JAN TATO

JAK BEZPIECZNE S NOWE LEKI

PRZECIWCUKRZYCOWE? JAKA JEST RELACJA ICH
SKUTECZNOCI DO BEZPIECZESTWA?
HOW SAFE ARE THE CURRENT ANTIDIABETIC DRUGS?
WHAT IS THE RELATION OF THEIR EFFECTIVENESS TO SAFETY?
Warszawski Uniwersytet Medyczny
Towarzystwo Edukacji Terapeutycznej, Warszawa

STRESZCZENIE. Historia wielu lekw uczy zarwno rodowisko lekarskie jak i pacjentw o potrzebie zbiorczych, obserwacyjnych ocen ich
skutecznoci i bezpieczestwa. Odnosi si to szczeglnie do przewlekle stosowanych lekw przeciwcukrzycowych. Z tego wzgldu przedstawiono zbiorcz ocen wybranych grup nowych lekw tego rodzaju. Uwzgldni ona wiele kryteriw klinicznych i farmakoterapeutycznych.
S to: patofizjologiczne i kliniczne uzasadnienia wyboru lekw oraz uwzgldnianie zasady patient-centered care, w zestawieniu profilw podanych i niepodanych efektw grup lekw (zapalenie trzustki, rak). Bardziej szczegowo odniesiono si do cigle istniejcych
utrudnie w insulinoterapii i potrzeb w stosowaniu nowych analogw pomp insulinowych. Wanie stosowanie inkretynomimetykw oraz
gliptyn tj. rnych lekw hamujcych dwupeptydylopeptydaz 4, czyli katabolizm endogennego GLP-1, wymaga uwzgldniania obecnego
stanu wiedzy o ich bezpieczestwie w praktyce. Podobnie szybko powikszajca si grupa inhibitorw SLGT-2, czyli flozyn, poddawana jest
ocenom zarwno z pozytywnymi jak i negatywnymi wynikami.
Opracowanie zakoczono apelem do odpowiednich instytucji o jak najszybsze zorganizowanie bardziej skutecznego systemu kontroli jakoci
farmakoterapii cukrzycy.
Sowa kluczowe Cukrzyca, bezpieczestwo farmakoterapii, patient centered care, nowe preparaty insuliny, inkretynomimetyki, gliptyny,
zapalenie trzustki, rak, flozyny.
SUMMARY. The history of many drugs teaches the medical profession and also patients about the necessity of periodical performing the
integrative, systematic assessments of their efficacy and safety. This statement particularly refers to the antidiabetic drugs.
Due to these assumptions the integrative, critical review of the safety of new antidiabetic drugs is presented. It embraces many pathophysiological and clinical criteria and assessments. They are: pathophysiological and clinical base of the antidiabetic drugs choice, the practical
application of the patient centered care rule. This is discussed in the relation to positive and negative effects of the new pharmacotherapeutic propopasol in diabetes mellitus care. More detailed discussion of the still existing difficulties in the contemporary insulin therapy
and technical status of insulin pump. The proper usage of incretinomimetics and of different enhancers of endogenous GLP-1, gliptins, is
presented with emphasis on both their positive, therapeutic effects and also risk of long-term negative consequences (pancreatitis, cancer).
Also the group of flozins is discussed in the regard to their positive and negative effects.
The paper is ended with the postulate to the responsible institution of very much needed organization more effective system of monitoring
the efficacy and safety of diabetes mellitus pharmacotherapy.
Key words Diabetes mellitus, safety of pharmacotherapy, patient centered care, new insulin preparations, incretinomimetics, gliptins,
pancreatitis, cancer, flozins

72

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

JAK OCENIA SI LEK?

Oceniajc histori wielu lekw mona zauway
szczeglne prawidowoci. Stwierdzenie to odnosi si
wpeni do nowych lekw przeciwcukrzycowych.
Najczciej pierwotn inspiracj do opracowania
nowych lekw s postpy bada patofizjologicznych.
S to odkrycia dotyczce mechanizmw regulacji prawidowego metabolizmu, wyjanienia biologicznych
sposobw powstawania jego zaburze, powodujcych
powstanie objaww klinicznych cukrzycy i zagroe
dla zdrowia i ycia. Pojawia si wtedy poszukiwanie
lekw, ktre mogyby usuwa zaburzenia i przywraca funkcje mechanizmw fizjologicznych czyli leczy
cukrzyc woparciu opostpy wyjanienia jej etiopatogenezy (1, 2).
Powstajce w ten sposb pomysy lekw wchodz wustalone ju fazy bada obejmujcych 6 faz 1.
propozycje nowych czsteczek i ich eksperymentalne
oceny, 2. zastosowanie wybranych odpowiednio czsteczek w modelach cukrzycy u zwierzt, 3. prbne eksperymenty przeprowadzone wbezpieczny sposb na
ludziach zdrowych ichorych, 4. rozszerzone badania
kliniczne z obiektywnymi ocenami skutecznoci i bezpieczestwa lekw, 5. uzyskanie rejestracji leku do praktycznego stosowania oraz 6. badania obserwacyjne dotyczce efektw leku stosowanego wpraktyce wduszej
perspektywie jako bdce podstaw jego utrzymywania
wlekospisach lekarskich.
Tego rodzaju naturalna historia bada istosowania
leku koczy si wrny sposb:
1. lek jest utrzymywany, poznaje si nowe pozytywne
efekty jego dziaania ibezpieczestwa;
2. nie wykazuje penej pierwotnie spodziewanej skutecznoci ale jest bezpieczny i w pewnym zakresie
dalej stosowany, oraz
3. lek okazuje si mao skuteczny z przewag dziaa
niepodanych jest usuwany z zalece lekarskich
irynku farmaceutycznego.
Z rnych przyczyn nowe leki, czsto na pocztku
ich stosowania wpraktyce, s zbyt szybko pozytywnie
oceniane. Ustalenie wad leku zajmuje zwykle wicej
czasu i dyskusji. Wynika to z rnych przyczyn jak:
presja potrzeb leczniczych inadzieje na ich spenienie,
wpywy marketingowe i ekonomiczne producentw
lekw, oraz niewaciwa obserwacja dziaania leku po
jego wprowadzeniu do praktyki lecznictwa. Moe to
take zalee od istotnych, ale mao wczeniej widocznych, dziaa niepodanych (3).
Powyej opisane przeksztacenia w ocenach wartoci terapeutycznej dotycz wielu lekw stosowanych
w praktyce opieki diabetologicznej przykadem s
zmiany w ocenach dotyczcych np. pierwszych generacji pochodnych sulfonylomocznika, niektrych

