Artigo

Produtosnaturaiscomopontodepartidaparaadescobertadenovas
substnciasbioativas:Candidatosafrmacoscomaoantiofdica,
anticncereantiparasitria
Costa,PauloR.R.*
Rev.VirtualQuim.,2009,1(1),5866.DatadepublicaonaWeb:2deFevereirode2009
http://www.uff.br/rvq

Naturalproductsasstartingpointforthediscoveryofnewbioactivecompounds:
Drugcandidateswithantiophidic,anticancerandantiparasiticproperties
Abstract:TheexperienceoftheLaboratoryofBioorganicChemistryoftheFederalUniversitydoRiodeJaneiro
(LQBUFRJ) on the use of abundant natural products such as safrole, eugenol and derivatives, as starting
materialforthesynthesisofnewanticancer,antiparasiticandantiophidicdrugcandidatesisbrieflydescribed.
Twelve derivatives of the naturally occurring coumestan wedelolactone and six derivatives of the naturally
occurringpterocarpanedunolweresynthesizedandevaluatedasantiophidic.Twocoumestans(LQB34,LQB
93) and one pterocarpan (LQB100) were more potent and bioselective than the natural products used as
reference,beingactiveinvitro(antihaemorragiceffectandmyoprotection)andinvivo(mice)againstdifferent
snakevenoms.
Thenaturallyoccurringpterocarpan4hydroxymaackian(LQB79)andfivederivativeswerealsopreparedand
evaluatedonleukemiacelllines,includingmultidrugresistance(MDR)celllines.Thenaturalproduct(LQB79)
wasthemostpotentandbioselective.
Fourteen compounds, bearing a new molecular architecture (pterocarpanquinone) designed by molecular
hybridizationof4hydroxymaackian,lapacholandcalafungin,weresynthesizedandevaluatedasanticancerand
antiparasitic.ThesepterocarpanquinonesshowedtobemoreactiveandbioselectivethanLQB79onleukemia,
breastandlungcancercelllines,aswellasonPlasmodiumfalciparumandLeishmaniaamazonensisinculture.
Oneamongthesecompounds,LQB118wasactiveinmiceinfected(footpad)byLeishmaniaamazonensis.

Keywords:medicinalchemistry,naturalproducts,drugdiscovery,anticancer,antiparasitic,antiophidic

*Endereo completo: Laboratrio de Qumica Bioorgnica (LQBUFRJ), Ncleo de Pesquisas de Produtos

Naturais,UniversidadeFederaldoRiodeJaneiro,CentrodeCinciasdaSade,CidadeUniversitria,BlocoH,
CEP21.941590,RiodeJaneiro,R.J,Brasil.
emailparacorrespondncia:prrcosta@ism.com.br;lqb@nppn.ufrj.br

Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.1||5866|58


Volume1,Nmero1

JaneiroMaro,2009

RevistaVirtualdeQumica

Resumo
A experincia do Laboratrio de Qumica Bioorgnica da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (LQBUFRJ) no uso
de produtos naturais abundantes como safrol, eugenol, e
derivados, como matria prima para a sntese de novos
candidatos a frmacos com ao anticncer, antiparasitria
eantiofdicadescritadeformabreve.
Dozederivadosdocumestanonaturalwedelolactone(entre
eles trs produtos naturais) e seis derivados do
pterocarpanonaturaledunolforamsintetizadoseestudados
comoantiofdicos.Doiscumestanos(LQB34,LQB93)e um
pterocarpano(LQB100)forammaispotentesebiosseletivos
que os produtos naturais usados como referncia, sendo
ativosinvitro(efeitoantihemorrgicoeproteomuscular)
einvivo(camundongos)contradiferentestiposdeveneno.
Opterocarpanonatural4hidroximaackiana(LQB79)ecinco
derivados foram preparados e estudados em cultura de
clulas de leucemia, incluindo com o fentipo MDR
(resistncia a mltiplos frmacos). O produto natural (LQB
79)foiomaispotenteebiosseletivo.

