REZVERATROL - biokmia s lettan

Mszros G. Lszl
Life Sciences Foundation, USA-Hungary
Theoretical Biochemistry Group

Bevezets - a Francia Paradoxon

A rezveratrol (az eredeti, tbbnyire angol nyelv szakirodalomban resveratrol,
aminek az angol kiejts miatt javasolt magyar irsmdja: rezveratrol) az utbbi
nhny vben vlt az lettan s a biokmia, st ma mr a klinikai vizsglatok
trgyv. Az irnta mutatott nagyfok rdeklds felteheten annak tudhat be,
hogy megtalltk a vrsborban (1), s gy sokan benne vltk felfedezni azt a
hatanyagot, amely kpes lehet legalbb rszben megmagyarzni az n. Francia
Paradoxon jelensget.
A Francia Paradoxon. A francik pp annyi zsros telt fogyasztanak, mint
pl. a norvgok. Ennek ellenre a szvinfarktus elfordulsa Franciaorszban kb.
tde a Norvgiban tapasztalhatnak.
St, egsz Eurpban Franciaorszgban
a legalacsonyabb a hallos kimenetel
szvinfarktus gyakorisga. E jelensget
mrmint, hogy a magas zsrbevitel
melletti vratlanul alacsony szvinfartus
elfordulsi arnyt nevezzk Francia
Paradoxonnak (1. bra).
A paradoxon felfedezse utn szinte
mr azonnal gyantottk, hogy a Francia
Paradoxon oka nem a szerencss francia
gnekben keresend. Inkbb a francik
vrsbor szeretete, ill. az a tny, hogy a
szeretett nedbl viszonylag sokat
fogyasztanak, felteheten jval tbbet,
mint pl. a norvgok. Ma mr ismert, hogy a vrsbor valban tartalmaz
szmos kedvez lettani hatssal br vegletet: specilis flavonoidokat s
rezveratrolt.
Az a szokatlan gondolat, hogy egy alkoholtartalm ital, mint pl. a vrsbor, kedvez
lettani hatssal brhat, alapos s mindenre kiterjed kutati munkt indtott el a
vilg szmos lettani s biokmiai laboratriumban. Mind a mai napig egyre
nvekv szmban jelennek meg tudomnyos kzlemnyek, melyek a rezveratrollal
kapcsolatos biokmiai s lettani kutatsok eredmnyeirl szmolnak be, s amelyek
a rezveratrol valban jtkony hatsait bizonytjk. Kiderlt pl., hogy a rezveratrol
gyulladasgtl s rkellenes hatssal br, cskkenti az inzulin-rezisztencit 2-es

diabetesben, javtja az n. oxidatv sttuszt, az erek llapott, s mind ezek mellett

gy tnik nveli a vrhat lettartamot (lsd a rszleteket albb). A Mayo Klinika
belgygyszati osztlynak vezetje, Dr. Breant Bauer szerint: a rezveratrol a
legjobb dolog, ami az utbbi vekben az emberrel trtnt*.
Nos, szmos jel utal arra, hogy Dr. Bauernak taln mg igaza is lehet; rdemes
teht sszefoglalnunk az albbiakban a rezveratrollal kapcsolatos, a szakirodalombl
kihmozhat tnyeket.
Kmia
A rezveratrol, melyet gyakran, de tvesen a flavonoidok kz sorolnak, egy n. sztilbn
szrmazk (3,5,4'-trihidroxisztilbn), ami szmos nvnyben kisebb-nagyobb mennyisgben
megtallhat (2).

Legtbb

szl

hjban s a kacsban, a knai kojo-kon

nvny

(Polygonum

cuspidatum)

gykerben, bizonyos bogyflkben,

pl. a fekete fonyban, s a fldi
mogyorban szintetizldik.

Szmos

jel utal arra, hogy a nvnyek mint

vdekez
vlaszkpen

molekult
pl.

gomba

termelik
fertzsre,

mechanikai srlsre, vagy ppen az

UV

sugrzs

krost

hatsainak

kivdse rdekben (3).

A rezveratrol ngy klnbz kmiai
formban tallhat meg a termszetben (2 bra). Ezek a rezveratrol transz s a cisz izomerei,
ill. azok glikozidjai (4). gy tnik azonban, hogy kizrlag a transz izomer (transz vagy trezveratrol) rendelkezik biolgiai aktivitssal.