pochodnych biguanidw, tiazolidinedionw (4). Miliony ludzi otrzymao te leki zanim stwierdzono przewag
niebezpieczestwa nad leczniczymi poytkami.
Powyszy opis naturalnej historii lekw stanowi
powinien szans na obiektywn ocen aktualnie wprowadzanych do praktyki nowych lekw przeciwcukrzycowych. Problem ten przedstawiono wtym opracowaniu
wybierajc nastpujce, szczegowe tematy: 1. nowe
moliwoci insulinoterapii, 2. leki oparte na normalizowaniu dziaa glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP1) oraz 3. leki hamujce zwrotne wchanianie glukozy
wproksymalnych cewkach nerkowych czyli flozyny.
Patient centered pharmacotherapy
W ograniczaniu ryzyka niepodanych dziaa lekw istotne znaczenie ma ich wybr umiejtnie przystosowany do indywidualnie rnych, klinicznych cech
pacjentw. Wanym kryterium wyboru lekw staje si
wic diagnostyka patofizjologicznych mechanizmw
powstawania choroby windywidualnych przypadkach.
W cukrzycy typu 2 ocenia si oddziaywanie 2
wspistniejcych patogenetycznych zaburze amianowicie dysfunkcji komrek beta oraz insulinoopornoci.
Ukadaj si one windywidualnie swoist histori naturaln. Wokresie stanu przedcukrzycowego typu 2 oraz
we wczesnym okresie cukrzycy typu 2 moe dominowa hiperinsulinizm, ktry niweluje wpewnym zakresie
wpyw insulinoopornoci. Pniej pojawiaj si zmiany
zwyrodnieniowe wkomrkach beta, obnienie wydzielania insuliny najczciej w trwajcej wicej ni 5 lat
cukrzycy typu 2, narasta hiperglikemia ijej chwiejno,
konieczna staje si substytucja egzogenn insulin.
Tak patofizjologiczn ewolucj mona indywidualnie oceni za pomoc oznacze wsurowicy krwi insuliny ipeptydu C na czczo oraz w2 godziny po posiku lub
testowej dawce glukozy. Poziomy insuliny lub peptydu
C we krwi np. odpowiedz na pytania czy zastosowanie
lekw stymulujcych komrki beta jest uzasadnione.
Ocen insulinoopornoci do celw farmakoterapii
mona przeprowadzi wyliczajc warto wskanika
HOMA-IR. Warto wiksza od 2,0 wskazuje na insulinooporno. Do tego celu mona take zaproponowa
szybkie okrelanie poziomu insulinoopornoci za pomoc schematu korelujcego wskanik BMI ze steniem
trjglicerydw we krwi.
Takie patofizjologiczne oceny indywidualnych przypadkw cukrzycy typu 2 racjonalizuj wybr lekw
hipoglikemizujcych bardziej anieli stosowanie standardowych zalece. S jednak rzadko wykonywane ze
wzgldu na utrudnienia organizacyjne imaterialne. Nie
speniaj take wpeni roli kryteria wyboru lekw.
Mona oczekiwa, e do tego celu wprzyszoci zastosuje si klasyfikacj z uwzgldnieniem bada genomicznych (tab. 1).

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

73

Tab. 1. Potrzeba specjalistycznej klasyfikacji cukrzycy i zwikszenia sprawnoci diagnostyki rnicowej do celw
indywidualizacji farmakoterapii.
Proponowane kryteria nowej klasyfikacji

Patogenne zmiany
w strukturze genw
Formy:
Monogenowe
Oligogenowe
Poligenowe

Zaburzenia patofizjologiczne

Hiperglikemia

Wybr i dawkowanie lekw

autoagresja immunologiczna
wstosunku do komrek
przyspieszona apoptoza komrek

Rny charakter i nasilenie

symptomatologii metabolicznej

Pogbienie diagnostyki rnicowej

mechanizmw patofizjologicznych

nieprawidowoci odbioru
i przewodzenia sygnaw
metabolicznych do syntezy insuliny
upoledzenie biosyntezy insuliny oraz
jej wydzielania enzymy, ATP
endokrynne, parakrynne i autokrynne
zaburzenia regulacji czynnoci
komrek
insulinooporno enzymy
iprzekaniki sygnau insuliny do
genw ienzymw
zaburzenia regulacji metabolizmu
wtroby, mini, tkanki tuszczowej
enzymopatie

Niedobr insuliny
bezwzgldny
wzgldny
Rne formy uszkodzenia
wewntrzkomrkowego dziaania
insuliny (wtroba, minie, tkanka
tuszczowa)

Koordynacja gwnych
mechanizmw patogenezy
zmechanizmami dziaania lekw

Postpujce zmiany zwyrodnieniowe

w wielu narzdach:
angiopatia, neuropatia i inne
powikania

Tab. 2. Praktyka indywidualizacji farmakoterapii.

Przykady klinicznych markerwdo celw praktycznej indywidualizacji farmakoterapii
MARKERY:
Etiologiczne

Metaboliczne

Kliniczne

Spoeczne

wiek, pe, BMI, W pacjenta, etniczno

oceny genetyczne
pomiar sekrecji insuliny (insulina, C-peptyd, proinsulina)
ocena insulinoopornoci
badania przeciwcia GAD 65, IA-2, Zn18, ICA, p/insulinowe
hormony diabetogenne, cytokiny
cechy hiperglikemii, wartoci na czczo, przedposikowe, poposikowe, chwiejno glikemii, relacja do HbA1C
ocena lipidemii
skonno do ketozy
predyspozycja do hipoglikemii
dodatkowe zaburzenia metaboliczne np. kwas moczowy, foliowy, szczawiowy
specyfika symptomatologiczna
cukrzyca o okrelonej etiologii
okres chorowania
powikania cukrzycy
choroby dodatkowe
wyksztacenie, zawd, edukacja terapeutyczna, motywacja, wsparcie rodowiskowe, moliwoci
ekonomiczne.

Indywidualizacja wyboru farmakoterapii cukrzycy typu 2 umoliwia take zmniejszenie ryzyka bdw
w wyborze farmakoterapii wynikajcych z okolicznoci spoecznych, psychologicznych i ekonomicznych.
Wbudowanie tych kryteriw do praktyki umoliwia bardziej skuteczn komunikacj motywacyjn i edukacyjn z pacjentem i jego otoczeniem. Zapewnia to lepsz
przestrzegalno (compliance) w stosowaniu lekw
oraz adaptacj do codziennego trybu ycia adherencj
(adherence).

74

S to okolicznoci bardzo istotne wprowadzeniu skutecznej farmakoterapii wchorobach przewlekych, wtym

cukrzycy typu 2 (Tab. 2 itab. 3).

PROFILE NIEPODANYCH DZIAA LEKW

PRZECIWCUKRZYCOWYCH
Poszczeglne grupy lekw przeciwcukrzycowych
maj swoiste profile relacji skutecznoci ibezpieczestwa
tab. 4, 5, 6. Wtab. 4 itab. 5 przedstawiono te zalenoci
wodniesieniu do 11 grup lekw (4, 6, 7, 8).

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 3. Kliniczne trudnoci w zapewnieniu bezpieczestwa stosowanych lekw.