Profs.AlcidesJ.M.daSilva(NNPNUFRJ),PauloR.R.
Costa(NPPNUFRJ)eChaquipD.Netto(IQUFRJMaca)

Quatorze substncias possuindo uma nova arquitetura molecular (pterocarpanquinona) planejada por
hibridizao molecular da 4hidroximaackian, lapachol e calafungina, foram sintetizados e avaliados como
anticancergenoseantiparasitrios.Estaspterocarpanoquinonasmostraramsermaisativasebiosseletivosque
LQB79emlinhagensdeclulasdeleucemia,cncerdemamaepulmo,efrenteaoPlasmodiumfalciparumea
Leishmania amazonensis em cultura. Uma entre estas substncias, LQB118, foi ativa em camundongos
infectados(lesocutneanapata)porLeishmaniaamazonensis.

palavraschave:qumicamedicinal,produtosnaturais,descobertadenovosfrmacos,anticncer,
antiparasitrio,antiofdico

*Endereo completo: Laboratrio de Qumica Bioorgnica (LQBUFRJ), Ncleo de Pesquisas de Produtos

Naturais,UniversidadeFederaldoRiodeJaneiro,CentrodeCinciasdaSade,CidadeUniversitria,BlocoH,
CEP21.941590,RiodeJaneiro,R.J,Brasil.
emailparacorrespondncia:prrcosta@ism.com.br;lqb@nppn.ufrj.br

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Volume1,Nmero1

JaneiroMaro,2009

RevistaVirtualdeQumica

Produtosnaturaiscomopontodepartidaparaadescobertade
novassubstnciasbioativas:Candidatosafrmacoscomao
antiofdica,anticncereantiparasitria
PauloR.R.Costa
LaboratriodeQumicaBioorgnica(LQBUFRJ),UniversidadeFederaldoRiodeJaneiro,CentrodeCinciasda
Sade,CidadeUniversitria,CEP21.941590RiodeJaneiro,RJ,Brasil.
prrcosta@ism.com.br;lqb@nppn.ufrj.br

Recebidoem28dejaneirode2008

Ao usar produtos naturais bioativos como ponto de partida para o desenvolvimento de novos
frmacosaindstriafarmacuticasedepara,emgeral,comabaixaconcentraodassubstncias
selecionadasnasfontesnaturais,oquemuitasvezesinviabilizaaexploraocomercial.Porm,a
sntesedestassubstnciasedederivadosplanejados,permitefrequentementequeseestabeleao
farmacforoequesemoduleoperfilbiolgico,representandoumaexcelenteoportunidadeparaa
atuaodequmicosorgnicossintticosequmicosmedicinais.Muitosprodutossintticosemuso
emclnicaforaminspiradosemprodutosnaturais.
A experincia do LQBUFRJ no uso de pterocarpanos e cumestanos como inspirao para a
obteno de novos candidatos a frmacos para a quimioterapia antiofdica, anticncer e
antiparasitria brevemente discutida neste artigo. Produtos naturais abundantes e de baixo
custo,comoosalilbenzenossafrol,eugenol,ederivados,foramusadoscomomatriaprima.

1.Aimportnciadosprodutosnaturaisparaaindstriafarmacutica
2.NovosprottiposdesenvolvidosnoLaboratriodeQumicaBioorgnica(LQBUFRJ)para
o tratamento de acidentes ofdicos e quimioterapia anticncer e antiparasitria, tendo
pterocarpanos e cumestanos naturais como inspirao e alilbenzenos naturais e seus
derivadoscomomatriaprima
3.Concluso

