●论著　　　　　　　　　　　　　　　　　医学信息 2002 年 8 月第 15 卷第 8 期・517
动子结合, 促进 hM T s 基因转录; 有研究报道, 20Λm o lg
L 的
Cd 能使 M R E 2B P 活性增加两倍, 80Λ m o lg
L 时, 可激活
M T F 21, 使之与 hM T s 基因启动子上的M R E 结合, hM T s 基
因转录增强在 Cd 诱导转录的过程中, Cd 可能作为转录因子
的结构核心, 影响M R E s 与转录因子的结合, 或促使正转录
活化因子的活化, 与 hM T s 基因结合; 研究发现, Cd 还可能
通过诱导蛋白质2蛋白质相互作用影响 hM T s 染色体空间结
〔12, 13〕
构, 促使转录 。 4 　B uea thnach R , et a l. A nn R ev B iochem , 1981, 50: 349
4　Cd 对 hM T s 基因表达诱导的后果
hM T s 在 Cd 的吸收、转运、蓄积、排泄等代谢过程中占
有重要地位, 在对抗 Cd 的毒作用方面起着重要的作用〔14, 15〕。
研究表明, hM T s 通过与 Cd 的结合, 可降低 Cd 毒作用靶部
位的 Cd 浓度, 发挥解毒功能; hM T s 是一种高强度的自由基
清除剂, 可清除机体内过量的自由基, 防止自由基通过自由
基链锁反应对机体产生广泛的损伤 ( 如脂质过氧化损伤等)
作用。 在某些情况下, Cd 表现出抗肿瘤的活性, 可能与 Cd
诱导 hM T s 的合成有关; 但研究表明, hM T s 也能损伤 DNA
分子, 在 Cd 2hM T s 形成过程中, 可以产生自由基 〔16〕
。因此,
hM T s 抗肿瘤作用还有争议, 有待于进一步的研究。
5　结论
Cd 对 hM T s 基因的诱导在机体对抗 Cd 毒作用损害中
具有非常重要的意义, 其诱导机制的进一步深入探索, 对职
业性和环境 Cd 中毒的防制具有重要价值; 同时, Cd 对
hM T s 基因的诱导在新药 ( 如基因工程药物等) 的研究开发
等产业方面具有广阔的市场前景。目前, Cd 对人体的广泛损
伤已倍受关注, 但在 Cd 通过各种途径进入机体之后, 其生理
代谢、生化反应及毒现学机制等方面尚存许多问题还有待于
进一步研究。
细胞凋亡、DN A 损伤与镉的免疫毒性
胡大林1 　彭晓春2 　夏　旭3
1
广东省佛山职工医学院预防医学教研室 ( 528000)
2
中山大学环境科学研究所 ( 510275)
3
第一军医大学图书馆情报室 ( 510515)
　　重金属镉 (Cd ) 是一种常见的环境和工业污染物, 美国
的毒物管理委员会 (A T SDR ) 将其列为第六位危害人体健康
的有毒物质, 其毒作用广泛涉及肝、肾、肺、脑、骨骼、血
液及免疫系统等。 现将 Cd 所致的细胞凋亡及 DNA 损伤与
参考文献
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编辑　任鸿兰
其免疫毒性的关系作一综述。
1　细胞凋亡的意义
研究表明, 外源化合物直接作用于免疫细胞和免疫器
官, 可引起细胞死亡, 根据细胞死亡的形态和生物化学改变,
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可分为坏死 (necro sis) 和凋亡 ( apop to sis) 。 细胞凋亡是一
种 受一系列基因调控的、 自发性的细胞程序性死亡 (p ro 2
g ram ed cell dea th, PCD ) , 是机体的一种自我调节过程。晚
期的凋亡细胞, 细胞核碎裂成小片, 胞浆分割, 形成由细胞
膜包绕的核碎片, 即凋亡小体 (apop to tic body ) ; 细胞 PCD