Standardy,
rekomendacje,
zalecenia,
opinie
Autorstwo rnych grup ekspertw
Rne instytucjonalne patronaty
Zmienno zalece nie adekwatna do postpw
bada
Styl nakazowy lub dyskusyjny
Rnice definicji
Oglnikowo, imitacje
Niepeno rde
Bdy w badaniach lekw, take wieloorodkowych, randomizowanych bada

Patient centered pharmacotherapy

Potrzeba wikszej wnikliwoci diagnostycznej

Indywidualne rnicowanie
prolwpatofizjologicznych, klinicznych,
spoecznych
Skuteczna komunikacja z pacjentem
Indywidualne cele leczenia
Indywidualny wybr lekw i monitoringu wynikw
S
 zybka translacja postpw bada do celw
indywidualnie planowej farmakoterapii

Tab. 4. Kliniczne profile lekw przeciwcukrzycowych.

OBJAWY
Hipoglikemia
Masa ciaa,BMI
Nerkii ukadmoczowy

Met
obojtny
umiarkowanie
zmniejszony
przeciwwskazana
wokresie 3B, 4 i5

DPP-4
obojtny
obojtny

Uboczny wpyw lekw

GLP-1RA
obojtny
zmniejszony

konieczne przystosowanie
dawki, z wyjtkiem
linagliptyny
obojtny
obojtny
obojtny

Exenatyd
przeciwwskazany jeli
GFR < 30 ml/min
umiarkowany, znaczny
obojtny
obojtny

TZD
obojtny
zwikszony

AGI
obojtny
obojtny

retencja pynw

obojtny

obojtny
umiarkowany
Ukad pokarmowy
umiarkowany
umiarkowany
obojtny
Niewydolno serca
obojtny
umiarkowany
obojtny
Choroby
korzystny
sercowo-naczyniowe
osteoporoza
obojtny
Koci
obojtny
obojtny
obojtny
Met metformina, DPP-4 gliptyny, GLP-1 RA agonisci receptora GLP-1, TZD tiazolidinediony, AGI inhibitory alfa-glukozydaz jelitowych.

Tab. 5. Kliniczne profile lekw przeciwcukrzycowych.

OBJAWY

Colesevelam

Bromokryptyna
szybko uwalniana

Hipoglikemia

obojtny

obojtny

Masa ciaa,BMI
Nerkii
ukadmoczowy

obojtny
obojtny

obojtny
obojtny

Ukad pokarmowy
Niewydolno serca
Choroby
sercowo-naczyniowe
Koci

rednionasilony
obojtny
obojtny
obojtny

Uboczny wpyw lekw

Pochodne
Insulina
sulfonylomocznika
iglinidy

Pramlinty

obojtny

umiarkowany
obojtny
bezpieczny

umiarkowany do
silnego
zwikszenie
zwikszenie ryzyka
hipoglikemii
kahipoglikemii
obojtny
obojtny
?

Inhibitory
kotransporterw
reabsorpcji sodu
iglukozy SGLT-2
umiarkowany i silny obojtny

zwikszenie
zwikszenie
ryzykahipoglikemiii
retencja pynw
obojtny
obojtny
korzystny

obojtny
obojtny
obojtny

umiarkowany
umiarkowany
obojtny

obojtny

obojtny

obojtny/korzystny

osteoporoza

obojtny

Porwnanie profilw skutecznoci i bezpieczestwa

lekw w odniesieniu do szczegowych cech patofizjologicznych iklinicznych pacjenta ijego choroby uatwia
waciwy wybr leku, zwiksza skuteczno i bezpieczestwo jego stosowania (6).

zmniejszenie
zmniejszenie
zwikszenie diurezy, obojtny
infekcje

POSTPY WFARMAKOLOGII IFARMAKOTERAPII

INSULINY IJEJ ANALOGW ZWIKSZAJ
SKUTECZNO IBEZPIECZESTWO
Insulina stosowana jest ju 92 lata (1922-2014), pozostaje jednym znajwaniejszych lekw utrzymujcych

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

75

Tab. 6. Ryzyko hipoglikemii u osb z cukrzyc leczonych intensywnie insulin.

Badanie
UKPDS
Kumamoto Study
ACCORD

% HbA1C
7,1
7,1
6,5

Czsto cikiej hipoglikemii,

Wszystkie rodzaje hipoglikemii,
w %, na 1 rok
w %, na 1 rok
1.8
28
0
1.9
Przerwano intensywn nsulnoterapi z powodu zwikszonej czstoci
incydentw sercowo-naczyniowych prawdopodobnie w nastpstwie
hipoglikemii

Hipoglikemia poinsulinowa:
Najczstrza przyczyna hospitalizacji w grupie ostrych powika cukrzycy
Znaczna czsto powika - uszkodze mzgu, zawau serca, zaburze czynnoci wtroby i nerek, urazw
Szczeglna predyspozycja u osb z zaburzeniami fizjologicznych reakcji przeciwglikemicznych np. w wyniku neuropatii autonomicznej
interakcje insuliny - antyzdrowotny styl ycia pacjentw.

przy yciu ok. 30 mln osb zcukrzyc na wiecie. Zuywa si jej ok. 22 ton rocznie, owartoci ok. 10 mld. USD.
Dziki rozwojowi insulinoterapii ok. 30 milionw
osb z cukrzyc typu 1 osiga redni okres trwania ycia coraz bardziej zbliony do wielkoci spotykanych
woglnych populacjach.
Wcukrzycy typu 2 wskazaniem do insulinoterapii
jest niemono uzyskania zalecanych kryteriw metabolicznego wyrwnania za pomoc stosowanych wodpowiednich kombinacjach lekw doustnych. Istniej take
badania wskazujce, e wczesne zastosowanie insuliny
wskojarzeniu zodpowiednio wybranymi lekami doustnymi umoliwia dusze zachowanie witalnoci komrek
beta oraz ich czynno sekrecyjn anawet remisji objaww cukrzycy (9).
Wodniesieniu do optymalizacji insulinoterapii istniej jednak cigle nie rozwizane wpeni postulaty.
S to:
1. wysokie ryzyko hipoglikemii (tab. 6) (11, 13, 14)
2. istotne ryzyko poinsulinowej otyoci,
3. odczyny skrne ilipodystrofia wmiejscu wstrzykiwa,
4. odczyny alergiczne,
5. trudnoci praktyczne wstrzykiwanie podskrne, czyli
do ukadu krenia duego a nie - jak to jest fizjologicznie wrotnego izwizana ztym faktem polekowa
hiperinsulinemia.
Z powyszych przyczyn mona zada nastpujce
pytania:
1. Czy potrzebne s nowe preparaty insuliny np. analogi
wcelu bardziej skutecznej, patozjologicznej adaptacji insulinoterapii oraz zwikszenia skutecznoci ibezpieczestwa terapii?
Odpowied jest oczywicie twierdzca. Odnosi si
szczeglnie do wprowadzenia analogw insuliny obardzo szybkiej ibardzo wolnej farmakodynamice.
Wyrnia si wten sposb analogi:
Bardzo szybkie wiele preparatw w okresie bada,
czas dziaania ok. 3-4 godz.,
Szybkie rne, czas dziaania 4-6 godz.,
Wolne Lantus czas dziaania ok. 24 godz., Levemir
czas dziaania ok. 14-18 godz.,