Dzis s felszvds
Mr 30 perccel a rezveratrol per os alkalmazsa utn maximlis plasma koncentrci mrhet,
ami jl mutatja a resveratrol rendkvl gyors felszvdst. Ugyanakkor, a rezveratrol
metabolizmusa is meglehetsen gyors: 60 percel ksbb a koncentrcija a plazmban mr
jelentsen cskken (5,6). Ezzel szemben a rezveratrol klnbz metabolitjai jval tovbb
mutathatk ki a vrben, ami alapjn sokan gyantjk, hogy elssorban ezek a rezveratrolmetabolitok lehetnek kzvetlenl felelsek a rezveratrol lettani hatsairt (5).
Mind az llatksrleteket, mind pedig az in vitro sejtes ksrleteket nagyon klnbz
rezveratrol dzis, ill. koncentrci mellet vgeztk, ami meglehetsen ktsgess teheti a
helyes humn dzis megllaptst. Nem vletlen teht, hogy a szakirodalomban (s
*

Sz szerinti fordtsban: a legjobb dolog a szeletelt kenyr felfedezse ta.

sajnlatosan a klnfle trendkiegszt ksztmnyekben) a javasolt rezveratrol dzis a

nhany mg-tl egszen a kzel g-os dzisig terjed, holott mind a mai napig pusztn egyetlen
hiteles humn vizsglat adatai llnak rendelkezsre. E vizsglat szerint (7) a napi kb. 10 mgos orlisan adott rezveratrol dzis szksges s elgsges a kedvez biologiai vlaszok
kivltshoz (lsd mg albb).

Biokmia, lettan
Antioxidns hats. In vitro ksrletekben a rezveratrol hatkony antioxidnsnak bizonyult
(8); azaz kpes a szabadgykket megsemmisteni. Ugyancsak ezt ltszik altmasztani az a
tny is, hogy a rezveratrol llatksrletekben jelentsen cskkentette az LDL oxidcijt (9,10),
amely utbbi - ti. az LDL oxidcija nagyban hozzjrul az relmeszeseds (arteriosclerosis)
kialakulshoz. Ugyanakkor, nagyon is ktsges, hogy a rezveratrol in vitro szlelt antoxidns
tulajdonsgval kzvetlenl magyarzhat lenne az in vivo LDL oxidci gtls, hiszen
kmiai megfontolsok alapjn hasonl antioxidns hats lenne elvrhat az egybknt
biolgiailag kzmbs cisz izomertl is. Ugyancsak egy biokmiai s nem kmiai
hatsmechanismust ltszik altmasztani az a tny is, amely szerint viszonylag alacsony
rezveratrol dzis mellett mr jelents (a vrtnl jval nagyobb) n. oxidatv stressz elleni
hatst lehet detektlni (lsd a Humn klinikai vizsglat c. fejezetet).
sztrogn-szer hats. Az sztrognek termszetes szteroid hormonok, amelyek szmos
funkcival brnak a szervezetben, br elssorban mint ni nemi hormonok ismertek. Az
sztrognek a hormonhatst klnbz n. sztrogn-receptorokhoz (bizonyos sejtek specilis
sztrogn-kt fehrjihez) kapcsoltan fejtik ki. (Azok az n. szrogn-receptor pozitv sejtek
adnak sztrogn vlaszt, amelyek rendelkeznek sztrogn receptorral.) Az a tny, hogy a
rezveratrol kmiai struktrjt tekintve valamelyest emlkeztet az sztrognek szerkezetre,
felvetette annak a lehetsgt, hogy a rezveratrol taln az sztrogneket utnozza s gy
sztrogn receptorokhoz ktdve, azaz mint sztrogn analg, fejt ki lettani hatsokat. Ma
mr igazoltnak tekinthet, hogy alacsony endogn sztrogn szint mellett a rezveratrol
valban ktdni kpes sztrogn-receptorokhoz, s a krlmnyektl, ill. az sztrognreceptor fajtjtl fggen kpes sztrogn-szer (11,12), vagy pp anti-sztrogn hatst
mutatni (13,14). Ezek alapjn a rezveratrolt gyakorta soroljk az n. fitosztrognek (azaz
nvnyi eredet sztrognek) kz. Az azonban mind a mai napig ktsges, hogy a
rezveratrol biolgiai/llettani hatsai valban magyarzhatk-e a rezveratrol sztrogn-szer,
ill. sztrogn antagonista viselkedsvel.
Rkellenes hats. Szmos llatksrletben, ill. sejt-tenyszeteken vgzett ksrletekben
mutatott a rezveratrol anti-karcinogn hatst (rszletesebb sszefoglal tallhat a 3.
hivatkozsban). E vizsglatokbl gy tnik, hogy a rezveratrol rkellenes hatsa szmos
klnbz mechanizmuson keresztl valsulhat meg.
1. Mregtelents. Szmos olyan, a szerevezet szmra idegen anyag (pl. a
krnyezetbl szrmaz szennyez anyag) van, amely nmagban ugyan nem
karcinogn, de a mj mregtelent enzimei, elssorban az n. P450-es citokrmok

