ANTIEPILEPTIKI IN

HIPNOTIKI
(Antiepileptics and hypnotics)
Avtorji: Maša Koritnik
Sandra Kos
Lea Kovač
Nina Kovačič
Renata Kozan
Merve Kuzucu
Bor Kraljič
Tjaša Vižin
 ANTISEIZURE DRUGS
The term of epilepsy based on a Greek work meaning “to seize”.
The term of epilepsy defined as short-term paroxysmal discomfort
of brain functions.
A group of central nervous system neurons of the sudden,
abnormal discharge, and as a result of hipersenkronize positive
(the emergence of a non-function) or negative (is not an existing
function) the resulting symptoms are observed in seizure.
How to prevent anti-epileptic seizures and there are various
opinions. Usually (most commonly reffered) to prevent
transmission to synapse by high-frequency irregular discharge by
blocking the spread of the primary focus of the seizure occurrence
are blocked.
Apart from this, in recent years, several mechanisms to explain the
effects of antiepileptic was shown.
 Taking antiepileptic drugs to eight different
chemical groups can be reviewed:

1. Compounds with structures of ureides

2. Benzodiazepines
3. Secondary or Tertiary alcohols
4. Dibenzazepin derivatives
5. Valproic acid derivatives
6. Analog of GABA
7. Hormones
8. Other compunds
 ANTIEPILEPTIKI (sinteze)
1. BARBITURATI 5. DERIVATI KARBOKSILNIH
1.1. Fenobarbital KISLIN
1.2. Metilfenobarbital 5.1. Tiagabin
1.3. Primidon 5.2. Valprojska kislina
2. DERIVATI HIDANTOINOV 5.3. Vigabatrin
2.1. Fenitoin 6. NOVEJŠI ANTIEPILEPTIKI
3. DERIVATI SUKCINIMIDA 6.1. Gabapentin
3.1. Etosukcimid 6.2. Topiramat
4. IMINOSTILBENI 6.3. Pregabalin
4.1. Karbamazepin 6.4. Klometiazol
4.2. Okskarbamazepin 6.5. Lamotrigin
6.6. Levetiracetam
 1. BARBITURATI
 substituirani derivati pirimidina z ureidno konfiguracijo

 lipofilni, šibko kisli  dobro prehajanje krvne možganske

bariere

 fenobarbital in primidon se zaradi izrazitih neželenih

kognitivnih učinkov v sodobnem začetnem zdravljenju
epilepsije ne uporabljata več
1.1. FENOBARBITAL

 zdravljenje delne in generalizirane epilepsije  VENDAR se

v odmerkih, potrebnih za antikonvulzivno delovanje, pojavlja
sedacija

 dolgodelujoč barbiturat

 inducira jetrne encime

 veže se na barbituratno mesto na receptorju GABAA – podaljša

čas odprtja Cl kanalčkov in tako podaljša inhibitorno
delovanje GABA
Sinteza FENOBARBITALA
1.2. METILFENOBARBITAL

 zdravljenje delne in generalizirane epilepsije

 pri otrocih naj bi povzročal manjšo sedacijo

 mehanizem delovanja enak kot pri fenobarbitalu

 sinteza analogna sintezi fenobarbitala (ciklizacija z

metilsečnino!)
1.3. PRIMIDON

 zdravljenje delne in generalizirane epilepsije

 izkazuje antiepileptično delovanje še preden fenobarbital

doseže terapevtske koncentracije

 inducira jetrne encime

 sodeluje pri blokadi napetostno odvisnih Na-kanalčkov in tako

preprečuje visokofrekvenčno proženje akcijskih potencialov
Sinteza PRIMIDONA
 O
2. DERIVATI R
3 NR2
R1
HIDANTOINA N
H
1

O
HIDANTOIN = 2,4 - imidazolidindion
FENITOIN - najučinkovitejši antikonvulziv iz skupine
hidantoinov

IUPAC ime: 5,5-difenil-2,4-imidazolidindion

Mehanizem delovanja:
 znižuje intracelularno koncentracijo natrijevih ionov

 Uporabljamo ga predvsem pri zdravljenju:

 grand mal-a, toničnih in kloničnih konvulzijah
 tudi pri večini žariščnih (parcialnih) oblikah konvulzij
Sinteza FENITOINA
1. Bucherer – Bergova sinteza