76

Bardzo wolne - Treshiba (degludec) czas dziaania

wikszy od 24 godz.,
Mieszanki analogowe o bardzo rnych proporcjach
preparatw szybkich iwolnych - rne proporcje rnicuj wpyw na posiki iwokresie midzyposikowym.
2. Czy potrzebujemy wikszych moliwoci w ustalaniu
algorytmw insulinoterapii?
Wyrni mona obecnie nastpujce rodzaje
algorytmw:
skojarzone wsposb cigy zpoziomem glikemii nowe
rodzaje osobistych pomp insulinowych cige oznaczanie stenia glikemii wpynie rdkomrkowym za
pomoc instrumentw nadajcych sygnay do pompy.
Powstaje moliwo utrzymywania glikemii wfizjologicznym zakresie iredukcji ryzyka hipoglikemii;
umoliwiajce osignicie zblionej do fizjologicznej
charakterystyki dobowych ste glikemii wielokrotne wstrzyknicia szybkich analogw wskojarzeniu
zwieczornym podaniem analogu wolnego lub bardzo
wolnego;
zapewniajce utrzymywanie tylko podwyszonej insulinemii podstawowej 1 wstrzykniecie analogw wolnych lub bardzo wolnych wskojarzeniu zdoustnymi
lekami przeciwcukrzycowymi;
poczone podawanie zmiennych dawek szybkich analogw w skojarzeniu z ocen spoywanych posikw,
take w nieregularnym ukadzie, w cisym skojarzeniu zglukometrycznym oznaczaniem glikemii (zmienno dawek ad hoc) np.Diabetes Free Nutrition and
Exercise
Nowe analogi insuliny oraz nowatorskie ulepszenia wczynnociowej sprawnoci technicznej osobistych
pomp insulinowych umoliwiaj obecnie wybr algorytmu lepiej przystosowanego do indywidualnych cech pacjentw zchwiejn cukrzyc typu 1 anieli byo to moliwe dawniej.
3. Czy potrzebujemy nowych technik podawania insuliny?
Podawanie insuliny do tkanki podskrnej powoduje
rne utrudnienia wksztatowaniu fizjologicznych poziomw insuliny, poniewa:

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

-- insulina ztkanki podskrnej wchania si do krenia

duego fizjologicznie insulina ztrzustki przedostaje si do krenia wrotnego. Obnia si fizjologiczna
proporcja stenia insuliny w wtrobie i tkankach
obwodowych przy podskrnym podaniu insuliny,
-- wchanianie insuliny ztkanki podskrnej jest zrnych powodw zmienne (topografia).
Szans jest upowszechnienie nowych ulepszonych,
osobistych pomp insulinowych poczonych zsystemem
cigego oznaczania glikemii w pynie rdtkankowym,
zautomatycznymi funkcjami zmian winfuzji insuliny,
np. typu VEO (16) oraz wprzyszoci pomp wszczepionych do jamy brzusznej (9).

ANALIZA BEZPIECZESTWA STOSOWANIA

INKRETYN
Grupa inkretynomimetykw obejmuje ju wiele analogw glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). Rne liczne czsteczki o takim dziaaniu znajduj si we
wczesnych fazach bada (9, 17, 18).
Dokonajmy przegldu gwnych, fizjologicznych
efektw inkretyn (GLP-1) jak i- oczekiwanych wleczeniu - dziaa inkretynomimetykw.
Komrki beta a take alfa podlegaj wanej fizjologicznej regulacji przez hormony wydzielane przez komrki bony luzowej jelita. Dziaaj one stymulujco na
sekrecj insuliny tylko po spoyciu posikw w okresie
poposikowego zwikszania si glikemii. Jednoczenie
hamuj wydzielanie glukagonu wII fazie poposikowych
zmian wsekrecji insuliny, to znaczy wokresie zbliania
si do przedposikowych wartoci insuliny iglikemii.
GLP-1 jest wic peptydem, ktry zwiksza wydzielanie insuliny, hamuje sekrecj glukagonu oraz take opnia
oprnianie odka ztreci pokarmowej ihamuje apetyt
(19). Szacuje si, e efekt inkretynowy (GLP-1, GIP) daje
ok. 50-70% cakowitej iloci insuliny wydzielanej po podaniu glukozy. Do innych terapeutycznych waciwoci GLP1 naley pobudzanie wzrostu iproliferacja komrek beta
(badania dowiadczalne gryzoni wokresie dojrzewania).
W cukrzycy typu 2 stwierdza si upoledzenie dziaania GLP-1.
Wiele bada wskazuje na jeszcze bardziej wielokierunkowe podane i niepodane dziaania GLP-1
ijego analogw.
Receptory GLP-1 znajduj si w prawie wszystkich
rodzajach komrek i narzdw. Ich dziaanie jest genetycznie uwarunkowane (bad. GWAS).
Z tego powodu inkretyny wywieraj wiele wpyww
regulacyjnych:
Przewd pokarmowy zwolnienie perystaltyki
Trzustka - ukad wyspowy, komrki beta ialfa - zwikszanie zalenej od hiperglikemii sekrecji insuliny,
zmniejszenie sekrecji glukagonu

Cz zewntrzwydzielnicza trzustki - podwyszenie

stenia lipazy iamylazy wsurowicy krwi
Serce (tachykardia), ttnice, rdbonek, cinienie ttnicze - ochrona
Adypocyty cytokiny, zwikszenie adiponektyny
Wpyw na lipidogram zwikszenie HDL-Chol
Mzg - orodki sytoci igodu, zmniejszenie apetytu
Redukcja insulinoopornoci
Dziaania przeciwzapalne
Efekt proliferacyjny ontogeneza.
GLP-1 ma bardzo krtki okres ptrwania (ok. 2 min),
jego zwikszone wydzielanie i dziaanie na jego receptory jest szybkie i przejciowe i cile regulowane
uzdrowych osb. Wcukrzycy efekt inkretynowy jest
upoledzony. Leczenie tych zaburze analogami GLP-1
ma je wyrwna. Wpraktyce terapeutycznej peny efekt
hipoglikemizujcy osiga si za pomoc ponadfizjologicznych dawek tak analogw GLP-1 jak i inhibitorw
dwupeptydylopeptydazy-4 (gliptyn) hamujcych katabolizm endogennego GLP-1. Ten ostatni efekt moe by
osabiony przez obnione wcukrzycy typu 2 wydzielanie
endogennego GLP-1 (20).
Bezpieczestwo stosowania inkretynomimetykw
Wprowadzone aktualnie do lecznictwa inkretynomimetyki to:
1. Przygotowany do wstrzykiwania podskrnie 1 x tydzie 2 mg exenatyd Bydureon (Elli Lilly). Zawiera
on 53% ukadu aminokwasw zgodnych znaturalnym
GLP-1 (21).
2. Liraglutyd, wstrzykiwanie podskrne 0,6-1,8 mg codziennie, zawiera 93% ukadu aminokwasw jak wnaturalnym GLP-1 (9, 22).
3. Lixisenatyd (Lyxumia), wstrzykiwany podskornie 1
raz na dob wdawce 20 g.
4. Liczne inne analogi GLP-1 znajdujce si wfazie III
lub IV bada jak Albiglutyd, Taspoglutyd iinne.
Stosowanie inkretynomimetykw obok wielu efektw
podanych przynosi take dziaania uboczne.
W ocenach klinicznych do najbardziej istotnych niepodanych dziaa analogw GLP-1 (inkretynomimetykw) zalicza si:
Nudnoci, wymioty, biegunka - 10-20% leczonych;
przemijajce po 3-5 tygodniach
Zapalne zmiany wtrzustce
Powstawanie przeciwcia (Exanatide)
Rak rdzeniasty tarczycy - podejrzenie?
Do cech indywidualnych pacjenta, ktre powoduj, e
nie s oni dobrym kandydatem do stosowania inkretynomimetykw nale (23):
GFR < 30 ml/min,
zaburzenia odkowo-jelitowe, np. gastropareza,
ryzyko zapalenia trzustki uosb:
-- naduywajcych alkohol
-- zkamic pcherzyka ciowego