szerencstlen mdon rkkeltv alaktjk. Ezek a citokrmok ugyan nagyon alacsony

koncentrciban vannak jelen a sejtben, de a mregmolekulk szervezetbe kerlse
utn, pp azok hatsra szintjk a sejtben (egy n. enzim indukci sorn) sokszorosra
emelkedik. A rezveratrolrl kimutattk, hogy kpes gtolni ezen citokrmnak
aktivitst s indukcijt egyarnt (15,16), gy a rezveratrol cskkentheti bizonyos
idegen anyagok karcinognn vlst. Valsznleg hasonl mechanizmus kpes
megmagyarzni azt a jelensget, amelyrl nhny rendszeres alkoholfogyaszt
szmolt be: tapasztaltk, hogy rezveratrol szeds mellett kisebb mennyisg alkoholt
kpesek tolerlni.
Ugyanakkor a rezveratrol jelentsen aktivlja az n. fzis II biotranszformcis
enzimeket (17,18), amelyeknek szintn feladata a klnbz mrgek s karcinognek
eliminlsa a szervezetben.
A mai elkpzelsek szerint az n. degeneratv betegsgek (rk, relmeszeseds,
osteoartritis, metabolikus betegsg, 2-es diabetes, stb...) kialakulsban s az
regeds folyamatban az oxign szabadgykk kiemelked szerepet jtszanak.
Ezekrl a szabadgykkrl ma mr tudjuk, hogy ers sejtmrgek; megtmadjk s
mkedskptelenn tehetik a sejtek fehrjit, membrnjait s genetikai anyagt, a
DNS-t. Antioxidnsokkal (E vitamin, C vitamin, szeln, bizonyos flavonoidok)
vdekezhetnk ellenk, ill. a szervezetnek magnak vannak n. antioxidns enzimrendszerei, amelyek egyrszt termelnek antioxidnsokat (pl. glutationt, koenzim Q-t,
stb),

msrszt

kpesek bizonyos

hatkonysggal megsemmisteni az

oxign

szabadgykket (szuperoxid dizmutz, katalz, glutation peroxidz).

A szabadgykk keletkezse s megsemmistse egyszerre folyik a szervezetben,
aminek

az

eredmnye,

hogy

alacsonyabb,

vagy

magasabb

szabadgyk

szint

mutathat ki pl. a vr plazmban, vagy bizonyos jellemz szabadgyks reakci

termkeknt a vizeletben. Ezek mrt szintje az n. oxidatv sttusz, vagy oxidatv
stressz. Humn klinikai vizsglatban sikerlt kimutatni 2-es diabeteses betegeken,
hogy a rezveratrol (napi 2-szer 5 mg-os dzisban szignifiknsan cskkenti az oxidatv
stresszt (7). pp ezen adatok alapjn tnik valsznnek, hogy a rezveratrol nem mint
egy direkt antioxidns hat, hanem valamelyik szabadgyk eliminal enzimet (vagy
enzim rendszert) aktivlja (lsd mg fent az Antioxidns hats c. bekezdst).
2. Klcsnhats az

V3

integrinnel. Az integrinek a sejtek kls felletn

tallhat fehrjk, amelyeknek az (egyik) funkcija az extracellulris matrix s a sejt

kztti

kommunikci

mobilitsnak

kzvettse.

szablyozsban

Szerepet

jtszanak

(metastasis),

ill.

sejtek

valamelyest

alakjnak
a

sejt-ciklus

szablyozsban is. Rezveratrol kpes nagy affinitssal s specifikusan ktdni az

V3 integrinhez (19), aminek szerepe lehet a rezveratrol rkellenes, ill. apoptzis
indukl hatsban (lsd mg albb).
3. Sejt-ciklus szablyozs, apoptzis indukci. Amikor a DNS megsrl, a sejtciklus

(egy ciklikus

biokmiai

reakci sorozat,

amely

DNS

replikcihoz,

ill.

sejtosztdshoz vezet) lell annak erdekben, hogy beindulhassanak folyamatok, mint

pl. a DNS javt mechanizmusok, vagy n. programozott sejthall (apoptzis). Mindkt

mechanizmus, a DNS javts s az apoptzis a sejt vdelmt szolglja, pl. rkos
elvltozs ellen, ami utbbi a DNS srls, vagy mutci kvetkezmnye. Sejttenyszeteken vgzett ksrletekbl kiderlt, hogy a rezveratrol szmos rkos
sejtvonalon kpes a sejt-ciklus lellast kivltani (20) s a sejtosztdst gtolni (21).
Normlis (nem rkos) sejtek csak akkor osztdnak, ha erre utastast kapnak (pl. a
szervezet nvekedse sorn, vagy egy srlt szvetet, sejtet helyettestend).
Amennyiben DNS-k srl s a DNS javts sikertelen, ngyilkossgot kvetnek el,
azaz beindul bennk az apoptzis (programozott sejthall) folyamata. Ezzel szemben a
rkos sejtek szaporodnak specifikus utasts nlkl, s bennk nem figyelhet meg
apoptzis (nem hajlandk ngyilkossgot elkvetni). Szmos rkos sejtvonalon
vgzett ksrlet igazolta, hogy a rezveratrol beindtja a rkos (de nem az egszsges)
sejtekben a programozott sejthall folyamatt (3).
4. Tumor-ivzi s angiogenezis gtls. Invazv tumorok esetben a rkos sejtek
az egsz szveten sztterjednek. E tumor-invzinak nevezett folyamat sorn,
amelyhez az n. mtrix metalloproteinz enzimek mkdse elengedhetetlen, a szvet
normlis sejtjei elhalnak, ill. tumorsejtekk alakulnak. A rezveratrolrl kimutattk,
hogy gtolni kpes e metalloproteinzok egyiknek a mkdst emlskben (22).
Annak rdekben, hogy a tumor kellen elltott legyen tpanyagokkal s oxignnel, a
rkos sejtek olyan kmiai anyagokat szekretlnak, amelyek hatsra a tumorszvetet
behlz j erek kpzdnek az n. angiogenezis folyamata sorn. A rezveratrolrl
kimutattak, hogy hatkonyan gtolja az angiogenezist (3,23).
Gyulladsgtl hats. Sokasodnak azok az eredmnyek, amelyek alapjn feltehet egy
szoros kapcsolat meglte a gyulladsos llapot kialakulsa s a karcinogenezis kztt. A
gyulladsos llapot pl. serkentleg hat az angiogenezisre, a sejtosztdsra, de gtolja az
apoptzist. Ugyancsak ksrleti eredmnyek tmasztjk al azt a hipotzist is, amely szerint
az relmeszeseds kialakulsa szintn kthet bizonyos gyulladsos folyamatokhoz. A
rezveratrolrl kimutattk, hogy jelents gyulladsgtl hatssal br; gtolja a gyulladst
serkent enzimek (ciklo-oxigenz s lipoxigenz) mkdst (24,25), ill. cskkenti a
gyulladsos folyamatok kialakulst indukl n. transzkripcis faktorok egyiknek, az NFnak a szintzist (26,27).
A szv- s rrendszeri betegsgek megelzse. Ahogy arrl a fentiekben mr esett sz, a
rezveratrol lnyegben mint a vrsbor, s gy a Francia Paradoxon hatanyaga vlt
npszerv a kutatk krben. Mra mr szmos ksrleti eredmny bizonytja, hogy a
rezveratrol valban jelents szerepet jtszhat a szv- s rrendszeri betegesgek kivdsben,
st, azok gygytsban is. E betegsgek kialakulsa az esetek tlnyom tbbsgben az
artrik kezdeti rugalmassg vesztsre, majd pedig az ezt kvet meszesedsre vezethet
vissza (amely utbbi kt folyamatot egyttesen szoks relmeszesedsnek nevezni). Az
relmeszeseds (arteriosclerosis) egy veken, st vtizedeken t kialakul, szmos klnbz
biokmiai vltozs kvetkeztben kifejld betegsg, amelynek az utols stdiumban mr a
nagyban leszklt erek nem kpesek a szveteket kell mennyisg vrrel (azaz oxignnel s

bizonyos tpanyagokkal) elltni, aminek eredmnye pl. szvinfarktus vagy sztrk. A szleskr
biokmiai vizsglatokbl ma gy tnik, hogy a rezveratrol szmos ponton kpes az
arteriosclerosis folyamatt lelltani, ill. kedvezen befolysolni.
1. Az adhzis molekulk keletkezsnek gtlsa. Az relmeszeseds folyamata
ma mr egy specilis gyulladsos folyamatnak tekinthet. Erre utal pl., hogy szmos
klinikai paramter, amelyek egy krnikus gyullads megltt mutatjk, egyben
megemelkedett szvinfarktus rizikt is jeleznek. gy az arteriosclerosis kialakulsnak
sorn leukocitk (fehrvrsejtek) tapadnak ki az rfalhoz, amely folyamat biokmiai
szempontbl lnyegben azonos egy fertzst kvet gyullads alkalmval trtn
leukocita aktivldssal. Ez a kitapads a vaszkulris endotl sejtek ltal gyrtott n.
adhzis (fehrje) molekulk segtsgvel trtnik. Endotl sejtkultrkkal vgzett
ksrletekben azt talltk, hogy a rezveratrol hatkonyan gtolja az ilyen addhzis
molekulk szintzist (28,29).
2. A vaszkulris simaizom-sejtek szaporodsnak gtlsa. Az relmeszeseds
bizonyos stdiumban az rfalban tallhat simaizom-sejtek szaporodsnak indulnak
s hozzaddnak a kpzd plakk tmeghez, tovbb nvelve annak trfogatt, azaz
tovbb szktve az adott rszakaszt. Sejt-tenyszetekben azt talltk, hogy a
rezveratrol kpes gtolni a vaszkulris simaizom-sejtek szaporodst (30,31).
3. A vazodilatci elsegtse. A megfelel vazodilatci (az erek tgulsa adott
krlmnyek kztt, ill. a szvritmusnak megfelelen) a normlis kardiovaszkulris
mkds elengedhetelen felttele. Az erek tgulsi kpessge az rfalban tallhat
simaizom-sejtek elernyedsi kpessgnek a fggvnye. Az erek vrrel tallkoz
legkls rtege az n. endotl sejtekbl ll rteg az, amely szablyozza az endotl
rteg alatti simaizmok mkdst gy, hogy elernyedsre, ill. sszehzdsra kpes
utastani a simaizom-sejteket. Az elernyedst kivlt kmiai utasts egy, az endotl
ltal kibocsjtott molekula, a nitrogn monoxid (NO), amelyet az endotlben tallhat
Nitrogen Oxid Szintz (eNOS) enzim szintetizl. regebb korban, ill. bizonyos
krkpekben az endotl sejtek NO gyrt kpessge jelentsen cskken, aminek
eredmnyekpen a vazodilatci mrtke mr nem lesz megfelel, azaz az erek
szklnek, rugalmassgukat vesztik. Fontos kihangslyozni, hogy ez az NO gyrt
kpessg cskkens valsznleg az egyik kezdeti trtns az arteriosclerosis
kialakulsnak folyamatban. Tenysztett vaszkulris sejtek vizsglatakor figyeltk
meg, hogy a rezveratrol egyrszt nveli a cskkent mennyisg eNOS szintzist
(enzim indukci), msrszt fokozza az enzim aktivitst (32,33). Egyben azt is
megfigyeltk, hogy a rezveratrol gtolja az endotelin-1, az endotl sejtek ltal
bizonyos stimulusok hatsra szekretlt rszkt anyag szintzist (34). A rezveratrol
ezen

ketts

hatsa,

azaz

az

NO

keletkezsnek

fokozsa

endotelin-1

expresszijnak a gtlsa, kpes lehet legalbbis rszben megmagyarzni a

Francia Paradoxon-knt ismert jelensget (lsd fent).
4. Trombocita aggregci gtls. A sebek gygyulst elsegt folyamat a
trombocitk (vrlemezkk) sszecsapdsa (aggregcija), amely normlisan az

