Ti

nj
auanpust
aka

TERAPI TERKINI MULTIPLE MYELOMA

Ket
utSuega,YunnySri
purnamaSj
ah
Bagi
an/
SM FIl
muPenyaki
tDal
am FK Unud/RSSanglah,Denpasar
Email
:ksuega@ yahoo.com
ABSTRACT
M anagementstrategiesforM ul
tiple M yeloma (M M )have continued to evolve asthe resultofi
nnovati
ve treatment
modal
i
t
i
esand efcacydataused inestablishingnew standard ofcare. In2004,multiplemyelomawasdiagnosed inmorethan
15.000peopl
eintheUnited Statesand willaccountforapproximately20% ofdeathsduetohematol
ogicmalignanci
es. M ost
commonl
ydi
agnosed inthegrowingelderlypopulation.
Unt
i
lrecently,few effective treatmentexisted. Theuseofalkylatingagentsand corticosteroid had remained t
hetreat
ment
ofchoi
ceforalmostfourdecades. Onacellularlevel,thediseasei
scharacterized bycomplexi
nteracti
onsbetweentumorcell
s
and t
hesurrounding bonemarrow microenvironment. Understanding oftherelat
ionshi
p between malignantplasmacel
lsand
t
hemi
croenvi
ronmenthassparked ongoingeffortstodevelopt
argeted therapeuticagentsfortreatmentofthisdi
sease. Recent
advancesi
ni
t
streatmentincludingusingoftheimmunomodulatorydrugssuchasthalidomideand lenal
idomideaswellast
he
prot
easomei
nhibitorbortezomib. Each oftheseagent
sisundergoing extensi
veclinicalevaluation in combinat
ion wi
t
h other
t
herapi
est
oproduceunprecedented responseratesinnewlydiagnosed and relapsed M M . Theyhaveeachimproved theresponse
t
ot
herapy,buttheyareexpensive. Inrecentyears,evi
dencesupportingasurvivalbenetforthreenew drugshaveresul
ted in
t
hei
ri
ncl
usi
on,incombinationwitholderdrugs,inthemanagementofyoungerand olderpatients. Eachofthesenew drugshas
mul
t
i
pl
emechanismsofaction,targetingbothintracellularsignalingpathwaysand tumormi
croenvi
ronment.Thisreview focus
ont
heneweragentssuchasthalidomide,bortezomib,and lenal
idomideintreatmentofpatientwithnewlydiagnosed M M and
rel
apsed M M ,t
reatment-related sideeffect,and futureusingoftheseagentincludingnew combinationtherapy.
Keywords:mul
tiplemyeloma,thalidomide,bortezomib,lenalidomide,combinationtherapy

PENDAHULUAN
St
rat
egimanaj
emenunt
ukM M t
erusberkembang
sesuaidenganmodal
i
t
aspengobat
anyangi
novat
i
f,dan
pengert
i
an yang t
erus berkembang daripat
ogenesis
penyaki
t
. Dat
a ekasimenunj
ukan hasi
l pengobatan
st
andar yang baru t
ermasuk t
erapi kombi
nasi yang
baru. Penyaki
ti
ni pal
i
ng seri
ng di
di
agnosa pada
kel
ompok usi
al
anj
ut
, dan M M t
et
ap merupakan
sal
ah sat
u penyaki
t keganasan yang mahal karena
membut
uhkant
ranspl
ant
asisumsum t
ul
angpengobatan
yang di
gunakan pada awalpenyaki
tdan t
i
mbul
nya
226

stadium relapsmaupun kompl

ikasidalam pengobatan
suport
i
f.1
M M adal
ah keganasan selB dariselpl
asma
neopl
astik yang memproduksiprot
ei
n imunogl
obul
i
n
monokl
onal,di
tandai oleh ekspansimonoklonaldan
akumulasiabnormalselplasmadidal
am kompartemen
eri
sti
k di
tandai
sumsum tul
ang2-4 yang secara karakt
dengan pl
asmasi
tosi
s, produksi paraprot
ei
n, lesi
t
ulang,hi
perkal
semia,kerentanant
erhadapinfeksidan
gangguanfungsigi
njal
.5
Insi
den M M di AmerikaSerikatadalah 4 dari
100.000 popul
asi
. Padat
ahun 2004,M M terdiagnosa
J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009

l
ebi
hdari15.000orangdiUni
t
ed St
at
edandi
perki
rakan
angka kemat
i
an mencapai 20% karena keganasan
penyaki
tdarah.6,7 M enurutperki
raan The Ameri
can
CancerSoci
et
yt
erdapatkurangl
ebi
h20.580kasusbaru
M M (11.680 l
aki
-l
akidan 8.900 wani
t
a )yang akan
t
erdi
agnosa sel
ama t
ahun 2009. DiAmeri
ka Seri
kat,
ri
si
kount
ukmenderi
t
amul
t
i
pl
emyel
omaadal
ah 1 dari
161 (0,
62%). Kurangl
ebi
h 10.580pendudukAmeri
ka
Seri
kat(5.640l
aki
-l
akidan4.940wani
t
a)di
perki
rakan
t
el
ah meni
nggalkarenaM M padat
ahun 2008. Li
ma
t
ahun angka harapan hi
dup pada M M seki
t
ar 35%.
Harapanhi
dupl
ebi
ht
i
nggipadapenderi
t
al
ebi
hmuda
dan harapan hi
dup yang l
ebi
h rendah pada penderit
a
usi
al
anj
ut
.8
M M merupakan penyaki
tusi
at
ua,dengan rata
rat
ausi
a66 t
ahun,hanya10% di
dapatpadausi
a> 50
t
ahundan2% padausi
a> 40t
ahun. M M dapatt
erjadi
pada semua rasdisel
uruh duni
a. Insi
den pada kulit
hi
t
am hampi
r2x l
i
patl
ebi
h banyak darikul
i
tput
i
h,
sement
ara i
t
ui
nsi
den pada orang Asi
al
ebi
h rendah
di
bandi
ngkan kel
ompok kul
i
tput
i
h dan orang kuli
t
7
hi
t
am. PadaM M i
nsi
denl
aki
-l
aki:wani
t
a = 1,
4 :1.
Ri
si
ko t
erj
adiM M hampi
r3,
7 kal
il
i
patpada orang
yangmerupakanket
urunanpert
amapenderi
t
aM M .9
Sampai saat i
ni M M t
et
ap merupakan suatu
penyaki
tyang t
i
dak dapatdi
sembuhkan akan tetapi
denganadanyaperkembanganpi
l
i
hanpengobat
anyang
t
ersedi
amemberi
kanharapanyangmenj
anj
i
kandal
am
pengobat
an. Sej
ak sepul
uh t
ahun yang si
l
am t
elah
t
erl
i
hat kemaj
uan yang dramat
i
s dal
am pengobatan
dan pengert
i
an pat
osi
ol
ogiM M . Sej
ak t
ahun 1998
di
t
emukan 3 j
eni
s obatbaru yang secara signi
kan
menunj
ukan akt
i
t
as ant
i myel
oma (t
hal
idomide,
bort
ezomi
d, dan l
enal
i
domi
de) dan beberapa l
agi
masi
h dal
am penel
i
t
i
an. Berl
awanan dengan keadaan
30 t
ahun sebel
umnya hanya di
kenal2 gol
ongan obat
yakni gol
ongan alki
lati
ng agent (mel
phal
an dan
cycl
ophosphami
de)sert
akort
i
kost
eroi
d.5 Padat
i
njauan
kepust
akaan i
niakan menyorot
ibeberapa obatbaru
dal
am manaj
emenM M .
TerapiTerki
niM ul
t
i
pl
eM yel
oma
Ketut Suega, Yunny Sri
purnama Sj
ah