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

77

-- przebytym zapaleniem trzustki wwywiadach

MEN-2 (Multiple Exdocrine Neoplasia)
zreakcjami alergicznymi na leki
planowanie ciy, cia, laktacja
wiek < 18 lat
Wzakresie bada terapii inkretynami szczeglnie wane s obserwacje dotyczce wpywu inkretyn na struktur
ifunkcj trzustki uludzi. Wtym zakresie stwierdzono:
Wtrzustkach osb leczonych wporwnaniu do nie-leczonych inkretynomimetykami
-- 40% wzrost masy trzustki
-- zwikszon proliferacj komrek egzokrynnych
oraz dysplazj w formie nowotworzenia komrek
nabonkowych
-- hiperplazj komrek alfa oraz obecno w3 trzustkach mikrogruczolakw wydzielajcych glukagon
(jeden znich mia charakter guza neuroendokrynnego wydzielajcego glukagon)
-- szeciokrotne zwikszenie masy komrek beta
Wtrzustkach osb zcukrzyc nieleczonych inkretynomimetykami wporwnaniu do osb bez cukrzycy
-- zmniejszenie o60% masy komrek beta (24, 25, 26)
Zapalenie trzustki
Po wprowadzeniu do lecznictwa eksenatydu w2005 r.
pojawiy si doniesienia, e moe on powodowa ostre
zapalenie trzustki (27, 28, 29). Obok takich spostrzee
publikowano prace wskazujce, e uosb zcukrzyc typu
2 nie leczonych eksenatydem ostre iprzewleke zapalenie
trzustki wystpuje take czciej anieli woglnej populacji (30).
Wodniesieniu do niepodanego dziaania inkretynomimetykw w postaci zmian zapalnych w trzustce egzokrynnej naley stwierdzi e:
1. wbadaniach dowiadczalnych wykazano, e komrki
przewodw trzustkowych s bogato zaopatrzone wreceptory GLP-1. Pod wpywem GLP-1 wykazuj cechy proliferacji, masa trzustki si zwiksza. Podobnie
mog dziaa gliptyny. Jednoczenie moe zwiksza
si stenie enzymw trzustkowych wsoku trzustkowym (9, 10). S to zmiany, ktre mog sprzyja zapaleniu trzustki (31, 32).
2. spostrzeenia dotyczce powodowania zmian wegzokrynnej trzustce, obserwowane w cukrzycy dowiadczalnej uszczurw nie musz si odnosi do patologii
uludzi. Wskazywano te, e zapalenie trzustki zdarza
si czciej u ludzi z cukrzyc typu 2 nie leczonych
inkretynami. W niektrych jednak duych opracowaniach wykazano, e zapalenie trzustki byo bardziej
czste u osb, ktre otrzymyway eksenatyd (RR
1,56 vs 1,08/1000 osb leczonych) (33).
Zwikszone ryzyko zapalenia trzustki obserwowano
take u osb leczonych gliptynami - saksagliptyn i linagliptyn (34, 35).

78

Tak wic istnieje podejrzenie, e inkretyny mog powodowa proliferacj imetaplazj przewodw trzustkowych ikomrek okooprzewodowych oraz egzokrynnych
komrek zrazikw o subklinicznym charakterze (24).
Tego rodzaju spostrzeenia mog by nawet przyczyn
dalszych pyta o niepodane dziaanie inkretyn szczeglnie wodniesieniu do rakotwrczoci. Wtym zakresie
trwa wana dyskusja. Wpopulacji osb zcukrzyc typu 2
zapadalno na raka trzustki jest wiksza anieli woglnej populacji (9, 36). Komrki raka trzustki wykazuj receptory dla GLP-1 (37, 38). Wpodsumowaniu dotychczasowych bada naley jednak stwierdzi, e inkretyny nie
s kancerogenami ale jak wiele czynnikw wzrostu by
moe - mog pobudza powstanie raka uosb predysponowanych do jego powstania z innych powodw (39).
Wan obserwacj jest take pojawianie si u osb leczonych inkretynami hipoplazji komrek alfa atake powstawanie mikrogruczolakw wydzielajcych glukagon.
Jest to zjawisko zaskakujce poniewa z drugiej strony
podanie inkretyn zmniejsza poposikowe (poinsulinowe)
wydzielanie glukagonu.
Inne kontrowersje dotycz spostrzeenia, e podawanie
liraglutydu zwiksza ryzyko powstawania guzw zkomrek C tarczycy ugryzoni co moe zagraa pojawieniem
si rdzeniastego raka tarczycy (74, 57). S jednak badania,
ktre nie potwierdzaj takich efektw inkretyn uludzi.
Dla ostatecznego rozstrzygnicia tych problemw konieczne s dalsze badania, ktre ju trwaj.