rfalon lv srls fizikai lezrst szolglja. Sajnlatos mdon, ez az aggregci a

plakk kialakulsban is szerepet jtszik, aminek kvetkeztben ltfontossag erek
zrdhatnak el (szvinfarktus, sztrk, stb...). Vizsgltk magas szvinfarktus rizikj
betegek vrben a trombocita aggregci jellemzit, s azt talltk, hogy a rezveratrol
jelentsen cskkentette a vrlemezkk sszecsapdsi hajlamt (35,36).
5. Ischemis prekondicionls. Az relzrds n. ischemis srlst, elhalst
okoz (ischemis epizd) abban a szvetben, vagy szvet-rszben, amely az rintett r
ltal elltott. Ez, amennyiben a szv egy adott erben kvetkezik be, szvinfarktushoz,
ha pl. egy agyi rben, akkor sztrk kialakulshoz vezethet. Ksrleti krlmnyek
kztt tapasztaltk, hogy ilyen ischemis epizdokkal szemben (amennyiben azok
viszonylag rvid ideig tartanak, de tbsszr ismtldnek) egy vdelmi mechanizmus
alakul ki. Az ilyen jelleg vdelem kialakulst nevezik ischemis prekondicionlsnak.
Kiderlt, hogy rezveratrol hatsra ez a mechanizmus jval hatkonyabban mkdik,
pl. az ischemis epizd nyomn elhalt szveti terlet szvizomban is (37) s az agyban
is (38) jval kisebb rezveratrol-elkezelt, mint nem-kezelt llatokban. Feltehet, hogy
a rezveratrol ezen szvinfarktus/sztrk elleni hatsa sszefggsbe hozhat azzal a
fent emltette tnnyel, hogy a rezveratrol aktivlja a NOS enzimet (lsd fenn), aminek
mkdse elengedhetetlen a prekondicionls kialakulshoz. Nagyon valszn, hogy
a rezveratrol ischemis prekondicionlst fokoz hatsa kzvetlen kapcsolatban ll a
Francia Paradoxon-nal.
regeds-gtls. Klnbz fajokban (egr, lesztgomba, lgy, hal, stb...) megfigyeltk,
hogy az n. kalria restrikci (cskkentett kalria bevitel) szmos kedvez lettani hatssal
br, aminek kvetkeztben pl. n a vrhat lettartam (3. bra). Ugyan keveset tudunk mg
az regeds temt befolysol biokmiai folyamatokrl, de ezek megismerst taln pp az a
felismers fogja majd nagyban elsegteni,
amely szerint resveratrol utnozni, st,
tlszrnyalni kpes a kalria restrikci
ltal kivltott kedvez biokmiai/lettani
hatsokat (39). A 3. bra mutatja, hogy
pl.

az

rezveratrol

lesztgombk
a

kalria

esetben

restrikcihoz

hasonlan, ill. annl jval hatsosabban

nveli az leszt sejtek lettartamt. Egy
tlhzlalt egerekkel vgzett ksrletben
hasonl megfigyelst tettek: a kalriads
tkezs cskkentette az egerek vrhat
lettartamt s rontotta azok ltalnos llapott (pl. gyakran kialakult bennk a 2-es tpus
diabetes, cskkent a fizikai teljestkpessgk, a csont denzits, az artrik rugalmassga).
Ezzel szemben a rezveratrol adsa (a magas kalrij trenddel egytt) javtotta a kisrleti
llatok ltalnos egszsgi llapott (az sszes fent amltett paramter tekintetben) s
nvelte az egerek lethosszt (40).

Humn Klinikai vizsglat

A mig egyetlen befejezett humn klinikai vizsglat (amelyhez az ARGINA Kft. nvnyi
eredet, tiszttott t-rezveratrol ksztmnyt hasznltk) a Pcsi Egyetem I. Belklinikja s
Biokmiai Intzete kztti egyttmkdsben 2-es diabeteses betegek rszvtelvel kszlt. A
betegek 30 napon t napi 2 x 5 mg rezveratrolt (vagy placebot) kaptak. A placebo-kontrolllt
vizsglat fbb megllaptsai (7):
1.

az orlisan adott rezveratrol cskkentette a HOMA indexet, azaz javtotta az

inzulin rzkenysget (ami 2-es diabetesben jellemzen romlik) s

2.

ezzel prhuzamosan cskkentette az oxidatv stresszt (cskkentette az n.

orto-tyrozin, egy oxidatv marker rtst).

A vizsglat jelentsge azon tl, hogy az els bizonytkot szolgltatta arra vonatkozan, hogy
a resveratrol embereken is hatsos lehet degeneratv betegsgek kezelsben (mint amilyen a
2-es diabetes is), sikeresen meghatrozta a hatsos humn dzist. Ugyancsak kivteles
jelentsggel br az a vizsglati eredmny is (a HOMA index cskkenssel prhuzamosan
megfigyelhet oxidatv status javuls), amely altmasztja azt a feltevst, hogy a degeneratv
betegsgek kialakulsban az oxign szabadgykk okozta oxidatv stressz valban (ahogy azt
korbban felttelkeztk) kiemelked szerepet jtszhat.