PATOFISIOLOGI
Pada M M terjadi kerusakan genet
ik dari
perkembanganli
mfositB padasaatperubahani
sot
i
pe,
sehi
nggat
erj
adiperubahan bent
uk selpl
asmanormal
menj
adiselM M yang ganas. Sel-seli
niberasaldari
kl
onaltunggal,bermult
i
plikasidalam sumsum t
ulang
dan mengerumuni sel
-sel normal sumsum tul
ang
kemudi
anmemproduksisej
umlahbesarimunogl
obul
i
n
monoklonal(M ).Sel-selplasmaganasinimenst
i
mul
asi
osteoklastyangmenyebabkanresorpsidanmenghambat
osteoblas(yangfungsinyamembentukt
ul
angbaru)dan
menyebabkanlesi-l
esil
isi
st
ulang. Lesii
nimerupakan
t
andakhasM M danhi
perkalsemi
adi
dugat
erjadikarena
peningkatanakti
t
asosteokl
as.10
Pat
ogenetikawaldalam perkembanganmyel
oma
adal
aht
erbat
asnyajumlahkl
onalselplasmadansecara
kl
inik dikenaldengan M onocl
onalGammopat
hy Of
Undetermined Si
gni
cance (M GUS), yang di
tandai
dengan levelserum M protein < 3 gram/dl
,kl
onal
selpl
asma dalam sumsum tulang < 10% dan t
idak
ada kel
ainan selB,ti
dak ada kerusakan organ t
api
mempunyai ri
siko 1% pertahun progresi
f menj
adi
M M . M GUS bukan merupakan suat
u keganasan
tapi diperkirakan merupakan prekursor untuk M M ,
berkembang sampai mencapai 20% i
ndi
vi
du.10
Kategorikedua adal
ah asi
mtomati
k atau Smol
dering
M ult
i
ple M yel
oma,dengan karakt
eri
st
i
k prot
ei
nM
3 gram/dldanat
auselpl
asmadalam sumsum t
ulang
10%. Rat
a-ratawaktuuntukberkembangmenj
adiM M
yangsimt
omat
ikadalah2 3 tahun.11
Peranl
ingkungandalam sumsum tulang10,12
Set
el
ah t
erj
adiperubahan kel
asi
munogl
obuli
n,
sel
-selmyel
omadarikelenjarl
imfekembalikesumsum
t
ulang,terjadi
lah pertumbuhan,sehi
nggati
dak t
erj
adi
apoptosi
sselmyel
oma.
Detruksitulang
Perlekatan sel myel
oma pada sel
-sel st
roma
dalam sumsum tul
ang akan mengi
nduksi produk
227

si
t
oki
ndanprot
ei
ni
namasi
,sebagi
andi
kenalsebagai
osteoclast acti
vati
ng f
actors (OAFs) yang termasuk
di
dal
amnya adal
ah i
nt
erl
euki
n (IL)-6, IL-1, tumor
necrosi
sf
actor (TNF),IL-11,macrophage i
nflammatory
protei
n-1 (M IP-1),hepatocyte growth f
actor (HGF)
12
dan parathyroi
d hormone-related pepti
de (PTHrP),
j
al
ursi
t
oki
ni
nibert
anggungj
awabbai
kpadast
imulasi
1,
10
ost
eokl
asdanhambat
ant
erhadapost
eobl
as.

Eval
uasi
Penderi
t
a yang dicurigai M M , anamnesa
di
fokuskan pada keluhan nyeri tul
ang, gej
ala
konsti
t
usi
onal,gej
al
aneulogidani
nfeksi.Pemeriksaan
si
k j
uga harus dilakukan pemeriksaan neurologi
secara detai
l.9 Pemeri
ksaan l
aborat
ori
um yang harus
1,
9
dil
akukan:
Tabel1. PemeriksaandiagnostikpadaM M 9
Laboratorium considerationsinMM
Standardtests
Serum B2-microglobulin

Gambar1. Pat
omekanismedestruksitulangpadaM M 10

Peransi
togeneti
k
Penel
i
t
i
an si
t
ogenet
i
k at
au kromosom sel
ama
pembel
ahan sel
,mul
aidi
gunakan dal
am pengobat
an
M M . Ket
i
dakst
abi
l
an gen t
ermasuk t
ranslokasi
i
munogl
obul
i
n rant
aiberatyang berubah pada posi
si
14q32 dan ekspresiberl
ebi
han daricycl
i
n D diduga
berperan dal
am pat
ogenet
i
k penyaki
ti
ni
. Di
ket
ahui
bahwa M M di
bagi menj
adi 2 grup berdasarkan
penyi
mpangan pol
akromosom dan hampi
r55 60%
penderi
t
a mempunyai karyot
i
p hi
perpl
oid, yang
si
sanya di
kl
asi
kasi
kan sebagainon hi
perploi
d at
au
hi
popl
oi
d. Penderi
t
adenganM M hi
perpl
oi
d cenderung
mempunyai prognosi
s yang l
ebi
h bai
k. Penderi
t
a
dengan t
ransl
okasit(14;
16)dan t(4:
14)mempunyai
prognosi
sburuk.1,13
Dengan peni
ngkat
an j
uml
ah selmyel
omayang
sangatbanyak pada st
roma selsumsum t
ul
ang,sel
selM M t
ersebutmenyebabkan beberapa komplikasi
ant
ara l
ai
ni
nfeksi
,di
sfungsigi
nj
al
,kel
ai
nan dalam
darah (sepert
ianemi
a,neut
ropeni
a,t
rombosi
topeni
a),
neuropat
i
,at
augangguanmul
t
i
organ.1,13-15
228

Rationalfortesting
Prognostic test indicating tumor
burden/renalfailure
Diagnosisand risk stratification through
Bone marrow
identificationoftheamountofabnormal
evaluation(aspiration,
monoclonal plasma cells in the bone
biopsy,
immunophenotyping,
marrow and chromosomalabnormalities
conventionalcytogenetics,
fluoresenceinsituhybridization)
Completebiochemistryscreen M onitoring of hypercalcemia, albunin
leveland renalfailure associated with
M M inadditiontoothercomplication
Complete blood countwith
M ontoring of anemia associated with
differential
M M inadditiontoothercomplication
Lactate Dehydrogenase
Prognostic test indicating tumor
burden/occultextraosseousdisease
Nephelometricquantitationof M easurementofserum immunoglobulin
immnuglobulins
levels
Peripheralblood smear
Detection ofrouleaux formation ofred
blood cells
Serum freelightchainassay
Prognostictest,detection ofmonoclonal
proteins,measurementofdiseasecourse
and therapeuticresponse
Serum proteinelectrophoresis Detectionofmonoclonalproteins
Serum proteinimmunofixation Det
ection of monoclonalproteins,and
differentiationbet
weenheavylightchain
types
Skeletalbonesurvey
Radiologic anal
ysis of potenti
ally
affected bonysites
Urinalysis
Detection of monoclonal proteins and
proteinuria
Risk-related/optionaltest
Rationalfortesting
Bonemarrow plasmacell
Diagnosticand riskstratificationthrough
labellingindex
measurementofplasmacellproliferative
activity
M RIscan
Evaluation of symptomatic bony sites
especially if spinalcord compression is
suspected
CT scan
Evaluation of symptomatic bony sites
especially if spinalcord compression is
suspected

J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009

DIAGNOSISBANDING
Tabel2. Di
agnosis banding dan kriteria diagnostik untuk
M M menurutThe InternationalM yelomaWorking Group,
200316,17
Penyakit
M GUS

Kriteriadiagnostik
M protein < 3 g perdl(30 g perl),< 10% plasma
cel
li
n bone marrow,no uri
ne M prot
ei
n,no l
yt
i
c
lesions,anemia,hypercalcemiaorrenaldisease

SM M

M protein > 3 g perdl(30 g perl),> 10% plasma

cellin bone marrow,no lytic lesions,no anemia,
hypercalcemiaorrenaldisease

PCL

> 20% plasmacellin peripheralblood,smalllevels

of M prot
ei
n,few bone l
esi
ons,few hemat
ol
ogi
c
disturbances;youngerpopulation

SP

Onl
yonet
umorwi
t
hnootherbonel
esi
ons,uri
neor
serum abnormalities
IgM M prot
ei
n,hypervi
scosi
t
y,hypercel
l
ul
arbone
marrow withextensiveinfiltrationbylymphoplasma
cel
ls