BEZPIECZESTWO STOSOWANIA GLIPTYN

Grup nowych lekw o duej dynamice rozwojowej
s inhibitory dwupeptydylo-peptydazy 4 enzymu, ktry
prowadzi katabolizm GLP-1. Zahamowanie jego aktywnoci zwiksza stenie iokres ptrwania tego hormonu.
Leki te obejmuje si zbiorczym okreleniem gliptyny.
Wyrnia si 2 grupy gliptyn 1. zpiercieniem cyjanopyrolidynowym saksagliptyna iwildagliptyna oraz
2. bez piercienia cyjanopyrolidynowego sitagliptyna,
alogliptyna, linagliptyna.
Dziaanie gliptyn ma szeroki zakres.
Enzym DPP-4 znajduje si wformie wolnej we krwi,
przylega do rdbonka ikomrek nabonkowych np. bony luzowej przewodu pokarmowego.
DPP-4 ma bardzo liczne substraty, ktre katabolizuje:
Bradykinin
Enkefalin
Neuropeptyd Y
Peptyd YYA-36
Polipeptyd uwalniajcy gastryn
Substancj P
Insulinopodobny czynnik wzrostu
Wazostatyn
Alfa acuchy tyreotropiny

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 7. Skojarzenie midzy cukrzyc a ryzykiem zachorowania na raka: wynniki meta-analizy, Diabetologia 2012, 55, 1607.
Autorzy
Larsson i wsp., 2007
Larsson i wsp., 2005
Friberg, 2007
Larsson i Wolk, 2011
Huxley i wsp., 2005
El-Serag i wsp., 2006
Kasper i wsp., 2006

Rodzaj raka
sutek
jelito grube
macica
nerki
trzustka
wtroba
gruczo krokowy

Liczba przypadkw
30.407
26.306
7.596
9.757
9.220
20.373

Wielko ryzyka
1.20 (1.12, 1.28)
1.30 (1.20, 1.40)
2.10 (1.93, 3.24)
1.42 (1.06, 1.91)
1.82 (1.71, 1.94)
2.50 (1.93, 3.24)
0.84 (0.76, 0.93)

Tab. 8. Rodzaj terapii a ryzyko raka trzustki u osb z cukrzyc (Li. D. i wsp., Gastroenterology 2009, 137, 482-488).
Rodzaj lekw

Osoby z cukrzyc
Wielko OR (95% Cl) warto
Insulina
4.99 (2.59 9.61)/ < 001
Leki pobudzajce wydzielanie insuliny
2.52 (1.32 4.84)/005
Metformina
0.38 (0.22 0.69)/001
Tiazolidinediony
1.55 (0.78 3.07)/213
OR obliczono po eliminacji wpyww wieku, rasy, pci, palenia tytoniu, spoywania alkoholu, wystpowaniu raka w rodzinie, okresu trwania cukrzycy.

Hormon luteinizujcy kosmwkowe gonadotropiny

Rne chemokiny np. biaka chemotaktyczne monocytw (MCP-1)
Stosowanie gliptyn jako inhibitorw DPP-4 modyfikuje wrnym stopniu te efekty.
Dotychczasowe dowiadczenia kliniczne przewanie
trwajace 6-12 miesicy nie wykazay istotnych dziaa niepodanych gliptyn wporwnaniu zplacebo (40, 41, 42).
Zaobserwowano wodniesieniu do wildagliptyny zwikszenie stenia enzymw wtrobowych (ALAT) przy dawce
100 mg, ale nie przy 50 mg. Nie obserwuje si objaww odkowo-jelitowych zpowodu osabienia funkcji skurczowych.
Wwielu badaniach podkrela si, e stosowanie gliptyn nie zwiksza w perspektywie wzgldnie krtkich
okresw ryzyka raka. Wywieraj natomiast korzystne
dziaanie kardioprotekcyjne.

NIEKTRE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE

ARYZYKO RAKA
Specjalnym problemem w zakresie bezpieczestwa
stosowania lekw przeciwcukrzycowych jest moliwo
ich rakotwrczego wpywu. Nie zosta on jednoznacznie
udowodniony. Wiele prac wskazuje, e takiego niepodanego dziaania nie ma, inne kliniczno-epidemiologiczne opracowania wskazuj na tak moliwo. Moe ona
jednak zalee od wpywu samej cukrzycy typu 2. Spostrzeenia te podsumowuj tab. 7 itab. 8.
Niektre leki wykazuj podwyszenie prawdopodobiestwa wpywu rakotwrczego (Hazard Ratio > 1,0), Metformina ma wpyw przeciwrakowy (Hazard Ratio < 1,0).

BEZPIECZESTWO STOSOWANIA FLOZYN

Grup nowych lekw hipoglikemizujcych odziaaniu
niezalenym od sekrecji insuliny atake insulinoopornoci

s flozyny. Zmniejszaj one glikemi iHbA1C wwyniku

hamowania SGLT2 izwrotnej, nerkowej resorbcji glukozy
do 70 g/24h np. dapagliflozyna.
Proponowane wskazania do tych lekw to cukrzyca uosb, uktrych leczenie diet, poprawa stylu ycia
imetformina nie powoduj kontroli zaburze metabolicznych. Kojarzy si je take z metformin (np. Xigaduo),
pochodnymi sulfonylomocznika lub insulin.
Do niepodanych dziaa jak dotd zalicza si (44,
45, 46, 47, 48):
Zwikszenie sekrecji idziaania glukagonu
Infekcje ukadu moczowo-pciowego
Rak pcherza moczowego? (dapagliozyna)
Odwodnienie/niewydolno nerek
Zmniejszone bezpieczestwo u osb z upoledzon
czynnoci nerek
Hiperlipidemia (kanagliozyna - LDL)
Ograniczenie - stosowanie uosb > 18 lat.
Stosowanie flozyn nie zwiksza przenikania glukozy
do komrek, nie zwiksza jej metabolizmu czyli nie usuwa podstawowego zaburzenia wkadej formie cukrzycy.

TIAZOLIDINEDIONY POUCZAJCA HISTORIA

OCENY LEKW
Tiazolidinediony s grup lekw oszczeglnej historii. S agonistami receptorw aktywowanych proliferatorem peroksysomw (Perixosome Proliferator Activated
Receptor PPAR, np. PPAR gamma). Receptory te zlokalizowane s wjdrach komrkowych, przede wszystkim
wtkance tuszczowej, wtrobie iminiach. Po aktywacji cz si zwybranymi genami izmieniaj ich aktywno transkrypcyjn. Ograniczaj wten sposb midzy
innymi insulinooporno. Jest to istotny cel dziaania
terapeutycznego. Wykazuj jednak wiele niepodanych
dziaa (49, 50).

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

79

Pierwszy wprowadzony do lecznictwa troglitazon zosta

usunity powodowa zgony z powodu cikiego uszkodzenia wtroby. Podobnie usunito z lecznictwa rosiglitazon, poniewa powodowa zagroenie ycia zpowodu chorb sercowo-naczyniowych. Obecnie stosuje si ztej grupy
tylko pioglitazon. Wbadaniach Proactive wykazano, e nie
zwiksza on ryzyka zgonu zprzyczyn sercowo-naczyniowych. Wywiera profilaktyczny wpyw na proces aterogenny
(Periscope Study). Zwraca si jednak uwag, e potrzebne
s dalsze badania dotyczce ryzyka takich niepodanych
dziaa jak ryzyko raka pcherza moczowego, zwikszenie
retencji pynw (obrzki) izamania koci ukobiet.