Sinteza poteka med ketonom (benzofenon), kalijevim cianidom in amonijevim

karbonatom.
 1.1. Streckerjeva sinteza

R R NH2 R NH2
NaCN, NH4Cl H+/H2O
O
R' R' CN R' COOH
a-aminonitril a-amino kislina
mehanizem: NH4Cl + NaCN NH3 + HCN + NaCl
R R R NH2
NH3 HCN
O NH
R' R' R' CN
2. Iz 1,2-diketona in sečnine preko pinakolne premestitve
(Blitz-ova sinteza)

vicinalni diol
PINAKOLNA
PREMESTITEV
 Sintezne poti za pripravo HIDANTOINOV:
1. Bucherer – Bergova sinteza
2. Iz 1,2-diketona in sečnine preko pinakolne premestitve (Blitz-ova sinteza)
3. Iz α-hidroksikarboksilne kisline in sečnine preko acetanhidrida kot
aktivatorja

O O O
O
Ph OH Ph O CH3
2 Ac2O H2N NH2
Ph OH Ph O CH3 -AcOH
O

O O O
Ph N NH2 Ph
H -AcOH
Ph NH
Ph O CH3 N
O H
O
aciklični ureid ciklični ureid

V tem primeru je α-hidroksikarboksilna kislina - benzilna kislina, ki se pogosto uporablja kot izhodna spojina za sintezo hidantoinov.
3.1. Benzilna premestitev

O O O O-
OH - OH

O O OH O
H+
OH OH

benzilna kislina
4. Iz cianhidrinov preko hidroksiocetne kisline in kondenzacije
s sečnino

O
O R R R H
HCN H2N NH2 N O
H+/H2O
R R R OH R OH R
CN COOH Ac2O N
cianhidrin H
hidroksiocetna O
kislina
H R3
R N
B O R N
B O
R
R2X R
N R3X N
O R2
O R2
 3. DERIVATI SUKCINIMIDA

 So zaviralci T-tipa Ca-

kanalov

 Uporaba pri petit mal

Etosukcimid
3-etil-3-metil-pirolidin-2,5-dion
3.1. ETOSUKCIMID

Sinteza ETOSUKCIMIDA
 4. IMINOSTILBENI
(5H-dibenzo-[b,f]-azepin)
4.1. KARBAMAZEPIN
IUPAC ime: 5H-dibenzo-[b,f]-azepin-5-karboksamid
Mehanizem delovanja
 blokira napetostno odvisne Na-kanale in s tem prepreči
depolarizacijo membrane

 Uporablja se ga za:
- parcialne in generalizirane tonično – klonične napade,
- tudi za nevropatično bolečino

 Slabost:
- je močan induktor encima CYP 3A4
- pri kronični uporabi se zmanjša biološka razpolovna doba
t½
Sinteza KARBAMAZEPINA
4.2. OKSKARBAMAZEPIN
IUPAC ime: 10-okso-5H-dibenzo-[b,f]-azepin-5-karboksamid

Mehanizem delovanja
 10-keto analog karbamazepina

 Predzdravilo: v organizmu se metabolizira v 10-

hidroksikarbamazepin, katerega plazemske koncentracije so
kar 9-krat višje od koncentracij karbamazepina

 Deluje tako, da blokira napetostno odvisne Na-kanale in s tem

onemogoči depolarizacijo celične membrane in proženje
akcijskih potencialov.
Sinteza OKSKARBAMAZEPINA
5. DERIVATI KARBOKSILNIH
KISLIN
5.1. TIAGABIN

 delovanje temelji na inhibiciji reabsorpcije GABA v

sinaptosomske membrane, nevrone in glia celice
 veže se na GABA transporter GAT1 (selektiven učinek) in
tako blokira privzem GABA, tako se zveča njeno inhibitorno
delovanje
 pogosti stranski učinki: omotičnost, utrujenost, konfuznost.
 raba pri epilepsiji
Sinteza TIAGABINA
5.2. VALPROJSKA KISLINA

 deluje preko treh mehanizmov, ki inhibirajo metabolizem

GABA in tako povečajo inhibitorne učinke GABA:
• inhibira SSADH (sukcin semialdehid dehidrogenazo,
ki indirektno inhibira GABA),
• aktivira GAD (glutamat dekarboksilazo),
• inhibira GABA-T (GABA transaminazo), ki je
odgovorna za inaktivacijo GABA

 je hepatotoksična, zato je potrebna redna kontrola jetrnih

funkcij
 antikonvulzivno in antiepileptično delovanje
Sinteza VALPROJSKE KISLINE
5.3. VIGABATRIN
 ireverzibilno inhibira GABA-transaminazo (GABA-T) s
tvorbo kovalentne vezi in tako poviša koncentracijo GABA v
centralnem živčnem sistemu

 ima relativno malo stranskih učinkov (motnje razpoloženja in

možne so okvare oči)
 antiepileptik (pri pacientih ki se ne odzivajo na
konvencionalne zdravilne učinkovine)
Sinteza VIGABATRINA
6. NOVEJŠI ANTIEPILEPTIKI

6.1. GABAPENTIN

 poveča sintezo in s tem koncentracijo GABA-e v možganih,

vpliva pa tudi na Ca kanalčke
 za zdravljenje žariščnih in sekundarno generaliziranih napadov
ter tonično-kloničnih napadov
 deluje sedirajoče in uravnava spanje
 manj učinkovit, vendar tudi manj toksičen
 zdravljenje nevropatske bolečine
Sinteza GABAPENTINA
6.2. TOPIRAMAT

 blokira Na kanale in poveča sproščanja GABA-e

 za zdravljenje žariščnih napadov, tonično-kloničnih napadov

in napadov pri miokloni epilepsiji

 previdnost: vpliv na kognitivne funkcije in upad telesne teže

 poveča tveganje za nastanek ledvičnih kamnov

Sinteza TOPIRAMATA
6.3. PREGABALIN

 biološko delovanje ni povezano s samim delovanjem GABA

 v CŽS se veže na Ca kanalčke  zmanjša vdor Ca  prepreči

izločanje nevrotransmiterjev (glutamata, noradrenalina in
substance P) in jih vzdržuje na normalni ravni

 za preprečevanje žariščnih napadov s sekundarno

generalizacijo ali brez nje

 za zdravljenje nevropatske bolečine in anksioznih stanj

Sinteza PREGABALINA

O
OH
OCO2Et
DABCO, H2O CN
O Cl OEt
CN
CN
2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol, 50 °C piridin

Pd(OAc)2, PPh3
EtOH, CO (300 psi),
50 °C
CN

CN
1.) LiOH, H2O, THF 2.) HCl,
O H3N
3.) tert-BuNH2
[(R,R)-(Me-DuPHOS)Rh(COD)]BF4, COOEt
O
H2 (45 psi)

CN
1.) Sponge Ni, KOH, H2 (50 psi),
H2O, EtOH NH2
O H3N
2.) AcOH
OH

O
O
PREGABALIN – mehanizem Baylis-Hillman-ove reakcije:

O
N OH
N
N
C
C
C

konjugativna aldolna
H
N adicija N stopnja N

N N
N

OH N

OH C

N
CN

N
N

regenerirani
N
DABCO
6.4. KLOMETIAZOL

 Mehanizem delovanja še ni v celoti pojasnjen.

 Deluje kot agonist GABAA receptorjev.

 Uporabljamo ga kot sedativ, hipnotik, atikonvulziv, pa tudi za

zdravljenje Parkinsonove bolezni.
Sinteza KLOMETIAZOLA
6.5. LAMOTRIGIN

 Točen mehanizem delovanja je še nepojasnjen.

 Najverjetnejša razlaga učinka je inhibicija napetostno odvisnih

Na kanalov.

 Uporabljamo ga kot anksiolitik in antiepileptik, pri zdravljenju

vseh vrst epilepsije in bipolarne motnje.
Sinteza LAMOTRIGINA
6.6. LEVETIRACETAM
 Mehanizem delovanja še ni povsem jasen.

 Najverjetnejši mehanizem je stereoselektivna vezava na

beljakovino, imenovano sinaptični vezikularni protein 2A in
zavira sproščanje kemičnih prenašalcev, kar stabilizira
električno aktivnost možganov.

 Uporabljamo ga za zdravljenje epilepsije, napadov parcialnega

izvora s sekundarno generalizacijo ali brez nje.
Sinteza LEVETIRACETAMA
 HYPNOTIC DRUGS

Hypnotics (sleep transmitter), slow down the nervous system to work.

When used as a pharmacological dose of the appropriate drugs are for
sleeping or used in the treatment of insomnia and in surgical
anesthesia.

Central nervous system generally depressants known as sedative and

hypnotic compounds of the sedative effects between the hypnotic
effects have no sharp boundary. The same compound, both effects can
be shown, such as sedation effects can occur at low doses, in high doses
may effect hypnotic. Compounds, depending on the dose of patient
issue sedative, anesthetic or may hypnotic.
The state of sleeping with Hypnotics is different from the
case under anesthesia. Not lost the feeling of pain
perception during sleep. Does not stop the pain and a
patient with pain can not sleep with hypnotics.

Want to have these features hypnotic drugs are:

1.With the toxic dose for sleep between doses must be very
aware,
2. habits do not,
3. within 24 hours should be discarded from the body.
 Organic sedative-hypnotics chemical
classification follows:

1. Aldehydes
2. Amides and ureides
3. Esters of carbamic acid
4. Barbiturates
5. Piperidinediones
6. 4-Kinazolinon derivatives
7. Benzodiazepines
8. Other compounds
 HIPNOTIKI (sinteze)
1. BENZODIAZEPINI
1.1. Klonazepam
1.2. Flurazepam
1.3. Midazolam
1.4. Nitrazepam
2. BENZODIAZEPINOM SORODNA ZDRAVILA
2.1. Zolpidem
2.2. Zopiklon
3. AGONISTI RECEPTORJEV MELATONINA
 1. BENZODIAZEPINI

 anksiolitiki, uspavala, anestetiki, antikonvulzivi in mišični

relaksanti

 agonistični učinki na GABAA receptorjih

 alosterično omogočajo lažjo vezavo GABA-e na njeno mesto

 ojača inhibitorni učinek živčnega prenašalca GABA-e

 relativna varnost in manjša možnost interakcij

 1.1. KLONAZEPAM
 IUPAC ime: 5-(2-klorofenil)-1,3-dihidro-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
 uporablja se za sedacijo, anestezijo in pri epilepsiji pri otrocih

Sinteza KLONAZEPAMA
 1.2. FLURAZEPAM
 IUPAC ime: 7-kloro-1-[2-(dietilamino)etil]-5-(2-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-1,4-
benzodiazepin-2-on
 hipnotik, sedativ

Sinteza FLURAZEPAMA
1.3. MIDAZOLAM
 IUPAC ime: 8-kloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepin
 hipnotik, sedativ

Sinteza MIDAZOLAMA
Sinteza MIDAZOLAMA - nadaljevanje
 1.4. NITRAZEPAM
 IUPAC ime: 1,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
 hipnotik (skrajša čas, ki je potreben za nastanek spanca in podaljša spanje)

Sinteza NITRAZEPAMA
 STRATEGIJE SINTEZE BD SKELETA
 metoda substituiranega 2,3-dihidro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina
iz bis-triflat -2,5-dihidroksi-benzofenona z 1,2-bisaminoetanom,
kateri sledi substitucija -OTf skupine na mestu 7

 Osnovna formula
benzodiazepinov:
 1. stopnja sinteze poteka iz 2,5-dihidroksi-benzofenona z ustreznim reagentom
N-feniltrifluorometansulfonimidom v prisotnosti baze, kjer se zaetrijo OH
skupine s trifluorometilsulfonilno skupino.
 Sledi reakcija s presežkom 1,2-
bisaminoetana, kjer poteče
ciklizacija in nastane
benzodiazepinski skelet z
vezanim fenilom na mestu 5.
 Nato lahko zamenjamo triflorometilsulfonilno skupino s Cl (katalitsko
hidrogeniranje), CN, ali v CO2Me v prisotnosti katalizatorjev in topil
po naslednji shemi.
 2. BENZODIAZEPINOM
SORODNA ZDRAVILA
 močno sedacijsko, anksiolitično, miorelaksacijsko delovanje

 antikonvulzivno delovanje minimalno

Zolpidem
Zopiklon
2.1. ZOLPIDEM
Sinteza ZOLPIDEMA
2.2. ZOPIKLON

Sinteza ZOPIKLONA
3. SYNTHESIS OF MELATONIN