WM

HCD

M proteinwi
thanincompleteheavychainl
ackinga
lightchain

M GUS = monoclonal gammopathy of undetermined

si
gni
cance;SM M = smoldering multiple myeloma;PCL
= pl
asmacel
ll
eukemia;SP = solitary plasmacytoma;W M
= Wal
denst
rom macroglobulinemia;HCD = heavy chain
di
sease.
Tabel3. Kri
t
eri
auntukdiagnosisM M yangaktif17
M onoclonalplasmacellsinthebonemarrow 10% and/orbiopsyprovenpl
asmacyt
oma
M onoclonalproteinpresentintheblood and /orurine
M yeloma-related organdysfuncti
on,alsoknownasCRAB criteria
Cal
ci
um elevat
i
on:serum Cal
ci
um > 10.5 mg/
dl
Renali
nsuffi
ci
ency:serum creat
i
ni
ne> 2 mg/
dl
Anemia:Hemoglobin< 10g/dlor2 g< normal
Bonedamage:lyticlesionsosteoporosisonskeletalsurvey

Unt
ukpemberi
anfarmakot
erapit
ergant
ungpada
deraj
atprogresi
vi
t
aspenyaki
t
,sesuaidengandat
akl
inik
dan l
aborat
ori
um. Unt
uk si
st
em st
agi
ng t
ersebutt
elah
di
gunakansecarai
nt
ernasi
onalyai
t
uTheInt
ernat
i
onal
TerapiTerki
niM ul
t
i
pl
eM yel
oma
Ketut Suega, Yunny Sri
purnama Sj
ah

Staging Syst
em (ISS) sej
ak t
ahun 2005 dan Duri
eSal
monst
agi
ng sejaktahun 19751,4,13
Tabel4. Durie-Salmonstagingsystem13
Myeloma:AssessmentofTumorMass(Duri
e-Salmon)
Hightumormass(stageIII)(> 1.2 x1012/m2)*
Oneofthefollowingabnormalitiesmustbepresent
A. hemogl
obi
n< 8.5 g/
dl
,hemat
ocri
t< 25%
B. serum cal
cium > 12 mg/
dl
C. veryhighserum orurinemyelomaproteinproduction
rates:
1. IgG peak> 7 g/dl
2. IgA peak> 5 g/dl
3. benseJonesprot
ein> 12 g/24h
D. >3 lytic bonelesionsonbonesurvey(bonescannot
accecpt
abl
e)
Low tumormass(stageI)(< 0.6 x1012/m2)*
Allofthefollowingmustbepresent
A. Hemoglobin > 10.5 g/dlorhematocrit> 32%
B. Serum calcium normal
C. Low serum myel
omaprot
ei
nproduct
i
onrat
es
1. IgG peak< 5 g/dl
2. IgA peak< 3 g/dl
3. BenceJonesprotein< 4g/24h
D. Nobonelesionsorosteoporosis
Intermediatetumormass(stageII)(0.6 1.2 x1012/m2)
Allpatientwhodonotqualify forhighorlow tumormass
cat
egoriesareconsidered tohaveintermedi
atetumormass

Keterangan:
Durie-Salmonsubclassi
cation:
A. Norenalfai
lure(creati
nine! 2 mg/dl)
B. Renalfailure(creat
ini
ne> 2 mg/
dl)
*
Estimatednumber ofneoplasticplasma cells.

ISS hanyadi
gunakan padapenderi
taM M yang
simpt
omat
ik,sebaiknyat
idakdigunakanpadapenderit
a
dengan Smoldering M yeloma at
au M GUS karena
ni
lai
nyapadapopul
asiinit
i
dakdi
ketahui.18
PENGOBATAN FARM AKOLOGIM M
Penentuan pengobat
an M M tergant
ung pada
kriteria di
agnost
ik,strati
kasidan gej
al
a awal
, pada
penderi
t
a yang asi
mtomatik ti
dak memerl
ukan
pengobatan,karenapengobat
ant
i
dakakanmemberi
kan
229

Tabel5. Int
ernationalStagingSystem criteria19
Stage1
Serum beta2-microglobulin< 3.5 mg/l
Serum al
bumi
n 3.5 g/dL
Stage2
Serum beta2-microglobulin< 3.5 mg/l
Serum albumin> 3.5 g/dl
OR
Serum beta2-microglobulin3.5 < 5.5 mg/lirrespectiveof
albumin
Stage 3
Serum beta2-micrglobulin 5.5 mg/L

hasi
l kl
i
ni
k yang mengunt
ungkan, t
et
api pada
penderi
t
at
ersebutharusdi
moni
t
orunt
ukprogresi
vit
as
penyaki
t
nya,denganmengeval
uasit
i
ap3 6 bul
an.1,8,19
Pada penderi
t
a yang si
mt
omat
i
k membut
uhkan
pengobat
an yang berupat
ranspl
ant
asisumsum tul
ang
Hemotopoi
eti
cStem Cell Transplantati
on (HSCT)dan
kemot
erapi
.
Sel
amal
ebi
h dari35 t
ahun pengobat
an st
andar
M M pada penderi
t
a yang baru t
erdi
agnosa adalah
mephal
andanpredni
sonyangmenghasi
l
kanrespon rate
50% t
api complete response rate kurang dari10%.17
Denganpengobat
anmephal
an-predni
sone(M P)angka
rat
a-rat
a hi
dup kurang l
ebi
h3 t
ahun,dengan HSCT
menj
adi5 t
ahun.5,20-23 Regi
men kemot
erapiyang l
ai
n
sepert
i VBM CP (vi
ncri
st
i
ne,carmust
i
ne,mephal
an,
cycl
ophosphami
de,predni
sone)dan VAD (vincrist
in,
doxorubi
si
n,dexamet
hasone)menunj
ukanrespon rate
yang l
ebi
ht
i
nggiyai
t
u 60 70%,t
apiangkaharapan
hi
dupt
i
dakj
auhbedadenganM P.23
Terapi dosi
s t
i
nggi yang di
i
kut
i dengan
autologous stem
cell
transplantati
on
tel
ah
menghasi
l
kan peni
ngkat
an respon dan angkaharapan
hi
dup pada penderi
t
a yang baru t
erdi
agnosa,di
mana
hasi
l
nyamencapai75 90% respon rate dancomplete
respon rate 2040%. Pendekat
ani
nidi
t
erapkanpada
penderi
t
adenganusi
a< 65 t
ahundenganperf
ormance
statusyangbai
k.22
Ada 2 t
i
pe t
ranspl
ant
asi sel sumsum tul
ang
yai
t
u autologous dan allogenei
c. Autologous stem
cell transplant menggunakan sel sumsum t
ulang
penderi
t
asendi
ri
,cukupamandanri
si
korendahuntuk
230

t
imbul
nya kompl
i
kasiseri
us.22,24 Allogenei
c stem cell
transplantati
on berasaldariorangl
ainyangmerupakan
saudara sekandung seperti saudara perempuan at
au
22,
24
l
aki
.
Selain i
tu ada yang di
sebutdengan tandem
(double)autologous stem cell transplantati
on yai
t
u
penderi
t
amendapat2 x t
ransplantautologousdengan
jangkawakt
u 6 12 bulan setel
ah transplant
asiyang
pertama,akan tet
apimempunyaiefek sampi
ng yang
banyak.24,25
Pada saat i
ni pendekatan pengobatan unt
uk
penderitayang baru terdiagnosaM M di
pandu sebagai
penderita yang merupakan cal
on untuk autologous
haematopoeticstem cell transplantation. Kebanyakan
sent
erdiAust
rali
abiasanyaakan mempert
imbangkan
unt
uktranspl
antasipadapenderita! 65 t
ahuntergant
ung
pada kesehatan secara umum. Aut
ol
ogous st
em cel
l
t
ransplantat
ion unt
uk M M mempunyai mortal
it
as
1 2%.21
BeberapaObatBaru
Pada saati
nitel
ah didapat
kan dat
a-dat
a yang
mendukung adanya perbaikan dal
am harapan hi
dup
dari beberapa obat i
munomodulator baru yang
di
perkenal
kan yakni t
hal
i
domide, l
enal
idomi
de dan
penghambat enzi
m proteasom yai
tu bortezomi
b
yang dikombinasidengan obatlama. M asing-masing
obat-obat i
nimempunyaibanyak mekani
sme kerja,
dengan t
argetbai
k melal
uii
nt
rasel
ularaksesmaupun
l
ingkunganseki
tartumor
.21,25
1.Thali
domide21,25
Thal
idomi
detel
ah di
kenalsebagaisuatu sedat
if
sej
ak t
ahun 1950an dan pada tahun 1961 dit
ari
k dari
peredaran,karenakasusteratogeni
k. Tahun1998 Food
and Drug Ami
nist
rat
ion (FDA) telah menyet
ujui
penggunaan t
hali
domi
de untuk pengobatan eri
t
em
5,
22,
23,
25
nodosum l
epra.
jugadi
gunakanuntukpengobatan
Acqui
red Immunodefici
ency Syndrome (AIDS) yang
berkai
t
an dengan keadaan kakeksia,aphtous ulcers,
chronicgraf
t-versus-host disease danvari
andarisol
i
d
tumor dan t
umor penyakitdarah. Pada t
ahun 1999
J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009