Hivatkozsok
1. Siemann EH, Creasey LL. Concentration of the phytoalexin resveratrol in wine. Am J Enol
Vitic. 1992; 43(1): 49-52.
2. Soleas GJ, Diamandis EP, Goldberg DM. Resveratrol: a molecule whose time has come? And
gone? Clin Biochem. 1997; 30(2): 91-113.
3. Aggarwal BB, Bhardwaj A, Aggarwal RS, Seeram NP, Shishodia S, Takada Y. Role of
resveratrol in prevention and therapy of cancer: preclinical and clinical studies. Anticancer Res.
2004; 24(5A): 2783-2840.
4. Romero-Perez AI, Ibern-Gomez M, Lamuela-Raventos RM, de La Torre-Boronat MC. Piceid,
the major resveratrol derivative in grape juices. J Agric Food Chem. 1999; 47(4): 1533-1536.
5. Walle T, Hsieh F, Delegge MH, Oatis JE, Jr., Walle UK. High absorption but very low
bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug Metab Dispos. 2004; 32(12): 1377-1382.
6. Wenzel E, Somoza V. Metabolism and bioavailability of trans-resveratrol. Mol Nutr Food Res.
2005; 49(5): 472-481.
7. Brasny P, Molnr AG, Cseh J, Mikols E, Mrei A, Halmai R, Mszros LG, Smegi B,
Wittmann I. Resveratrol improves insulin sensitivity, reduce oxidative stress and activates the
Akt pathway in humans. Dibet. Med. 2010 submitted for publication.
8. Stojanovic S, Sprinz H, Brede O. Efficiency and mechanism of the antioxidant action of
trans-resveratrol and its analogues in the radical liposome oxidation. Arch Biochem Biophys.
2001; 391(1): 79-89.
9. Brito P, Almeida LM, Dinis TC. The interaction of resveratrol with ferrylmyoglobin and
peroxynitrite; protection against LDL oxidation. Free Radic Res. 2002; 36(6): 621-631.

10. Frankel EN, Waterhouse AL, Kinsella JE. Inhibition of human LDL oxidation by resveratrol.
Lancet. 1993; 341(8852): 1103-1104.
11. Bowers JL, Tyulmenkov VV, Jernigan SC, Klinge CM. Resveratrol acts as a mixed
agonist/antagonist for estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology. 2000;
141(10):3657-3667.
12. Gehm BD, McAndrews JM, Chien PY, Jameson JL. Resveratrol, a polyphenolic compound
found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc Natl Acad Sci U S A.
1997; 94(25): 14138-14143.
13. Bhat KP, Lantvit D, Christov K, Mehta RG, Moon RC, Pezzuto JM. Estrogenic and
antiestrogenic properties of resveratrol in mammary tumor models. Cancer Res. 2001;
61(20): 7456-7463.
14. Lu R, Serrero G. Resveratrol, a natural product derived from grape, exhibits
antiestrogenic activity and inhibits the growth of human breast cancer cells. J Cell Physiol.
1999;179(3): 297-304.
15. Chen ZH, Hurh YJ, Na HK, et al. Resveratrol inhibits TCDD-induced expression of CYP1A1
and CYP1B1 and catechol estrogen-mediated oxidative DNA damage in cultured human
mammary epithelial cells. Carcinogenesis. 2004; 25(10):2005-2013.
16. Ciolino HP, Yeh GC. Inhibition of aryl hydrocarbon-induced cytochrome P-450 1A1 enzyme
activity and CYP1A1 expression by resveratrol. Mol Pharmacol. 1999; 56(4):760-767.
17. Jang M, Cai L, Udeani GO, et al. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural
product derived from grapes. Science. 1997; 275(5297):218-220.
18. Yang SH, Kim JS, Oh TJ, et al. Genome-scale analysis of resveratrol-induced gene
expression profile in human ovarian cancer cells using a cDNA microarray. Int J Oncol. 2003;
22(4):741-750.
19. Lin H-Y, Lansing L, Merillon J-M, Davis FB, Tang H-Y, Shih A, Vitrac X, Krisa S, Keating T,
Cao HJ, Bergh j, Quackenbush S, Davis PJ. Integrin V3 contains a receptor site for
resveratrol. FASEB J. 2006; 20: 1133-1138.
20. Joe AK, Liu H, Suzui M, Vural ME, Xiao D, Weinstein IB. Resveratrol induces growth
inhibition, S-phase arrest, apoptosis, and changes in biomarker expression in several human
cancer cell lines. Clin Cancer Res. 2002; 8(3): 893-903.
21. Fulda S, Debatin KM. Resveratrol modulation of signal transduction in apoptosis and cell
survival: a mini-review. Cancer Detect Prev. 2006; 30(3): 217-223.
22. Woo JH, Lim JH, Kim YH, et al. Resveratrol inhibits phorbol myristate acetate-induced
matrix metalloproteinase-9 expression by inhibiting JNK and PKC delta signal transduction.
Oncogene. 2004; 23(10): 1845-1853.
23. Fulda S, Debatin KM. Resveratrol modulation of signal transduction in apoptosis and cell
survival: a mini-review. Cancer Detect Prev. 2006; 30(3): 217-223.
24. Donnelly LE, Newton R, Kennedy GE, et al. Anti-inflammatory effects of resveratrol in
lung epithelial cells: molecular mechanisms. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004; 287(4):
L774-783.
25. Pinto MC, Garcia-Barrado JA, Macias P. Resveratrol is a potent inhibitor of the
dioxygenase activity of lipoxygenase. J Agric Food Chem. 1999; 47(12): 4842-4846.

26. Shankar S, Singh G, Srivastava RK. Chemoprevention by resveratrol: molecular

mechanisms and therapeutic potential. Front Biosci. 2007; 12: 4839-4854.
27. de la Lastra CA, Villegas I. Resveratrol as an anti-inflammatory and anti-aging agent:
mechanisms and clinical implications. Mol Nutr Food Res. 2005; 49(5): 405-430.
28. Carluccio MA, Siculella L, Ancora MA, et al. Olive oil and red wine antioxidant polyphenols
inhibit endothelial activation: antiatherogenic properties of Mediterranean diet phytochemicals.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23(4): 622-629.
29. Ferrero ME, Bertelli AE, Fulgenzi A, et al. Activity in vitro of resveratrol on granulocyte and
monocyte adhesion to endothelium. Am J Clin Nutr. 1998; 68(6): 1208-1214.
30. Mnjoyan ZH, Fujise K. Profound negative regulatory effects by resveratrol on vascular
smooth muscle cells: a role of p53-p21(WAF1/CIP1) pathway. Biochem Biophys Res Commun.
2003; 311(2): 546-552.
31. Haider UG, Sorescu D, Griendling KK, Vollmar AM, Dirsch VM. Resveratrol increases
serine15-phosphorylated but transcriptionally impaired p53 and induces a reversible DNA
replication block in serum-activated vascular smooth muscle cells. Mol Pharmacol.
2003;63(4):925-932.
32. Duffy SJ, Vita JA. Effects of phenolics on vascular endothelial function. Curr Opin Lipidol.
2003; 14(1): 21-27.
33. Wallerath T, Deckert G, Ternes T, et al. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in
red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase. Circulation.
2002; 106(13): 1652-1658.
34. Liu JC, Chen JJ, Chan P, Cheng CF, Cheng TH. Inhibition of cyclic strain-induced
endothelin-1 gene expression by resveratrol. Hypertension. 2003 Dec; 42(6): 1198-205.
35. Kirk RI, Deitch JA, Wu JM, Lerea KM. Resveratrol decreases early signaling events in
washed platelets but has little effect on platalet in whole blood. Blood Cells Mol Dis. 2000;
26(2): 144-150.
36. Pace-Asciak CR, Hahn S, Diamandis EP, Soleas G, Goldberg DM. The red wine phenolics
trans-resveratrol and quercetin block human platelet aggregation and eicosanoid synthesis:
implications for protection against coronary heart disease. Clin Chim Acta. 1995; 235(2): 207219.
37. Das S, Das DK. Resveratrol: a therapeutic promise for cardiovascular diseases. Recent Pat
Cardiovasc Drug Discov. 2007; 2(2): 133-8.
38. Raval AP, Lin HW, Dave KR, Defazio RA, Della Morte D, Kim EJ, Perez-Pinzon MA.
Resveratrol and ischemic preconditioning in the brain. Curr Med Chem. 2008; 15(15) :1545-51.
39. Baur JA, Pearson KJ, Price NL, Jamieson HA, Lerin C, Kalra A, Prabhu VV, Allard JS, LopezLluch G, Lewis K, Pistell PJ, Poosala S, Becker KG, Boss O, Gwinn D, Wang M, Ramaswamy S,
Fishbein KW, Spencer RG, Lakatta EG, Le Couteur D, Shaw RJ, Navas P, Puigserver P, Ingram
DK, de Cabo R, Sinclair DA. Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie
diet. Nature. 2006 Nov 16; 444(7117): 337-42.
40. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, Labinskyy N, Swindell WR, Kamara D,
Minor RK, Perez E, Jamieson HA, Zhang Y, Dunn SR, Sharma K, Pleshko N, Woollett LA,
Csiszar A, Ikeno Y, Le Couteur D, Elliott PJ, Becker KG, Navas P, Ingram DK, Wolf NS, Ungvari
Z, Sinclair DA, de Cabo R. Resveratrol delays age-related deterioration and mimics
transcriptional aspects of dietary restriction without extending life span. Cell Metab. 2008;
8(2): 157-68.

10