异常, 如增强或抑制, 均可导致机体的不同程度的损伤, 因
此, 它既可是一种生理现象, 又可是一种病理现象; 细胞凋
亡与细胞坏死不同, 坏死是由于内、外损害因素的损害作用
达到一定程度、持续一定时间后, 所导致的细胞死亡, 表现
为细胞及细胞器肿胀、 破碎和溶解。
2　Cd 诱导免疫细胞的凋亡
已有的研究表明, Cd 可导致免疫细胞的凋亡。早在 1994
〔1〕
年, EL A zzouzi 等 首次报道的人类 T 细胞系的凋亡可受
Cd 的影响, 4Λm o lg
L 的 Cd 可导致 T 细胞系 DNA 碎片的出
现及染色质凝结, 8Λm o lg
L - 10Λm o lg
L 时该种细胞凋亡影响
最为明显。 T sanga ris 等〔2〕报道, Cd 可引起 T 细胞株、B 细
胞株、 淋巴样细胞株的凋亡。
胸腺细胞是 T 细胞成熟和分化的重要场所。 Cd 可以损
伤大鼠胸腺细胞, 改变胸腺细胞的增值率, 导致胸腺重量减
轻, T 细胞数目减少, 胸腺萎缩, 其机理可能与有机锡三-
n- 丁基锡 ( T ri2n 2bu tyltin, TB T ) 导致的胸腺萎缩类似 。
〔3〕
据报道, 用 Cd 处理后的小鼠胸腺细胞凋亡显著增加, 同
时也发现 180- 200bp 的 DNA 碎片的生成〔3〕。
3　Cd 致免疫细胞凋亡的机制
311　Cd 致胞内游离钙浓度升高
Cd 对细胞凋亡的影响可通过增加胞内游离钙离子的浓
度, 影响细胞信号传导, 通过钙、镁依赖性核酸内切酶活性
介导, 导致细胞凋亡的增加; 相反, 钙离子螯合剂、钙离子
通道阻断剂及钙调素拮抗剂可延迟细胞凋亡。
312　Cd 增强癌基因的表达
Cd 能增强淋巴细胞 c2fo s 及 c2jun 的表达, 这些因素在
诱导细胞凋亡过程中产生重要的作用 。 〔4〕
313　Cd 致细胞膜的脂质过氧化 (L PO ) 损伤
Cd 作为外源化合物, 可引起细胞膜的 L PO 损伤, L PO
可产生羟基自由基 (O H ) 、超氧阴离子自由 (O 2 - ) 、烷氧自
由基 (LO ) 、 过 氧 自 由 基 (LOO ) 等 多 种 活 性 氧 自 由 基
(RO S) , 使 DNA 发生氧化损伤, 聚 AD P 核糖转移酶活化,
NAD g
NADH 失调, A T P 储存消耗, 诱导细胞凋亡; 同时,
L PO 可引起胞内游离钙浓度显著增加, 激活细胞凋亡的信
号传导途径〔5, 6〕。
4　Cd 导致免疫细胞的 DNA 损伤
Cd 导致的多种细胞 DNA 损伤已被大量的实验证明:
DNA 损伤大致分为链断裂和碱基修饰两大类; 近年来, Cd
对淋巴细胞 DNA 损伤也已被证实〔7- 10〕
, 最近, 卢次勇等利
用碱性 SCGE ( 彗星实验) 实验发现, 染 Cd 组大鼠脾淋巴细
胞 DNA 的尾长显著超过对照组 (P < 0101) , 说明 Cd 对大鼠
脾淋巴细胞 DNA 有明显的损伤作用, 并有剂量效应关系; 该
实验同时利用 M T T 法检测了大鼠脾淋巴细胞的增殖功能,
结果发现不同染 Cd 剂量组的大鼠淋巴细胞增殖功能与对照
组均有显著性差异 (P < 0105) , 并有剂量效应关系; DNA 损
伤与增殖功能的 Pea rson 相关系数 r= 018078, P < 0101; 因
此, Cd 的免疫毒性与其对淋巴细胞 DNA 的损伤关系密切;
该实验同时证明了, Cd 对大鼠不同亚群的 T 淋巴细胞 DNA
损伤是非特异性〔11〕。
总之, 在 Cd 的免疫毒性作用中, Cd 所致的细胞凋亡与
DNA 损伤是重要的机制之一。
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编辑　任鸿兰