BDY WWYBORZE ISTOSOWANIU

LEKW ZWIKSZAJ RYZYKO DZIAA
NIEPODANYCH
Stosowanie lekw uosb zcukrzyc jest czsto skomplikowane ze wzgldu na potrzeb korelowania sposobu
ich przyjmowania ze stylem ycia, diet atake ze wzgldu na czsto konieczne zalecanie wielu lekw oraz niewaciw compliance pacjentw iniewaciw ich adherencj do zalece.
Przyczyn bdw wtym zakresie jest wiele. Oto ich lista:
1. Osoby zcukrzyc - swoiste okolicznoci:
Brak edukacji - szczeglnie brak edukacji
terapeutycznej,
Upoledzenie komunikacji lekarz-pacjent,
Subiektywna ocena objaww irokowania przez pacjenta, negacja wpyww choroby,
Stres, dodatkowe choroby, depresja, wpywy
reklamowe,
Trudnoci ekonomiczno-spoeczne,
Zaniedbania w opiece lekarskiej zalene od wad
systemowych.
2. Lekarz - swoiste okolicznoci:
Za organizacja pracy,
Brak moliwoci monitorowania wynikw leczenia
ioceny jakoci leczenia,
Przecienie zadaniami zawodowymi,
Bierna postawa, wypalenie zawodowe,
Brak odpowiednich informacji irodkw.
3. System opieki zdrowotnej - swoiste okolicznoci:
Bdy organizacyjne, brak integracji dziaa
medyczno-spoecznych,
Niedostateczno rodkw,
Wady formalne praktyki medycznej,
Standardy izalecenia ozej jakoci,
Brak informacji opostpach naukowych.
Wiedza idowiadczenie medykw, waciwa komunikacja zpacjentem oraz ich wysoka adherencja do zalece
znaczco ograniczaj ryzyko niepodanych dziaa lekw.
W tym zakresie istnieje dodatkowa palca potrzeba organizacyjna amianowicie wprowadzenie do realnej

80

praktyki skutecznego systemu monitorowania niepodanych dziaa lekw, ktry umoliwiby szybkie zbieranie
danych wtym zakresie oraz praktyczne interwencje.

PODSUMOWANIE
Stosowanie lekw wcukrzycy obejmuje wiele szeroko
rozbudowanych systemw terapeutycznych odpowiednio przystosowanych do indywidualnych potrzeb pacjentw ich patofizjologii, ocen klinicznych iszczegowych wskaza, poziomu edukacji terapeutycznej
istylu ycia patient centered pharmacotherapy.
Leczenie cukrzycy ma te charakter przewleky oznacza to, e stosowanie lekw umoliwia eliminacj objaww ipowika choroby ale nie daje obecnie moliwoci wyleczenia.
Ztego powodu nadzieje budzi coraz szersze stosowanie farmakoterapii do celw profilaktycznych wstanie
przedcukrzycowym oraz wprzebiegu cukrzycy do profilaktyki powika.
Wzgldy patofizjologiczne, kliniczne atake spoeczne
nakazuj stosowanie farmakoterapii cukrzycy w sposb kontrolowany testy kontrolne, kontrolne oceny
kliniczne.
Do leczenia cukrzycy cigle powstaj nowe leki istnieje konieczno intensywnego nadzoru wzakresie ich
stosowania oraz odpowiednich bada obserwacyjnych
oceniajcych skuteczno ibezpieczestwo lekw.
Konieczne jest ztych wzgldw palce wprowadzenie do praktyki systemu monitorowania niepodanych
dziaa lekw dla zwikszenia ich bezpieczestwa.
Nadzieje na dalszy postp w farmakoterapii tworz
nowe zakresy bada, propozycji terapii wopiece diabetologicznej. Stwarzaj j takie badania jak:
Epigenetyka
Proteonomika
Metabolomika
Nowe markery
Nowe punkty uchwytu dla farmakoterapii
Te kierunki bada stwarzaj nowe moliwoci farmakoterapeutycznej profilaktyki
stanu przedcukrzycowego, ,,przednadcinieniowego
profilaktyka powika cukrzycy - zespow mikroangiopatii, cukrzycowej miadycy, neuropatii.
Inne dziaania daj te szans na rozwj medycyny regeneracyjnej wcukrzycy (komrki macierzyste),
medycyny transplantacyjnej komrek oraz farmakoterapeutyczn regulacj funkcji genw.

PIMIENNICTWO
1. Deter D.M.: How incretin based-therapies address the
spectrum of physiologic disturbances in type 2 diabetes, Internal IAcad Phys Assist, 2010, 8, 1.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

2. Nauck M.A., Meier J.J.: Glucagon-like peptide 1

(GLP-1) and its derivatives in the treatment of diabetes, Regul Pept, 2005, 128, 135.
3. Gale E.A.M.: GLP-1-based therapies and the exocrine pancreas: more light, or just more heat? Diabetes
2012, 61.
4. Philippe J., Raccah D.: Treating type 2 diabetes: how
safe are current therapeutic agents, Int J Clinical Practice, 2009, 63, 121.
5. Herman W.H., Kinmonth A.L., Wareham N.J., Williams R.: The Evidence Base for Diabetes Care, Wiley-Blackwell, 2010.
6. Tato J., Czech A., Bernas M.: Diabetologia kliniczna,
Wyd. Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008.
7. Morgensen C.E.: Pharmacotherapy of Diabetes, New
Developments, Springer, New York, 2007.
8. Holt R., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein B.J.:
Textbook of Diabetes, Wiley-Blackwell, New York 2010.
9. Morgensen C.E.: Pharmacotherapy of Diabetes, New
Developments, rozdz.: Hermansen K.: Insulin and
New Insulin Analogues, Insulin Pumps and Inhaled
Insulin, Springer, New York, 2007.
10. Tato J., Czech A.: Insulinoterapia cukrzycy, Wyd.
Medyczne Termedia, Pozna, 2010.
11. Treatment intensification with IDegAsp BID vs IDeg
OD plus IAsp in insulin-treated patients with type 2 diabetes: arandomised controlled, phase 3 trial, program
50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014, Cooper J.G. iwsp..
12. Fichna P., Franek E., Gajos G.: Porwnanie skutecznoci i bezpieczestwa insulin analogowych Novo
Nordsk zpreparatami insuliny ludzkiej na podstawie
dowodw Evidence Based Medicine (EBM). Diabetologia Kliniczna 2012, 1, 121.
13. Raz I. iwsp.: Predisposing factors for hypoglycaemia:
analysis from the SAVOR-TIMI 53 trial, program 50
Zjazdu EASD, Wiede, 2014.
14. Khunti K., Alsifris S., Aronson R. iwsp.: Self-reported hypoglycaemia: aglobal study of 24 countries
with 27,585 insulin-treated patients with diabetes: the
HAT study, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.
15. Franek E. iwsp.: DegAsp provides superior FPG control and reduced hypoglycaemia vs BIAsp 30 in insulinnave adults with type 2 diabetes: arandomized phase 3
trial, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.
16. Meneghini L., Mersebach H., Kumar S. iwsp.: Comparison of 2 intensification regimens with rapid-acting
insulin aspart in type 2 diabetes mellitus inadequately
controlled by once-daily insulin detemir and oral antidiabetes drugs: the step-wise randomized study, Endocr. Pract., 2011, 17, 727.
17. Barnard K iwsp.: High reported treatment satisfaction
in people with type 1 diabetes switching to latest generation insulin pump regardless of previous therapy,
program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.