1. A importncia dos produtos naturais

paraaindstriafarmacutica
Adescobertadoouroeasuaexcepcionalresistncia
deteriorizao e a corroso fez com que se
acreditasse que estas caractersticas pudessem ser
transmitidas aos seres humanos. Os primeiros
remdios preparados para combater o
envelhecimento usavam ouro em sua formulao e
aspessoaseramaconselhadasabeberemtaasde
ouro para aumentar a sua longevidade. Durante a

idade mdia mdicosalquimistas europeus, entre

eles destacandose Paracelso (14931541),
introduziramousodeoutrosmetaiscomomercrio,
enxofreeferro,almdesaisdemetaiscomosulfato
de cobre, na teraputica. Entretanto, os produtos
naturais foram os principais componentes das
farmacopias por milhares de anos, sendo usados
atfinsdosculoXIXnaformadechs,infuses,e
outrasformulaesfarmacuticas.1
Os produtos naturais tambm se destacaram
economicamente pelo uso como corantes, e o

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Costa,P.R.R.

ndigo,isoladodeespciesdogneroIndigofera ea
alizarina, isolada de Rubia tinctoria (Figura 1), so
exemplossignificativos.EmfinsdosculoXIX,como
florescimento da carboqumica na Alemanha, a
alizarina foi sintetizada a partir do antraceno e
comercializada por um preo vinte vezes menor do
que o do produto natural. O ndigo tambm foi
obtido de forma mais barata a partir de
hidrocarbonetos isolados do carvo, anunciando a
importncia que a Sntese Orgnica viria a assumir,
brevemente, como estratgia para a obteno de
insumosemgrandeescala.1
O isolamento de produtos naturais em forma
pura, no final do sculo XIX, foi um passo decisivo
para a criao da indstria farmacutica. Durante a
primeira fase os produtos naturais se constituram
naprincipalfontedeinsumosparaapreparaode
medicamentos. A quinina (Figura 1) foi isolada da
casca de quina (Cinchona sp) por P. J. Polletier e J.
Caventou, em 1820. Em 1826 estes professores da
cole Superieure de Pharmacie de Paris
desenvolveram um mtodo para obteno em
grande escala e passaram a comercializar a quinina
em forma pura. Em 1848 Merck isola a papaverina
de Papaver somniferum e instala na Alemanha a
primeira farmciafbrica. Ambos contriburam de
forma muito importante para o surgimento da
indstriafarmacutica.1
Outros produtos naturais introduzidos em
teraputica a partir do incio do sculo XX, alguns
dos quais ainda so usados em clnica, so
mostradosnaFigura2.1

Figura2.Outrosprodutosnaturaisusados
comodrogasefrmacos

Em 1897 foi lanado pela Bayer o primeiro

frmacosinttico,ocidoacetilsaliclico(aspirina),
inspirado na salicina, um glicosdeo natural isolado
deSalixalbaeusadodesdeostemposdeHipcrates
comoantiinflamatrio(Figura3).1
Asntesedeanalgsicoslocaiscomoaprocana,
umprodutoderivadodacocana,podetambmser
considerada um marco na implantao da indstria
farmacutica(Figura3).1

Figura1.Primeirosprodutosnaturaisusadoscomo
corantesemedicamentos

O terceiro exemplo mostrado na Figura 3 trata

dacloroquina,umpotenteantimalarialdesenvolvido
durantea2guerramundial,inspiradonaestrutura
daquinina.1

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Costa,P.R.R.

entre1981e2006,43eramprodutosnaturais,232
produzidos por hemisntese a partir de produtos
naturaise572obtidosporsntesetotal.Entretanto,
262 entre estas ltimas substncias possuam um
grupofarmacofricoinspiradoemprodutosnaturais
oupoderiamserconsideradosanlogosdeprodutos
naturais.2
Algunsexemplosadicionaisdefrmacosobtidos
porsnteseouhemisntese,inspiradosemprodutos
naturaissomostradosnaFigura4.2

Figura3.Algunsdosprimeirosfrmacossintticos

OsavanosdaQumica,FarmacologiaeBiologia
MolecularapartirdemeadosdosculoXX,aliados
introduo de novos ensaios bioqumicos,
conduziram ao desenvolvimento da Qumica
Medicinal, com o planejamento racional de
frmacos baseado na abordagem fisiolgica.
Gradativamente os produtos sintticos ganham
posio de destaque no arsenal teraputico. A
introduo do highthroughput screening nos anos
1990 por parte da indstria farmacutica e o
desenvolvimento da Qumica Combinatorial,
diminuram sensivelmente o interesse em produtos
naturais entre 1984 e 2003, que se traduziu no
menor volume de investimentos da Indstria
Farmacutica neste setor. Entretanto diminuiu
tambm, nos ltimos anos, o nmero de novos
frmacos lanados no mercado e podese observar
um ressurgimento no interesse por produtos
naturaiscomofontedenovassubstnciasbioativas.
Osavanosnastcnicasdeseparao,purificaoe
identificaodemisturascomplexasdeprodutosea
diversidade estrutural presente na natureza so os
fatoresresponsveisporesterenovadointeresse.2
Embora o uso de produtos naturais in natura
como insumos na Indstria Farmacutica tenha
decrescido ao longo dos ltimos anos, estas
substnciasaindavmsendobastanteusadascomo
fontedeinspirao.Dos847frmacosdebaixopeso
molecular (micromolculas) lanados no mercado

2. Novos prottipos desenvolvidos no

Laboratrio de Qumica Bioorgnica
(LQBUFRJ) para o tratamento de
acidentes ofdicos e quimioterapia
anticncer e antiparasitria, tendo
pterocarpanos e cumestanos como
inspiraoealilbenzenosnaturaiseseus
derivadoscomomatriaprima
Antiofdicos
No final da dcada de 1980, o Prof. Walter B.
Mors,doNPPNUFRJeoProf.PauloA.Melo,doICB
UFRJ descobriram o potente efeito antiofdico da
wedelolactona, um cumestano isolado de Eclipta
prostata.3 A planta produz o cumestano sob algum
tipo de estresse, como os espcimes que cresciam
sob o sol e a goteira de um ar condicionado no
estacionamento do CCSUFRJ. Extratos destes
espcimes foram sempre ativos quando testados
peloProf.PauloA.Melo.
Entretanto, tentativas do Prof. Paulo A. Melo de
cultivar esta planta conduziram a espcimes que
simplesmente no produziam o mencionado
cumestano. H que se acrescentar que a
wedelolactona representou um alvo sinttico
relativamente complexo e s recentemente este
cumestanofoipreparadoemlaboratrio.4
Por outro lado, a cabenegrina AI, isolada por
Nakanish e colaboradores de um medicamento
popular brasileiro, o especfico pessoa, produzido
por Frades Beneditinos no Cear a partir de uma
mistura de plantas de natureza sigilosa, tambm
apresentou um potente efeito antiofdico e foi
patenteada por estes pesquisadores.5 Tal qual a

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Costa,P.R.R.

cabrenegrina AI, o edunol, isolado por Chiapas e

colsnoMxico6eporMatosnoCear,7tambmse
mostrouumpotenteantiofdico.
Astrssubstnciasmencionadasforamativasin
vivo, em ensaios com camundongos, sendo a
cabenegrina AI ativa tambm em ces, segundo
Nakanishecols.
Em 1998, ao iniciarmos a nossa participao no
PRONEX Desenvolvimentos de Novos Frmacos:
Qumica, Farmacologia e Toxicologia,8 foi
estabelecida uma cooperao com o Prof. Paulo A.
Melo,
visando
buscar
substitutos
para
wedelolactonaeoedunolemsuaaoantiofdica.A
avaliao da ao antiofdica vem sendo tambm
usada para selecionar inibidores de lipases e
proteases, que so as principais enzimas presentes
nos venenos de serpentes e outros animais
peonhentos.
ForampreparadosnoLQBUFRJ umtotalde12
cumestanos9e7pterocarpanos,10entreelesquatro
produtos naturais, sendo os demais de estrutura
indita.NaFigura5selecionamosastrssubstncias
mais promissoras, dois cumestanos e um
pterocarpano, que apresentaram efeito inibitrio
sobrefosfolipaseseproteasespresentesnoveneno,
sendoesteprovavelmenteoprincipalmecanismode
ao.
EmtrabalhosenvolvendoacolaboraodoProf.
Franois Noel (ICBUFRJ)9a,11 foi mostrado, pela
primeira vez, que cumestanos, mas no os
pterocarpanos, apresentam efeito inibitrio sobre
NaKATPases e afinidade pelo stio alostrico
(benzodiazepnico) de receptores do GABA. Como
estas aes poderiam representar in vivo fonte de
efeitos laterais adversos, foram consideradas como
mais promissoras as substncias inativas nestes
alvos farmacolgicos. Como se pode observar na
Figura 5, a wedelolactona muito potente como
antiofdico, porm tambm apresenta elevada
potnciacomoinibidor deNaKATPaseseafinidade
pelo receptor do GABA. O cumestano LQB34 j foi
maisseletivo,enquantoqueocumestanoLQB9312e
opterocarpanoLQB100foraminativosnestesalvos.
ComooLQB93maispotente,foiasubstnciade
escolha para um estudo farmacolgico mais
aprofundado.13

Figura4.Frmacosesubstnciasemfaseprclnica
produzidosporsnteseouhemisntese

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Costa,P.R.R.

Figura5.WedelolactonaederivadospreparadosnoLQBcomoantiofdicos

Anticncergenoseantiparasitrios
Foram preparados o pterocarpano 4hidroxi
maackiana(LQB79),cujaaotxicaemclulasKB
havia sido descrita previamente na literatura,14 e
cinco derivados, os quais foram ensaiados em
culturadediversaslinhagensdeleucemia,incluindo
linhagens resistentes ao estresse oxidativo e
linhagens com fentipo de resistncia a mltiplos
frmacos (MDR). A citotoxicidade seletiva foi
avaliada estudandose o efeito em linfcitos e
clulas assemelhadas do tecido sanguneo
(peripheralbloodmononuclearcellsPBMC).
Oprodutonatural(LQB79)eseuderivadoorto
quinona (LQB80) foram os mais potentes, porm
LQB80mostrousetxicoparaasclulasPBMC.15,16
Comooprodutonaturalpoderiasermetabolizadoin
vivo conduzindo a LQB80, estudos mais
aprofundados foram interrompidos, conduzindo,
posteriormente, ao planejamento de uma nova
famlia
de
produtos,
denominada
de
pterocarpanoquinona, desenhada por hibridizao
molecular
entre
LQB79,
lapachol
e
calafungina.17,18,19

Nestas novas molculas, o anel cateclico

presente em LQB79 foi substitudo por um anel
naftoquinona. Destacamos, entre as substncias
preparadas, a LQB118,20 ativa nas mesmas
linhagensdeclulasdeleucemia,clulasleucmicas
frescasobtidasdepacientesdoInstitutoNacionaldo
Cncer (INCA) e sobre clulas de cncer de
pulmo.21 Esta substncia tambm apresentou
atividade antileishmanicida in vitro e in vivo
(camundongos).22 Outra pterocarpanoquinona
merece destaque, a LQB86, com ao sobre
Plasmodium falciparum em cultura, na faixa de
nanomolar.19
Foram obtidas evidncias em laboratrio que
LQB118podeserativadaporreduo,levandoaps
rearranjomolecularaumaceptordeMichaelquefoi
interceptado como um aduto de tiofenol.20 Este
mecanismo pode responder pela ao txica sobre
clulas resistentes ao estresse oxidativo, j que
substncias que atuam principalmente por este
mecanismo, como o lapachol por exemplo, foram
inativas nestas clulas. Necessrio salientar que
estas substncias no so substratos para bombas

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Costa,P.R.R.

de efluxo presentes em clulas com fentipo MDR.

comoprottipoativosobrelinhagensdeclulascom
OfenmenoMDRseconstituiemumdosprincipais
fentipo resistente a mltiplos frmacos (i.e. MDR)
problemas e desafios a serem vencidos na
e, ainda, como potente agente antiplasmodium e
quimioterapiadocncerededoenasparasitrias.
antileishmania.
Os excelentes resultados biolgicos obtidos em
nosso laboratrio a partir da sntese e avaliao
farmacolgica de um nmero reduzido de
substncias mostram que o uso de produtos
naturaiscomofontedeinspiraoaliadoaousodos
instrumentos da Qumica Medicinal ainda uma
estratgia bastante til na prospeco de novas
molculasbioativas.23,24

Agradecimentos
O autor agradece aos Professores Alcides J. M.
da Silva (NPPNUFRJ), Paulo A. Melo (Instituto de
CinciasBiomdicasUFRJ),FranoisNoel(ICBUFRJ),
VivianB.Rumjanek(InstitutodeBioqumicaMdica
UFRJ), Bartira R. Bergmann (Instituto de Biofsica
UFRJ) e Doutor Eduardo C. TorresSantos (Instituto
Oswaldo Cruz, FIOCRUZ) pela profcua colaborao
ao longo dos ltimos anos, que conduziram aos
resultadosselecionadosparaesteartigo.

Figura6.Aoantineoplsicaeantiparasitriade
pterocarpanoquinona

3.Concluso
Ao longo dos ltimos dez anos o Laboratrio de
Qumica Bioorgnica (LQB) do NPPNUFRJ vem
contribuindo para a identificao de novos
compostos bioativos, tendo como fonte inspiradora
arcabouos moleculares presentes em fontes
naturais,aexemplodecumestanosepterocarpanos.
Neste artigo foi demonstrada a evoluo desde a
identificao de cumestanos antiofdicos, passando
a pterocarpanos com amplo espectro de atividade
biolgica at a descoberta da pterocarpanoquinona
LQB118. Este derivado, planejado aplicandose a
estratgiadehibridaomolecularsobreaestrutura
do prottipo natural LQB79, representa exemplo
mpar do sucesso do casamento entre a Qumica
deProdutosNaturaiseaQumicaMedicinal.Ensaios
de atividade antitumoral e antiparasitria, in vitro,
realizadas com LQB118 demonstraram o potencial
desta pterocarpanoquinona, de estrutura original,

O autor agradece ainda FAPERJ pela bolsa de

CientistadoNossoEstado,aoCNPqpelabolsade
produtividade em pesquisa nvel 1B e
Universidade Federal do Rio de Janeiro, onde
ProfessorTitular,peloambientopropcioatividade
depesquisa.
O autor agradece finalmente s Professoras
Rosngela de A. Epifanio (IQUFF) e Ldia M. Lima
(FFUFRJ) pela leitura do manuscrito, correes e
sugestes.

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Maia,R.C.;Rumjanek,V.B.;Netto,C.D.;daSilva,
A.J.M.;Costa,P.R.R.,trabalhoemredao.

22

TorresSantos,E.C.;Bergmann,B.B.;Netto,C.D.;
da Silva, A. J. M.; Costa, P. R. R. et al, trabalho em
redao.

23

Para uma reviso sobre o uso de alilbenzenos e

derivados em sntese de substncias bioativas ver:
Costa,P.R.R.Quim.Nova2000,23,357.[CrossRef]

24

Lima,P.G.;Caruso,R.R.B.;Alves,S.O.;Pessoa,R.
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Rev.VirtualQuim.|Vol1||No.1||5866|66

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