t
hal
i
domi
det
el
ahdi
perkenal
kanunt
ukpengobatanM M
dugamempunyaiefekanti
ol
ehSi
nghal
,et al.26 yangdi
angi
ogeni
k yang di
beri
kan secaraoral
. Daribeberapa
penel
i
t
i
anmenyebut
kant
hal
i
domi
deyangdi
kombi
nasi
dengan dexamet
hasone meni
ngkat
kan harapan hi
dup
penderi
t
aM M . unt
ukpenderi
t
ayangbarut
erdi
agnosa,
yang seri
ng di
pakai sebagai kombi
nasi adal
ah
mephal
an,yang menunj
ukan peni
ngkat
an respon rate
sampai6070%.
St
rukt
urdanbi
oakt
i
t
as
M ol
ekult
hal
i
domi
de merupakan suatu anal
og
asam gl
ut
amatracaemi
c,t
erdi
ridarienanti
omer S (-)
danR (+)yangsal
i
ngberubahsesuaikondi
sisi
ologi
.
Bent
uk S (-)merupakan penghambatl
epasnya TNF
yang pot
en dariselmononucl
ear,sedangkan bentuk
R (+)berfungsisebagaisedat
i
fmungki
n di
perant
arai
26
ol
ehresept
ort
i
durdiot
ak.

fakt
or-fakt
or pertumbuhan (hepati
c growth f
actor,
vascular endotheli
al growth factor, basi
c fibroblast
growth factor)yang mana semuanya i
nimempunyai
peran pent
ing dalam angi
ogenesi
sdarisel-selplasma.
Pengaruh secara langsung merangsang apopt
osis
atau kemat
ian G1 sel
ama si
kl
us sel
,yang di
akt
i
fasi
ol
eh si
tot
oxicT (CD8)dan NK seldan menyebabkan
l
isi
snyaselpl
asma,menghambati
nt
eraksiselkeseldan
menghambatpel
epasan IL-6 (yang merupakan fakt
or
pert
umbuhanmayoryangmenyebabkanprol
iferasidan
kelangsunganhidupselpl
asma).26

Gambar 3. M ekanisme kerja thalidomide dan obat

imunomodulator padaM M

Gambar2. St
rukturenantiomerthalidomide26

M ekani
smekerj
a
PadaM M masi
ht
i
dakbegi
t
uj
el
as,di
dugasebagai
i
munomodul
at
or,ant
ii
namasidan ant
iangi
ogenik.
Thal
i
domi
de i
ni mempengaruhi bai
k l
angsung
maupun t
i
dak l
angsung dal
am mencegah adhesidan
prol
i
ferasi sel
-sel myel
oma, di
duga menghambat
angi
ogenesi
s dengan cara mencegah pembent
ukan
pembul
uh darah keci
ldengan menghambatpel
epasan
TerapiTerki
niM ul
t
i
pl
eM yel
oma
Ketut Suega, Yunny Sri
purnama Sj
ah

Farmakoki
net
i
k
M encapai konsent
rasi t
ert
i
nggi set
el
ah 4 j
am
pemberi
an obat
. Di
di
st
ri
busi ke j
ari
ngan dan organ
dengan beri
kat
an dengan prot
ei
n. M et
abol
i
sme
dal
am t
ubuh bel
um j
el
as. El
i
mi
nasi5 7 j
am set
el
ah
dosi
st
unggal
,t
i
dak di
pengaruhiol
eh dosi
s mul
t
i
pl
e.
Thal
i
domi
det
erut
amadi
el
i
mi
nasit
i
dak mel
al
uigi
nj
al
,
kurangdari1% di
kel
uarkanmel
al
uiuri
ne,t
apiel
i
mi
nasi
yangt
epatbel
um di
ket
ahuipadamanusi
a.22 Dosi
sawal
di
beri
kan200mg/
haridenganbat
asanberki
sardari200
800mgperhari
,di
beri
kanpadamal
am harimenj
el
ang
t
i
dur,dan dapat di
t
i
ngkat
kan per200 mg/
harit
i
ap 2
mi
nggu,sampaimencapaidosi
smaksi
mum 800mgper
hari
. Akan t
et
apidosi
syang bi
sadi
t
ol
eransi bi
asanya
400mgperhari(dal
am cli
ni
cal tri
al).6,22
231

Efeksampi
ng
Efeksampi
ngyangpal
i
ngseri
ngdi
j
umpaiadalah
nausea,konst
i
pasi
,ruam,fat
i
gue,somnol
endanneuropat
i
peri
fer(bi
l
a penggunaan j
angka panj
ang),kel
emahan
ot
ot dan mempunyai kecendrungan meni
ngkatkan
ri
si
kot
erj
adi
nyaDeep VenousThrombosi
s(DVT)bi
la
6
di
kombi
nasi dengan dexamet
hasone,
efek samping
yang l
ai
n, edema, bradi
kardi
a, net
ropeni
, impoten,
hi
pot
i
roi
d,t
remor
.17,27 Dosi
st
i
nggit
hal
i
domi
de dapat
menyebabkan edema pul
monal
,at
el
ekt
asi
s,aspi
rasi
pneumoni
adanhi
pot
ensiyangrefrakt
er
.28
2.Bortezomi
b
Dahul
u di
kenaldengan PS-341 dan merupakan
penghambat prot
easome pert
ama dal
am peneli
t
i
an.
Obati
ni t
el
ahdi
set
uj
ui ol
ehFDA unt
ukpengobatan
M M st
adi
um l
anj
utsej
akbul
anM ei2003.29
M ekani
smekerj
a
Bort
ezomi
b adal
ah asam boronat di
pept
i
da
yangmerupakanpenghambatspesi
kdariprot
easome
26S yang reversi
bel
, yang mempunyai akt
i
t
as
sebagaiant
i
prol
i
ferat
i
f,proapopt
ot
i
k (yang berkai
tan
dengan akt
i
fasi caspase-8/
9 dan caspase-3), ant
i
30
angi
ogeni
k,ant
it
umor
. Prot
easomeadal
ahkompl
eks
enzi
m ubi
qui
tous yang berfungsi dal
am degradasi
prot
ei
n(di
kat
al
ase ol
eh 3 enzi
m E1, E2, E3) dan
berguna unt
uk regul
asisi
kl
us seldan menyebabkan
prot
eol
i
si
sIkB (suat
ui
nhi
bi
tor f
aktor nuclear kappa
beta yangdapatmeni
ngkat
kankel
angsunganhi
dupsel
,
29,
30
merangsangpert
umbuhan,menghambatapopt
osi
s).
Pada penel
i
t
i
an t
erakhi
r menyebut
kan bortezomib
mencegahakt
i
t
asdaricaveol
i
n-1 selM M . Caveol
in1 adal
ahsuat
uprot
ei
nyangberfungsidal
am pergerakan
sel at
au perpi
ndahan sel M M dal
am j
ari
ngan dan
membut
uhkan pospori
l
asi
,dal
am hali
nibort
ezomib
menghambat pospori
l
asi caveol
i
n-1 ol
eh Vascular
Endotheli
al Growth Factor (VEGF)yang merupakan
si
t
oki
n proangi
ogeni
k dan t
raskri
psiNF-kB sehi
ngga
dengandemi
ki
anbort
ezomi
bmenghambatmi
grasisel-

232

selkankermaupun angi
ogenesis tumor,menghambat
nuclear f
actor kappa B (NF-kB) yang berimpl
ikasi
29
terhadapresi
stenterapi
.

Gambar 4-A. Struktur ki

mi
a bortezomib, Gambar 4-B.
Ilustrasijalurubiquitin-proteasome dimanapecahnyaprotei
n
yangmerupakantargetdegradasi26Sproteasome29

Gambar5. Penghambatakti
fasiNF-kB dan signaling oleh
bortezomib31

Farmakodi
nami
k
Pada peneli
ti
an secara farmakodinamik
menunj
ukanpenurunanakt
i
t
as26Sprot
easomesampai
6070% sesudahpemberi
anbortezomi
b. Konsent
rasi
puncakdi
capai30meni
tsetel
ahpemberianobat
.32
Dosis :1,
3,1 dan 0,
7 mg/m, t
erapeut
ik i
ndexnya
sempit,danharusdiberikantiap72 jam.
1. Bi
ladi
gunakansebagaiobatt
unggal
,dosi
snya
1,
3 mg/m/
IV padahari1,4,8,11 t
iap3 mi
nggu
sampaimencapai8 sikl
us.

J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009

2.

Bi
l
adi
kombi
nasi
,dosi
sbort
ezomi
b: si
kl
us1
4 " 1,
3 mg/
mIV hari1,4,8,11,22,25,29,
32,t
i
ap6 mi
nggusi
kl
us5 9 " 1,
3 mg/
mIV
hari1,8,22,29 t
i
ap6 mi
nggu,kombi
nasiyang
seri
ng di
gunakan adal
ah M ephal
an 9 mg/
m
di
t
ambah predni
son 60 mg/
mhari1 4 ti
ap
6 mi
nggu. Sebel
um memul
aiperl
u dipast
ikan
l
evel t
rombosi
t
openi 70 x 109 dan ni
lai
absol
utnet
rol 1 x 109,bi
asanyadiberikan
sampai8 si
kl
us.44

Hampi
r > 90% obat i
ni secara cepat masuk
pl
asma. Dengan dosi
s mul
t
i
pl
e akan meni
ngkatkan
Area Under The Curve Consentrati
on (AUC),t
api
t
i
dak menembus sawar ot
ak. Di
met
abol
i
sme dihati
ol
ehsi
tokrom P450. Ekskresi (t
-el
i
mi
nasi50110
j
am). Ti
dak ada i
nformasikl
i
ni
k yang t
ersedi
a pada
penggunaan bort
ezomi
b pada penderi
t
a dengan gagal
gi
nj
al dan hemodi
al
i
si
s. Ol
eh karena i
t
u penderi
ta
dengan gangguan gi
nj
alharusdi
moni
t
orsecara hat
i-

hati bi
l
a menggunakan bortezomi
b t
erut
ama bil
a
cratinin clearance < 30ml/menit
.32
Efeksamping
Efeksampi
ngyangt
erseri
nggej
al
agast
roi
nt
est
i
nal
33,
(nausea, anoreksi
a, munt
ah di
are, konsti
pasi
) 34
trombosi
t
openi
a yang si
fat
nya sementara,bi
la obat
dihentikan nil
ai trombosit akan kembal
i normal
,
fatigue,mal
aise dan neuropat
iperi
fer,efek sampi
ng
lain yang jarang yaknidemam,ruam,sakitkepal
a,
dan di
zzines.30 Di
duga adanya peningkat
an reakti
fasi
insiden Herpes Zost
er diant
ara penderi
t
a M M yang
mendapatterapibort
ezomib,t
apibelum adapenj
elasan
yangbisamenjel
askanhubunganini,t
ampaknyat
idak
adahubungan langsung efek bortezomib t
erhadap sel
T.42
Neuropat
i harus dimoni
tor dengan hat
i
-hat
i
t
erut
ama pada nueropatiot
onom dalam bentuk i
l
eus
paralit
i
k dan neuropeti perifer yang ti
mbul set
elah
pengobat
andi
henti
kan.44

Tabel6. Interaksiobat
Agen
Efek
Obathipoglikemiksepertiglyburide,metformin, Pot
ensi
alhi
pogl
i
kemi
a
pioglit
azon,rosi
glitazon,repagli
nide
atauhiperglikemia
Penghambatsitokrom P450/2C19 (ketokonazole, Potensialmeningkatkan
eritromisisn,cimetidin)
toksisitas
Induksisitokrom P450/2C19(barbiturat,
Potensi
almenurunkan
glukokortikoid,penitoin
efikasi
Obat-obatyangberhubungandenganneuropati Potensialmeningkatkan
perifer(amiodaron,statin)
neurotoksisitas
ObatHipotensi

Dosistinggicytarabinedandaunorubicin

Tehhijaudanpreparatyangmengandungteh
hijau

TerapiTerki
niM ul
t
i
pl
eM yel
oma
Ketut Suega, Yunny Sri
purnama Sj
ah

M ekanisme
Tidakdiket
ahui

M anajemen
M onit
ori
ngket
atgul
a
darah
Potensi
almenurunkan M onitortoksisitas
clearance bortezomib
Potensi
almenurunkan M onitorpenurunan
clearance bort
ezomi
b efikasi
Efektambahanuntuk M onitordan
terj
adinyaneuropati pengaturandosis
perifer
Potensialmeningkatkan Efektambahan
M onitordan
hipot
ensi
mengaturobatanti
hi
pert
ensi
M enigkatkanrisiko
Tidakdiketahui
M enghindari
terj
adinyaARDS
penggunaanagent
tersebut
Secaral
aboratori
um
Tidakdiketahui
Hindariselamaterapi
menurunkanaktifitas
denganbortezomib
bortezomib

233

Tabel7. Dosisuntuk neurotoxicity CCO formulary telah

di
revi
sipadabulanJuni2009
Derajatneuropatiperifer

Dosisdanmodifikasi
regimen
Derajat1 (parest
esidanatauhil
angnya Tidakadaperubahan
refleks)tanpasakitatauhilangnya
fungsi
Derajat1 dengansakitatauderajat2 Turunkandosismenjadi1
(mulaiadagangguanfungsitapitidak mg/
m
menggangguaktifitassehari-hari
Derajat2dengansakitatau3 mulai
Hentikansement
ara
tergangguaktivitassehari-hari
pemberianbortezomib
sampaigej
al
ahi
l
ang. Bila
gejalahil
angmulai
dengandosis0,
7 mg/m
danmengubahjadwal
pengobat
an1mi
nggu
sekal
i
.
Derajat4 atauneuropatisensorikatau Hentikanobatselamanya.
neuropat
imot
ori
kyangmengancam
jiwaataumenyebabkankelumpuhan

Keberhasi
l
an bort
ezomi
b pada M M t
elah
membangki
t
kan mi
nat dal
am pendekat
an apli
kasi
obati
ni
,maupun perkembangan prot
easomei
nhibit
or
generasi yang baru. Kombi
nasi pengobat
an yang
berbasi
sbort
ezomi
b dengan obatdarigol
ongan yang
berbeda merupakan kunciyang menari
k,gambardi
bawahi
nimemperl
i
hat
kankerj
asi
nergi
st
i
kbort
ezomib
denganobatdarigol
onganyangberbeda.42

3.Lenal
i
domi
de
Pada awalnya di
kenal dengan CC-5013
dan merupakan suat
u derivat thalidomi
de yang
di
perkenal
kan pada t
ahun 2004, dan merupakan
25,
33,
36
gol
ongan i
munomodulat
or,
baru diset
uj
ui oleh
FDA sejak29 Juni2006.