18. Czech A.: Inkretynomimetyki nowa szansa skutecznej farmakoterapii cukrzycy typu 2, Medycyna Metaboliczna, 2008, 3, 42.
19. Giorgino F. iwsp.: Efficacy and safety of once weekly
dulaglutide versus once daily liraglutide in type 2 diabetes (AWARD-6), program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.
20. Morgensen C.E.: Pharmacotherapy of Diabetes, New
Developments, rozdz.: Nauck M.A., Schmidt W.E.,
Meier J.J. The Incretin Modulators Incretin Mimetics
(GLP-1 Receptor Agonists) and Incretin Eukancers
(DPP-4 Inhibitors), Springer, New York, 2007.
21. Nauck M.A.: ACritical Analysis of the Clinical Use of
Incretin-based Therapies, Diabetes Care, 2013, 36, 2126.
22. Bydureon: Summary of product characteristics. Bristol-Myers Squbb/AstraZeneca, December, 2013.
23. Amori R.E., Lan J., Pitas A.G.: Efficacy and safety of
incretin therapy in type 2 diabetes, JAMA, 2007, 298, 194.
24. Bolek T., Mokan I., Kubisz P., Mokan M.: Efficacy
and safety of liraglutide vs placebo when added to basal insulin analogues in subjects with type 2 diabetes
(LIRA-ADD2BASAL): a randomised, placebo-controlled trial, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014,
Lahtela J. iwsp.
25. Butler A., Campbell-Thompson M., Gurlo T. iwsp.:
Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas With Incretin Therapy in Humans With Increased
Exocrine Pancreas Dysplasia and the Potential for
Glucagon Producing Neuroendocrine Tumors, Diabetes, 2013, 62, 2595.
26. Perletti R., Zhou J., Doyle M.E., Egan J.M.: Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases
endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-intolerant rats, Endocrinology 2000, 141, 600-6.
27. Kahn S.E.: Incretin Therapy and Islet Pathology:
ATime for Caution, Diabetes, 2013, 62, 2178.
28. Singh S., Chang H.Y., Richards T iwsp.: Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus apopulation-based matched case-control study.
JAMA, 2013, 173.
29. Dore D.D., Bloomgren G.L., Wenten M. iwsp.: Acohort study of acute pancreatitis in relation to exenatide
use. Diabetes Obes Metab 2011, l3, 559.
30. Franks A.S., Lee P.H., George C.M.: Pancreatitis:
apotential complication of liraglutide? Ann Pharmacother 2012, 46, 1547-3.
31. Nyborg N.C., Molck A.M., Madsen L.W., Knudsen
L.B.: The human GLP-1 analog liraglutide and the
pancreas: evidence for the absence of structural pancreatic changes in three species. Diabetes 2012, 61, 1243.
32. Nauck M.A.: ACritical Analysis of the Clinical Use of
Incretin-based Therapies, Diabetes Care, 2013, 36, 2126.

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

81

33. Nachnani J.S., Bulchandani D.G., Nookala A. iwsp.:

Biochemical and histological effects of exendin-4
(exenatide) on the rat pancreas, Diabetologia, 2010,
53, 153.
34. Nauck M.A.: Incretin-based treatment of type 2 diabetes mellitus iproperties, functions and clinical implications, Am J Med, 2011, 124 (Supl), S3-S180.
35. Monani M., Dicembrini I., Martelli D.: Safety of dipeptidylpeptidase inhibitors: ameta-analysis of randomized clinical trials, Curr Med Research Opinion,
2011, 27, 57.
36. Schernthamer G., von Eynatten M., Emser A. iwsp.:
Safety and tolerability of linagliptin: apooled analysis
of data from 3572 patients with type 2 diabetes mellitus, 71 Scientifics Sessions of ADA, San Diego, California 2011, poster 2274 PO.
37. Wideroff L., Gridley G., Mellemkjaer L. iwsp.: Cancer incidence in apopulation-based cohort of patients
hospitalized with diabetes mellitus in Denmark. J Natl
Cancer Inst 1997, 89, 1360.
38. Sipos B., Frank S., Gress L. iwsp.: Pancreatic intraepithelial neoplasia revisited and updated. Pancreatology, 2009, 9, 45.
39. Elasholl M., Matveyenko A.V., Gier B. iwsp.: Pancreatitis, pancreatic and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology
2011,141, 150.
40. Spranger I., Gundert-Remy U., Stammschutte T.:
GLP-1-based therapies the dilemma of uncertainty.
Gastroenterology 2011,141, 20.
41. Monami M., Dicembrini I., Martelli D., Mannucci E.:
Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: ameta-analysis of randomized clinical trials, Curr Med Res
Opin, 2011, 27, 57.
42. Williams-Herman D., Engel S.S., Round E. iwsp.: Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies:
apooled analysis of data from 10.246 patients with
type 2 diabetes, BMC, 2011, Endocr Disord, 10.
43. Ahren B.: Clinical results of treating type 2 diabetic
patients with sitagliptin, vildagliptin or saxagliptin-diabetes control and potential adverse events. Best
Pract Res, Clin Endocrinol Metab, 2009, 23, 487-498.

82

44. De Bruijn K.M., Ruiter R., De Keyser T.E.: Diabetes

and cancer risk in apopulation-based study with 20
years of follow-up: the Rotterdam Study, program 50
Zjazdu EASD, Wiede, 2014.
45. Mansfield T.A., Weber M.A., List J.F., Ptaszynska A.:
Safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes
mellitus and hypertension inadequately controlled by
arenin-angiotensin system blocker with/without asecond agent, program 50 Zjazdu EASD, Wiede, 2014.
46. Stenlf B., Bode S., Harris D. iwsp.: Long-term efficacy and safety of canagliflozin in older patients with
type 2 diabetes mellitus over 104 weeks, program 50
Zjazdu EASD, Wiede, 2014.
47. Johnsson E., Johnsson K.M., Mansfield T.A.: Diuresis-related safety and tolerability of dapagliflozin in
type 2 diabetes mellitus over 24 weeks, program 50
Zjazdu EASD, Wiede, 2014.
48. Holt R., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein B.J.:
Textbook of Diabetes, rozdz. Larsson H.E., Delli A.J.,
Ivarsson S.A., Lernmark A.: Future Drug Treatment
for Type 1 Diabetes, Wiley-Blackwell, 2010.
49. Holt R.I.G., Cockram C.S., Flyvbjerg A., Goldstein
B.J.: Textbook of Diabetes, rozdz. Bailey C.J.: Future Drug Treatment for Type 2 Diabetes, Wiley-Blackwell, 2010.
50. Nesto R., Bell D., Bonow R.D. iwsp: Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure,
AConsensus Statement from American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation 2003, 108, 2941.
Adres do korespondencji:
Jan Tato
ul. Pocka 15C/73
01-231 Warszawa
j.taton@interia.pl
506 203 860

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl