitirilmi antikorlarn birmamen insan nkleotit dizilerinden labiliyorlar. Tmr hcrelerine zg letirilmesiyle oluturan bispesifik (ift oluan monoklonal antikorlarn kullaantijenik yaplarn tanmlanmas, antihedefli) antikorlar hcre ldrc T nm en iyi zm olduundan, bu korlarn gdml mermiler olarak lenfositleri kanser hcrelerine ynlenama dorultusunda yeni yaklamlar kullanlmasn da gndeme getirdi. dirmesine ynelik in vitro deneyler degndeme geldi. Tamamen insan antiMonoklonal antikorlar, yapt hcvam ediyor. Prostat kanser hcrelerinkorlarnn elde edilmesine ve seimine reyi ekici klarak makrofajlarca yutulde kodlanan HER-2/neuya kar geliynelik olarak rekombinant intirilmi bispesifik antikorun faz I san antikor ktphaneleri gelipilot almalarnda olumlu soT-hcreleri tirilmi bulunuyor. Bu metodla, nular alnm bulunuyor. bir antijen yutup hazmetmi ve bir insan vericiden alnan milAntikorlarn saaltm alyonlarca farkl deiken blge malarnda nemli avantajlara sakombinasyonunu ieren byk hip olmasnn yansra, yalnzca iareti molekllerine bal antijen paralar antikor ktphaneleri oluturul2001 ylnda monoklonal antigsteren makrofaj ya da B-hcresi gibi hcrelerle karlatklarnda seferber olurlar. du. Bu mini antikor yaplar, tek korlara dayal rnlerin satnzincir deiken para olarak dan 3 milyar dolar elde edilmeLenfokinler T-hcrelerinin isimlendirilirler. Doal antikor si, biyoteknoloji sektrnn de olgunlamasna yardmc olurlar. yaplarna benzer ekilde, hedef bu alana olan ilgisini arttrd. yapy tanmasn salamak amaBu nedenle, gelecek zaman iecyla antikor ar ve hafif zincir risinde saaltm almalarnda Uyarlm ve etkinlemi deiken blge genlerinin bir kullanlmak zere, yeni zellikT-hcresi, lenfokinler salglar. kpr dizi tarafndan balanmalere sahip monoklonal antikorLenfokinlerin bir s, oluturulan scFv yaplarnn larn gelitirilmesi kanlmaz. blm daha fazla bakteriyofajlar yzeyinde sunulT-hcresi Dr. Berrin Erda gelimesini masyla, hedef yaplara kar zVirs bulam tetikler. TBTAK, Gen Mhendislii ve hcreler gn, yksek uygunlukta rekomBiyoteknoloji Aratrma Enstits binant antikor yapsnn seimi Kaynaklar Baz lenfokinler de mmkn olabiliyor. Bunun yanDijk M.A.,Winkel JGJ (2001)Human Antibodies as next baklk hcrelerini (yeni generation therapetics Curr.Opin Chem Biotech 5:368sra, tmyle insan antikoru remakrofajlar granlositler 374 ve baka lenfositler) Baz T-hcreleri ldrc Adler S and Turka L.(2002) mmunotherapy as a means timinde fare immunglobulin enfeksiyon blgesine hcrelere dnp virs to induce trans plantation tolerance Curr.Opin ekerler. Daha da baka genleri yerine insan IgG genleribulam vcut hcrelerinin Immunology 14:660-665 lenfokinler olay yerine peine der. Havranek E.G., Whelan M.A, Greehalgh R., Dalgleish, ne sahip transgenik farelerden gelen savunma glerini Pandha H.(2002) Advances in prostate cancer ynlendirirler. immunotherapy Surgical Oncology 11:35-45 de yararlanlyor. Bu yntemin
BLM ve TEKNK 16 Mart 2003

BAIIKLIK SSTEMNN HATASI

ALERJ
Sinir sistemiyle birlikte en karmak ve gelikin sistem olan baklk sistemi, bazen gerekenden daha fazla duyarl hale gelebilir. Bu hatann sonucuysa alerji olarak ortaya kar. Alerjik bireylerin baklk sistemleri, bir molekl zararl olarak alglayarak gerekenden ok daha iddetli bir tepki gelitirir. Bu tepki, bazen bir iki haprk eklinde ortaya karken, bazen ldrc dahi olabilir. Alerjik reaksiyonlardan sorumlu molekller, mmnogloblin E (IgE) lerdir. Normal bireylerde lenfositler tehlikeli ve tehlikesiz proteinleri ayrdedecek gerekli bilgiyi tarlar. Alerjik bireylerdeyse lenfositler bu ayrm yapamaz ve zararsz maddeleri bile tehlikeli olarak alglarlar. Bu bireylerin B hcreleri genetik dzeyde yanl bilgilendirilmilerdir. Bu nedenle de gereksiz ekilde ok fazla IgE retirler. IgE moleklleri de btn vcuttaki mast hcreleri ve bazofillere balarak bunlar ar duyarl hale getirirler. Bu hcreler, vcudu enfeksiyonlara kar koruyan histamin ierirler. Ancak, bol miktarda ya da gereksiz yere salglanan histamin, tahrip edici etkiye sahiptir. Mast hcrelerinin ve bazofillerin ilk uyarlmalar 710 gnlk bir srede gerekleir. Bundan sonra ilk allerjen(allerji yapan madde) ile karlaldnda hzl ve ykc bir mekanizma tetiklenir. rnein, bir polen solunum yoluyla organizmaya girdiinde, mast hcreleri ve bazofillerin yzeyine bal IgE moleklleri poleni tanyarak balanrlar. Bu balanma, kanda bulunan kompleman proteinlerini uyarr. 20 kadar farkl proteinden oluan bu grup IgE ve polenin bal olduu mast hcreleri ve bazofillerin zarlarn tahrip ederek bu hcrelerin ierdii histaminin ve dier molekllerin kana ve evredeki dokulara yaylmalarna neden olurlar. Bu da kan damarlarnn genilemesi, tansiyonun dmesi, ve evredeki hcrelerin svyla dolmas gibi olgular getirir. Alerji kant, ime, haprma, hrltl solunum, nezle, ishal ve kusma eklindeki tepkilere neden olur. Kuvvetli allerjik tepkilerde yukardaki belirtilerin bir ksm solunum glne, beynin kansz kalmasna ve hatta lme yol aabilir.
www.howstuffwork.com/allergy.htm

Polen Bizi Nasl Aksrtp Tksrtr?

1) Polen gzlere, buruna, cierlere girerek baklk sistemini uyarr. 2) Polene zel antikorlar retilmeye balar.

3) Antikorlar, dokularda bulunan mast hcrelerine yapr.

5) Ortaya kan allerjik tepki, gzlerin sulanmasna, burunun akmasna, boaz ve burunun kanmasna, aksrmaya, burun ve sinuslarn tkanmasna ve astma yol aar.

4) Polen tekrar vcuda girer, antikorlara yaparak mast hcrelerince histamin ve teki kimyasallarn salnmasna yol aar.

Mart 2003 17 BLM ve TEKNK

AIL
yflatlrlar. Bu ekilde, zayflatlm hastalk etmeni organizmada oalamadan belli bir sre kalacak ve baklk sistemimizi oluturan hcrelerse bu srete mikroba kar yksek zgnlkte antikor yant ve hcresel yant oluturabilecektir. Aktif alamann organizmaya salad en byk yararsa B lenfositleri ve T lenfositlerinde "baklk bellei" olumas. Bunu, bilgisayarda yazdmz yazlara bir dosya ad vererek kaydetmeye benzetebiliriz. Nasl ki bir baka zamanda ayn bilgiye ihtiya duyduumuzda dosya adn seerek eski kaytl bilgilerin tmne birka saniye iinde ulaabiliyorsak, benzer ekilde de kendisine kar baklk bellei gelitirilmi mikroplar da ayn organizmaya tekrar girdiinde, daha nce kendisine kar olumu B ve T lenfositleri sayesinde ok hzl bir bak yant geliiyor ve organizmay tekrar hasta olmaktan koruyor. Alar, eitli fiziksel ya da kimyasal yntemlerle ldrlm mikroplardan hazrlanabilir (l alar). rnein, bomaca, tifo, kolera ve veba gibi bakteri alar; poliovirs (Salk), kuduz, grip gibi virs alar. Bir baka a hazrlama yntemiyse, canl bakteri ve virslerin bir takm yntemlerle hastalk yapc etkilerinin zayflatlarak organizmaya verilmesi (attenuezayflatlm alar). Tuberkloz (PPD) ve tifo, zayflatlm bakteri alarna; kzamk, kzamkk, kabakulak, sar humma, iek ve polio (Sabin) ise zayflatlm virs alarna rnek verilebilir. Alar, bazen de yalnzca mikroorganizmalarn salglad toksinlerden oluurlar. rnein: Difteri ve tetanoz alar toksoid alar. Yine molekler biyoloji alanndaki gelimeler sayesinde gnmzde baz alar rekombinant DNA yntemleriyle retiliyorlar (HBV as). Alarn, ierdikleri antijen kadar nemli bir dier bileeni, zayflatlm ya da inaktive edilmi mikrobun orga-

Bulac hastalklara kar toplum salnn korunmasnda en etkin yntem, alama. Alamann balca amac, ann ierdii antijenlere kar gerek antikor yapmn gerekse hcresel yant salayarak baklk sistemini uyarmak. Alama, temel olarak pasif ve aktif baklama eklinde uygulanr. Pasif baklamada hastalk yapc etmene kar, bir baka canlda hazrlanm gamaglobulinler (antikorlar) kullanlr. rnein kuduz, insanlarda rastlanlan bir hastalk deil, ve bu nedenle normal a programlarnda kuduz as yer almaz. Ancak, kuduz bir hayvan tarafndan srlan bireylerde kuduz hastal grlr ve hastalk ldrc boyutta gelitiinden dolay, acil koruyucu bir tedbir olarak srlan kiiye hem antikorlar hem de kuduz as ayn anda uygulanr. Pasif baklamaya doal bir rnekse, bebein enfeksiyonlara kar korunmasn salamak zere annenin IgG antikorlarnn, anneden bebee gemesi. Baklk sistemine sahip yksek organizmalarda, hastalk etmeni mikroplar (virs, bakteri, vb) ile organizma arasnda bir sava vardr ve bu savata grece daha basit bir yapya saBLM ve TEKNK 18 Mart 2003

hip olmalar nedeniyle zellikle oalma asndan- mikroplar daha avantajl olurlar. Bu nedenle, hastalk yapc bir mikrop organizmaya ilk kez girdiinde, organizmann bu mikroba kar antikor yant ve hcresel yant oluturarak savamas iin belli bir zamana gereksinimi vardr. Baklk sistemimizde grev yapan hcrelerimize gre ok daha hzl blnme yeteneine sahip mikroplarn varlnda, bu sre organizmann aleyhine iler ve bu durum bazen organizmann lmyle sonulanacak kadar olumsuz olabilir. te, aktif alamann temel amac da, hastalk yapc mikroplar nceden organizmaya tantmak ve baklk sisteminin hcrelerini eitmek. Bu tantm ncesi mikroplar, organizmada oalmalarn nlemek amacyla fiziksel ya da kimyasal yntemlerle hareketsizletirilir ya da za-

LAR
nizmada uzun sre kalmasn salayacak tayc yaplar (adjuvan). Gnmzde insan alarnda tayc olarak yalnzca alminyum bileiklerine izin veriliyor. Bunun yan sra, mineral ya, lipozomlar, ISCOM (immunestimulating complex) ve eitli polimer trevleri de zerinde en ok alma yaplan adjuvan maddeler. Alama yntemiyle toplum salnn korunmasnda en etkili yntemi 11. ve 15. yzyllar arasnda Hindistan, in ve baz Ortadou lkelerinde, iekli hastalardan alnan pstl svlarn salam kiilere alanmasyla (variolasyon) iee kar korunma salanmas olarak grmekteyiz. Ann (ve immunolojinin) yazl tarihesiyse, 1798 ylnda Edward Jennerin dana ieiyle salkl insanlar enfekte ederek iee kar baklamay salamasyla balad. Bu nedenle, yntem, latince inek anlamna gelen "vacca" kelimesinden tretilen bir szckle "vaksinasyon" olarak adlandrld. iek asnn bulunmasndan yaklak yz yl sonra a alanndaki en nemli gelimeler, 1880li yllarda Pastrn iek virs almalaryla elde edildi. Pastr, tavuk koleras, arbon ve kuduza kar a gelitirdi ve ayn zamanda belli bir enfeksiyona kar baklanm hayvan serumlarnn koruyucu etki yaptn (profilaksi- pasif baklama) gsterdi. 20. yzylda baklk bilimindeki gelimeler sonucu insanlarda ldrc etkiye sahip ok sayda hastala kar alar hazrlanm ve hemen tm dnya lkelerinde zorunlu a programlar ve uygulamalaryla enfeksiyon hastalklarndan korunmada ok byk baarlar salanm bulunuyor. A konusundaki en baarl sonucu iek hastalnda grlyor. Tarih boyunca iek hastalndan lenlerin saysnn yaklak 300 milyon olduu tahmin ediliyor. 1798de ilk iek aGen tabancas Genle kaplanm krecikler znebilir antijen ve adjuan DNA

st deri Alt deri

Lenf kanal

Lenfoid organ

Antijen ve adjuan ieren antijen sunucu hcre Genden tretilmi peptid ieren antijen sunucu hcre

T-hcresi

Faj tehiri EBV (Epstein-Barr virs) dnm ya da insan hibridomalar Ntrletirici monoklonal insan antikorlar Antikor salglayan hcre B-hcresi

Antijen

Antikor-patojen-antijen etkileiminin molekler tanmlanmas.

Enjektrl alara alternatif olarak deriye bir gen tabancasyla antijen kapl kreciklerin, ya da znr antijen verilerek yardmc T-hcrelerinin etkinletirilmesi.

mmnojen tasarm ve denenmesi

eitli immnojenlerin bileimi=a

snn uygulamasndan 180 yl sonra, 1977de Dnya Salk rgt tarafndan iek hastalnn yeryznden kalkt bildirildi.
Kaynaklar New Generation vaccines. Ed G.Gregoriadis, Plenum Pres, New York, 1993 Methods in Moleculer Medicine: vaccine adjuvants. Ed D.T.OHagan, Humana Pres, New York, 2000 www.vaccine.chop.edu www.med.sc.edu:85 ( son dzenleme tarihi 28 Ekim 2002) www.sabin.org

Ters A Teknolojisi: Zayflatlm ya da ldrlm virs preparatlar ya da bunlarn paras olan proteinler gibi klasik a antijenleri, kayda deer koruyuculukta antikor yantlar salayamayabilir. Ama, doal enfeksiyon vakalarnda, koruma (ya da rnein insan antikorlar kodlayan transgenik farelerde olduu gibi baklk) salad grlen monoklonal antikorlar yaltlabilirse, bu antikorlar, a gibi vcuda verildiinde birbiriyle uyumlu koruyucu antikorlar salayan immnojenlerin retimine olanak verir.

Mart 2003 19 BLM ve TEKNK