Gambar7. Strukturkimialenalidomide37

Lenali
domide merupakan analog t
hali
domi
de yang
j
ugadi
beri
kandal
am bentukoral.
M ekanismekerj
a
M eskipunbelum j
elas,lenal
idomi
demempunyai
efek ant
iangi
ogeni
k, menghambat sekresi si
t
oki
n
proinamasi dan meningkat
kan sekresi si
toki
n
ant
ii
namasi dari sel-sel mononuklear darah tepi
,
menghambat proli
fersi sel
, menghambat ekspresi
31,
38
cyclooxigenase-2(COX-2),
menyebabkanapoptosis
dan menurunkan i
katan sel myeloma degan sel-sel
st
roma dal
am sumsum t
ulang, meningkat
kan efek
si
totoksikmelal
uisel-selNatural Killer (NK).38,39

Gambar 6. Akti
tassinergistik antiM M daribortezomib
yangdi
kombi
nasidenganagen-agenlain42

Gambar8. M ekanismekerjalenalidomide38

Ket
erangan:t
andapanah merah:menghambat,tandapanah
hi
t
am:mengakt
ifkan

Di
duga mekani
sme kerj
a dari l
enali
domi
de
pada M M adal
ah sit
ot
oksi
sit
asmelal
uiapoptosi
s(A);

234

J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009

Tabel8. Perbedaanthalidomide,lenalidomidedanpomalidomide37
Name

Lenalidomide

Pomalidomide

Empiricalformula C13H10N2O4
M olecul
arweight 258.2
Chemicalstructural Thalidomidehastwooxogroupsin
phthaloylring

C13H13N3O3
259.3
Lenalidomidehasaminogroupat
4th positionand singleoxogroupin
phthaloylring

C13H11N3O4
273.2
Pomalidomidehasaminogroupat4th
positionand twooxo groupsinphthaloyl
ring

Effect
sonT-cel
l
proliferation

Thalidomidesti
mulatesT cell
proliferationand increasesIFN $
and Il-2 production

Adverseeffects

Thalidomidehashigherincidence
ofsideeffectslikesedation,
neuropathyand constipation
Thalidomideisaknownteratogen

Lenalidomideis100-1000times
morepotentinst
imulatingT cell
proliferationand IFN $ and IL-2
productionthanthalidomide
Lenalidomidehaslowerincidence
ofadversesedation,constipation
and neuropathythanthalidomide
Lenalidomideisnotteratogenicin
rabbi
tmodel
s

Pomalidomideissimilartolenali
domide,
inaddition,italsoenhancestranscription
factorT-bet,whi
chrevertsTh2 cellsinto
Th1 l
ikeeffctorcel
lsinvitro
Pomalidomidehad lowerincidenceof
adverseeffectsli
kesedation,constipation
and neuropathythanthalidomide
Pomalidomideisaknownteratogen

Teratogenecity

Thalidomide

menghambatadhesimol
ekulselsepert
iIntercellular
Adhesi
on Molecule 1 (ICAM -1) dan Vascular Cell
Adhesi
on Molecule 1 (VCAM -1) yang menurunkan
si
gnalpert
umbuhandarisel
-selM M (B);menghambat
si
gnalpert
umbuhanunt
ukmeni
ngkat
kanangi
ogenesis
sumsum t
ul
ang sepert
i VEGF, TNF-#, dan IL-6.
M enst
i
mul
asiselThel
peryangmeni
ngkat
kanproduksi
IL-2 dan IFN-$ dan dengan demi
ki
an memperbaiki
akt
i
fasi sel NK dan sel NK yang t
ergant
ung pada
si
t
ot
oksi
si
t
as.
Lenal
i
domi
dei
nimempunyaipot
ensi50.000kal
i
di
bandi
ngkant
hal
i
domi
dedal
am halmenghambatTNF# danefeksampi
ngyangdi
t
i
mbul
kanl
ebi
hrendah.5,31
Beberapa penel
i
t
i
an menunj
ukan l
enal
i
domi
de yang
di
kombi
nasi dengan dexamet
hason pada penderit
a
yangrel
apsat
aurefrakt
erl
ebi
hsuperi
ordi
bandingkan
pengobat
an l
ama yang hanya menggunakan
31
dexamet
ason.
Dosi
sdanpemberi
anobat
Dosi
sawalyangdi
rekomendasipadaM M adalah
25mg/
hariperoralpadahari1-21 dari28 harisikl
us,
kombi
nasidengan (dexamet
hasone:si
kl
us 1 4:40
mg PO/
hari
,harike1 4,9 12,17 20,si
kluske
5:40 mg PO/
hari
,harike 1 4 t
i
ap 28 hariselama
l
enal
i
domi
dedi
gunakansebagaikombi
nasi
).39
TerapiTerki
niM ul
t
i
pl
eM yel
oma
Ketut Suega, Yunny Sri
purnama Sj
ah

Tabel9. Dosisobatpadagangguanginjal
Creatinin clearance ml/meni
t

Dosisawal

3050

10mghari

< 30tidakHD

15 mgsetiap2 harisekali

< 30denganHD

15mg3 x/minggusetelahHD

Obatinidiekskresi66% melal
uigi
njal
,dengan
t
3 jam. Ti
dak j
elasobatinisebagaii
nduktorat
au
penghambat si
tokrom 450. Obat dapat menembus
sawarotak.
Efek sampi
ng dari l
enal
i
domi
de ant
ara l
ai
n
menyebabkanVenousThromboemboli
sm (VTE),menurut
Bennet
,et al. penderi
t
a M M yang mendapat t
erapi
t
hal
i
domi
deat
aul
enal
i
domi
deyangdi
kombi
nasidengan
dexamet
ason,mephal
an at
au doxorubi
si
n mempunyai
ri
si
ko t
i
nggiunt
uk t
i
mbulVTE (dengan medi
an 14%
,rerat
a3 75%),penderi
t
at
ersebutdi
anj
urkan unt
uk
di
beri
kan prol
aksi
s dengan aspi
ri
n, dan t
ernyat
a
36
di
j
umpairi
si
ko unt
uk t
erj
adiVTE l
ebi
h rendah. Ol
eh
karena mempunyaist
rukt
urki
mi
a yang mi
ri
p dengan
31
t
hal
i
domi
de di
anggap mempunyaiefek t
erat
ogeni
k,
efek sampi
ng l
ai
n gangguan gast
roi
nt
est
i
nal (di
are,
konst
i
pasi
, nausea, munt
ah, mi
el
osupresi t
erut
ama
net
ropenidan t
rombosi
t
openi
,yang manadapatdi
at
asi
denganmenurunkandosi
s.19,34,39
235

Pada akhi
r-akhi
ri
ni pendekat
an pengobatan
unt
uk penderi
t
a yang baru t
erdi
agnosa di
pandu
berdasarkansyarat
-syaratyangt
erpenuhiunt
ukASCT.21
Sampaisaati
nimasi
h bel
um ada keseragaman suat
u
konsensusunt
ukpendekat
andi
agnoseM M ,berikutini
sal
ahsat
ukonsensusyangsederhanayangdi
ambi
ldari
sent
erdiAust
ral
i
a.

Gambar 9. Pendekatan pada penderita M M yang baru

t
erdi
agnosa21

Beberapa kat
egorikombi
nasiobatmenurutNati
onal
Comprehensi
veCancerNet
work (NCCN)2009 dapat
di
l
i
hatpadaTabel10.
236

ObatBarudiMasaDepan
Saati
nit
elah di
ket
ahuiadanya aberasigenet
i
k
yang menyebabkan ti
mbul
nya signalyang berkait
an
dan menj
adi t
arget dal
am pengobatan. M eskipun
belum ada bukti yang deni
t, ada beberapa agent
baru yang menjanj
ikan unt
uk M M yang masih dal
am
penel
iti
an,antaral
ain:vori
nostat(zol
inza),carlzomib,
pomal
i
domide (CC4047), CNTO 328, peri
fosi
ne,
23,
40
t
ipifarni
b (f
arnesyl transf
erase i
nhibiti
on),
arsenic
tri
oxide (mempunyai akti
t
as mel
awan myeloma,
penel
iti
an sedang berl
angsug unt
uk menentukan dosi
s
25
opt
imal).

Zoli
nza(vori
nost
at
)merupakansuat
uinhi
bi
tor
deaseti
l
ase hi
ston (HDAC),yang telah di
coba pada
keganasan li
mfoi
d, dan tel
ah di
set
ujui ol
eh FDA
sebagai obat untuk cutaneous T-cel
l lymphoma
(CTCL). Pada ASH 2008 peneli
t
i dari Ameri
ka
Seri
katmel
aporkan kombinasiant
ara vori
nostatdan
bort
ezomib yang diberikan padapenderit
aM M yang
relapsdan refrakt
er,dengan hasi
lpartial respon rate
26%,21% minimal respon,53% penyaki
t
nya st
abil
,
penel
iti tersebut menyimpul
kan bahwa kombi
nasi
antaravori
nostatdanbortezomi
btet
apakti
fmeskipun
sudah mendapat pengobat
an sebelumnya dengan
ongan prot
easome i
nhi
bi
t
or
bortezomi
b saja.45 Gol
yang sedang dalam penelit
i
an ada 2 antara l
ai
n:
carl
zomi
b (dul
u dikenal dengan PR-171), adal
ah
suat
u epoxomici
n yang berkaitan dengan penghambat
proteasom yang irreversibl
e, merupakan generasi
keduadaripenghambatprot
easomeyang samadengan
bortezomi
bt
apimempunyaiefeksampingyangkurang
di
bandi
ng bort
ezomi
b.40,41 Saat ini sedang dalam
penel
iti
anfase2b,di
harapkanakansel
esait
ahun2010.30
yangkeduaNPI-0052 (sal
inosporami
de)yangkerjanya
menghambatsemua (ketiganya)proteasome.23,42 Obat
i
nimasi
h dal
am preklini
k eval
uasidan akhir-akhirini
sedang di
nilaipada fase awalpada percobaan kl
ini
k
padapenderitaM M yangrelapsdanrefrakt
er
.42
Pomalidomi
de (CC4047) merupakan analog
t
hal
i
domideoraldanmempunyaiefekimunomodulat
or,
menghentikanangiogenesi
s,mensti
mulasisi
sti
m imun,
membunuhselkankersecaralangsung.37,40
J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009

Tabel10. Kat
egorikombinasiobatmenurutNCCN 2009
Transplant
Dexamethasone
L-Doxorubicin/
Vincristine/
Dexamet
hasone(DVD)
Thalidomide/Dexamethasone
Bortezomib/Dexamethasone
Bortezomib/Thalidomide/
Dexamethasone(VTD)
Lenalidomide/Dexamethasone
Bortezomib/Doxorubicin/
Dexamethasone
Bortezomib/Lenalidomide/
Dexamet
hasone(VRD)*

NCCN Review Categories

NCCN Category NonTransplant
2A
Bortezomib/M ephalan/prednisone
(VM P)*
2A
M ephalan/Prednisone/Thalidomide
(M PT)
2A
Vincristine/Doxorubicin/Dexamethasone
(VAD)
2B
Dexamethasone
2B
M ephalan/Prednisone(M P)

NCCN Category
1
1
2A
2A
2A

2B
2B

Thalidomide/Dexamethasone
Lenalidomide/Low Dexamethasone*

2A
2B

2B

LDoxorubicin/Vincristine/Dexamethasone 2B
(DVD)

*combi
nat
i
onsrecentlyreviewed byNCCN
NCCN Cl
i
ni
calPracticeGuidelinesinOncology,v2 2009. NCCN CategoriesofEvidenceand Consensus:1 High-l
evelevi
dence,
uni
form consensus;2A Lower-levelevidence,uniform consensus;2B Lower-levelevidence,nonuniform consensus

Heat Shock Protei

n 90 (Hsp90) i
nhi
bit
or
(tanespi
myci
n), penel
iti
an t
erhadap mekani
sme
resist
ensiterhadapbortezomibtelahdi
i
dent
i
kasiyai
t
u
adanya heat shock protei
n 90 sebagaikunciregul
asi
resi
stensi
,beberapaobatyang sedang akt
ifdieval
uasi
ant
aralainIPI-504,DM AG danKOS-953.23
RINGKASAN
Gambar10. St
rukturkimiapomalidomide40

CNTO328 merupakan ant

i
bodimonokl
onalchimeric
yang secara spesi
k mengi
katdan menet
ralkan IL-6
dengan ani
t
asyang t
i
nggi
. Obati
nisudah melewati
penel
i
t
i
anfase1 danmasi
hberl
angsung.40Yangl
ai
nnya
adal
ah CHIR12.12 dan SGN-40 suat
u humanized
i
munogl
obul
i
n G1,ant
i
bodi
-ant
i
bodit
ersebutbekerj
a
menekanprol
i
ferat
i
fIL-6 danant
i
apopt
osi
s. Keduanya
masi
h dal
am penel
i
t
i
an (cli
ni
cal tri
al). Peri
fosi
ne
merupakan ant
it
umor baru, kerj
anya menghambat
akt
i
fasiAktki
nasedanmenyebabkanapopt
osi
s.23,40
Farnesylt
ransferase i
nhi
bi
t
i
on (t
i
pi
farni
b)obat
i
nidi
t
el
i
t
ikarena perannya dal
am mut
asiras,aki
bat
perubahanbent
ukseldaribent
ukj
i
nakmenj
adibentuk
ganas(M GUS/
smol
deri
ng myel
oma menj
adi M M ).
Saati
nisedangdi
t
el
i
t
iefeknyabi
l
adi
kombi
nasidengan
penghambatt
ubul
i
ndanpenghambatprot
easom.23
TerapiTerki
niM ul
t
i
pl
eM yel
oma
Ketut Suega, Yunny Sri
purnama Sj
ah

Penel
iti
an t
erhadap bort
ezomib, t
hal
i
domi
de,
dan lenali
domide tel
ah menunj
ukan akti
t
as yang
menj
anji
kan dal
am pengobat
an terhadap M M yang
rel
aps/
refrakt
er dan M M yang baru terdiagnosa.27
Bort
ezomib sebagai obat tunggal dan dal
am
kombinasimempunyairespon rate yang t
inggiyakni
complete respon dan reaksitoksi
si
t
asnya yang dapat
di
at
asi
,demiki
an juga akt
i
t
asyang dit
unj
ukan ol
eh
thalidomi
de yang di
kombinasidengan dexamethason
menunjukan respon rate yang cukup bagus unt
uk
M M relaps/
refrakter dan yang baru t
erdi
agnosa,
lenal
i
domideyangdi
kombinasidengandexamethason
juga memperl
ihat
kan respon yang baik,sement
ara
it
u efek t
oksisi
tasnya l
ebi
h ringan dibandingkan
kian sampai saat i
ni
thalidomi
de.27 Walaupun demi
masi
hbelum adakeseragamankonsensus pendekat
an
diagnosadanpengobat
anM M .
237

DAFTAR RUJUAKAN
1.

2.

3.

4.

5.

6.
7.

8.

9.

10.

11.

238

LeeKW,Bel
l
i
sDD. Therapeut
i
cconsi
derat
ions
i
n managi
ng mul
t
i
pl
e myel
oma. Formul
ary
2009.
Syahri
r M. Mi
el
oma mul
t
i
pl
e dan penyaki
t
gamopat
il
ai
n. In:Sudoyo AW,Set
i
yohadiB,
Al
wiI,Si
madi
brat
aM ,Set
i
at
iS,edit
ors. Buku
Aj
ar Il
mu Penyaki
tDal
am. Edi
siIV. Jakarta:
Pusat Penerbi
t Depart
ement Il
mu Penyakit
Dal
am;2007.p.739-744.
Bakt
a IM . Gamopat
imonokl
onal
. Hematol
ogi
kl
i
ni
kri
ngkas.Jakart
a:Penerbi
tBukuKedokt
eran
EGC;2007.p.220-32.
TerposE,Rahemt
ul
l
aA. M yel
oma. In:Hoffbrand
AV, Cat
ovsky D, Tuddenham, edi
tors. Post
graduat
e haemat
ol
ogy. 5th ed. Phi
ladel
pia:
Bl
ackwel
lpubl
i
shi
ng;2005.p.681-98.
Si
nghalS,M eht
aJ. M ul
t
i
pl
emyel
oma. M ovi
ng
poi
nt
si
n nephrol
ogy. Cl
i
n JAm SocNephrolI
2006;
1:
1322-30.
Ri
chardsonPG,Schl
ossman. New t
reat
mentfor
mul
t
i
pl
emyel
oma. Oncol
ogy2005;
19:
14.
Gl
ass J, M unker R. M ul
t
i
pl
e myel
oma and
rel
at
ed paraprot
ei
nemi
a. In:M unkerR,Hi
ll
erE,
Gl
assJ,Paquet
t
eR,edi
t
ors. M odernhemat
ol
ogy
nd
bi
ol
ogyand cl
i
ni
calmanagement
. 2 ed. Tot
owa
New Jersey:HumanaPress;2007.p.271-93.
Ri
zviSS,Chansky HA. M yel
oma. Emedi
cine
ort
hopedi
csurgeryneopl
asm updat
ed. Avai
labl
e
from:ht
t
p:
/
/
hi
ghwi
re.st
anford.edu. Acessed on:
12th Jun2009.
Raj
kumar SV. Cl
i
ni
cal feat
ures, laboratory
mani
fest
at
i
ons and di
agnosi
s of M ul
ti
ple
myel
oma. Avai
l
abl
e from: ht
t
p:
//
highwire.
st
anford.edu. Acessed on:12th Jun2009.
Jagannat
hS. Pat
hophysi
ol
ogi
calunderspi
nni
ngs
ofmul
t
i
pl
emyel
omaprogressi
on. JM anagCare
Pharm 2008;
14(7)(supplS):
S7-S11.
Si
ger CRJ. M ul
t
i
pl
e myel
oma and rel
at
ed
condi
t
i
on. In:ProvanD,edi
t
or
. ABC ofcl
inical

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

hematology. 2nd ed. New York:BM Jpubl

i
sher;
2003.p.37-42.
Berenson JM , Vescio RA. Pat
hogenesi
s of
mul
t
iple myeloma. Avail
abl
e from: ht
tp:
/
/
t
h
highwire.st
anford.edu. Acessed on: 12 Jun
2009.
Li
t
cmanM A,Beut
erE,Seli
gshonU. M al
i
gnant
di
seases pl
asma cell myel
oma. In: Li
cht
man
M A,Beut
ler E, Kipps TJ. W il
l
iams,edi
tors.
l
l

s
Hemat
ology. 7th ed. New York:M cGraw-Hi
M edi
calPubl
ishi
ngDi
visi
on;2005.p.100.
TricotG. M ulti
pl
e myel
oma and otherpl
asma
cel
ldi
sorders. M el
oniD,Kimberl
eyJC,edit
ors.
Hoffman: hemat
ology basi
c princi
ples and
ladelpi
a:Churci
l
lLi
vi
ngst
one;
practice. 4thed. Phi
2005.p.83.
George E, Sadovsky R. M ul
t
iple myel
oma:
recogni
t
ion and management.Ameri
can Fami
l
y
Physician1999;
59:7.
Smit
hA,W i
sloffF,SamsonD. Gui
deli
nesont
he
diagnosi
sand managementofmult
ipl
emyel
oma.
BJH Guidel
ine2005;
46:245-49.
Baz R. M ul
t
iple myel
oma. Clevel
and Cini
c.
Cent
er for Cont
inui
ng Educati
on. Avai
labl
e
from: htt
p:/
/www.cl
evelandcli
ni
cmeded.com/
medicalpubs/diseasemanagemant
. Acessed on:
26thJune2008.
Kyle RA,RajkumarSV. Crit
eri
a fordi
agnosis
st
agi
ng,riskst
rat
i
cat
ionand responsassessment
of mul
ti
ple myeloma. Available from: ht
t
p:
//
www.upt
odate.com. Acessed on: 17th June
2009.
Vickrey E, PA-C. M ulti
pl
e myel
oma: vague
sympt
omas can challenge diagnosti
c ski
ll
s.
Jaapa2008;
21:11.
Anoni
m. Pl
asmacel
ldi
sorders. In:Hilman RS,
Aul
tKA,RinderHM ,edi
t
ors. Langehematol
ogy
i
n cl
ini
cal pract
ice. 4th ed. New York: M c
Grawhill
;2005.p.301-12.
Osborn M , Horvat
h N, Bik TL. New drugs
for mult
ipl
e myeloma. Australian Prescri
ber
2009;
32:4.
J Peny Dalam, Volume 10 Nomor 3 September 2009

22.

23.

24.

25.
26.
27.

28.

29.

30.
31.

32.

33.

CoolRM ,Herri
ngt
onJD. Revi
ew oft
herapeut
ics.
Thal
i
domi
de fort
he t
reat
mentofrel
apsed and
refract
ory mul
t
i
pl
e myel
oma. Avai
l
abl
e from:
ht
t
p:
/
/
www.medscape.com. Acessed on: 17th
Jun2009.
Fonseca R, St
ewart AK. Revi
ew t
arget
ed
t
herapeut
i
cs formul
t
i
pl
e myel
oma:t
he arri
val
ofa ri
sk-st
rat
i
ed approach. M olCancerTher
2007;
6;
3.
Det
ai
l
ed gui
de: mul
t
i
pl
e myel
oma st
em cell
t
ranspl
ant
at
i
on. Ameri
can Cancer Societ
y.:
Avaol
abl
efrom:ht
t
p:
/
/
www.cancer
.org. Acessed
on:12th M ay2009.
Kyl
eRA,Raj
kunarSV. Drugt
hrapyM M revi
ew
art
i
cl
e. N EngJM ed 2004;
351:
18.
Franks M E, M acpherson GR. Review
t
hal
i
domi
de. Lancet2004;
363:
1802-11.
Ri
chardsonPG,M i
t
si
desC,Schl
ossmanR. New
drugs for myel
oma mul
t
i
pl
e. The Oncologi
st
2007;
12:
664-89.
Yi
l
di
ri
m ND,AyerM . Leukocyt
ocl
ast
icvascul
it
is
duet
ot
hal
i
domi
dei
n mul
t
i
pl
emyel
oma. Jpn J
Cl
i
nOncol
ogy2007;
37(9)704-7.
BoccadoroM ,M organG. Precl
i
ni
calevaluat
ion
oft
heprot
easomei
nhi
bi
t
orbort
ezomi
bi
ncancer
t
herapy. CancerCel
lInt
ernat
i
onal2005;
5:18.
St
engerM S,Raj
kumarV. Bort
ezomi
bi
nmul
ti
ple
myel
oma. Communi
t
yOncol
ogy2004;2:
23-7.
M anochaki
an R, M i
l
l
er KC et al. Cl
ini
cal
Impactofbort
ezomi
bi
nfront
l
i
neregimentsfor
pat
i
ent
swi
t
hmul
t
i
pl
emyel
oma. TheOncol
ogist
2007;
12:
978-90.
NN. Bort
ezomi
b.Avai
l
abl
e from: ht
tp:
//
www.
wi
ki
pedi
a bort
ezomi
b. Acessed on: 10th Jan
2007.
M enashe J. M anagi
ng si
de effect
s. M anaging
and avoi
di
ng bort
ezomi
bt
oxi
ci
t
y. Communi
ty
Oncol
ogy2007;
4:
8.

TerapiTerki
niM ul
t
i
pl
eM yel
oma
Ketut Suega, Yunny Sri
purnama Sj
ah

34.

35.

36.

37.

38.

39.
40.

41.

42.

43.

44.

Richards T. M anagi
ng the si
de effect
s of
lenal
i
domide and bort
ezomib. Communi
t
y
Oncol
ogy2009.
Aulagner G. Lenalidomi
de in t
reatment of
mul
t
iplemyeloma,arevi
ew. JournalofCli
ni
cal
Pharmacyand Therapeut
i
cs2008;33:219-26.
W ikipedia. Lenali
domi
de. Avai
l
abl
efrom:ht
t
p:/
/
www.wi
kipi
dea.com. Acessed on: 17t
h June
2009.
Kotl
a etal. Revi
ew mechanism of acti
on of
lenal
i
domide i
n hemat
ological mal
ignanci
es.
Journal of Hemat
ol
ogy and Oncology
2009;2:
36.
Oestreicher P. Lenal
idomi
de, a t
hal
i
domi
de
derivat
ive,showspromiseinvariousappl
i
cat
i
on.
ONSConnect2007.
Rao KV. Lenalidomi
dei
n treat
mentofmult
i
pl
e
myeloma. M edscape2007.
M ulti
pl
emyel
omanews:new agentsformul
t
i
pl
e
myeloma t
reat
ment present
ed at ASH 2008.
Avail
able from: htt
p/
/myelomi
c.blogspot.com.
Acessed on:26th January2009.
Loni
alS. ASCO 2009:Expertvideoperspect
i
ve
on mult
ipl
e myeloma. M edscape Hematol
ogyOncology.
Laubach JP,M i
tsi
adesCS. Review bort
ezomi
b
i
nt
hemanagementofmul
tipl
emyel
oma. Cancer
M anagementand Research2009;
1:
107-17.
Rhi
cardsonP,Kennet
h A . Immunomodul
at
ory
anal
ogsoft
hal
i
domide:an
emerging new t
herapy i
n myel
oma. JCl
i
n Onc
2003;
22(16):
2.
Baz R,Hussei
n M A. M ul
t
iple myel
oma,ot
her
pl
asmacel
ldisorders,and pri
mary amyl
oidosis.
Handbook of Cancer Chemotherapy 2007;
24:
573-89.

239