02e7e52d3fd1a35514000000el Polifromismo en Farmacia PDF

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Tratamiento de la obesidad; nuevas perspectivas

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Volumen 38 Nmero 2 Abril - Junio 2007
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Certificacin de Licitud de Ttulo y Contenido N 3222 y 2852 respectivamente. ISSN: 1870-0195
Exp. 1/43187/5153 del 8 de febrero de 1988
Contenido
EDITORIAL
04
TRABAJOS CIENTFICOS
Asociacin entre testosterona, presin sangunea y niveles lpidicos en hombres jvenes
Association between testosterone, blood pressure and lipid levels in young males
Lauro Figueroa-Valverde, Guillermo Ceballos-Reyes, Francisco Daz-Cedillo,
Guadalupe Maldonado-Velsquez, Elodia Cervera-Garca
05
Caracterizacin del alcohol poli vinlico usado en recubrimientos de base acuosa

Characterization of polyvinyl alcohol apply in aqueous film coatings
Efrn Hernndez B., Rodolfo Cruz R., Fanny Robledo S. y Lucrecia Santoyo M.
15
CLAR-Hidrocortisona Acetato e Hidrocortisona. Validacin Analtica para estudio de estabilidad

HPLC-Hydrocortisone Acetate. Analytical Validation for stability testing
Juan Antonio Mesa D., Oscar Garca P., Nstor Prez S., J. Tacoronte M., R. Jimnez G., L. Brown C.
26
Efecto del bicarbonato de sodio sobre la flotacin y la liberacin controlada de metronidazol

desde matrices de Methocel K4M y Carbopol 971P NF
Effect of sodium bicarbonate on the floating behavior and metronidazole controlled release
from Methocel K4M and Carbopol 971P NF matrices
Erika Cedillo-Ramrez, Alejandra Hernndez-Len, Leopoldo Villafuerte-Robles
33
COMUNICACIN TCNICA
Niveles plasmticos de fenitona y farmacocintica de Michaelis-Menten, en poblacin peditrica mexicana
Phenytoin plasma levels and Michaelis-Menten pharmacokinetics, in mexican pediatric population
Ana Luisa Robles Piedras
42
Revisin Bibliogrfica
Treatment of the obesity; new perspective
Gildardo Rivera, Anabel Bocanegra, Rosa-Issel Acosta, Marlene De la Garza, Gerardo Flores
48
Relevancia del polimorfismo en el rea farmacutica

Polymorphism relevance in pharmaceutics
Elizabeth Snchez G., Helgi Jung C., Lilin Ypez M., Vicente Hernndez-Abad
57
Qu sabe usted acerca de dengue?

What do you know about dengue?
Judith Gonzlez Christen
Libros
Books
Ma. Elena Campos Aldrete
77
78
Editorial
En aos recientes la relacin costo-efectividad de las diferentes terapias mdicas y la eleccin de los medicamentos ha sido
motivo de discusin no slo dentro del Sector Salud, sino tambin en la prensa y en los medios masivos de comunicacin. Se han
comparado diferentes tipos de terapia medicamentosas pero tambin tratamiento versus tipo de alternativas teraputicas o hasta
terapias contradictorias se han discutido y comparado.
Asimismo, se han realizado mundialmente esfuerzos importantes para profundizar, homologar y validar los mtodos de la evaluacin econmica en salud.
Tambin se disean y aplican estrategias especficas para diseminar el conocimiento farmacoeconmico y fomentar la cultura y
las decisiones en salud sobre la base de relaciones de costo-efectividad, costo-eficiencia y de costo-beneficio.
El conocimiento y aplicacin de la economa de la salud para la toma de decisiones cotidiana es un imperativo frente a hechos
como el incremento de la prevalencia de las enfermedades crnicas y degenerativas de la poblacin anciana; la creciente aparicin
de nuevos e innovadores medicamentos; el alto nmero de presentaciones farmacuticas, sobre todo de polifrmacos; el creciente
nmero de medicamentos de libre venta (OTC) y la produccin de medicamentos cada vez ms potentes y efectivos y, de diversos
orgenes (biolgicos, qumicos, fitoqumicos, etc.).
El progresivo crecimiento de los gastos en el sistema de salud, la escasez de recursos para su cobertura y la necesidad de establecer prioridades entre distintas acciones alternativas, han puesto de manifiesto el inters y la trascendencia de dedicar la mxima
atencin a la economa de la salud.
El costo es parte integral del concepto: uso racional de los medicamentos.
Por todo lo anterior, el 27 de mayo de 2003, la Comisin Interinstitucional del Cuadro Bsico de Insumos del Sector Salud
(CICBISS) public en el Diario Oficial de la Federacin el Reglamento Interior del Cuadro Bsico de Insumos del Sector Salud.
En el artculo 24, fraccin I, inciso J, de dicho reglamento se establece que uno de los requisitos para solicitar actualizaciones de
insumos al Cuadro Bsico y al Catlogo de Medicamentos es : Realizar estudios de farmacoeconoma que pueden ser desde minimizacin de costos, anlisis de costo-efectividad, de costo-utilidad, de costo-beneficio, hasta precios unitarios... Esta disposicin
reglamentaria aplica tambin para los materiales auxiliares y reactivos de diagnstico.
Resulta tambin imperativo incorporar a la currcula de las diferentes carreras relacionadas con la farmacia, los contenidos de
la farmacoeconoma y de la farmacoepidemiologa, disciplinas complementarias para la formacin integral del nuevo profesionista
farmacutico capaz de enfrentar los actuales retos de la salud en Mxico.
Dra. Marina Altagracia Martnez

Profesora-Investigadora de la UAM-X
Depto. de Sistemas Biolgicos
Trabajo Cientfico
Asociacin entre testosterona, presin sangunea y

niveles lipdicos en hombres jvenes
Association between testosterone, blood pressure and lipid levels in young males
Lauro Figueroa-Valverde1, Guillermo Ceballos-Reyes2, Francisco Daz-Cedillo3,
Guadalupe Maldonado- Velsquez1, Elodia Cervera-Garca1.
1
Facultad de Ciencias Qumico-Biolgicas, Universidad Autnoma de Campeche.
2
Lab. Multidisciplinario de Posgrado de la Esc. de Medicina del IPN
3
Lab. de Qumica Orgnica de la Esc. Nal. de Ciencias Biolgicas del IPN
Resumen: fue realizado un estudio transversal en hombres jvenes para evaluar la asociacin entre testosterona con la presin sangunea (PS) y los niveles lpidicos. La PS fue registrada usando un esfigmomanmetro. La tcnica de inmunoensayo
(ELISA) fue usada para medir la concentracin de andrgenos y para la determinacin de lpidos fueron: triglicridos (glycerol-fosfato-oxidasa/peroxidase), colesterol (colesterol/oxidasa), HDL (fosfotungstato) y LDL (heparina). El anlisis estadstico
mostr una relacin de la edad, con testosterona (r =0.896), androstendiona (r =-0.177), presin sistlica (r=0.952), presin
diastlica (r=0.869), triglicridos (r=0.962), colesterol (r=0.959), LDL (r =0.960) y HDL (r =-0.754). El anlisis de regresin
mltiple mostr una correlacin positiva de la testosterona con la presin sangunea sistlica, triglicridos, colesterol, LDL y
una correlacin negativa con HDL. Estos datos indican una asociacin de la testosterona con la PS y el perfil lipdico.
Abstract: a cross-sectional study was carried out in young males to evaluate the association between testosterone with blood
pressure (BP) and lipid levels. BP was measured using a sphygmomanometer. The technique of immunoassay (ELISA) was used to
measure concentration of androgens and for determination of lipid were; triglycerides (glycerol-phosphate oxidase/peroxidase),
cholesterol (cholesterol/oxidase), HDL (phosphotungstate) and LDL (heparin). Statistical analyses shown a relation of the age
with testosterone (r =0.896), androstendione (r=-0.177), systolic pressure (r=0.952), diastolic pressure (r=0.869), triglycerides
(r=0.962), cholesterol (r=0.959), LDL (r =0.960) and HDL (r =-0.754). Multiple regression analysis showed a positive correlation
of testosterone with systolic pressure, triglycerides, cholesterol, LDL and negative correlation with HDL. This data indicate an
association of testosterone with BP and lipids levels.
Palabras clave: testosterona, presin sangunea, lpidos
Key words: testosterone, blood pressure, lipids
Correspondencia:
Dr. Lauro Figueroa Valverde
Universidad Autnoma de Campeche,
Facultad de Ciencias Qumico-Biolgicas,
Lab. de Farmaco-Qumica.
Av. Agustn Melgar, Col. Buenavista
C.P. 24030 Campeche Cam., Mxico.
Tel: (01981) 8119800 Ext: 73006.
e-mail: lauro_1999@yahoo.com
Introduccin
Fecha de recepcin: 04 de octubre de 2006

Fecha de aceptacin: 12 de enero de 2007
La hipertensin (HTA) es uno de los principales factores de

riesgo involucrados en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares1,2,3. Existen datos epidemiolgicos que sealan que
en edades tempranas, la presin sangunea juega un papel muy
importante en el desarrollo de la hipertensin, ejemplo de esto
son los estudios realizados en adolescentes brasileos donde se
muestra que aumentos en la edad se asocian con incrementos
en la presin sistlica4. Aunado a esto, en otras investigaciones5
realizadas en nios y adolescentes de ambos sexos (13-17 aos) se
observ un incremento en la presin sangunea, siendo la presin
sistlica ms alta en varones (108-117 mm Hg) que en mujeres
(107-111 mm Hg). Esto es similar a otros estudios6 realizados
en nios y adolescentes israelitas (6 a 17 aos) donde se seala un
incremento significativo de la presin sistlica (100-123 mm Hg)

en hombres en comparacin con las mujeres (99-111 mm Hg)
de la misma edad.
Otros estudios7, realizados en la Escuela de Medicina de
Indianpolis (E.U.) en hombres y mujeres (11 a 16 aos) de
raza blanca y negra sealaron que el incremento en la presin
sangunea fue muy similar entre las dos razas, sin embargo, este
efecto se incrementa en el sexo masculino significativamente
(p < 0.001) con respecto al sexo femenino. Todos estos datos
sugieren que las hormonas sexuales estn involucradas en la
variacin de la presin sangunea8, en el caso de los varones se
ha sealado que los andrgenos en general y en particular la testosterona, juegan un papel muy importante en la regulacin de
la presin sangunea, ejemplo de esto, son los estudios donde se
muestra que incrementos en la concentracin de este andrgeno
inducen indirectamente variaciones en la presin sangunea en
hombres9. Sin embargo, otros estudios epidemiolgicos sugieren
que el andrgeno est inversamente relacionado con la presin
sangunea en hombres10,11. Estos datos son sustentados por estudios
de metanlisis12 y otros datos que muestran que con la edad disminuyen
los niveles de la hormona y se incrementa el estado presor.13
Sin embargo, las diferencias entre los resultados obtenidos
por cada uno de los diversos investigadores, pueden deberse
a los diferentes abordajes experimentales o por los diferentes
mecanismos por el cual la testosterona induce su efecto sobre la
presin sangunea. Pensando en esto, varios investigadores han
realizado algunos estudios que indican que los efectos ejercidos
por la testosterona sobre la presin sangunea, involucran variaciones en los niveles de colesterol y triglicridos14,15. Estos datos
son corroborados por otros resultados obtenidos por Zmuda y
colaboradores donde se seala que existe una asociacin de este
andrgeno con el colesterol y los triglicridos y subsecuentemente
con la presin sangunea.16
Otros datos sealan que este andrgeno puede afectar el
metabolismo de las lipoprotenas de alta densidad (HDL) y baja
densidad (LDL) trayendo como consecuencia la posibilidad de
inducir indirectamente cambios en la presin sangunea17. Esto
es sustentado por estudios realizados por Kirkland18 en hombres
adolescentes donde se evalu la concentracin de lipoprotenas
y su interrelacin con la testosterona, los resultados encontrados
indicaron que los decrementos en los niveles de HDL estn asociados con aumentos en los niveles del andrgeno. Otros estudios
sealan que la administracin de enantato de testosterona (200
mg/semana) en hombres jvenes sanos induce una disminucin
en los niveles de HDL.19
Todos estos datos sealan que la testosterona tiene la capacidad de afectar los niveles lpidicos trayendo como consecuencia
variaciones en la presin sangunea, en este sentido, nosotros
evaluamos el efecto que ejerce la testosterona sobre diversos
factores de riesgo como son; los triglicridos, el colesterol total,
la HDL y la LDL en jvenes, aqu es importante mencionar que
este trabajo traer como consecuencia directa la caracterizacin

de la asociacin entre la testosterona, la presin sangunea y el
perfil lpidico, para comparar si existen diferencias entre la poblacin de estudio de esta investigacin con respecto a otros datos
presentados para otras comunidades donde sealan diferencias
en los factores de riesgo que pueden condicionar variaciones en
la presin sangunea.
Material y Mtodos
Se realiz un estudio transversal en 314 hombres jvenes del sexo
masculino de la Universidad Autnoma de Campeche a los cuales
se les determin la presin sangunea. Se determinaron los niveles
de andrgenos con pruebas de inmunoensayo y la concentracin
de lpidos con tcnicas especficas usando un analizador semiautomtico (Multiskan AFCENT).
Variables incluyentes: jvenes del sexo masculino, edad 15 a 19 aos.
Variables excluyentes: con tratamiento farmacolgico, alcohlicos, con disfuncin de algn rgano.
Monitoreo de Presin sangunea
Las presiones sistlica y diastlica se midieron con un esfigmomanmetro porttil (Microlife), en un da tpico de actividad
de clases (7-9 hs) por 3 das tomando como antecedentes el Sptimo Informe del Comit Internacional sobre Prevencin, Deteccin, Evaluacin, y el Tratamiento de la Tensin Arterial.20
Tcnicas de laboratorio
Se tomaron muestras sanguneas (4 mL) a todos los individuos
involucrados en esta investigacin con las siguientes caractersticas; presentarse en ayunas (12 h) y con un lapso de 72 h de
abstinencia de etanol y sin tratamiento farmacolgico. El plasma
obtenido fue inmediatamente almacenado a -20 oC, las muestras
colectadas en todos los jvenes participantes fueron analizadas
para cada una de las pruebas abajo mencionadas.
Determinacin de testosterona. La concentracin de testosterona se cuantific usando la tcnica de ELISA, este mtodo se basa
en la pruebas de inmunoensayo para la deteccin cuantitativa de niveles
de testosterona total en suero y plasma humanos21. A 50 L de la
muestra (plasma) se le adicionaron 100 L de solucin del conjugado (testosterona-peroxidasa) y 100 L de antisuero (policlonal)
de conejo frente a testosterona en una solucin amortiguadora
constituido por albmina srica bovina con agente conservante
no mercurial. La mezcla obtenida se incub a una temperatura
de 25 oC con agitacin a 700 rpm, seguidamente se lav con
una solucin de suero fisiolgico tamponado con detergente no
inico. A la solucin obtenida se le agregaron 100 L de solucin
de cromgeno (tetrametilbenzidina en un tampn de citrato
con perxido de hidrgeno) y se incub durante 30 minutos a
25 oC a 700 rpm. A la mezcla obtenida se le aadieron 100 L
de cido sulfrico (0.2 M) y se determin la absorbancia de la
solucin a una longitud de 450 nm con correccin de onda de

fondo programada a 600 nm.
Determinacin de Androstendiona. La tcnica para la concentracin se determin por el anlisis de inmunoensayo22
usando kits especficos para esta hormona. A 50 L de la muestra
(plasma) se le adicionaron 100 L de solucin del conjugado
(androstendiona-peroxidasa) y 100 L de antisuero (policlonal)
de conejo frente a androstendiona en un tampn constituido por
albmina srica bovina con agente conservante no mercurial. La
mezcla obtenida se incub por 1 h a temperatura ambiente con
agitacin a 200 rpm, seguidamente se lav 3 veces con 300 L
de solucin de suero fisiolgico tamponado con detergente no
inico. A la solucin obtenida se le agregaron 150 L de solucin
de cromgeno (tetrametilbenzidina en un tampn de citrato
con perxido de hidrgeno) y se incub durante 15 minutos
a temperatura ambiente. A la mezcla obtenida se le aadieron
50 L de cido sulfrico (1 M) y se determin la absorbancia
de la solucin a una longitud de 450 nm con correccin de onda
de fondo programada a 405 nm.
Determinacin de triglicridos. La concentracin de triglicridos se obtuvo mediante la tcnica glicerol fosfato
oxidasa/peroxidasa 23 . A 10 L de suero o plasma se le
adicion 1 mL del reactivo de trabajo que est compuesto de:
pipes (cido 1,4-piperazina-dietano-sulfonico, 45 mmol/L),
p-clorofenol (6 mmol/L), cloruro de manganeso (5 mmol/L),
lipasa > 100 U/mL, glicerol quinasa > 1.5 U/mL, glicerol-3-fosfato oxidasa > 4 U/mL, peroxidasa > 0.8 U/mL, 4-aminoantipirina 0.75 mmol, ATP 0.9 mmol, pH 7.0. La solucin obtenida
se mezcl hasta homogenizar y se incub durante 5 minutos
a 37 oC. El registro de la absorbancia de la muestra se realiz
a 500 nm y la concentracin de triglicridos se calcul por el
mtodo reportado por Bucolo.24
Determinacin de colesterol. Los niveles de colesterol
fueron cuantificados enzimticamente usando la tcnica de
colesterol oxidasa/peroxidasa25. Se adicion 1 mL del reactivo
de trabajo (Reactivo 4-aminofenazona/Enzimas + Reactivo
Fenol [solucin de fenol 5 mmol/L en buffer de fosfato 50
mmol/L, pH = 7.0]) a 10 L de muestra (plasma) y se agit
hasta obtener una mezcla homognea. La solucin obtenida
se incub a 37 oC durante 15 minutos a temperatura ambiente. La cuantificacin de los niveles de colesterol se llev
a cabo mediante lecturas de absorbancia, aqu es importante
mencionar que la determinacin de colesterol se basa en la
conversin de colesterol a colest-4-en-3-ona, este compuesto
tiene un espectro de absorcin a 240 nm.
Cuantif icacin de HDL. La concentracin de la lipoprotena de alta densidad (HDL) se evalu por el mtodo de
Burnstein26 y colaboradores. A 2 mL de plasma se aadieron
200 L de fosfotungstato de sodio (40 g/l de cido fosfotungsico (Fisher) de una mezcla de NaOH (1 mol/L) y agua
destilada (16:84, v:v). Despus se agit la muestra y se incub

a temperatura ambiente y se centrifug a 4000 rpm por 10
minutos a 4 oC. De la mezcla obtenida se separ el sobrenadante y se realiz la determinacin de HDL a una longitud
de onda de 546 nm.
Determinacin de LDL. La cuantificacin de LDL se realiz por el mtodo de precipitacin con heparina reportado por
Wieland y col.27. Se agregaron 80 L de solucin de heparina
(5000 ku/L) a 2 mL de plasma y se agit hasta homogenizar.
A la mezcla obtenida se le adicionaron 100 L de MnCl2
(1 mol/L) y se homogeniz con agitacin constante. La solucin se dej reposar por 10 minutos a temperatura ambiente
y se centrifug por 15 minutos a 4000 rpm, despus de este
proceso se separ el sobrenadante. La determinacin de LDL
se realiz a una longitud de onda de 546 nm.
Anlisis estadstico
Los valores obtenidos fueron expresados como la media la
DS (desviacin estndar). El coeficiente de Pearson y el anlisis
de regresin mltiple se realiz como prueba estadstica15,28
para determinar la correlacin entre la edad, la testosterona, la
presin sangunea (sstole, distole) y el perfil lipdico. Todos
los anlisis se desarrollaron usando el Software SPSS 12.0.
Las diferencias se consideraron significativas cuando p tiene
un valor igual o menor a 0.05.
Resultados
Relacin entre la edad y cambios en la presin sangunea
Los datos obtenidos del registro de la presin sangunea
(presin sistlica y diastlica) en hombres cuyo intervalo de
edad fluctu entre 15 y 19 aos se muestran en la tabla 1. Estos
resultados indican que existe una diferencia significativa aproximadamente de 7 mm Hg (figura 1) en la presin sistlica de los
individuo s d e 1 5 a 1 9 a o s , m ostrando una asociacin
(r = 0.952, p = 0.013) con la edad, sin embargo, la presin diastlica
(figura 2) no mostr cambios significativos (p = 0.056, r = 0.869)
por incrementos en la edad.
Anlisis de la relacin de la edad con los niveles de testosterona
y androstendiona
En la tabla 2 se observan los datos registrados de los niveles
de testosterona, en este sentido, se observa que la concentracin
de testosterona (figura 3) se incrementa desde 5.58 hasta 6.11 ng/dL y
que este efecto est relacionado (r = 0.896, p = 0.040) con el aumento
en la edad como lo muestran los datos contenidos en la tabla 4. Por
otro lado, la concentracin de la androstendiona (figura 4) tiende
a incrementarse de 15 a 17 aos (9.70 a 10.61 ng/dL), sin embargo,
despus hay un decremento a los 18 aos (8.36 ng/dL) seguido con un
aumento a los 19 aos (10.08 ng/dL), estos resultados no muestran
una asociacin significativa (r = - 0.177, p = 0.776) entre este
andrgeno e incrementos de la edad.

Tabla 1. Promedios DS de la presin sangunea en hombres jvenes de 15 a 19 aos de edad
EDAD
n
(aos)
15
16
17
18
19
P.Sistlica (mm Hg)*

(media DS)
63
62
75
64
50
113.80 0.66
114.50 1.12
115.50 1.08
120.00 1.31
121.00 1.12
P.Diastlica (mm Hg)**

(media DS)
75.10 0.51
76.00 0.09
75.50 0.07
76.20 0.07
76.75 0.08
PRESIN DIASTLICA
*p = 0.013; ** p= 0.056; DS = desviacin estndar
Figura 1. Efecto de la edad sobre la presin sangunea sistlica. En la

grfica se muestra el efecto que induce la edad sobre la presin sistlica
(cada punto representa la media la DS). Estos datos sealan una relacin
directa entre la edad y la presin sistlica (r = 0.952, p = 0.013).
DS =desviacin estndar
Figura 2. Efecto inducido por la edad sobre la presin sangunea diastlica. En la grfica no se observan incrementos significativos en la presin
diastlica (cada punto representa la media la DS) relacionados con
incrementos en la edad (r = 0.869, p = 0.056).
DS =desviacin estndar
Caracterizacin de la concentracin de triglicridos y colesterol

En la tabla 3 se muestran las diferentes concentraciones de
triglicridos (figura 5). Los resultados sealan que de 15 a 19
aos existe un aumento en los niveles de triglicridos y que esto
se asocia con incrementos en la edad (r = 0.962, p = 0.009).
significativamente (p = 0.010; r = 0.959) la concentracin de

colesterol en aproximadamente 17 mg/dL.
Los resultados de la determinacin de los niveles de colesterol

(tabla 3) indican que al aumentar la edad (figura 6) se incrementa
Cuantif icacin de los niveles de HDL y LDL

Los resultados encontrados indican que existen variaciones
en la concentracin de HDL que fluctan entre 56.0 mg/dL y
48.97mg/dl (tablas 3 y 4; figura 7) y que existe una relacin
negativa con la edad (r = - 0.754; p = 0.141). Otros resultados
Tabla 2. Datos obtenidos (promedio DS) de los niveles de andrgenos (testosterona y androstendiona) en hombres jvenes de 15 a 19 aos de edad
EDAD
n
(aos)
15
16
17
18
19
63
62
75
64
50
*p = 0.040; **p = 0.776; DS = desviacin estndar
Testosterona (ng/dL)*
(media DS)
5.59 0.06
5.52 0.09
5.63 0.08
6.05 0.07
6.11 0.08
Androstendiona (ng/dL)**
(media DS)
9.70 0.14
10.07 0.11
10.62 0.20
8.37 0.16
10.08 0.19
donde se determin la concentracin de LDL (tablas 3 y 4;

figura 8) sealan que existe un incremento en los niveles de LDL
y que ste es asociado con la edad (r = 0.960, p = 0.009).
entre la testosterona, la edad (r = 0.896), la presin sistlica

(r = 0.985), la presin diastlica (r = 0.779), los triglicridos
(r = 0.875), el colesterol (r = 0.944), las LDL (r = 0.862),
sin embargo, las HDL mostraron una correlacin negativa
(r = -0.496) y la androstendiona (r = -0.493) con la testosterona.
Anlisis de la correlacin entre la testosterona, la presin sangunea y el perfil lpidico

Los resultados encontrados por medio del anlisis del coeficiente de correlacin (Pearson) muestran una relacin positiva
Otros resultados, del anlisis de regresin mltiple para

evaluar la correlacin entre la edad, la testosterona, la presin
Tabla 3. Promedio DS del perfil lipdico analizado en hombres jvenes de 15 a 19 aos
EDAD
(aos)
15
16
17
18
19
n
Triglicridos (mg/dL)1
(media DS)
(media DS)
63
62
75
64
50
Colesterol (mg/dL)2
(media DS)
HDL (mg/dL)3
(media DS)
LDL (mg/dL)4
161.25 1.87
160.29 1.67
169.00 1.51
175.00 1.39
178.00 1.68
56.00 0.52
52.00 0.55
49.16 0.68
48.97 0.70
50.66 0.56
105.25 1.51
108.29 1.97
120.84 1.43
126.03 1.07
127.33 1.88
85.50 1.86
85.67 2.12
121.50 1.78
127.33 2.57
154.00 1.94
HDL = lipoprotenas de alta densidad; LDL; lipoprotenas de baja densidad

(1) p = 0.009; (2) p = 0.010; (3) p = 0.141; (4) p = 0.009
Tabla 4. Coeficiente de correlacin de Pearson (n = 314) de la asociacin entre la edad y la testosterona sobre la presin sangunea y el perfil lipdico
Variables
Edad
n= 314
Testosterona
Edad
P.Sistlica
P.Diastlica
TG
COL
HDL
LDL
ANDROST
0.952*
0.869
0.962**
0.959**
- 0.754
0.960**
- 0.177
0.896*
0.985**
0.779
0.875
0.944*
- 0.496
0.862
- 0.493
TG = triglicridos; COL = colesterol; HDL = lipoprotenas de alta densidad; LDL; lipoprotenas de baja densidad; ANDROST = androstendiona
* La correlacin es significativa al nivel 0.05 (bilateral)
** La correlacin es significativa al nivel 0.01 (bilateral)
Figura 3. Asociacin de la edad con la testosterona. Aqu se observa que

incrementos en la edad trae como consecuencia una variacin en la concentracin de testosterona. Los datos estn representados como la media
DS. Por lo que se observa que existe una asociacin entre la edad y la
testosterona (r = 0.896, p = 0.040) en hombres jvenes de 15 a 19 aos.
DS = desviacin estndar
Figura 4. Relacin de la edad con la androstendiona. En la grfica se

observa que existen variaciones en los niveles de androstendiona (los
datos estn representados como la media DS), sin embargo, stos se
relacionan negativamente con aumentos en la edad (r = -0.177, p = 0.776).
Figura 5. Efecto de la edad sobre los niveles de triglicridos en jvenes de

15 a 19 aos. Los resultados registrados indican que existe un aumento en
la concentracin de triglicridos (los datos estn representados como la
media DS) y stos se relacionan con incrementos en la edad (r = 0.962,
p = 0.009). DS = desviacin estndar
Figura 6. Efecto inducido por la edad sobre los niveles de colesterol. En

la grfica se observan variaciones en la concentracin de colesterol (los
datos estn representados como la media DS) y stos se relacionan
directamente con incrementos en la edad (r = 0.959, p = 0.010).
Figura 7. Efecto de la edad sobre la concentracin de HDL. Aqu se observan variaciones en los niveles de HDL (los datos estn representados
como la media DS) dependientes de la edad. Sin embargo, se registro
existe una relacin negativa entre la edad y la concentracin de HDL
(r = -0.754, p = 0.141) en jvenes de 15 a 19 aos. HDL = lipoprotenas
de alta densidad, DS = desviacin estndar
Figura 8. Asociacin de la edad sobre la concentracin de LDL. En la

grfica se muestran variaciones en los niveles de LDL (los datos estn
representados como la media DS) y esto es relacionado con incrementos
en la edad (r = 0.960, p = 0.009). DS = desviacin estndar
sangunea (sstole, distole) y el perfil lpidico se muestran en la

tabla 5. Estos resultados indican una correlacin significativa entre la
testosterona, la edad (R2 = 0.802, p = 0.040), la presin sistlica (R2 =
0.944, p = 0.006), los triglicridos (R2 = 0.765, p = 0.050), el colesterol
(R2 = 0.847, p = 0.027) y las LDL (R2 = 0.793, p = 0.043) , sin embargo los datos analizados por este mtodo indican que no existe una
correlacin significativa de la testosterona con la presin diastlica
(R2 =0.607, p = 0.121) y las HDL (R2 = 0.246, p = 0.395).
las variaciones en la presin sangunea, para llevar a cabo esto, se

usaron diversas herramientas, entre las que se encuentran la determinacin de la presin sangunea sistlica y diastlica en hombres
jvenes de 15 a 19 aos. Los resultados encontrados indicaron
que al aumentar la edad trae como consecuencia incrementos
significativos (p = 0.013) en la presin sistlica (PS) demostrando
una relacin entre la PS y la edad (r = 0.952), sin embargo, nos
parece importante mencionar que la presin diastlica (figura
2) no mostr cambios significativos (p = 0.056, r = 0.869). Estos
datos son similares a otros estudios29 donde se us una tcnica
de monitoreo de presin ambulatoria en adolescentes asiticos
(14-18 aos) que sealan incrementos en la presin sistlica (113
a 116 mm Hg) y que este efecto fue dependiente de la edad. Aunado a esto, otros datos reportados por Paradis y colaboradores30,
Discusin
En este trabajo se evalu la asociacin de testosterona con la
presin sangunea y algunos factores que estn involucrados con
10
Tabla 5. Modelo de regresin mltiple para explicar la correlacin entre la testosterona y los factores que afectan a la presin sangunea
Variable dependiente
Parmetro
ES
*R2
Edad

Interseccin
Testosterona
-12.460
5.098
8.447
1.460
0.237
0.040
0.420
0.802
Presin sistlica

Interseccin
Testosterona
37.119
13.886
11.338
1.960
0.047
0.006
0.781
0.944
Presin diastlica

Interseccin
Testosterona
65.595
1.785
4.801
0.83
0.001
0.121
0.984
0.607
Triglicridos

Interseccin
Testosterona
-419.138
92.402
171.005
29.566
0.092
0.052
0.667
0.765
Colesterol

Interseccin
Testosterona
31.988
23.378
33.119
5.726
0.405
0.027
0.237
0.847
HDL

Interseccin
Testosterona
81.003
-5.130
29.957
5.179
0.074
0.395
0.709
0.246
LDL

Interseccin
Testosterona
-48.986
28.505
48.701
8.420
0.389
0.043
0.252
0.793
Androstendiona

Interseccin
Testosterona
18.456
-1.504
8.872
1.534
0.129
0.399
0.591
0.243
p 0.05. b = coeficiente de correlacin; ES =error estndar; R2 = coeficiente de regresin al cuadrado
muestran que en nios y adolescentes se increment la presin

sistlica y que este efecto es mayor en hombres (103 a 119 mm
Hg) que en mujeres (103 a 114 mm Hg). Estos datos indican
la posibilidad de que los niveles hormonales estn ejerciendo un
efecto indirecto sobre la presin sangunea, es as, que en este
trabajo se determin la concentracin de testosterona para evaluar
si este andrgeno ejerca un efecto sobre la presin sangunea.
Los resultados indican que existe un incremento significativo
en la concentracin de testosterona y que este efecto se asocia
con aumentos en la edad (r = 0.896, p = 0.040), aunado a esto, el
anlisis de regresin mltiple mostr una correlacin entre este
andrgeno y la presin sistlica (R2 = 0.944, p = 0.006). Estos
datos son avalados por estudios realizados por varios investigadores que sealan que los niveles de esta hormona se asocian con
variaciones en la edad31 e incrementos en la presin sangunea9
Sin embargo, es importante mencionar que existen otros datos
donde se indica que la concentracin de esta hormona puede
estar determinada por los niveles de otro andrgeno denominado
androstendiona32, por lo tanto nos pareci importante determinar
la concentracin de esta hormona para evaluar si se asociaba con
cambios en los niveles de testosterona y subsecuentemente con la
presin sangunea. Los resultados sealan que existen variaciones
en la concentracin de androstendiona que fluctan entre 8.36 a
10.61 ng/dl y que se relacionan negativamente con los niveles

de testosterona (r = -0.493), estos datos son soportados por otras
investigaciones realizadas por Richards y col.,33 donde se indica
que durante la pubertad existen variaciones en la concentracin
de la androstendiona. Por lo tanto, estos datos sugieren que los
cambios en la concentracin de este andrgeno involucran variaciones en los niveles de testosterona existiendo la posibilidad de
que indirectamente induzcan cambios en la presin sangunea.
Sin embargo, otros investigadores han propuesto que la
presin sangunea puede estar condicionada por otros factores,
por ejemplo, la variacin en los niveles de triglicridos34 y que
stos a su vez pueden ser modulados indirectamente por la testosterona35. En este sentido, se determin la concentracin de
triglicridos para evaluar si esta clase de lpidos se asociaban con
incrementos en la presin sangunea y subsecuentemente sobre la
concentracin de testosterona. Nuestros resultados sealan que
existe un incremento significativo (p = 0.009) en los niveles de
triglicridos en los jvenes involucrados en este estudios (tabla
3) y que este efecto est asociado con aumentos en la edad (r =
0.962) y que adems variaciones en los niveles de triglicridos se
correlacionan con cambios en la concentracin de testosterona
(R2 = 0.765) como lo muestra el anlisis de regresin mltiple.
11

Esto est de acuerdo con los datos encontrados por otros investigadores, en nios y adolescentes donde sealan que existe
una asociacin entre la concentracin de triglicridos, la presin
sangunea36,37 y la testosterona.38
Por otro lado, adems del efecto que induce este andrgeno
sobre los triglicridos se ha observado que la testosterona afecta
los niveles de colesterol39, un factor implicado en variaciones en
la presin sanguinea40, en este sentido, se evalu la asociacin de
testosterona y el colesterol y su relacin con la edad. Los resultados indican que existe una variacin en los niveles de colesterol
observndose un aumento de aproximadamente de 17 mg/dL
en la poblacin de estudio asocindose con incrementos en la
edad (r = 0.959, p = 0.010). Aunado a esto, otros datos sealan
una correlacion directa entre la concentracin de colesterol y los
niveles de testosterona (R2 = 0.847, p = 0.027). Estos datos son
semejantes a los encontrados por Freedman 41 en hombres de
10 a 14 aos con una concentracin promedio de 160 mg/dL
y de 15 a 17 con niveles de colesterol con una media de 150
mg/dL, sin embargo, en mujeres la concentracin fue de 165
mg/dL para el caso de edades entre 10 y 14 aos y con respecta a
adolescentes del sexo femenino de 15 a 17 aos los niveles fueron
de 163 mg/dL, estas variaciones en la concentracin de colesterol
adems de relacionarse con la edad, pueden estar relacionados
con cambios en los niveles hormonales, como se sabe para el caso
de los hombres existe una mayor produccin de andrgenos con
respecto a la mujer, por lo que algunos investigadores sealan el
colesterol est asociado indirectamente con cambios en los niveles
de presin sangunea15 y en la concentracin de testosterona.42
Sin embargo, otros datos proporcionados por varios investigadores sealan que cambios en la edad inducen variaciones en la
concentracin de lipoprotenas (HDL, LDL)43,44, en este sentido,
nosotros evaluamos si incrementos en la edad inducen cambios
en los niveles de HDL. Los resultados indican que variaciones
en los niveles de HDL estn relacionados negativamente con
incrementos en la edad (r = -0.754) y en la concentracin de
testosterona (R2 = -0.246, p = 0.395) como lo sealan los anlisis estadsticos realizados. Esto es avalado por otros estudios
realizados45 en una poblacin de nios y adolescentes cherokees
(13-19 aos) donde se muestra que existen variaciones en la
concentracin de HDL. Sin embargo, es importante mencionar
que otros datos del anlisis por el mtodo de Pearson encontrados
en esta investigacin sealan que cambios en la concentracin de
HDL son asociados negativamente (r = -0.496) con variaciones en la concentracin de testosterona, esto es avalado por
estudios 18 donde se seala que variaciones en los niveles
de HDL se asocian a cambios en la concentracin de andrgenos y que estos a su vez condicionan los niveles de
presin sangunea.
Otros datos46 sealan que existe otro tipo de lipoprotena
que puede afectar indirectamente a la presin sangunea como
es el caso de las LDL, en este sentido, en esta investigacin se
12
cuantificaron los niveles de LDL. Los resultados obtenidos

indicaron que existi una variacin de la concentracin de
LDL de aproximad a mente en 22 mg/dL en jvenes de
14-19 aos siendo este efecto asociado con incrementos en
la edad (r = 0.960, p = 0.009), esto es avalado por estudios
realizados por Harrabi y colaboradores47 en jvenes de 13 a
19 aos, donde se seal que hubo cambios en los niveles de
LDL y que esto es dependiente de la edad. Aqu es importante
mencionar que existen datos donde se indica que cambios
en la concentracin de LDL pueden estar condicionados por
variaciones en los niveles de testosterona14,42, en este sentido,
en estos estudios se encontr una correlacin entre la concentracin de LDL y testosterona (R2 = 0.793, p = 0.043) .
Conclusiones
Nuestros resultados sealan que los incrementos en la edad
traen como consecuencia variaciones en los niveles de la
testosterona y que estos estn relacionados con cambios en
la presin sangunea y el perfil lpidico. Aqu, es importante
sealar que la deteccin temprana de los niveles de testosterona y de algunos factores involucrados en variaciones en la
presin sangunea traer como consecuencia la disminucin
del desarrollo de hipertensin que es uno de los factores de
riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares.
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schoolchildren in Sousse, Tunisia. Diabetes Metabolism,
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Trabajo Cientfico
Caracterizacin del alcohol polivinlico usado en

recubrimientos de base acuosa
Characterization of polyvinyl alcohol apply in aqueous film coatings
Efrn Hernndez B., Rodolfo Cruz R., Fanny Robledo S. y Lucrecia Santoyo M.
Facultad de Farmacia, UAEM. Facultad de Estudios Superiores Cuautitln UNAM
Resumen: en este trabajo se estudia la aplicacin del alcohol polivinlico (PVA) como agente filmgeno en el recubrimiento
de pelcula (film coating) de tabletas, en combinacin con otros agentes formadores de pelcula como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa (Aquacoat ECD), poli-metacrilato (Eudragit NE-30D) y dispersin de pigmentos (Cotolene). Se
fabricaron ncleos placebo los cuales fueron recubiertos con cuatro diferentes formulaciones: PVA, PVA-HPMC, PVA-Eudragit y
PVA-Cotolene. En todos los casos se demostr la factibilidad de recubrir con alcohol polivinlico solo y en combinacin con otros
agentes filmgenos. La pelcula formada protege adecuadamente los ncleos, la resistencia mecnica de la pelcula depende
del grado de interpenetracin de los polmeros, se plantea que la desintegracin de la pelcula es controlada por el polmero
que presente menor solubilidad y finalmente se proponen dos mecanismos durante la formacin del recubrimiento.
Abstract: this study explores the possibility to use polyvinyl alcohol (PVA) like a film forming agent in tablet coating. PVA
was used in mixture with hydroxipropylmethyl cellulose (HPMC), ethyl cellulose (Aquacoat ECD), polymethacrylate (Eudragit NE-30D) and pigments dispersion (Cotolene). In the experiment placebo tablets were coated with four formulations PVA,
PVA-HPMC, PVA-Eudragit and PVA-Cotolene. All the film coatings showed feasibility to use PVA alone and in combination with
other film forming agents. The films protect appropriately the tablets, mechanical strength depends on the degree of polymers
interpenetration, it was proposed that the disintegration time of the film is controlled by lesser soluble polymer and finally,
two mechanisms were proposed during the drying of the film.
Palabras clave: recubrimiento de pelcula, alcohol polivinlico, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y Eudragit
Key words: film coating, ethyl cellulose, hydroxipropylmethylcellulose

and Eudragit.
Correspondencia:
Efrn Hernndez B.
Universidad Autnoma del Estado de Morelos,
Facultad de Farmacia.
Av. Universidad 1001, Col. Chamilpa,
Cuernavaca, Mor.
Telfono 01-777-329-7089
Fax 01-777-329-7089
e-mail: efrenhbmx@yahoo.com.mx
Introduccin
Fecha de recepcin: 24 de mayo de 2005

Histricamente se cita a Rhazes (850-932 D.C.) como uno de los

primeros que recubrieron tabletas usando el muclago de semillas
de plantago. Posteriormente Avicena recubri pldoras con oro
y plata. Tambin se menciona el uso de talco finamente dividido
para dar un aspecto perlado 1. La evolucin del proceso de recubrimiento se mantuvo esttica hasta finales de 1940 y comienzos
de 1950, cuando se empieza a modificar la paila convencional,
pero es en los ltimos 30 aos cuando se han producido los adelantos ms importantes en tecnologa de recubrimiento.2
El recubrimiento de formas farmacuticas slidas es muy
popular debido a los beneficios que ofrece3. El proceso de
recubrimiento de pelcula es una operacin que ha adquirido
gran aceptacin dentro de la industria farmacutica debido a la
posibilidad de automatizacin, comparado con la velocidad del
proceso de grageado tradicional y a la facilidad de monitoreo de
las variables involucradas.
15

El proceso de recubrimiento de pelcula debe permitir:
a) Un balance entre la velocidad de adicin de la solucin o suspensin
de recubrimiento y la velocidad de secado de los ncleos.
(un equilibrio termodinmico entre la cantidad de agua
adicionada y el agua evaporada).
b) Uniformidad en la distribucin del lquido de recubrimiento
en la superficie de los ncleos.
c) Optimizacin de la calidad del producto recubierto, incluyendo
el aspecto visual y el funcional.
El recubrimiento de pelcula puede considerarse como un
proceso complejo donde se involucran diversos factores como:
el comportamiento reolgico de polmeros (agentes de recubrimiento), la velocidad de secado, la adhesin del polmero a la
superficie del ncleo, la temperatura del equipo, etc.
Los tipos de recubrimiento pueden clasificarse en convencional (con azcar) y recubrimiento de pelcula en bombo, en lecho
fluido (Top spray y Bottom spray o Wurster), recubrimiento por
compresin y electrosttico.4
Ventajas y desventajas del recubrimiento de pelcula acuoso
1. Comparado con el recubrimiento de azcar que incrementa
el peso en 50-100%, en el recubrimiento de pelcula solo
se incrementa entre un 2-4 %.
2. Los tiempos de recubrimiento se reducen considerablemente.
3. Se incrementa ampliamente la eficiencia del proceso y la produccin.
4. Es factible de automatizar
5. Es un proceso muy verstil, que se puede aplicar a tabletas,

grnulos, polvos e incluso cpsulas.
6. Los riesgos de toxicidad, flamabilidad son muy bajos, ya
que no se usan disolventes orgnicos.
Las desventajas incluyen:
1. El gasto de energa para eliminar el agua es alto.
2. Se presentan problemas de migracin de algunos colorantes.
Los polmeros ms utilizados en recubrimiento de
pelcula son derivados de celulosa desde metil celulosa
(MC), etil celulosa (EC), hidroxipropilcelulosa (HPC),
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) y acetoftalato de celulosa
(AC)5,6. La MC se presenta en pesos moleculares de 40,000
hasta 180,000 y se obtienen pelculas incoloras, inodoras,
de buena resistencia y pueden retardar la disolucin de
los frmacos. La EC es soluble en solventes orgnicos,
tambin se puede obtener en forma de dispersin acuosa
tipo ltex, con la cual se obtienen pelculas insolubles pero
permeables al agua 7,8,9. La HPMC se ha usado como matriz
hidroflica desde 1960, presenta baja toxicidad, presenta
baja influencia de las variables del proceso y capacidad
para soportar altos niveles de carga de frmaco. Existen
comercialmente diferentes grados de viscosidad y forma
pelculas claras, flexibles, y no pegajosas, permite la impresin
de monogramas.10, 11, 12, 13, 14
16
Derivados polioxietilnicos: se obtienen por condensacin

de xidos de etileno; los de pesos moleculares bajos (entre 200
y 6000) son lquidos solubles o miscibles en agua. Los de peso
molecular superior (entre 100,000 y 5,000,000) son solubles en
agua. Estos derivados forman pelculas solubles en agua, flexibles,
resistentes, higroscpicas, y a temperaturas elevadas presentan
reblandecimiento.
Derivados vinlicos: en este grupo, la polivinilpirrolidona
(PVP) es el principal polmero empleado en el recubrimiento
de pelcula, forma pelculas frgiles o quebradizas, higroscpicas,
transparentes, fcilmente adherentes y generalmente se usa en
combinacin con otros polmeros.
Derivados acrlicos: generalmente son polmeros derivados
de cido metacrlico y metil metacrilato o etil acrilato, la mayora
de estos derivados presenta resistencia al fluido gstrico, forma
pelculas insolubles en agua y jugos gstricos, son hinchables,
permeables, incoloras brillantes, muy adhesivas y estables a la luz,
aire y humedad, adems resistentes a ataques microbianos.15
El uso de mezclas de polmeros para el recubrimiento de
formas slidas es una poderosa herramienta para proporcionar
una amplia variedad de patrones de liberacin del frmaco en
diferentes medios de disolucin16. Variando la proporcin de
polmeros en la mezcla, se pueden obtener pelculas con propiedades particulares, para utilizarse en el control de la liberacin.
Por ejemplo Amighi y col.,17 obtuvieron una liberacin constante
y completa de una base dbil (frmaco) a lo largo del tracto gastrointestinal, mediante la mezcla de dos polmeros acrlicos como
material de recubrimiento. Fan y col.,18 desarrollaron tabletas
recubiertas que exhiban un patrn de liberacin pulstil usando
soluciones orgnicas de mezclas de EC y Eudragit L.
Hjrtstam y col.,19, 20 usaron soluciones orgnicas de mezclas
de EC y HPMC para recubrir pellets de succinato de metoprolol.
La cantidad de HPMC en el recubrimiento se encontr que
regulaba la permeabilidad al agua. La incorporacin del medio
acuoso crea un incremento en la presin hidrosttica dentro de
los ncleos y consecuentemente, un aumento en el tamao de
los microporos de la pelcula de recubrimiento.
Problemas durante el recubrimiento de ncleos
El recubrimiento de pelcula, como el de azcar, es un proceso
que somete al producto por recubrir, a un estrs significativo.
La friccin es inevitable, por lo que demanda que tanto el producto como el recubrimiento sean formulados con propiedades
mecnicas adecuadas, si se desea evitar problemas asociados
con la fragmentacin y erosin del ncleo y del recubrimiento.
El reemplazo de solventes orgnicos por agua ha aumentado
la complejidad del proceso. El agua tiene un calor latente de
vaporizacin significativamente ms alto que los solventes orgnicos usados, por lo que se debe prestar mayor atencin a las
condiciones de secado.
La interaccin entre el recubrimiento de pelcula y el sustrato es extremadamente compleja. Las caractersticas del ncleo
tales como porosidad, rugosidad y energa superficial pueden
impedir o aumentar el mojado de la superficie. La viscosidad y
tensin superficial de la solucin de recubrimiento son factores
que influyen tambin en el mojado del sustrato. Por esta razn
las formulaciones acuosas experimentan mayores problemas de
mojado y adhesin que las basadas en solventes orgnicos. La
interaccin entre recubrimiento y sustrato tiene que ver con el
fenmeno de contraccin, o la expansin de la pelcula por efecto
de la temperatura. Se deben considerar problemas como el choque en el interior del sistema, el peso molecular del polmero, la
ruptura por falta de plastificante y su efecto en la elasticidad de
la pelcula.21, 22, 23, 24, 25
Propiedades del alcohol polivinlico
El alcohol polivinlico (PVA de sus siglas en ingls) se presenta en forma de grnulos o polvo blanco. Comercialmente se
encuentra disponible en diferentes grados que difieren en peso
molecular o en el contenido de acetato, tiene color estable hasta
140 C. El PVA forma un coloide reversible en agua caliente,
es insoluble en agua fra. En agua a 20 C y con un contenido

mximo de 10% de acetato se hincha, es soluble entre un 10% y
un 38%, forma un gel fino entre 38% y 75% y contenidos mayores
lo hacen insoluble.26, 27
Las viscosidades del PVA con diferentes contenidos de
acetato en agua a 20 C se muestran en la tabla 1.
El PVA es un polmero hidrosoluble, til en trastornos oculares que presentan deficiente flujo lagrimal. Contiene diferentes
residuos de grupos acetatos, lo cual explica su viscosidad. Esta
caracterstica fisicoqumica da lugar a la formacin de una capa
protectora precorneal, posiblemente por arrastrar y extender
el agua sobre la superficie ocular mediante el parpadeo. Estas
propiedades pueden justificar que este agente sea incorporado a
preparaciones oftlmicas para prolongar el tiempo de contacto
de la superficie ocular con diversos medicamentos. Tambin es
til en casos de queratitis neuroparaltica y en otras afecciones
oculares en las que el flujo lagrimal est disminuido. Tambin,
se ha utilizado para proteger la cornea durante procedimientos
de exploracin del ngulo de la cmara anterior del ojo y para
Tabla 1. Viscosidad y contenido de acetato del PVA de acuerdo a su peso molecular
Peso
Molecular
Contenido
de acetato
10 000
20
33 000
15 000
20
33 000
20
135 000
30
400 000
40
135 000
400 000
Viscosidad (poises)
Sol. al 4%
0.0165
0.024
0.048
0.045
0.260
0.300
0.500
0.700
mantener convenientemente hmedos los lentes de contacto. Se

utiliza en presentaciones comerciales como Liquifilm, Conjuntin y solucin humectante de lentes de contacto.
El PVA y sus copolmeros se han usado en medicamentos de
liberacin controlada. A pesar de su alto contenido de agua los
hidrogeles de PVA son tiles tanto para frmacos hidroflicos
como hidrofbicos. Tambin se ha utilizado para la liberacin
de polipptidos, para liberacin de teofilina, y ltimamente en
microesferas cargadas con sulfato de bario y metiliotalamato
como marcadores de embolizacin endovascular.
Se ha estudiado la influencia del PVA en la liberacin de
KCl, fenilpropanolamina y albmina como frmacos modelo28.
Sol. al 8 %
Sol. al 12 %
0.054
0.125
0.026
0.180
0.160
0.045
0.65
0.52
5.5
28.0
16.0
40.0
ND
ND
ND
ND
Se estudiaron minimatrices de PVA y diprofilina29. Por otro

lado el diclofenaco y la diprofilina fueron mezclados con un
PVA soluble, granulado con PVP y comprimidos a diferentes
dimetros30, 31. Tambin se ha estudiado incorporando Indometacina en PVA fundido, utilizando carbonato de litio, aspirina,
cido nalidixico.
La FDA as como la comisin de plsticos de las autoridades
sanitarias de Alemania, presentaron ciertos tipos de PVA como
coadyuvante alimentario, pero en normas precisas de utilizacin.
Estas aplicaciones comprenden los adhesivos y recubrimientos
de papel en contacto con los alimentos. Desde un punto de vista
farmacutico ninguna forma de liberacin controlada que sea
administrada por va oral contiene PVA, ni se ha comerciali-
17

zado. Sin embargo este excipiente puede ser utilizado para la
preparacin de formas destinadas a la va oftlmica, vaginal y
transdrmica.
Caractersticas de los ncleos sin recubrir

Masa promedio
190.64 mg
Recientemente la Autoridad Europea para seguridad de los

alimentos (EFSA de sus sigla en ingls) public los resultados
de un panel de expertos sobre el uso del PVA en forma oral,
concluyendo que el PVA se absorbe mnimamente, que presenta
baja toxicidad, que est documentado en estudios toxicolgicos
incluyendo un estudio de 90 das y uno de toxicidad reproductiva
en ratas, concluyendo que no es mutagnico, ni genotxico.32
Friabilidad
0.88%
El objetivo de este trabajo es desarrollar diferentes tipos

de recubrimiento utilizando como base el alcohol polivinlico
y en mezcla con otros polmeros utilizados comnmente para
recubrimiento de tabletas en base acuosa.
Material y Mtodos
Se utilizaron las materias primas tal como se recibieron de

los fabricantes: Eudragit NE-30D (Helm de Mxico), Aquacoat ECD (FMC Biopolymer), HPMC 6 cps, dispersin de
color salmn Cotolene PG y alcohol polivinlico grado sntesis
(Merck Mxico).
Los comprimidos placebo de 200 mg de peso, tabletas planas,
biseladas de color blanco, con espesor de 3.6 mm y dimetro de 8.0
mm fueron donados por Importadora y Manufacturera Bruluart.
Los componentes de los comprimidos placebo fueron los
siguientes:
Lactosa DCL 11
Avicel PH 102
Aerosil u-200
Poliplasdone XL
Ac-Di-Sol
Estearato de magnesio
Talco
Total
Cantidad por
comprimido (mg)
102.79
75.24
0.57
1.90
3.80
3.80
1.90
190.00
Desarrollo Experimental
Las diferentes formulaciones utilizadas se muestran en la tabla 2.
18
Tiempo de desintegracin
Dimetro
Espesor
Aspecto
9.62 Kg
0.5 min
8 mm
3.6 mm
tableta plana
biselada, blanca
sin logotipo
Caractersticas de la solucin de PVA al 2%

Color
amarillo claro
pH
6.4
Olor
Gravedad especfica
El equipo utilizado fue un bombo convencional Erweka,

desintegrador Kinet, durometro Erweka, friabilador Erweka,
balanza analtica Sauter y Microscopio Electrnico de Barrido
Jeol ( JSM-25SII).
Excipiente
Dureza
Viscosidad
Descomposicin trmica
inodoro
1.0058
76.65 mPa
> a 180
Procedimiento de recubrimiento
1. Partiendo de un mismo lote de tabletas, se pesaron 200 gramos para llevar a cabo el recubrimiento con cada una de las
formulaciones.
2. Instalar el equipo de recubrimiento como lo muestra la figura 1.
3. Preparar 200 mL de cada una de las formulaciones.
4. Colocar los comprimidos placebo en el bombo y precalentar
con la pistola de aire caliente durante 15 minutos a una velocidad de 20 rpm. Muestrear 20 tabletas.
5. Atomizar la solucin recubridora sobre el lecho de comprimidos
hasta adicionar 100 mL de solucin. (50% de aplicacin de la
suspensin o solucin de recubrimiento).
6. Suspender la atomizacin y tomar una muestra de 20 tabletas.**
7. Continuar la atomizacin hasta llegar a 150 mL. (75% de
aplicacin de la suspensin o solucin de recubrimiento).
8. Suspender la atomizacin y tomar una muestra de 20 tabletas.**
9. Continuar la atomizacin hasta terminar los 200 mL y finalizar
el proceso (100% de aplicacin de la suspensin o solucin
de recubrimiento).
10. Tomar una muestra de 20 tabletas.**
11. Repetir el procedimiento para un segundo lote.
**Evaluar en cada muestreo los ncleos recubiertos determinando
peso promedio, dureza, friabilidad, tiempo de desintegracin y
aspecto fsico.
Evaluaciones de los ncleos recubiertos
Peso promedio: pesar 20 tabletas individualmente y obtener el
promedio.
Dureza: tomar 10 tabletas y colocarlas en el durometro Erweka y
obtener el promedio.
Tabla 2. Composicin de las formulaciones y aporte de slidos totales de cada una de ellas
Composicin
PVA
PVA 2%
PVA- EUDRAGIT
PVA 2%, Eudragit NE 30D 2% (dispersin al 30%)
PVA- COTOLENE
PVA 2% Cotolene 2% (dispersin al 45%)
PVA-AQUACOAT
PVA-HPMC
% de aporte
de slidos
PVA 2%, Aquacoat ECD 2% (dispersin al 30%)
2.6
PVA 2%, HPMC 2%
4.0
Figura 1. Equipo de recubrimiento
Friabilidad: tomar 10 tabletas pesarlas en conjunto y colocarlas

en el friabilador a 25 rpm durante 15 minutos.
2.6
2.9
Figura 2. Incremento en peso de las tabletas a diferentes porcentajes de

recubrimiento. Se muestra la media y la desviacin estndar
Desintegracin: colocar 6 tabletas en la canastilla del desintegrador Kinet con sus respectivos discos y evaluar el tiempo de
desintegracin utilizando como medio agua a 37 C.
Nota: las evaluaciones de los comprimidos recubiertos se
realizaron 24 horas despus del recubrimiento. Y se hicieron
muestreos despus de aplicar 50, 75 y 100% de la solucin de
recubrimiento.
Resultados y Discusin
Los resultados de incremento de peso para las diferentes formulaciones se presentan en la figura 2.
Los resultados de la figura 2 muestran que despus de la
etapa de precalentamiento de los ncleos (0% de recubrimiento), stos perdieron peso probablemente debido a prdida de
humedad. Como consecuencia, el peso inicial fue menor al de
los comprimidos originales y por lo tanto el peso final de los
ncleos recubiertos no se increment significativamente respecto
al peso original de los ncleos sin recubrir. Se hizo un muestreo
previo al inicio del recubrimiento y para cada lote se recalcul el
incremento en peso. En particular la mezcla con Eudragit fue la
que gener el mayor incremento en peso, probablemente debido
a las caractersticas de insolubilidad y baja permeabilidad que
Figura 3. Friabilidad de las tabletas a diferentes porcentajes de recubrimiento. Se muestra la media y la desviacin estndar
poseen las pelculas de los polmeros acrlicos, las cuales tienden

a impermeabilizar los ncleos evitando de una manera ms
eficiente la prdida de humedad.
Despus de recubrir los ncleos, las formulaciones presentaron incrementos en peso del 0.83% para PVA-Cotolene, 1.30%
para PVA-Aquacoat, 1.45% para PVA-HPMC y 2.53% para
PVA-Eudragit con excepcin del recubrimiento con PVA que
no present incremento de peso.
Los resultados de la prueba de friabilidad se presentan en
la figura 3.
19

Evaluacin de friabilidad
Como tal la friabilidad se define como la tendencia al desgaste
por parte de las tabletas y reducir esta tendencia puede ser uno
de los objetivos a perseguir al aplicar un recubrimiento sobre un
ncleo. Se realiz esta prueba con la intencin de desafiar la resistencia mecnica de los diferentes recubrimientos y determinar
que material era el ms sensible a esta prueba. En la figura 3 se
puede apreciar que en todos los casos la friabilidad disminuye,
esta prdida de peso en los ncleos recubiertos se debe atribuir
principalmente al desgaste de la pelcula y no al comprimido por
lo que puede utilizarse como un parmetro que indirectamente
mide la resistencia de la pelcula a la friccin y a la erosin por
efecto mecnico. Esto est directamente relacionado con las
fuerzas de adhesin y cohesin que mantienen unidas las capas
externas de la pelcula y tambin a la resistencia mecnica del
recubrimiento. Las tabletas recubiertas con mejor capacidad
de sellado y mayor resistencia al desgaste fueron las del recubrimiento con Eudragit o las que incluan Cotolene. Todos los
recubrimientos soportaron adecuadamente la prueba. En orden
de resistencia quedaran del ms resistente al menor: Eudragit >
Cotolene > HPMC > PVA > Aquacoat.
Los resultados de la prueba de dureza se presentan en la figura 4.
Figura 4. Dureza de las tabletas a diferentes porcentajes de recubrimiento.

Se muestra la media y la desviacin estndar
Evaluacin de la dureza
Esta evaluacin se realiz con el fin de contar con una medida comparativa de la resistencia mecnica entre los ncleos sin
recubrimiento y los recubiertos con las diferentes formulaciones,
para tener una medida indirecta de las fuerzas de cohesin que
mantienen unida la pelcula formada y un estimado de la flexibilidad de la pelcula. Como se pueden apreciar en la figura 4,
en todos los casos las tabletas recubiertas presentan incrementos
superiores al 20% con respecto a la dureza de las tabletas sin recubrir. Los resultados indican que los comprimidos recubiertos con
PVA/HPMC y PVA son los que presentan mayor incremento en
dureza, este resultado se debe fundamentalmente al mecanismo de
formacin de la pelcula se lleva a cabo en solucin, lo cual facilita
la interaccin entre las cadenas de ambos polmeros (HPMC y
20
PVA) favoreciendo que los grupos funcionales de los polmeros

presenten un alto grado de interpenetracin formando una red tridimensional ms estable con interacciones a nivel molecular y den
como consecuencia la formacin de una pelcula estratificada ms
resistente. Por la estructura molecular de ambos polmeros se puede
suponer que los grupos funcionales del PVA y del HPMC formen
puentes de hidrgeno al interior de la pelcula y esto les permita
formar una pelcula ms cohesiva y por lo tanto ms resistente.
En el caso de los comprimidos recubiertos con polmeros en
solucin predominan fundamentalmente fuerzas de cohesin.
Mientras que para los casos restantes PVA/Eudragit, PVA/Aquacoat y PVA/Cotolene se puede mencionar que la interaccin
entre el PVA y los otros materiales es mucho menor debido a que
salvo el PVA los dems materiales son insolubles en agua, razn
por la cual al ser combinados con PVA generan formulaciones
heterogneas entre el PVA en solucin y los dems materiales,
por lo cual al momento de formar la pelcula las fuerzas que
predominan son de adhesin.
El grado de resistencia mecnica obtenido, (reportado como
dureza) est altamente influenciado por el grado de solubilizacin
que presentaban los materiales empleados para el recubrimiento.
En el caso de PVA con Cotolene (pigmentos insolubles) y Etil
celulosa (Aquacoat ECD) los resultados de resistencia mecnica son los ms bajos ya que se presenta la menor capacidad de
interpenetracin entre los materiales y por lo tanto la pelcula
formada tiene menor resistencia mecnica.
Los resultados obtenidos indican la existencia de 2 mecanismos principales de formacin de la pelcula de recubrimiento: uno
donde los polmeros presentan interpenetracin y predominan
fuerzas de cohesin (PVA y HPMC) y un segundo mecanismo
donde predominan fuerzas de adhesin (Aquacoat y Cotolene),
quedando la pelcula de Eudragit con un mecanismo intermedio
a los anteriores. Y que depender particularmente del grado de
ionizacin del polimetacrilato (Eudragit ).
Los tiempos de desintegracin se presentan en la figura 5.
Figura 5. Tiempo de desintegracin de las tabletas a diferentes porcentajes

de recubrimiento. Se muestra la media y la desviacin estndar
Evaluacin del tiempo de desintegracin

Como se puede apreciar en la figura 5 la pelcula de
PVA es capaz de aumentar el tiempo de desintegracin
de 30 segundos a 3 minutos. En general los tiempos de
desintegracin se incrementaron de manera proporcional al
porcentaje de pelcula aplicada, excepto para la mezcla con
Eudragit, en la cual el tiempo de desintegracin despus del
75% de recubrimiento se eleva drsticamente, alcanzando
tiempos de desintegracin superiores a 30 minutos con las
tabletas recubiertas al 100%. Este comportamiento se debe a

que el polimetacrilato es un polmero insoluble en agua a pHs
menores a 6.0 y que forma una capa de baja permeabilidad sobre
el ncleo, lo que retarda la penetracin de agua prolongando la
desintegracin de las tabletas.
Microscopia Electrnica
En las figuras 6-11 se muestran micrografas con los diferentes recubrimientos.
Figura 6. Micrografa de un comprimido

placebo fracturado sin recubrimiento

recubierto con PVA
Figura 8. Micrografa de un comprimido placebo

recubierto con PVA/HPMC

recubierto con PVA/EUDRAGIT NE 30D
Figura 10. Micrografa de un comprimido placebo

recubierto con PVA/AQUACOAT

placebo recubierto con PVA/COTOLENE
21

Anlisis cualitativo por Microscopa Electrnica
Las micrografas muestran las diferentes pelculas formadas a partir de las formulaciones en estudio. Los comprimidos fueron fracturados para poder apreciar mejor la pelcula
formada sobre la superficie.
En todos los casos las pelculas formadas son de buena calidad, observndose en las microfotografas la formacin de una
pelcula lisa, continua y uniforme con ligeras variaciones en su
espesor, asociado a variaciones en las densidades de las pelculas
formadas.
Puede compararse un ncleo placebo figura 6 con los dems
ncleos y el placebo tiene apariencia granular mientras que los
recubrimientos tienen aspecto de una placa rgida, con pocos
defectos en su superficie y de grosor perfectamente definido
Las micrografas muestran que se pueden emplear diferentes
mezclas de polmeros para formar una pelcula de recubrimiento,
lo cul abre una amplia variedad de posibilidades para obtener
diferentes patrones de liberacin de frmacos. Recientemente
el PVA se ha empleado en el desarrollo de tabletas bioadhesivas
orales33, sistemas de liberacin de vacunas por va oral34, sistemas
hinchables de liberacin controlada35, 36, tabletas bucoadhesivas de
nifedipino37, sistemas de liberacin irradiados con rayos gama38,
geles orales.39
pecialmente los puentes de hidrgeno son los promotores de la

miscibilidad /compatibilidad de PVA/HPMC. En contraste,
cuando se utiliza una dispersin acuosa de EC, Eudragit o Cotolene se presentan regiones separadas al inicio de la formacin de
la pelcula (fig 13a, superior) Debido a la restringida movilidad
de las macromolculas dentro de las partculas coloidales, las
cadenas de los polmeros no pueden nter difundir. Solamente
en regiones muy cercanas de la superficie de las partculas se puede presentar cierto grado de mezclado de los
polmeros. As cuando se presenta la evaporacin del agua
13b y se forma la pelcula 13c existirn regiones con EC
y Eudragit y algunas con un grado de interpenetracin
polmero-polmero mucho menor que en el caso de pelculas preparadas de soluciones acuosas.
Dispersiones acuosas
Soluciones
(pueden ser acuosas u orgnicas)
El tipo de tcnica de recubrimiento afecta fuertemente la

microestructura de la pelcula, y en consecuencia, el mecanismo y
la velocidad de liberacin de los ncleos recubiertos con mezclas
de polmeros.40
El tipo de pelculas formadas estn en funcin de la naturaleza del polmero, el tipo de dispersin (heterognea o en
solucin) as como del mecanismo de formacin de la misma
en el cual ocurren diferentes etapas: primeramente una etapa de
adhesin entre la superficie del comprimido y la primera capa
de recubrimiento, posteriormente un fenmeno de coalescencia
entre las gotas que se depositan en la superficie seguida de la
cohesin entre las capas de la pelcula de recubrimiento.
La filmognesis de la pelcula puede ser ilustrada en la figura 13, por razones de simplicidad, las diferencias en tamao de
partcula y en las molculas se despreciaron y se asume una completa miscibilidad polmero/ polmero. En presencia de soluciones
acuosas las molculas de polmeros son altamente mviles (fig 13d
esquema superior) Si los polmeros son (parcialmente) compatibles/
miscibles, se puede esperar que los diferentes tipos de molculas
estn ntimamente mezclados y distribuidos aleatoriamente en toda
la solucin. Una vez que se evapora el disolvente 13e, las cadenas de
polmero se aproximan una a la otra y finalmente forman la pelcula
con un alto grado de interpenetracin polmero-polmero 13f. Es
importante sealar que la miscibilidad/ compatibilidad de los dos
polmeros puede variar con la temperatura y la concentracin. Es-
22
Figura 13. Propuesta de mecanismos de formacin de pelculas de recubrimiento a partir de una dispersiones acuosa y de soluciones acuosas u
orgnicas. Modificado de la referencia
Al existir dos mecanismos de formacin de la pelcula dependiendo de la solubilidad de los agentes filmgenos, entonces en el
caso de PVA y HPMC el mecanismo es va secado de soluciones
de polmero con interpenetracin, mientras que en el caso de
Aquacoat, Eudragit y Cotolene el mecanismo de formacin de
la pelcula no involucra interpenetracin de los polmeros. Y la
primera consecuencia de esta diferencia en la formacin de la
pelcula ser un cambio en la porosidad del recubrimiento, ya
que al existir partculas independientes en la suspensin de recubrimiento stas no podrn tener el mismo grado de reduccin
de espacios intersticiales comparativamente con la utilizacin
de polmeros en solucin. Aunque, en el caso de suspensiones
tipo ltex la posibilidad de fusin de las partculas en suspensin
depender de factores como la velocidad de secado, la tensin
superficial, el tamao de la gota de ltex, entre otros factores.
Conclusiones
Se demostr la factibilidad de aplicacin del PVA como agente
filmgeno para el recubrimiento de comprimidos placebo en una
paila convencional y muy probablemente en cualquier otro tipo
de paila de recubrimiento.
El PVA es capaz de formar recubrimientos en base acuosa en
combinacin con polmeros solubles en agua (HPMC) y con dispersiones acuosas de etlcelulosa (Aquacoat) y derivados acrlicos
(Eudragit) as como con dispersiones de pigmentos (Cotolene).
El PVA es una alternativa de recubrimiento con excelentes
propiedades estticas, capaz de proteger a los ncleos sobre efectos mecnicos, sin incrementar significativamente el tiempo de
desintegracin. Excepto para la mezcla PVA/Eudragit, dnde se
observ un marcado incremento asociado a las propiedades dominantes de insolubilidad y baja permeabilidad del polimetacrilato.
Los recubrimientos en solucin acuosa presentaron mayor
resistencia mecnica de la pelcula formada esto se atribuye a
un mayor grado de interpenetracin polmero-polmero, siendo
la mezcla en solucin de PVA con HPMC la que present un
mayor incremento.
Se plantea la existencia de dos mecanismos de formacin de
la pelcula dependiendo si el recubrimiento incluye los polmeros
en solucin o en forma de dispersin. En el caso de PVA y PVAHPMC el mecanismo es va secado de soluciones de polmero
con interpenetracin, mientras que en el caso de PVA-Aquacoat,
PVA-Eudragit y PVA-Cotolene el mecanismo de formacin de
la pelcula es combinado involucrando la interpenetracin polimrica asociada al la presencia del PVA en solucin.
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Techniques. Pharmaceutical Research, 21: (5):882-890
Reconocimientos
Los autores agradecen el apoyo brindado por Importadora y
Manufacturera Bruluart por la donacin de los comprimidos
placebo, a Q.F.B. Carlos Gamboa (q.e.p.d.) de FMC Biopolymer
por la donacin del Aquacoat ECD y a Helm de Mxico por la
donacin del Eudragit.
Al Tec. Acad. Rodolfo Robles por su amable colaboracin en
la parte de Microscopa Electrnica.
25
Trabajo Cientfico
CLAR-Hidrocortisona Acetato e Hidrocortisona

Validacin Analtica para estudio de estabilidad
HPLC-Hydrocortisone Acetate. Analytical Validation for stability testing
Juan Antonio Mesa D.*, Oscar Garca P.**, Nstor Prez S.*,J. Tacoronte M.*,
R. Jimnez G.*, L. Brown C*.
*Centro de Ingeniera e Investigaciones Qumicas (CIIQ),
** Lab. Farmacutico Roberto Escudero 20 de Mayo y Emilio Nez
Resumen: se desarroll y valid un mtodo analtico por HPLC para la cuantificacin de acetato de hidrocortisona (HCAc)
en cremas al 1%. El mtodo result ser lineal (R2 = 0, 9997) en un intervalo de concentracin (187g/mL - 65g/mL), exacto
y preciso. Al mismo tiempo se aplic un mtodo de hidrlisis (mtodo de Zemplen) que genera in situ hidrocortisona (HC)
(producto de degradacin e impureza acompaante) para su deteccin y cuantificacin. Con vista a ser aplicada en el estudio
de estabilidad de cremas de HCAc al 1%.
Abstract: an HPLC analytic method was developed and validated for quantifying of hydrocortisone acetate (HCAc) and its
major degradation product, the hydrocortisone (HC) to use it in stability's study of the HCAc to 1 % cream. The method prove
to be linear (R2 = 0, 9997) in the concentration range of (187g/mL - 65g/mL) being exact and precise. At the same time was
developed an hydrolysis method (Zamplen method) to determine the degradation product in situ hydrocortisone (HC), able
for detecting and cuantify it in the stability studies of Hydrocortisone acetate (HCAc) in 1 % creams.
Palabras Clave: Hidrocortisona acetato crema, HPLC, producto de
degradacin
Correspondencia:
Lic. Juan Antonio Mesa Daz,
Centro de Ingeniera e Investigaciones Qumicas (CIIQ),
Va Blanca s/n e/ Infanta y Palatino, Cerro
Ciudad Habana, Cuba
Tel: 40-6454, 40-3522, 53-9188 al 92
e-mail: johnant2001@yahoo.es
Fecha de recepcin: 30 de septiembre de 2005
Keywords: Hydrocortisone acetate cream, HPLC, degradation

product
Abreviaturas:
HCAc : Hidrocortisona Acetato
HC: Hidrocortisona
AcN: Acetonitrilo
MeONa: Metxido de sodio, reactivo de Zemplen.
C.V: Coeficiente de variacin
-OAc: Grupo acetato
Introduccin
Los glucocorticoides de uso tpico suelen poseer una elevada

potencia anti-inflamatoria, si bien sus propiedades farmacolgicas
son cualitativamente semejantes a las de los compuestos de uso
sistmico. Estos compuestos difunden a travs de las membranas
celulares e interaccionan con los receptores celulares localizados
en las clulas drmicas. Asimismo, tras su aplicacin, constituyen
un reservorio cutneo, por lo que tericamente no es necesario
aplicarlos ms de una vez al da o incluso cada dos.1
Dentro de esta familia de compuestos se encuentra el acetato
de hidrocortisona. ste es un esteroide con accin anti-inflamatoria, antialrgica y antipruriginosa1,2, Tiene como caractersticas
que a pesar de su actividad glucocorticoide al ser aplicada por
va tpica presenta mnimo riesgo de reacciones adversas, que se
26
manifiestan frecuentemente en otros corticoides, especialmente

si la aplicacin es por largos periodos, por lo cual constituye
una alternativa muy valiosa para las afecciones que requieren
tratamientos prolongados.1,2
En la literatura aparecen diversas tcnicas analticas para
determinar HCAc e HC tanto espectrofomtricas as como
cromatogrficas. La mayora de las tcnicas analticas reportadas
para determinar HCAc as como otros compuestos de esta misma familia, tanto en fluidos biolgicos como en otras matrices
utilizan la HPLC en su modalidad de fase invertida utilizando
columnas RP-18, y deteccin ultravioleta a =240 nm y =254
nm y gradiente de elucin.3-6
Materiales y Mtodos
Se emple HCAc materia prima que cumple con Farmacopea
USP y BP lote: C.M I-540212044, proveniente del Departamento de Investigaciones del Laboratorio Roberto Escudero;
placebo elaborado por nuestro laboratorio y la empresa productora Laboratorio Roberto Escudero; HC solucin obtenida en
nuestro laboratorio (CIIQ) a partir de la desacetilacin del grupo
acetato proveniente del carbono 21 (C-21) de la HCAc utilizando un mtodo especfico aceptado ampliamente en sntesis
orgnica en especial en la qumica de carbohidratos (Zemplen)7.
En este mtodo analtico se utiliz como estndar interno triamcinolona acetnido (estndar de referencia qumico producido
por el Centro de Investigacin y Desarrollo de medicamentos,
CIDEM Lote: 04046), el cual se aade desde el inicio de la
extraccin del principio activo a partir de la crema a diferencia
de la farmacopea BP-2003, que utilizan otro corticoide con este
fin. Este estndar interno hace ms confiable dicho mtodo
al minimizar los errores que se introducen en los procesos de
extraccin del principio activo, como en este caso se extrae la
HCAc de la formulacin en forma de crema.
Para desarrollar el mtodo analtico se utiliz un cromatgrafo Lquido de Alta Resolucin, Bomba LC 1120 HPLC Pump
GBC, detector LC 1200 UV / Vis Detector GBC, de longitud
de onda variable y software para adquisicin y procesamiento
de datos EZCROM versin 6,8. La separacin se efecto en
columna de acero inoxidable LichroCART 250-4, Lichropher
100, RP-18 (5m), (Lot. L. 451117, No.016251 Merck KgaA),
las fases mviles se prepararon con agua destilada, Acetonitrilo
grado PA (Merck). Como softweare para procesamiento de los
datos se utiliz Origin-Pro.7.
Para establecer las condiciones ptimas de separacin, se seleccion la fase estacionaria y fase mvil adecuadas, el tipo de deteccin y
longitud de onda ptima. Se utiliz como fase mvil agua-acetonitrilo
en una relacin 40 : 55 v / v y se registraron cromatogramas de HCAc
con estndares internos. Se trabaj a un flujo de 1,00 mL / min, y
un volumen de inyeccin de 20 L.
El procedimiento de extraccin del principio activo a partir

de la forma terminada se efectu segn BP-2003 pero aadiendo
triamcinolona.
Para el estudio de la linealidad del sistema se prepar una curva
de calibracin con diferentes niveles de HCAc que representan
50, 60, 80, 100 y 150 % de la concentracin terica del principio
activo en la crema. Se prepar una solucin madre a partir de la cual
se realizaron las diferentes diluciones a los porcientos deseados.
Se trasvasa a un matraz aforado de 25 mL y se le adiciona una
alcuota de triamcinolona (IS) correspondiente a 100 g/mL, se
afora con fase mvil, esto para cada punto de la curva. La precisin
se consider en forma de precisin intermedia y repetibilidad.
La precisin intermedia se efectu utilizando un analista en das
diferentes en equipos diferentes. La repetibilidad se calcul sobre la base de 10 determinaciones, a partir de una solucin ms
concentrada (500 g/mL). La exactitud se determin a travs
del porciento de recuperacin, preparando muestras conteniendo
concentraciones conocidas de principio activo e IS: alta, media y
baja (120-150% alta; 100% media y 50-80 baja), esto se realiz
preparando una crema de HCAc e IS conteniendo las cantidades
correspondientes de ambos para obtener composiciones equivalentes a 80, 100 y 120% de la concentracin nominal de la cual
se extrajeron los mismos (PA + IS).
Para evaluar la especificidad del mtodo se sometieron
muestras de placebo y de producto terminado a condiciones de
degradacin tales como: medio cido (HCl y AcOH 1 M), bsico
(NaOH 0,1 M), oxidantes (H2O2), luz solar, intemperie. Tambin
se realiz la degradacin especfica del grupo acetato presente en el
C-21 de la HCAc con MeO-Na+, con y sin presencia del placebo.
Se analiz la presencia de productos de degradacin pertenecientes
al placebo y al principio activo, en diferentes niveles de degradacin
por un tiempo suficiente para lograr aproximadamente un mnimo
de 20-30 % de degradacin del principio activo.
El anlisis de los productos de degradacin se llev a cabo
partiendo de la consideracin de que el principal producto de
degradacin es la HC no slo por ser obtenido a partir de la
principal va de degradacin (saponificacin del grupo -OAc
del C-21) sino tambin porque ste puede ser el precursor de
reacciones de degradaciones subsiguientes.
En este trabajo la presencia de la HC (hidrocortisona) tanto
como producto de degradacin as como impureza acompaante
de la materia prima de HCAc, se determina haciendo uso de un
mtodo especfico para hidrolizar, cuantitativamente, grupos acetatos anteriormente citado, conocido como Mtodo de Zemplen7,
que se basa en la labilidad de grupos acetatos frente a una solucin
de metxido de sodio 0,1 M previamente preparada, que se adiciona en cantidades crecientes a una solucin de concentracin
conocida de HCAc. De esta manera se logra sustituir el grupo
acetato (-OAc) proveniente del C-21 sin afectar otros fragmentos
de la molcula, generndose in situ el producto de degradacin
27

fundamental. Esto permite identificar la presencia de HC tanto
en la materia prima como en las cremas de HCAc al 1%, al mismo
tiempo realizar correlaciones para evaluar el grado o porciento de
degradacin de la HCAc en una forma terminada como esta, sin
tener necesidad de emplear una solucin de referencia.
Se procedi de la siguiente manera:
Se prepararon 3 patrones de concentracin 80, 100, 180 ppm, a
los cuales se le aaden diferentes volmenes del reactivo de Zemplen, para lograr diferentes grados de hidrlisis. Esta operacin se
realiz por cuadriplicado. Se determin el porciento de degradacin
a travs de la relacin de rea de la HC / HCAc * 100 y estos valores
se graficaron vs rea de HCAc. De esta manera se logr obtener
una curva de calibracin. De esta se puede valorar el porciento
de degradacin de HCAc en dicha crema o la cantidad de HC
contenida en la misma a partir de la seal correspondiente al rea
del pico cromatogrfico de la HCAc de una muestra en forma de
crema de concentracin desconocida.
Tambin se determin el Lmite de Cuantificacin (QL) y
el Lmite de Deteccin (DL) referido a la HC.
Haciendo uso de lo anteriormente expuesto se logr un
mtodo que fue validado para cuantificar HC como producto
de degradacin.
Resultados y discusin
En la figura 1 se observa que la HCAc y la HC en estas condiciones ya descritas se logran separar sin dificultades. En la tabla 1 se
refleja los datos originales a partir de los mismos se desarrollaron
los clculos, ajustes y correcciones pertinentes.
La curva de calibracin result ser lineal en el rango de concentraciones entre 62.5 g/mL hasta 187.5 g/mL (50-150%)
como se muestra en la tabla 1.
Al aplicar la prueba del intercepto, ste result ser no significativo ya que la tcalc fue menor que la ttab para N-2, 18 grados
de libertad y una probabilidad = 0,05. Cuando se aplic la
prueba de linealidad mediante los coeficiente de variacin de los
factores de respuesta (CV(FR)) se demostr su correspondencia
con los lmites establecidos para mtodos por HPLC (CV(FR) <
5%). El valor obtenido para la desviacin estndar relativa de la
pendiente (SB) cumple con los lmites de ese parmetro (SB%
2%). El intervalo de confianza para el trmino independiente
o intercepto (A) incluyen el valor cero cumplindose con la
condicin de proporcionalidad.5, 6, 7, 8, 9, 10, 11
Los resultados del estudio de precisin se reportan en la
tabla 2 y tabla 2.1. Para el caso de la precisin intermedia
se alcanz una correcta precisin ya que no existen diferencia
significativas ente los valores obtenidos por el mismo analista
en equipos diferentes en das diferentes (Fexp < Ftab para (Fn1-1
/ Fn2-1 = 0.05). Al realizar la prueba de la t Student el valor
experimental result ser menor que el tabulado para n-2 y =
0.05, lo que demuestra que no existen diferencia significativas
entre las medias alcanzadas por el mismo analista en equipos
Tabla 1.Estudio de linealidad del mtodo analtico
Seales meV
1*106
Concentracin
(g / mL)
Factor de Respuesta
(FR)
1.98562
187.5
0.01059
2.00612
187.5
0.01070
1.98831
1.33867
125
0.01064
1.06416
100
1.06255
1.05882
0.80723
0.82128
0.77947
0.80145
28
0.01071
125
1.06064
100
100
100
75
75
75
75
0.65349
62.5
0.6516
62.5
0.65546
0.68315
0.01060
125
1.32248
1.32538
Fig 1. Cromatograma de referencia bajo condiciones del mtodo propuesto (en la fase mvil), para una muestra real de HCAc 1 % en crema.
Tr = 3,918 min (HC); Tr = 4,508 min (metil parabeno); Tr = 6,638 min
(triamcinolona (IS); Tr = 8,935 min (HCAc); Tr = 10.117 min (propil
parabeno)
187.5
62.5
62.5
0.01058
0.01064
0.01061
0.01063
0.01059
0.01076
0.01095
0.01039
0.01069
0.01046
0.01049
0.01043
0.01043
Tabla 1.1 Parmetros de linealidad
Test de Linealidad
Y = A + BX
-1.09627E-4 0.007
t =-0.01509
0.01063
t =165.60308
0.00726
SA
SB
6.42016E-5
18
0.007
0.00006
0.99971
27424.38167
FR medio
Prob<F<0.0001
S (FR) = 1.36393E-4
0.01061
Limites de confianza para el trmino independiente
CV(FR) = 0.01286 (1,28%)
A ttabSA (-0.0155; 0.015)

Test de proporcionalidad
ttab = 2.12 SA% = 0.6%
Tabla 2 Estudio de la reproducibilidad
Tabla 3. Resultados del estudio de la exactitud
El mismo analista en diferentes equipos en das diferentes

(g/mL)
187.0
Adicin al
placebo
R1%
%R
CV R %
Media R
187.3
80 %
79.75
99.7
0.7 %
100.11%
186.8
80%
0.2%
99.30%
0.5%
99.30%
0.466 %
99.57 %
187.0
80%
186.7
100%
Conc media 187,12
Conc media = 186.92
100%
Fexp = 1.0622
Ftab = 6.99
120%
187.5
186.9
187.4
186.8
187.0
S = 0.31145
S = 0.23022
(Fn1-1/Fn2-1 = 0.05)
Texp = 0.434
Ttab = 1.86
n-2 = 0.05
Tabla 2.1. Estudio de la repetibilidad
Repetibilidad
Muestras
1
2
3
4
5
6
%
99.1
99.2
95.2
99.3
93.2
7
8
9
10
7
8
CV = 1.76%
95.6
93.2
95.2
98.6
95.6
93.2
DSR=1.72977
Media = 97.8
100%
120%
120%
81.04
101.03
99.61
99.61
99.20
99.23
79.69
99.21
99.6
99.21
119.04
99.20
118.58
98.82
119.86
99.88
diferentes en diferentes das. En la repetibilidad se alcanz un

coeficiente de variacin adecuado (CV 2% para los mtodos
cromatogrficos)5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, lo que demuestra la satisfactoria
precisin del mtodo propuesto.
En la tabla 3 se muestra el estudio de exactitud. En el
rango seleccionado los valores de porciento de recuperacin
estuvieron dentro de los lmites establecidos para los mtodos
cromatogrficos (98-102 %) y los valores de CV para cada
uno de los niveles de concentracin estudiados resultaron ser
menor que el 2 % 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11. Esto demuestra que el mtodo de
extraccin usado result ser correcto lo cual nos da la posibilidad
de continuar su completa optimizacin.
29
Fig. 2. Comportamiento lineal del porciento de recobro
En la figura anterior se observa que existe una correspondencia lineal entre los g/mL adicionados y los recobrados por el
mtodo de extraccin empleado, que segn10 y la expresin:
A ttabSA
(Ec. 1)
B ttabSB
(Ec. 1.1)
ttab = 1.860
No existen diferencias significativas entre la recuperacin
media y el 100 % de recuperacin tcal < t tab (1,73 < 1.86). El
intervalo de confianza para la variable independiente (A) es (1.48625; 5.59291) segn la Ec .1 donde se aprecia que el cero
est incluido en dicho intervalo. Para la pendiente el intervalo
de confianza fue (0.9472 ; 1.0028) incluyendo el valor terico
para la misma de igual a uno, determinado por la Ec. 1.1. De
lo anterior se infiere que ambos coeficientes de la ecuacin de
regresin cumplen con los criterios de linealidad.
Las posibles interferencia cromatogrficas deberan estar
presentes en el placebo, estas son los parabenos (metil y propil
parabenos, figura 1), que no interfieren bajo condiciones de:
HCl (1 M) y luz solar ya que stos son resistentes a hidrlisis
cida y fotolisis. En condiciones de hidrlisis bsicas (NaOH
0,1 M) ocurren degradaciones parciales demostrable a travs de
los valores de rea y altura de los picos cromatogrficos pero los
productos de esta reaccin son estructuralmente diferentes (cido
parahidroxibenzoco) y no dan interferencia (figura 4).
Los resultados obtenidos en el estudio de la especificidad
del mtodo para la HCAc bajo condiciones drsticas de pH,
oxidacin, medio bsico (NaOH 0,1 M), HCl (1 M), hidrlisis
con MeO-Na+ y NaClO y condiciones drsticas de temperatura
se muestran desde la figura 5 a la figura 11.
La HCAc se someti a degradacin a la intemperie y luz solar
por 7 das y no se encontr degradacin significativa. Se someti
30
Fig 3. Cromatograma correspondiente al placebo + H2O2. Fig 4. Cromatograma correspondiente al placebo en medio bsico: 0,1 M. Fig 5. cromatograma donde aparece hidrolizada parcialmente la HCAc en presencia
de NaOH (0,1 M). Fig 6. Cromatograma resultante de la adicin de HCl
(0,1 M) a la HCAc. en presencia de Fig 7. Cromatograma resultante de
la adicin de H2O2 a la HCAc
tanto la forma farmacutica como emulsiones aceite agua del

principio activo a acondiciones drstica tales como: T = 95 0C por
72 h (figura 10) donde prcticamente no hay disminucin en las
seales correspondientes al principio activo y un ligero aumento, no
significativo, en el pico de HC, lo cual corrobora la gran estabilidad
de esta molcula. No aparece ninguna interferencia cromatogrfica
segn se aprecia en cromatograma de referencia (figura 1).
Prcticamente no hay degradacin parcial de la HCAc en presencia de medio oxidante (H2O2, 30 %) (fig. 7). Esto se explica ya
que para que exista degradacin en estas condiciones, primero debe
de haber una hidrlisis en medio bsico del grupo OAc del C-21
de la HCAc. La adicin de NaClO a HCAc provoca degradacin
parcial apreciable con la aparicin de un pico no interferente a
los 9.9 min (figura 1 vs figura 8). Esto se realiz con el objetivo
de poder visualizar si existe alguna interferencia cromatogrfica
dada por la oxidacin del doble enlace - ceto de la HCAc lo
cual pudiera ser algn producto de degradacin o al menos una
posibilidad de existencia del mismo.
Tabla 4. Relacin de porcientos de degradacin v.s rea de HCAc
rea de HC/Area HCAc *100
rea del pico de HCAc
2.39
5.12617E6
0.87
2.56
9.9
13.59
30.3
59.6
5.42655E6
5.24664E6
5.11921E6
4.82623E6
4.282E6
3.24701E6
Determinacin de los lmites de deteccin (LD) y

cuantificacin (LC)
Fig 8. Cromatograma resultante de adicionar NaClO concentrado a

la HCAc. Fig. 9. Cromatograma resultante de la adicin de MeONa
(0,1M) a la HCAc. Fig. 10 Materia prima HCAc en un Dispersin (sin
fase oleosa, sin buffer), pH aprox 6, T = 95 0C por 72 h 1 (HC); 2 y 4 (placebo); 3 (HCAc). Fig. 11 HC obtenida por la total hidrlisis a travs de
la trans-esterificacin del C-21 de la HCAc con el reactivo de Zemplen
(MeONa ) 0.1M)
En los cromatogramas correspondientes a la hidrlisis cida

producida por HCl (1 M) (figura 6) no ocurre degradacin significativa ni se aprecia ningn otro pico en dicho cromatograma;
esto puede explicarse por la gran estabilidad de esta molcula y a la
presencia de un grupo acetato estable a hidrlisis cida.
LC=0,90 g/mL
LD=0,32 g/mL
A partir de la curva de la figura 12, se aprecia una buena correlacin entre la disminucin del rea de la HCAc con respecto a la
relacin de (HC / HCAc) * 100 al aplicar el mtodo de Zemplen
lo que demuestra que la HC se forma a partir de la HCAc sin
reacciones colaterales significativas, corroborando que el mtodo
puede ser utilizado para el clculo del porciento de hidrlisis de la
HCAc. En la literatura (4, 5-13) no se especifican los estudios
de productos de degradacin ni tampoco la validacin para
dichos anlisis ya que estos suelen aparecer en la misma de
una manera cualitativa o semi-cuantitativa, por lo que esta
temtica est bastante abierta a la eleccin e imaginacin de
cada investigador.
No obstante, se produce una significativa degradacin de

la HCAc por hidrlisis bsica (NaOH 0.1 M). sta puede ser
parcial segn la figura 5 o total como se aprecia en la figura 11, en
dependencia de la cantidad aadida de base. Esto se debe, como
se ha ido explicando, a la labilidad del grupo OAc del C-21 de la
HCAc, el cual se saponifica para dar lugar a la HC. Esta ltima
constituye el principal producto de degradacin, constituyendo un
material de partida para originar otros derivados de degradacin
va procesos oxidativos, lo cual puede dar lugar a la aparicin de
otros picos aunque en este caso no interfieren segn la figura 5, en
la que se aprecia la aparicin de un pico nuevo a t = 5,99 min lo
que pudiera ser explicado por la va anteriormente comentada
en la que es necesario la formacin previa de HC por hidrlisis
bsica fundamentalmente.
En la tabla 4 se aprecian los resultados de la degradacin (hidrlisis) mediante el mtodo de Zemplen, resultado de aadir diferentes
cantidades de dicho reactivo de manera progresiva a un patrn de
concentracin conocida de HCAc (100 g/mL) para obtener diferentes porcientos o grados de degradacin de la HCAc.
Fig 12. Curva de porciento de degradacin de la HCAc
31

Tabla 5. Estudio de repetibilidad del mtodo analtico
Muestra
Tr (min)
80ppm
4.168
80 ppm
80ppm
80ppm
3.992
1. Flres J., Armijo J. A., Mediavilla . 1996. Farmacologa

Humana. 3. ed. Masson, SA, Barcelona, Espaa, p.220.
4.023
2. Montoso J., Valero A., Elices A., Rubira N., Serra-Baldrich

E., Amat P. M. A. 2002. Shock anafilctico tras la administracin intra-articular de Trign depot. Alergologa e Inmunologa
Clnica, 1: 47-50.
3.927
80ppm
3.907
100ppm
3.899
100ppm
100ppm
3.967
3. The United States Pharmacopeia 2004. (USP-27) Convention, Inc. Copyright 2004.
3.957
4. Adams, P.S; Cripps, A. L, 1980. Stability of hydrocortisone

acetate in aqueous solution. Journal Pharmacy and Pharmacology, 32 (Suppl): 47-51.
4.110
100ppm
100ppm
3.896
180ppm
3.986
180ppm
4.190
180ppm
3.922
180ppm
4.188
180ppm
3.943
Media = 4.005 min

DSR= 0.10672
C.V= 2.6 %
El mtodo de Zemplen se comporta con una satisfactoria
linealidad para pequea concentraciones de HC (alrededor del
30 % de degradacin de la HCAc), si ocurre un mayor grado de
hidrlisis, nosotros encontramos que se pierde la linealidad. El
mismo puede ser aplicado tambin para detectar la HC generada
ya que la hidrlisis es especfica para grupos -OAc y no se afecta el
resto de la estructura de la HCAc. Adems tanto la HC como la
HCAc tienen el mismo cromforo y caractersticas qumico-fsicas
semejantes, esto permite que puedan determinarse bajo las mismas
condiciones cromatogrficas. Tambin nos permite cuantificar la
HC generada en un proceso de degradacin va acelerada, por ser
esta generada por la principal va de degradacin de la HCAc, as
como para la cuantificacin de la HC acompaante como impureza
de la materia prima, esto puede realizarse si extrapolamos la lnea
recta hasta y = 0 (A =0); x = 0 (C HC = 0).
Conclusiones
Se logr desarrollar y validar un mtodo analtico CLAR para cuantificar HCAc en formulaciones de tipo crema al 1% y al mismo tiempo
poder detectar y cuantificar HC tanto como impureza acompaante de
la materia prima como la generada por procesos de degradacin.
El mtodo puede ser utilizado para estudios de estabilidad de
HCAc al 1% en crema.
32
5. Williams P.A., Biehl E. R. 1981. High pressure liquid

chromatographic determination of corticosteroids in topical pharmaceuticals. Journal of Pharmaceutical Sciences,
70: 530-534.
6. British Pharmacopeia 2003 v4.1, Version 7.0 System Simulation LTD, Copyright 2003.
7. Pertel S.S., Chirva. V.Ya. 1995. New method for the 1deacetylation of peracetates of aminosugars. Chemistry and
Materials Science and Russian Library of Science, 30:160161. a) Mesa J. 2002. Sntesis de Fragmentos de la Unidad
Repetitiva del Polisacrido Capsular del Streptococcus pneumoniae type 14. Tesis de Diploma, Facultad de Qumica Univ.
Habana, Cuba. p. 45.
8. Jenke. D. R. 1996. Cromatographic Method Validation: A
review of Current Practices and Procedures I. Journal Liquid
Chromatography and Related Technologies,19 (5): 719-736.
review of Current Practices and Procedures II. Journal Liquid
Chromatography and Related Technologies,19(5): 737-757.
review of Current Practices and Procedures I. Journal Liquid
Chromatography and Related Technologies, 19(12): 1873-1891.
11. Procedimiento para la Validacin de mtodos analticos. 2003.
CECMEC, PNO 04. 088, Edicin 03, Cuba.
13. Pereda D., Prez N., Cesar I. 2003. Desarrollo de un mtodo
por CLAR para la cuantificacin de rivavirina en cpsulas
de 200 mg. Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas, 34
(2): 36-40.
Trabajo Cientfico
Efecto del bicarbonato de sodio sobre la flotacin y la

liberacin controlada de metronidazol desde matrices
de Methocel K4M y Carbopol 971P NF
Effect of sodium bicarbonate on the floating behavior and metronidazole controlled
release from Methocel K4M and Carbopol 971P NF matrices
Erika Cedillo-Ramrez, b Alejandra Hernndez-Len, a Leopoldo Villafuerte-Robles
a
Departamento de Farmacia de la Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas, Instituto Politcnico Nacional de Mxico
b
Departamento de Sistemas Biolgicos, Universidad Autnoma Metropolitana-Xochimilco,
a
Resumen: se estudi la disolucin de metronidazol (150 mg) desde matrices flotantes de liberacin controlada, variando su
proporcin de bicarbonato de sodio (BS) (8-24%) y el polmero que forma la matriz, Methocel K4M y Carbopol 971P NF (200
mg). Todas las matrices de Methocel flotaron por ms de 8 horas mientras que las matrices de Carbopol flotaron desde algunos
minutos hasta 4 horas. Como es sabido, la hidratacin de las matrices aumenta con el tiempo y alcanza un mximo, en ocasiones despus de 8 horas, observndose posteriormente su declinacin. Las matrices de Methocel muestran un mayor volumen
de hidratacin y una disolucin ms rpida del metronidazol, en comparacin con las matrices de Carbopol. El aumento en la
proporcin del BS en las matrices de Methocel produce una disminucin de los valores de la constante de liberacin (k) y un
aumento de los valores del exponente (n), cuando se utiliza la ecuacin: Mt/Minf = k * t n. Las matrices de Carbopol muestran
una penetracin ms rpida y completa del agua mientras que las matrices de Methocel se hidratan rpidamente solo en la
superficie, retrasando la hidratacin completa y preservando por mayor tiempo las burbujas de CO2. El efecto de las burbujas
de gas es atribuido a la expansin de la matriz y a la obstruccin del rea disponible para la difusin.
Abstract: in vitro dissolution of metronidazole (150 mg) from a controlled release floating tablet has been studied varying
the proportion of sodium bicarbonate (BS) (8-24%) and the matrix polymer, Methocel K4M and Carbopol 971P NF (200 mg).
All Methocel matrices floated more than 8 hours while Carbopol matrices floated from few minutes up to 4 hours. As well
known, matrices hydration volume increases with time and reach a maximum, some times outside 8 hours, showing thereafter a declining behavior. Methocel matrices show greater hydration volumes and faster metronidazole dissolution compared
to Carbopol matrices. Increasing proportions of BS in Methocel matrices produce decreasing release constant values (k) and
increasing exponent (n) values, when using the equation: Mt/Minf = k * t n. Carbopol matrices show faster and entire water penetration while Methocel matrices hydrate rapidly only at the surface delaying the entire hydration and preserving for longer
time the CO2 bubbles. The effect of the gas bubbles is attributed to matrix expansion and to obstruction of the matrix available
area for diffusion.
Palabras clave: liberacin controlada, metronidazol, Carbopol 971P
NF, Methocel K4M, tabletas flotantes, bicarbonato de sodio
Correspondencia:
Leopoldo Villafuerte Robles
Escuela Nacional de Ciencias Biolgicas del IPN,
Departamento de Farmacia,
Carpio y Plan de Ayala s/n
Col. Santo Tomas C.P. 11340
Mxico, D.F.
Fax: 5396-35.3
e-mail: lvillaro@encb.ipn.mx
Key words: controlled release, metronidazole, Carbopol 971P NF,

Methocel K4M, floating tablets, sodium bicarbonate
Fecha de recepcin: 20 de abril de 2006

Fecha de aceptacin: 06 de febrero de 2007
Introduccin
Las formulaciones orales de liberacin controlada pueden tener
ciertas desventajas si es que los frmacos utilizados se absorben
pobremente durante su paso a travs del tracto gastrointestinal.
33

Esto ocurre particularmente debido a sus propiedades fisicoqumicas y/o a que existen lugares de absorcin ms favorecidos.
Tomando esto en consideracin, algunos medicamentos no
seran factibles de disearse como formulaciones de liberacin
controlada convencionales; a no ser que pudieran ser retenidos
en alguna parte del tracto gastrointestinal que les fuera favorable
para la absorcin, por ejemplo en el estmago.1
Las infecciones con Helicobacter pylori son una de las dos
principales causas de la enfermedad conocida como lcera pptica.
Debido a esto, la erradicacin de H. Pylori se reconoce como un
procedimiento adecuado, junto con otras terapias convencionales,
para el tratamiento de esta enfermedad. La erradicacin efectiva
del H. Pylori requiere de un suministro localizado del frmaco
en el medio ambiente del estmago. Una terapia efectiva no
slo incluye la seleccin del frmaco correcto sino que tambin
incluye una temporalidad, una frecuencia y una formulacin
adecuadas del sistema de suministro de los frmacos.2
La amoxicilina y el metronidazol, son frmacos efectivos en
el tratamiento de infecciones de H. Pylori en situaciones in vitro.
Se ha considerado que la falla de estos agentes antimicrobianos
en el tratamiento in vivo sera el resultado de una concentracin
bactericida sub-efectiva de los mismos en el sitio de la infeccin,
despus de una administracin oral 3. Para superar algunas de las
deficiencias del empleo de metronidazol, como un elemento de la
terapia, se han propuesto como estrategias una tableta tipo matriz y
un sistema gastroretentivo de suministro del frmaco.4
Los sistemas flotantes intragstricos se han utilizado en la
tecnologa farmacutica para suministrar compuestos activos de
manera sostenida y con una localizacin especfica. Los aditivos
con baja densidad como los cidos grasos y los alcoholes grasos
as como agentes que son capaces de generar gases podran
considerarse apropiados para este propsito.5
Los sistemas flotantes parecen ser los que ofrecen una
mayor seguridad clnica en comparacin con otras alternativas 6. Los sistemas de suministro flotantes, de aplicacin
gstrica, seran capaces de prolongar el tiempo de retencin
en el estmago de la forma de dosificacin y con ello mejorar
la respuesta al tratamiento local con el frmaco.7
Los sistemas de suministro flotantes pueden ser del tipo
efervescente, los cuales constan de una matriz polimrica que
contiene componentes efervescentes como el bicarbonato de
sodio (BS). Las matrices se fabrican de manera tal que al
llegar al estmago se libera dixido de carbono, debido a
la acidez del contenido gstrico, el cual queda atrapado en
el hidrocoloide gelificado. Esto produce un movimiento
ascendente de la forma de dosificacin que le mantiene flotando. Los componentes que generan el dixido de carbono se
mezclan ntimamente con los dems componentes para formar
una tableta homognea.8
34
Los polmeros hidroflicos son actualmente uno de los medios

ms utilizados para el control de la liberacin de los frmacos en
la formulacin de formas farmacuticas orales. La hidroxipropil
metilcelulosa (HPMC) es un polmero que se usa frecuentemente
en la formulacin de formas farmacuticas de liberacin prolongada (PM = 89 000). El mecanismo por el cual retarda la liberacin
del frmaco incluye su caracterstica para formar rpidamente una
capa de gel en la periferia de matrices expuestas a fluidos acuosos9.
El frmaco se libera desde la matriz principalmente por difusin
a travs de poros llenos de agua. Consecuentemente, la velocidad
de liberacin se asocia a la porosidad y tortuosidad de la red de
poros y canales de la matriz. La porosidad y la tortuosidad de una
matriz hinchable se atribuyen, de manera primaria, a la capacidad
de hinchamiento del polmero.10
El Carbopol 971P NF es un polmero de la serie de los
carbmeros (PM = 3 000 000). Estos polmeros se hidratan
rpidamente, absorben agua y se hinchan de manera inmediata.
Su naturaleza hidroflica y su elevado grado de enlazamiento
transversal lo hacen adecuado para su uso en sistemas de suministro de frmacos con liberacin controlada11. Las dispersiones
acuosas de los polmeros de Carbopol muestran un intervalo de
pH de aproximadamente 2.8 a 3.2. Las molculas de carbmero
en estado seco se encuentran enrolladas fuertemente. Cuando se
dispersan en agua las molculas se hidratan y se desenrollan ligeramente, aumentando la viscosidad del agua. Sin embargo, para
lograr su mxima viscosidad las molculas se deben desenrollar
completamente. Esto ocurre cuando se neutraliza el polmero con
una base apropiada. El Carbopol 971P NF tiene caractersticas
semi-entricas, permite una liberacin lenta en el estmago y una
liberacin inmediata del frmaco conforme el pH aumenta, en el
tracto intestinal. Los Carbopoles tienen como rasgo caracterstico
una extremadamente rpida y eficiente gelificacin.12
El cambio en algunos factores de formulacin como el tipo de
excipientes y el proceso de manufactura permiten modificar la liberacin de los frmacos desde las tabletas tipo matriz. Generalmente
se considera que el efecto de adicionar excipientes no-polimricos a
una matriz polimrica genera un marcado aumento de la velocidad
de liberacin de los frmacos hidrosolubles, cuando los excipientes
son solubles como la lactosa, y un aumento menos importante si es
que son insolubles como el fosfato de calcio. El efecto de adicionar
excipientes no-polimricos se considera tambin dependiente de
la concentracin. Bajas concentraciones de excipientes insolubles
produciran una disminucin de la velocidad de liberacin mientras
que concentraciones mayores le aumentaran.13, 14, 15, 16, 17
El propsito de este trabajo es el contribuir al desarrollo de
los sistemas de suministro de frmacos que son flotantes, para la
liberacin controlada del metronidazol. Se examinan el efecto de
la carga de BS sobre la flotabilidad, sobre la cintica de hidratacin
y sobre el perfil de liberacin desde matrices de Carbopol 971P
NF y Methocel K4M. La propiedad de flotabilidad se incorpora
a las matrices para lograr un posible incremento del tiempo de
Materiales y mtodos
Materiales
Los excipientes farmacuticos como el Carbopol 971P NF, el
cual es un polmero de elevado peso molecular del cido acrlico
de la empresa B. F. Goodrich Co., obtenido de Noveon-Mxico; el Methocel K4M, hidroxipropilmetilcelulosa obtenida de
Dow Chemical Company y el frmaco metronidazol obtenido
de Qumica Alkano de Mxico, fueron utilizados tal como se
recibieron. El bicarbonato de sodio (BS) fue grado analtico de
la marca J. T. Baker de Mxico.
Preparacin de las matrices
Como paso previo a la preparacin de las matrices, el frmaco
se pulveriz durante 1 minuto en un molino analtico a 20 000
rpm (Tekmar A-10, Janke y Kunkel GmbH, Alemania). El BS
se redujo de tamao en un mortero durante 10 min.
Las tabletas tipo matriz se fabricaron utilizando una frmula
base de 200 mg de polmero y 150 mg de metronidazol. Parte
del polmero fue sustituido en diferentes proporciones por BS
(8, 12, 16, 20 y 24%), manteniendo constante un peso total de
la matriz de 350 mg.
La cantidad de polvos correspondiente a 20 tabletas de cada
formulacin se mezclaron durante 30 min en un mortero, con
una esptula. El peso del polvo correspondiente a una tableta de
cada formulacin se comprimi en una prensa hidrulica a 22 MPa,
durante 10 segundos, con herramientas de compresin planas de 8
mm de dimetro. No se utiliz lubricante para las tabletas.
Tiempo de flotacin e hidratacin de las matrices
El hinchamiento se estim midiendo la expansin radial y axial
de las tabletas tipo matriz despus de su exposicin al medio de
disolucin. Las dimensiones de cada matriz se midieron utilizando un calibrador (General Tools, New York), antes de iniciar
los estudios de disolucin. Las pruebas de hidratacin de las
tabletas fueron desarrolladas utilizando las condiciones establecidas en los estudios de disolucin. A varios intervalos de
tiempo se removieron las tabletas del medio de disolucin y se
les midieron sus dimensiones utilizando un microscopio con
cmara digital (National Optical & Scientific Instruments,
USA). El volumen de las tabletas se calcul considerando que
tuvieran una forma de cilindro circular recto. Los resultados de
3 repeticiones para cada intervalo de tiempo se registran como
su promedio.
El tiempo de flotacin se determin observando las caractersticas de flotacin de las tabletas a travs de todo el estudio de
disolucin y se registro como el promedio de 3 repeticiones.
Liberacin del frmaco
Los estudios de disolucin se desarrollaron por triplicado, de

acuerdo a la USP 26 aparato II (TEMSA - JT R09, Mxico)
a 37C y en 900 mL de HCl 0.1N. La velocidad de las paletas
fue de 50 rpm. La cantidad de metronidazol liberado desde las
formulaciones correspondientes y contenido en muestras tomadas
a intervalos de tiempo apropiados fue determinado de manera
independiente en un espectrofotmetro Beckman DU-650 a
276 nm. La solubilidad del frmaco en agua a 20 C es 1 g/100
mL18, por lo que se puede considerar que la disolucin de tabletas conteniendo 150 mg de metronidazol en 900 mL ocurre en
condiciones alejadas de la saturacin, consideradas de drenaje.
Los resultados a cada tiempo, para cada una de las tres curvas
de disolucin que se hicieron, se registraron en las figuras como
su promedio. Los valores promedio fueron utilizados para calcular los parmetros de regresin de cada curva de disolucin que
representa a cada formulacin.
Tiempo de flotacin de tabletas tipo matriz de Carbopol
971P NF y Methocel K4M
Las matrices fabricadas con puro Carbopol prcticamente no
flotan, se van al fondo del medio de disolucin inmediatamente o
despus de algunos minutos. La adicin de 16, 24 y 32 mg/tab. de
BS, correspondientes a 8%, 12% y 16% de la masa total de polmero,
a las matrices de Carbopol conteniendo 150 mg/tab. de metronidazol
permite la flotacin de las matrices durante aproximadamente 4 horas
(Figura 1). Una mayor carga de BS por tableta (20% y 24%) produce
tiempos de flotacin por debajo de 30 minutos.
Tiempo de flotacin (h)
retencin gstrica del sistema de suministro, para as aumentar

la concentracin y el efecto local del frmaco.
Figura 1. Efecto de la proporcin de bicarbonato de sodio sobre el tiempo

de flotacin de matrices de Methocel K4M y Carbopol 971P NF conteniendo 150 mg/tab. de metronidazol, para un peso total de 350 mg/tab.
35

Este desempeo de las tabletas se atribuye a una relativamente
rpida y completa penetracin de agua a las matrices de Carbopol, lo cual resulta en su rpido hundimiento. Las burbujas de
CO2 que se forman despus de la adicin del BS hacen que las
matrices floten por un tiempo entre algunos minutos y 4 horas,
a pesar de su rpida hidratacin. Sin embargo, las burbujas de
CO2 desaparecen progresivamente, conforme la hidratacin de
la matriz progresa. La distribucin de las burbujas se agrupa en
el centro y disminuye hacia la periferia de la matriz. La adicin
del BS (densidad del polvo sedimentado = 1.369 g/cm3, densidad verdadera = 2.173 g/cm3) no solo produce burbujas de gas
sino que tambin incrementa la densidad de la matriz, haciendo
que sedimenten. La densidad del Carbopol es de 0.260 g/cm3,
mientras que su gravedad especfica es de 1.4119. A bajas concentraciones de bicarbonato, el efecto de las burbujas es suficiente
para hacer que las matrices floten a pesar de una mayor densidad
de las tabletas. Este efecto de las burbujas de gas prevalece por
aproximadamente 4 horas. Las matrices de Carbopol se hunden
despus de que cierta cantidad de burbujas han desaparecido a
travs de la capa hidratada del gel. Las matrices de Carbopol
con una mayor concentracin de BS (20% y 24%) flotan solo por
unos minutos, debido a que su mayor densidad prevalece sobre el
empuje ascendente que producen las burbujas de CO2.
Por otro lado, las matrices de puro Methocel flotan ms de 8
horas, en la misma manera en que lo hacen las matrices adicionadas de 150 mg de metronidazol. La adicin de BS (8%-24%)
no reduce el tiempo de flotacin el cual se mantiene por ms
de 8 horas.
Las matrices de puro Methocel, las cuales se hidratan rpidamente solo en su superficie, retienen su porosidad o sus burbujas
originales de aire por ms tiempo. Esto permite mantener baja
la densidad de las matrices y con ello, la flotacin por ms de
8 horas. Las matrices de Methocel adicionadas de 150 mg de
metronidazol mantienen tambin su flotacin por ms de 8 horas.
Despus de la adicin de BS (8%-24%) el tiempo de flotacin
de las matrices continua siendo mayor a 8 horas.
Hidratacin de tabletas tipo matriz de Carbopol 971P NF
y Methocel K4M
Las matrices hidroflicas inmersas en agua se hinchan y
eventualmente se disuelven. Cuando se colocan en agua inicia el
hinchamiento y el grosor de las tabletas aumenta. Inicialmente
el agua difunde a travs de la matriz polimrica; el coeficiente de
difusin aumenta gradualmente durante el proceso de hinchamiento, conforme las cadenas polimricas se diluyen en el solvente
embebido. El polmero se disuelve debido al desenredamiento
de las cadenas. Conforme las cadenas polimricas se hidratan
ms el gel se diluye y se puede alcanzar la concentracin de
desenredamiento, esto es, la concentracin crtica del polmero
debajo de la cual las cadenas polimricas se desenredan y se
apartan de la matriz gelificada. De esta manera, se presenta una
36
lenta disminucin del grosor de la matriz debida a la disolucin

del polmero. El polmero en la matriz sufre simultneamente
de hinchamiento, disolucin y difusin hacia el medio acuoso,
dando por resultado la erosin del polmero.20, 21, 22
Como es conocido, el volumen de hidratacin de las matrices
aumenta al principio rpidamente, alcanza un mximo y entonces
declina. El volumen de hidratacin se describe con una ecuacin
cuadrtica, la cual es propia para describir dos procesos que ocurren al mismo tiempo pero con consecuencias contrarias. Mientras
progresa el hinchamiento del polmero en la direccin de mayores
volmenes la disolucin del polmero produce lo contrario.
Como en otros casos antes citados20, 21, 22, las matrices de
Methocel con 8%, 12% y 16% de BS muestran un aumento del
volumen de hidratacin que alcanza un mximo, para despus
declinar. En algunos casos este mximo se presenta fuera de las
8 horas de experimentacin. La adicin de BS a las matrices de
Methocel expande su volumen debido a las burbujas de gas que
se forman despus de la reaccin con el medio de disolucin
acdico, aumentando su volumen de hidratacin. Sin embargo, la
expansin de la matriz conlleva tambin a una disminucin de la
consistencia, facilitando su erosin. En otras ocasiones, un aumento en la erosin de la capa de gel de las matrices hidroflicas ha sido
atribuido a la presencia de partculas slidas en el gel, las cuales
facilitan la erosin, volvindolas mas erosionables23. Se podra
considerar que las burbujas de gas produzcan un resultado similar.
Proporciones mayores de BS (20% y 24%), producen despus
de algn tiempo (30-120 min) tales cantidades de CO2 que no
pueden ser contenidas por las matrices de Methocel, produciendo
explosiones que deforman las matrices. Estas deformaciones de
las matrices, observadas en el microscopio, no permiten la determinacin del volumen con la tcnica actualmente utilizada, por
lo que no se pudo examinar una tendencia.
La figura 2 muestra los cambios en el volumen de hidratacin,
los cuales reflejan el hinchamiento por adquisicin de agua y la
erosin por disolucin parcial del polmero, en las matrices de
Carbopol con BS. En este caso se observa un predominio del
proceso de hinchamiento sobre el de erosin, lo que da por resultado un incremento lento pero continuo del volumen. Las curvas
corresponden a matrices con 12% y 16% de BS. Pareciera que el
aumento en el volumen producido por las burbujas de CO2 se
conservara en un mnimo como una consecuencia de una mayor
consistencia y de una menor masa de polmero en la matriz. Durante el estudio se observa una separacin de partculas desde las
matrices de Carbopol conteniendo proporciones de BS de 16% y
mayores, que contribuye a conservar o mantener el tamao de las
matrices en un mnimo. Un porcentaje menor de 16% de carga
de bicarbonato sera necesario para evitar la prdida de partculas
desde las matrices de Carbopol. El volumen de hidratacin de las
matrices de Carbopol no muestra prcticamente ninguna diferencia para las dos diferentes proporciones de bicarbonato mientras
que las matrices de Methocel muestran una clara diferencia.
que se habla entonces del sper caso II de transporte el cual es

controlado por erosin26, 27. En el caso que la matriz tenga forma
cilndrica, se dice que (n) sera 0.45 en lugar de 0.5 y que sera
0.89 en lugar de 1.0.28
En la figura 3 se describen los perfiles de disolucin de metronidazol desde matrices de Methocel K4M conteniendo diferentes
proporciones de BS. La aplicacin de los datos experimentales a
la ecuacin 1 genera lneas rectas para datos que corresponden a
la liberacin del frmaco hasta por 6 horas.
Figura 2. Cintica de hidratacin de matrices de Methocel K4M y

Carbopol 971P NF con 12% y 16% de bicarbonato de sodio y 150 mg de
metronidazol, para un peso total de 350 mg/tab.
Debido a una rpida hidratacin de las matrices de Carbopol

estas se vuelven ms flexibles y ms permeables a las burbujas de
CO2. Esta circunstancia permite tambin una rpida formacin
de CO2 y su consecuente rpida difusin a travs de la capa de
gel, contribuyendo de esta manera con una menor magnitud al
aumento del volumen de la matriz. Las matrices de Carbopol
son capaces de mantener su conformacin geomtrica aparente
durante todo el proceso de disolucin.
Liberacin de metronidazol desde matrices de Carbopol
971P NF y de Methocel K4M
Los datos de liberacin de frmacos desde matrices hidroflicas pueden analizarse con una expresin de la ley de potencias,
mostrada como la ecuacin 1. La cintica y el mecanismo de
liberacin del frmaco desde cada una de las formulaciones estudiadas se pueden estimar al sustituir los datos experimentales
en esta ecuacin9, 24, 25
Mt/Minf = k * t n
ln (Mt/Minf ) = n * ln (t) + ln (k)
La adicin de BS a las matrices de Methocel tiene un doble

efecto, la expansin y la erosin de la matriz. Conforme la matriz
se expande su permeabilidad al frmaco aumenta debido a una
prdida de consistencia, un aumento de rea superficial y a un
aumento de la erosin. Estos factores contribuyen a aumentar la
velocidad de disolucin. Sin embargo, las burbujas de gas tambin
son un obstculo para el movimiento del agua, reduciendo el rea
disponible para el transporte a travs de la matriz y disminuyendo
la velocidad de disolucin. La combinacin de estos efectos sobre
una matriz, con cierta proporcin de polmero y conteniendo una
cantidad dada de partculas solubles en agua que generan burbujas de gas, alcanza un equilibrio particular para cada caso. Este
equilibrio indicar el predominio de uno de los factores sobre el
otro, aumentando o disminuyendo la velocidad de disolucin, o
la anulacin de un efecto por el otro, para no mostrar ni aumento
ni disminucin de la velocidad de disolucin.
Particularmente en la figura 3, los efectos de la adicin del
BS a las matrices de Methocel son difciles de observar debido
a condiciones experimentales extremas. Las proporciones de
bicarbonato son demasiado altas para permitir que la estructura
de la matriz se conserve a lo largo de todo el experimento.
(1)
Los trminos en esta ecuacin se describen como sigue: Mt,

es la cantidad de frmaco liberada a un tiempo dado t; Minf, es la
cantidad total de frmaco liberada despus de un periodo prolongado de tiempo; k, es la constante cintica; y n, el exponente
indicativo del mecanismo de liberacin del frmaco. Los valores
de (n) van desde 0.5 (liberacin dependiente de t1/2, referida generalmente como liberacin tipo Fick) a 1, que representa el caso de
transporte tipo II el cual se considera controlado por relajacin.
Los valores de intermedios indicaran un proceso anmalo que
corresponde con un mecanismo asociado tanto a la difusin as
como a la relajacin. Cuando los valores de (n) son mayores que
el valor mencionado para el caso II de transporte (n>1.0), se dice
Figura 3. Efecto de la proporcin de bicarbonato de sodio (BS) sobre el

perfil de liberacin de metronidazol desde matrices de Methocel K4M
37
Figura 4. Efecto de la proporcin de bicarbonato de sodio (BS) sobre

el perfil de liberacin de metronidazole desde matrices de Carbopol
971P NF
Figura 5. Efecto de la proporcin de bicarbonato de sodio sobre la liberacin de metronidazol, despus de 5 horas, desde matrices de Methocel
K4M y Carbopol 971P NF
Los perfiles de liberacin de las matrices de Carbopol 971P

NF/metronidazol conteniendo diferentes proporciones de BS
se describen en la figura 4. Los resultados muestran un patrn
semejante al mostrado por las matrices de Methocel.
Methocel se ilustra en la figura 6. Se observa un patrn similar

al mostrado antes en la figura 5. Los valores del exponente (n)
aumentan conforme la proporcin de BS en la matriz aumenta;
con un punto de inflexin a 12% de BS. Lo opuesto ocurre con
los valores de la constante de liberacin (k); el aumento en la
proporcin del BS en las matrices reduce progresivamente los
valores de la constante de liberacin (k).
En trminos generales, las matrices de Methocel muestran

mayores volmenes de hidratacin y mayores cantidades de metronidazol liberado con el tiempo, comparadas con las matrices
de Carbopol. Las matrices de Methocel/BS liberan el metronidazol ms rpido que las matrices de Carbopol/BS debido a
una mayor expansin de las matrices. Este comportamiento de
las matrices puede relacionarse con las diferentes caractersticas
de hidratacin de los polmeros. Mientras que el Carbopol se
hidrata completamente permitiendo un ms rpido desarrollo
de CO2 y una ms rpida disipacin de las burbujas del gas, las
matrices de Methocel se hidratan rpidamente slo en su superficie, retrasando el proceso de hidratacin y de disipacin de las
burbujas de gas. Como consecuencia, las matrices de Methocel
con BS se expanden ms y liberan ms rpido el frmaco que
las matrices de Carbopol. Esto ocurre a pesar del aumento en la
permeabilidad y en la erosin de las matrices de Carbopol, que
disminuyen su capacidad para restringir el transporte.
La figura 5 muestra que la liberacin de metronidazol despus
de 5 horas siempre es mayor en las matrices de Methocel/BS,
comparada con aquella de las matrices de Carbopol/BS. An
as, el patrn del efecto del BS sobre las matrices de Carbopol es
similar al mostrado por las matrices formuladas con Methocel.
La cantidad de metronidazol liberado despus de 5 horas primero
disminuye y despus aumenta.
El efecto de la adicin de BS sobre los parmetros de regresin
de los perfiles de liberacin de metronidazol desde matrices de
38
Acerca del mecanismo de accin, el aumento en la proporcin

del BS aumenta mas la expansin de la estructura de la matriz,
recorriendo el mecanismo de liberacin desde la difusin hacia
la relajacin/erosin. Esto se pone en evidencia por el aumento
de los valores del exponente (n). Este fenmeno, por si solo,
contribuira a elevar proporcionalmente la velocidad de liberacin. Por otro lado, el aumento en la proporcin del BS
produce una mayor cantidad de burbujas de gas las cuales
se considera que obstruiran el transporte tanto del agua as
como del frmaco, disminuyendo de esta manera los valores
de la constante de liberacin (k). Este mecanismo contribuira
a reducir la velocidad de liberacin.
Como ya se ha mencionado antes, el resultado final de la
accin de estos dos mecanismos, con efectos contrarios sobre
la velocidad de liberacin, depende del equilibrio alcanzado por
cada sistema. Si predomina el efecto de expansin, el resultado
ser un aumento en la velocidad de liberacin mientras que si
predomina el efecto de barrera el resultado ser una disminucin
de la misma. El equilibrio alcanzado dependera de la velocidad de
penetracin del agua hacia la matriz, de la cintica de formacin de
las burbujas de gas y de la cintica de su disipacin hacia el medio
de disolucin, a travs de la capa de gel. La tendencia del equilibrio
alcanzado con bajas concentraciones de BS (8-12%) cambia para
producir el efecto contrario cuando se eleva ms la proporcin del
Figura 6. Efecto de la proporcin de bicarbonato de sodio sobre los

parmetros de regresin de los perfiles de disolucin de metronidazol
desde matrices de Methocel K4M
Figura 7. Efecto de la proporcin de bicarbonato de sodio sobre los

parmetros de regresin de metronidazol desde matrices de Carbopol
971P NF
bicarbonato. Esta tendencia no se manifiesta de una manera muy

clara, debido probablemente a que con mayores proporciones de
BS (16-24%) las burbujas de CO2 se aglomeran y se disipan ms
rpido, disminuyendo su efecto sobre los parmetros de regresin
de los perfiles de liberacin.
El efecto del BS sobre los parmetros de regresin de los perfiles de liberacin del metronidazol desde matrices de Carbopol se
ilustra en la figura 7. La relacin entre los parmetros de regresin
y la proporcin de BS es similar a la mostrada por las matrices de
Methocel. Sin embargo, el efecto del BS sobre los parmetros de
regresin de los perfiles de liberacin de metronidazol desde matrices de Carbopol muestra una correlacin ms clara. La mayor
consistencia de las matrices de Carbopol permite la conservacin de
su forma fsica a travs de todo el proceso de disolucin, adems de
permitir una menor aglomeracin y una disipacin menos abrupta
de las burbujas de CO2.
En primera instancia, se observa una tendencia hacia menores
valores de la constante de liberacin (k) y hacia mayores valores del
exponente (n) conforme aumenta la proporcin de BS en las matrices. Los valores menores de la constante de liberacin se atribuyen
a la obstruccin del paso o rea de disolucin por las burbujas de
CO2. Al mismo tiempo que esto ocurre, la expansin de la matriz
debida a estas mismas burbujas de gas modifica el mecanismo de
liberacin hacia la relajacin/erosin. A una proporcin de BS de
12% se observa un punto de inflexin en la curva mientras que mayores proporciones de BS aumentan los valores de la constante de
liberacin (k) y disminuyen el exponente indicativo del mecanismo
de liberacin (n). En este caso, el cambio de tendencia se atribuye a
la separacin fsica de partculas desde la matriz. Aunque las matrices
conservan su forma fsica existe una separacin de partculas que
reduce el tamao de la matriz.
Figura 8. Funcin de densidad acumulada aplicada a parmetros

de regresin de los perfiles de disolucin de metronidazol desde
matrices de Carbopol 971P NF con diferentes proporciones de
bicarbonato de sodio
Las lneas de regresin de las figuras 5, 6 y 7 fueron calculadas con la estimacin de los parmetros por mnimos cuadrados
a partir de los valores acumulados del exponente (n) y de la
constante (k). La figura 8 muestra los puntos experimentales
acumulados y las lneas de regresin correspondientes a la relacin
entre los parmetros de regresin de los perfiles de liberacin de
metronidazol desde matrices de Carbopol y el contenido de BS.
Los valores de lneas de regresin acumuladas de la figura 8 se
muestran en una escala ordinaria en la figura 7.
39
Conclusin
El efecto del BS sobre la liberacin de metronidazol desde matrices hidroflicas expuestas a un medio de disolucin acdico se
relaciona con la expansin del volumen de hidratacin, debido
a las burbujas de gas formadas despus de la reaccin con el
medio as como con el efecto de barrera, de las mismas burbujas
de gas, durante el transporte del agua y del frmaco. El efecto
final de las burbujas de gas producidas despus de la reaccin
del BS depende de las caractersticas de hidratacin particulares
del polmero que forma la matriz. Polmeros que se hidratan
rpidamente se vuelven ms flexibles y permeables a las burbujas
de gas, permitiendo una rpida formacin de las burbujas y una
relativamente rpida disipacin de las mismas. Polmeros que se
hidratan rpidamente solo en su superficie, retrasando la velocidad
de la hidratacin posterior, conservan su porosidad original as
como las burbujas de gas formadas por ms tiempo; dando de
esta manera un mayor nfasis a los efectos de las burbujas que
ya antes se han mencionado.
El efecto final del BS para aumentar o reducir la velocidad
de liberacin del frmaco depende de las caractersticas y de los
componentes de formulacin as como de la capacidad de la
matriz polimrica para resistir la erosin y la posible o eventual
aglomeracin y abrupta liberacin de las burbujas de gas. El
resultado final de la accin del bicarbonato de sodio sobre la
velocidad de liberacin, a travs de los dos mecanismos antes
mencionados y que actan con efectos contrarios, depende del
equilibrio alcanzado por cada sistema. Si predomina el efecto
de expansin de la matriz, el resultado ser un aumento en la
velocidad de liberacin mientras que si predomina el efecto de
barrera el resultado ser una disminucin de la misma. El equilibrio alcanzado dependera de la velocidad de penetracin del
agua hacia la matriz, de la cintica de formacin de las burbujas de
gas y de la cintica de su disipacin hacia el medio de disolucin,
a travs de la capa de gel.
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41
Comunicacin Tcnica
Niveles plasmticos de fenitona y farmacocintica de

Michaelis-Menten, en poblacin peditrica mexicana
Phenytoin plasma levels and Michaelis-Menten pharmacokinetics,
in mexican pediatric population
Ana Luisa Robles Piedras
Instituto de Ciencias de la Salud, Universidad Autnoma del Estado de Hidalgo
RESUMEN: a pesar del hecho de que el intervalo teraputico y txico de la fenitona est bien definido, an es complicado
calcular un rgimen de dosificacin ptimo debido a la cintica de saturacin no lineal que presenta. En este estudio se evalu
la cintica no lineal de la fenitona en un grupo de 41 pacientes peditricos, con edad promedio de 4.6 aos. Se recolectaron
datos de edad, gnero, peso, dosis prescritas por el mdico y concentraciones sricas. No se encontr correlacin entre la dosis
administrada por kilogramo de peso corporal y las concentraciones plasmticas. Slo el 15% de las concentraciones se encontraron dentro del intervalo teraputico comnmente aceptado (10-20 mg/L). Se evaluaron los parmetros farmacocinticos
de Michaelis-Menten, velocidad mxima de eliminacin (Vmx) y constante de Michaelis (Km), para pacientes que contaban
con al menos dos concentraciones medidas al estado estacionario para dos diferentes dosis. La Vmx est inversamente relacionada con la edad y el peso de los pacientes, no siendo as para la Km. No se observ correlacin entre las concentraciones
plasmticas observadas y las calculadas. Los parmetros farmacocinticos son caractersticos de cada persona, por lo que
deberan ser utilizados para ajustar las dosis de modo que pueda evitarse la toxicidad.
Abstract: in spite of the fact that the therapeutic and toxic interval of phenytoin is clearly defined, it is still difficult to calculate
an optimal dosage regimen due to its non-linear kinetics saturation. In this study, the non-linear kinetics of phenytoin was
evaluated from concentrations in stationary state measured in a group of 41 children, with an average age of 4.6 years. Data
on age, gender, weight, physician doses and result plasma concentrations were collected. The daily dose per kilogram of the
body weight correlated poorly with the plasma concentracion. Only 15% of concentrations were within the commonly accepted therapeutic range (10-20 mg/L). Michaelis-Menten pharmacokinetic parameters, maximal elimination rate (Vmax) and
Michaelis constant (Km) were evaluated for patients with at least two steady-sate concentrations measured for two different
daily doses. The Vmax was inversely related to age and weight, but there was no such relationship for Km. The observed and
the predicted concentrations correlated poorly. The individual pharmacokinetics were characteristic of that person and could
be used to adjust dosage so that toxicity would be avoided.
Palabras clave: fenitona, cintica no lineal, Michaelis-Menten, parmetros farmacocinticos.
Correspondencia:
M. en C. Ana Luisa Robles Piedras
Universidad Autnoma del Estado de Hidalgo,
Instituto de Ciencias de la Salud,
rea Acadmica de Farmacia,
Carretera Tilcuautla Hgo,
Ex Hacienda La Concepcin S/N
Tel: (771) 7172000 ext. 5113
Fax: (771) 7172000 ext. 5111
e-mail: roblesa@uaeh.reduaeh.mx
Fecha de recepcin: 01 de julio de 2005
Fecha de aceptacin : 26 de marzo de 2007
42
Key words: phenytoin, non linear kinetics, Michaelis-Menten, pharmacokinetic parameters.
Introduccin
La fenitona es un anticonvulsivante efectivo para el manejo de
crisis tnico clnicas (gran mal) o crisis parciales, y para el
manejo del estado epilptico generalizado de corta duracin 1,2. Cuando se utiliza en el manejo de crisis convulsivas, el intervalo teraputico usual para las concentraciones
sricas de fenitona total (unida + no unida) es de 10-20
mg/L 3. Dado el carcter cido de su molcula, la fenitona
se une preferentemente a la albmina srica, y se asume que
en condiciones normales el 90% del frmaco circulante se
encuentra unido a esta protena; debido a esto, la fenitona
tiende a ser desplazada de su sitio de unin a protenas

plasmticas, lo cual puede provocar que se tenga mayor
cantidad de fenitona libre o no unida, que es la que finalmente ejercer el efecto teraputico deseado. 4-6
Se ha encontrado que cuando la concentracin est por
arriba del lmite del intervalo teraputico, algunos pacientes presentan depresin del sistema nervioso central, tal
como somnolencia o fatiga, a concentraciones de fenitona
total >20 mg/L, se puede presentar nistagmus y diplopa.
Cuando las concentraciones totales exceden los 30 mg/L,
se puede presentar ataxia e incoordinacin similar a la que
se presenta por intoxicacin con alcohol. Si las concentraciones totales de fenitona son >40 mg/L, es posible que
se presenten cambios en el estado mental, severa confusin
o letargia y coma. Las concentraciones de fenitona en
los intervalos mencionados, incrementan la probabilidad
de que se presenten signos de toxicidad. La actividad
epilptica inducida por el frmaco, puede presentarse a
concentraciones >50 a 60 mg/L. 7,8
Se debe considerar que la fenitona se elimina principalmente por medio de metabolismo heptico (>95%),
siguiendo una cintica saturable o de Michaelis-Menten. 9
Este es el tipo de farmacocintica no lineal que se presenta
cuando el nmero de molculas sobrepasa o satura la habilidad de la enzima para metabolizar el frmaco, cuando
esto sucede, las concentraciones del frmaco al estado
estacionario se incrementan de manera desproporcionada
despus de incrementar una dosis.10 La implicacin clnica
de una farmacocintica de Michaelis-Menten es que la depuracin de la fenitona no es constante, como sucede con una
farmacocintica lineal. Conforme la dosis o concentracin
de fenitona se incremente, la velocidad de depuracin
disminuir conforme se aproxime a la condicin de saturacin de los sitios enzimticos, es por esta razn que las
concentraciones aumentan desproporcionadamente despus de incrementar una dosis de fenitona 10,11 . Debido
a la cintica no lineal o de metabolismo saturable que
presenta la fenitona, es posible alcanzar excesivas concentraciones de frmaco mucho ms fcilmente que con
otros frmacos que siguen una farmacocintica lineal,
de modo que el monitoreo de las concentraciones plasmticas mediante el uso de parmetros farmacocinticos
es muy importante, ya que permite disear el rgimen de
dosis de acuerdo a la situacin clnica del paciente, pues
con esto, se asegura un ajuste de la dosis ms preciso y
una individualizacin de la terapia medicamentosa. A
pesar de que en distintos pases existen una gran cantidad de estudios referentes al anlisis farmacocintico
de fenitona en diferentes grupos de poblaciones 12-16, en
Mxico stos son escasos, de modos que no se cuenta
con datos que caractericen nuestra poblacin. Con base
en lo descrito arriba se consider importante evaluar las
concentraciones plasmticas de fenitona en pacientes del

Hospital del Nio-DIF Hidalgo, su relacin con las dosis
administradas, datos demogrficos y los parmetros farmacocinticos individualizados, con la finalidad de construir
una propuesta que proporcione a los mdicos tratantes, una
alternativa simple que permita mejorar potencialmente la
calidad del tratamiento teraputico, a travs de la aplicacin
de la farmacocintica clnica.
Pacientes y Mtodo
Se realiz un anlisis retrospectivo de valores de concentracin srica de fenitona, en el cual participaron 41
pacientes peditricos, conformado por hombres (73%) y
mujeres (27%), con edades de 1 mes a 15 aos, atendidos
en los distintos servicios del Hospital del Nio-DIF en
Pachuca, Hgo., Mxico, que recibieron fenitona por va
intravenosa y/u oral, como terapia nica para el tratamiento de un proceso convulsivo, a las dosis indicadas por el
mdico. Los datos individuales se presentan en la tabla
1. La concentracin de fenitona se determin mediante
un inmunoanlisis de fluorescencia polarizada con la utilizacin del analizador TDx de Abbott, que constituye el
mtodo de rutina utilizado por el laboratorio de qumica
clnica del hospital, para medir niveles de frmacos a
solicitud del mdico tratante.
Para establecer las posibles variables fisiolgicas que
pudieran afectar las concentraciones plasmticas alcanzadas, se analiz la relacin entre stas y la dosis de fenitona
administrada, la edad, el peso del paciente y variables farmacocinticas, mediante la construccin de grficos y anlisis de
regresin aplicando Microsoft Excel, considerando diferencias
significativas para valores de p<0.001. Todos los datos fueron
obtenidos mediante la revisin de las historias clnicas de los
pacientes. Los valores individualizados de los parmetros
farmacocinticos de velocidad mxima de eliminacin
(Vmx) y de constante de Michaelis-Menten (Km) se
calcularon de acuerdo al mtodo de Ludden y colaboradores17, haciendo un grfico de la relacin de mg de fenitona
administrados por da (Ro) y la relacin Ro dividida entre la
concentracin plasmtica (Cp), datos que fueron obtenidos a
partir de la determinacin de dos niveles de concentracin
plasmtica de fenitona tras la administracin de dos
diferentes dosis, donde la pendiente representa el valor
negativo de Km y la ordenada al origen, representa Vmx
individualizados (figura 1). Una vez que se estimaron estos
parmetros, con la ecuacin 1, se calcul la relacin Ro
necesaria para alcanzar una Cp deseada (15 mg/L) que se
encontrara dentro del intervalo teraputico de la fenitona,
y se correlacion con aquellas concentraciones plasmticas
al estado estacionario observadas (n= 41), ajustndose de
acuerdo a la va de administracin utilizada.
43

Tabla I. Datos individuales de los pacientes incluyendo va de administracin y concentracin plasmtica alcanzada (Cp) al estado estacionario
Paciente
44
Sexo
Edad
(aos)
Peso 1
(kg)
Dosis
(mg/da)
Va de
Administracin*
Cp
(mg/L)
1.75
18
486
p.o.
8.12
0.83
14
89.6
p.o.
1.33
15.5
155
p.o.
15.3
0.33
6.5
180.5
i.v.
1.42
15
54
286
p.o.
17
15.75
60
420
p.o.
63.12
16.25
60
300
p.o.
10.3
6.16
26
130
p.o.
10.29
7.75
26
156
p.o.
8.3
10
11
78
p.o.
49.5
11
0.25
5.38
125
i.v.
5.46
12
21
138
p.o.
3.98
13
8.66
23
161
i.v.
20.26
14
1.75
10.3
75
i.v.
3.2
15
1.83
10.3
180
i.v.
29.55
16
1.1
42
p.o.
0.5
17
1.1
49
p.o.
4.22
18
2.25
8.5
56.5
p.o.
2.34
19
3.25
8.5
56.25
p.o.
2.34
20
0.58
6.3
22.5
p.o.
2.18
21
10
28
195
i.v.
31.75
22
12.58
39.5
276
p.o.
25.59
23
0.58
6.35
58.5
p.o.
15.64
24
3.41
12.5
75
p.o.
7.33
25
1.25
5.74
40.5
i.v.
6.66
26
1.92
63
i.v.
20.34
27
3.42
72
p.o.
0.65
28
4.92
12.5
125
p.o.
7.58
29
1.25
12
108
i.v.
0.25
30
7.5
22
374
i.v.
8.1
31
11
78
i.v.
2.3
32
0.104
3.315
24
i.v.
17.98
33
6.25
25.3
135
i.v.
3.9
34
10
130
p.o.
0.67
35
0.105
4.1
31.5
p.o.
1.26
36
2.5
9.5
55.5
p.o.
2.67
37
2.5
9.25
60
p.o.
5.19
38
2.5
9.25
66
p.o.
8.4
39
1.75
18
126
p.o.
11.4
40
10
28
270
i.v.
3.38
41
15.16
54
375
p.o.
34.56
p.o. va oral
i.v. va intravenosa
Vmax=279.2 mg/da
Figura 1. Ejemplo de la estimacin grfica de los valores individualizados

de Km y Vmx, de acuerdo al mtodo de Ludden y colaboradores17
srica. Lo anterior,sirve como base principal para proponer a los mdicos

del hospital, el llevar a cabo la monitorizacin e individualizacin de
la terapia haciendo uso de parmetros farmacocinticos.
Ecuacin 1.
Ro =
Figura 2. Relacin dosis administrada en mg/kg de peso corporal por

da y concentracin plasmtica de fenitona
Vmx
*Cp
________
Km+CP
Se evalu la posible influencia de variables fisiolgicas en 41 pacientes
peditricos, sobre la concentracin plasmtica de fenitona observada,
y se calcularon los parmetros farmacocinticos de Michaelis-Menten
individualizados. La edad promedio de los pacientes fue de 4.6 aos
(E.E.M. 4.78), en un intervalo de edad de 1 mes a 15 aos, siendo el
80% de stos, menor de 8 aos. El anlisis de regresin de los datos de
edad y niveles de fenitona medidos, no mostr correlacin entre ambos
parmetros (r=0.4958), la amplia variabilidad de la respuesta en cuanto
a los niveles alcanzados a las diferentes edades, indica que la edad no es
un factor que influya sobre los niveles del frmaco.
En la figura 2, se puede observar que para la poblacin analizada en
este estudio, ms del 85% de los pacientes no alcanzaron concentraciones dentro del intervalo teraputico de la fenitona, pues al evaluar la
relacin entre la dosis administrada por kilogramo de peso corporal,
con respecto a la concentracin plasmtica obtenida, se observ
nuevamente una gran variabilidad interindividual, ya que con un promedio de dosis de 5 mg/kg de peso, se alcanzaron concentraciones ya sea
dentro del intervalo teraputico, o bien, se obtuvieron concentraciones
subteraputicas o en niveles de toxicidad potencial, demostrndose
que no existe una relacin directa entre la dosis administrada y la
concentracin plasmtica obtenida, confirmndose que las concentraciones sricas de fenitona no cambian en proporcin a la dosis, sino
que un incremento de la dosis relativamente pequeo, puede provocar
un incremento desproporcionadamente grande de la concentracin
En correspondencia con la cintica de saturacin que presenta la

fenitona y, aplicando el mtodo de Ludden y colaboradores17, tras la
administracin de dos diferentes dosis del frmaco y a partir de los niveles
medidos,se determinaron los parmetros farmacocinticos de constante de
Michaelis-Menten (Km) y de velocidad mxima de eliminacin (Vmx)
individualizados (Tabla 2). Por otro lado, como se observa en la figura
3 y figura 4, existe una marcada tendencia de correlacin inversa entre
los valores de Vmx y la edad, y el peso de esta poblacin peditrica
(r= 0.7697, r= 0.8233 respectivamente); es decir, la Vmx disminuye
conforme la edad y el peso de los pacientes aumenta; observacin
similar a lo encontrado en otras poblaciones.3,18-20
El elevado valor de la velocidad metablica calculada, puede deberse
a que aproximadamente el 95% del metabolismo oxidativo tiene lugar
en el hgado; la correlacin inversa encontrada, es tambin un reflejo
del lento metabolismo que se presenta con la edad. En este estudio,
los datos no mostraron relacin entre los valores de Km calculados,
respecto al peso corporal y la edad (r=0.6518, r=0.4034 respectivamente), esto sugiere que la Vmx es el parmetro ms importante
que determina el metabolismo de la fenitona en nios.
Utilizando los valores de los parmetros farmacocinticos de
Km y Vmx individualizados, aplicando la ecuacin 1, se calcul
la relacin Ro necesaria para alcanzar una Cp deseada (15 mg/L)
que se encontrara dentro del intervalo teraputico de la fenitona,
y se correlacion solo con aquellas concentraciones plasmticas al
estado estacionario observadas (n=41), con la finalidad de establecer alguna similitud o diferencia entre ambos valores.
Tabla 2. Parmetros farmacocinticos de fenitona en poblacin peditrica del Hospital del Nio-DIF Hidalgo
Intervalo de
edad
(aos)
Media
E.E.M.
Peso E.E.M.
(kg)
Cp E.E.M.
(mg/L).
Vmx E.E.M.
(mg/da)
Km E.E.M.
(mg/L)
41
0.083-15.75
4.604.78
17.9715.29
11.5813.70
151.72130.88
2.793.14
45
Figura 3. Correlacin entre velocidad mxima de metabolismo calculada

y edad del paciente (r= 0.7697)
Figura 4. Correlacin entre la Vmx y peso corporal del paciente (r= 0.8233)
dosis y la respuesta, puede hacer que el rgimen de dosis instaurado

no sea del todo exitoso, como puede suceder en aquellos frmacos
con estrecho margen teraputico, gran variabilidad interindividual
en cuanto a la farmacocintica o debido a que presenten una farmacocintica concentracin-dependiente, como en el caso de la
fenitona. Es en estas situaciones donde la farmacocintica clnica, a
travs del monitoreo teraputico, constituira una parte esencial del
manejo clnico de un paciente. Varios estudios han demostrado
ampliamente que los beneficios del monitoreo teraputico radican en el aumento de la eficiencia de los tratamientos, con una
ms rpida ejecucin de una dosis de frmaco satisfactoria, una
mayor posibilidad de que se presenten menos efectos adversos y un
ms pronto reconocimiento de stos, as como el de poder detectar
un incumplimiento de la terapia.21
Figura 5. Representacin grfica de la correlacin entre la concentracin
plasmtica de fenitona observada y la estimada a travs de la aplicacin los
parmetros farmacocinticos Km y Vmx individualizados (r=0.2644)
Al hacer una comparacin entre la concentracin plasmtica

estimada y la concentracin plasmtica observada, se demostr
que no existe relacin entre stas (r=0.2643, p=0.001) (figura 5), lo
que concuerda con la evaluacin de la relacin entre la dosis administrada por kilogramo de peso, con respecto a la concentracin
plasmtica alcanzada, donde se observ que un elevado porcentaje de pacientes present niveles subteraputicos, as como
niveles potencialmente txicos a las dosis administradas. Lo
que puede llegar a traducirse en una posible falla teraputica
en cuanto al control de las crisis epilpticas.
En nuestro pas, an en estos das, los frmacos habitualmente se utilizan partiendo de criterios de dosis preestablecidas y ayudndose en la estrategia de acierto-error. Este
mtodo emprico basado en la respuesta clnica en relacin
con la presencia del frmaco, no es posible en todos los casos
y muchas veces es necesario contar con mtodos alternativos
aplicados a la situacin individual de cada paciente. La problemtica radica en que, para muchos frmacos, la gran variabilidad
interindividual que presentan en cuanto a la relacin entre la
46
Conclusiones
Este estudio demostr que ni la edad ni el peso son factores
que influyen sobre las concentraciones plasmticas de fenitona
que un paciente peditrico pueda presentar. De modo que, a
pesar de que la dosificacin inicial de fenitona, de acuerdo a los
mtodos tradicionales que se utilizan en Mxico, los cuales son,
ya sea basndose en el peso corporal del paciente o en el rea
superficial, pueden ser tiles para determinar los requerimientos
iniciales de dosis, la aplicacin de conceptos farmacocinticos resultara de gran beneficio para el clculo de las dosis
de mantenimiento, ya que se estableci que el porcentaje de
pacientes que alcanzaron con xito concentraciones dentro
del intervalo teraputico generalmente aceptado, fue bajo.
Por otro lado, la amplia variabilidad y la poca correlacin
encontrada entre la concentracin fenitona medida y la
concentracin calculada a travs de la aplicacin de parmetros
farmacocinticos individualizados, demuestra que la aplicacin
de estos conceptos proporcionara una mejor gua para el ajuste
de dosis ya que permitira con una mayor probabilidad, obtener
un mejor control de las crisis epilpticas. La dosificacin de
fenitona en pacientes peditricos es complicada debido a las alteraciones en sus requerimientos, dados los constantes cambios en su
crecimiento y maduracin, y por las caractersticas de la fenitona

de presentar metabolismo de capacidad limitada. En este sentido,
el mtodo utilizado en este estudio retrospectivo, para la estimacin
de los parmetros farmacocinticos de Vmx y Km, constituye una
herramienta sencilla y rpida que permitira llevar a cabo una individualizacin de las dosis, y que puede aplicarse a la prctica clnica
de rutina, con la finalidad de mejorar potencialmente la calidad del
tratamiento teraputico, principalmente en aquellos pacientes que
reciben terapia prolongadas.
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Agradecimientos
El presente trabajo se desarrollo con el apoyo de la QFB. Mirna
Anaya, Jefe del Laboratorio de Qumica y de la Subdireccin de
Enseanza e Investigacin del Hospital del Nio-DIF en Pachuca,
Hidalgo Mxico.
47

Treatment of the obesity; new perspective
Gildardo Rivera., Anabel Bocanegra., Rosa-Issel Acosta., Marlene De la Garza., Gerardo Flores.
Departamento de Farmacia y Qumica Medicinal, Unidad Acadmica Multidisciplinaria Reynosa-Aztln,
Universidad Autnoma de Tamaulipas
RESUMEN: la obesidad es un problema de salud pblica, que afecta la calidad de vida y tiene un importante impacto como
factor de riesgo en mltiples enfermedades. Considerando su etiopatologa multifactorial y su carcter crnico, se hacen
necesarias acciones urgentes en una escala global, ya que uno de los aspectos ms crticos que presenta es su tratamiento.
En este mbito se realiza una revisin de los frmacos que son y han sido utilizados en el tratamiento de la obesidad, los recientes hallazgos genticos y neuroendocrinos y las nuevas perspectivas que presentan algunos grupos de investigacin con
frmacos en distintas fases clnicas.
Abstract: obesity is a common public health problem, affecting the quality of a persons life with a considerable impact as a risk
factor in multiple diseases. Taking into consideration its multifactorial etiopathology, and its chronic behavior, urgent global
actions have become necessary since one of its most critical problems is its treatment. In this scope we made a review of the
main drugs that have been used and are currently used in the treatment of obesity, the recent genetic and neuroendocrine
findings, as well as new perspective presented by certain research groups studying the efficacy and safety of new drugs under
different phases of clinical trials.
Palabras clave: obesidad, tratamiento, frmacos
Key words: obesity, treatment, drugs
Correspondencia:
Gildardo Rivera Snchez,
Universidad Autnoma de Tamaulipas.
Departamento de Farmacia y Qumica Medicinal,
Unidad Acadmica Multidisciplinaria Reynosa-Aztln,
Calle 16 y Lago de Chapala, s/n, Col. Aztln, C.P. 88740,
Cd. Reynosa, Tamaulipas,
Tel: 899 921 33 40 y 42 Ext. 132
Fax: 899 921 33 40
e-mail: girivera@uat.edu.mx
Introduccin
Fecha de recepcin: 24 de febrero de 2006

Fecha de aceptacin: 15 de febrero de 2007
La obesidad es una enfermedad crnica caracterizada por un

exceso de grasas corporales, fundamentalmente triglicridos,
almacenadas en el tejido adiposo. Se determina principalmente en
trminos del ndice de masa corporal (IMC) (cociente que resulta
de dividir el peso en kg por el cuadrado de la talla en cm). La
Organizacin Mundial de la Salud (OMS) acepta como criterio
para la definicin de obesidad valores para el IMC iguales o superiores a 30 y para el de sobrepeso de 25 a 29.9. Conjuntamente,
la obesidad es un problema de salud pblica, que afecta la calidad
de vida y tiene un importante impacto como factor de riesgo en
mltiples enfermedades (hipertensin, diabetes tipo II, enfermedades coronarias, y ciertos tipos de cncer). Considerando su
etiopatologa multifactorial (genticos, biolgicos, socioculturales,
entre otros) y su carcter crnico1, 2 se hacen necesarias acciones
urgentes en una escala global, ya que uno de los aspectos ms
crticos que presenta es su tratamiento.
Aunado a lo anterior, la prevalenca de la obesidad aumenta
en todo el mundo a una velocidad preocupante, tanto en pases
desarrollados como en los pases en vas de desarrollo, en muchos
pases la obesidad coexiste con la desnutricin (IMC < 18.5). Con
excepcin de China y Japn, entre el 50 y el 75% de la poblacin
48
adulta entre 35 y 64 aos tiene sobrepeso u obesidad, porcentaje

que, probablemente est aumentado, y es una tendencia global.
Adems, las mujeres tienen tasas de obesidad generalmente ms
altas que los hombres aunque estos tienen ms sobrepeso.3, 4
Tratamiento
El tratamiento de la obesidad debe ser personalizado y para
ello debe efectuarse un buen diagnstico. Este tratamiento puede
enfocarse desde dos perspectivas: la reduccin de la ingesta calrica y el aumento del gasto energtico. Estas medidas se basan en la
consecucin de un balance energtico negativo, a travs de una reduccin de la ingesta con dietas hipoenergticas, de la realizacin
de ejercicio fsico y de la modificacin de la conducta alimentara.
La combinacin del ejercicio fsico y la restriccin calrica es ms
efectiva que cualquiera de ambos por separado. Aunque la adicin
de ejercicio a la dieta incrementa poco la prdida de peso en las
primeras fases, parece que es el componente del tratamiento que
ms promueve el mantenimiento de la reduccin de peso en el
tiempo5. Por otra parte, se cuenta con medios farmacolgicos y
no farmacolgicos segn la patologa especfica.
Tratamiento Farmacolgico
El tratamiento farmacolgico debe utilizarse como apoyo
del diettico y del ejercicio, pero no debe utilizarse nunca como
nico tratamiento. Requiere una estricta indicacin y supervisin
mdica. La posibilidad de su prescripcin puede considerarse en
obesos con un IMC 30, en los que haya fallado la dieta, el ejercicio y los cambios conductuales, o en aquellos con un IMC 27,
si se asocian factores importantes de morbilidad como diabetes,
hipertensin, dislipemia, etc., a pesar de otros tratamientos.5
Los frmacos que son y han sido utilizados en el tratamiento
de la obesidad se clasifican en los siguientes grupos de acuerdo
a su mecanismo de accin6:
1.- Frmacos anorexgenos, aquellos que disminuyen el apetito
o aumentan la saciedad.
2.- Frmacos que aumentan el gasto energtico.
3.- Frmacos que interfieren con la absorcin o el metabolismo
de los nutrientes.
4.- Productos dietticos (reconocidos como no frmacos).

1.- Frmacos anorexgenos
Estos frmacos actan disminuyendo el apetito y slo deben
ser utilizados como parte de un programa integral en el tratamiento de la obesidad. Existen 3 grupos farmacolgicos.
a) Frmacos noradrenrgicos
Son los clsicos derivados anfetamnicos. Estos agentes actan
incrementando la liberacin de las catecolaminas de las terminaciones nerviosas finales en el ncleo paraventricular (NPV) del
hipotlamo y producen una disminucin o supresin del apetito.
Su eficacia vara segn los estudios y el tiempo de seguimiento.
En principio, se produce una disminucin de peso hasta los 6
meses, para despus estabilizarse y aumentar una vez dejado el
tratamiento. La mayora se utiliza por un perodo corto de 3
meses e individualizando cada caso.6
En la actualidad, las anfetaminas (anfetamina, metanfetamina
y fenmetracina) han sido retiradas del mercado debido a su potencial de abuso y adiccin. Posteriormente, se desarrollaron otros
frmacos noradrenrgicos a partir de modificaciones bioqumicas
de la estructura de las anfetaminas que disminuyeron su accin
central y su poder de adiccin, sin eliminarlo totalmente. Entre
estos, se incluyen la fentermina, dietilpropin, fendimetracina,
benzfetamina, fenilpropanolamina, fenproporex, clobenzorex y
mazindol (figura 1).6, 7
El ms utilizado ha sido la fentermina en combinacin con
la fenfluramina, retirndose del mercado al asociarse dicha combinacin con valvulopatas e hipertensin pulmonar. Tambin, la
fenilpropanolamina ha sido retirada del mercado al asociarse a
infartos hemorrgicos en mujeres.7
Otros efectos secundarios de los frmacos noradrenrgicos
incluyen nerviosismo, ansiedad, insomnio, sequedad de boca,
sudoracin, nuseas, estreimiento, euforia, palpitaciones e
hipertensin arterial (HTA). Los estudios sobre la eficacia y la
Figura 1. Compuestos noradrenrgicos
49

seguridad de todos los frmacos descritos comprenden 6 meses de
tratamiento como mximo y muestran diferencias moderadas8.
b) Frmacos serotoninrgicos
Agonistas serotoninrgicos
Entre estos agentes se encuentran la fenfluramina y dexfenfluramina (figura 2). Estos frmacos tienen similitudes bioqumicas
con los derivados anfetamnicos pero su accin se ejerce sobre
los receptores de serotonina (5-HT), estimulando la liberacin
de serotonina e inhibiendo su recaptacin, por lo que carecen del efecto estimulante de la noradrenalina (NA) y de su
potencial de abuso.
un mximo de 50 mg/da, y la sertralina a dosis de 100-200

mg/da (figura 3).
Son frmacos aprobados para el tratamiento de la depresin y
los trastornos obsesivos-compulsivos que han demostrado producir
prdida de peso a corto plazo (6 meses), aunque despus de ese
perodo el peso se recupera a pesar de continuar con la medicacin. Al no haber demostrado su eficacia en el tratamiento de
la obesidad a largo plazo, su uso ha quedado restringido al tratamiento de la depresin y conductas bulmicas que a menudo
se asocian a sta.9
La fluoxetina es el frmaco que presenta ms frecuentemente
efectos secundarios e incluyen insomnio o somnolencia, diarrea,
nusea, astenia, temblor, sudoracin y mareo. Su utilizacin est
contraindicada combinada con los inhibidores de la monoamino
oxidasa (MAO).9
c) Frmacos noradrenrgicos-serotoninrgicos
Figura 2. Compuestos agonistas serotoninrgicos
Entre los efectos secundarios del tratamiento combinado

de fenfluramina-fentermina destacan el desarrollo de tolerancia,
la prdida de memoria (reversible) y sobre todo la hipertensin
pulmonar y la valvulopata cardaca, ms frecuentes en aquellos
pacientes con IMC 30 y con un tratamiento superior a los tres
meses. Estos dos ltimos padecimientos motivaron su retirada del
mercado en 1997.9
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
Los ms utilizados son: la fluoxetina a dosis de 60 mg/da,
la paroxetina a dosis de 20 mg/da que puede aumentarse hasta
Figura 3. Compuestos inhibidores de la recaptacin de serotonina
50
La sibutramina (figura 4) comercializada como Raductil, es

una amina terciaria que acta a travs de sus metabolitos activos,
aminas primarias y secundarias que se producen a partir de la
desmetilacin heptica. Estos metabolitos actan a nivel central
sobre receptores adrenrgicos 1 y 1 y serotoninrgicos 2a y 2c.
No produce liberacin de monoaminas. Su mecanismo de accin
es doble; por una parte favorece la saciedad, disminuyendo la
ingesta, y por otra estimula la termognesis, aumentando el gasto
energtico. A diferencia de los frmacos anteriores no estimula la
liberacin de NA y serotonina, con lo que el riesgo de cardiopata
queda aparentemente minimizado.10
La sibutramina ha demostrado mejorar las complicaciones
asociadas a la obesidad tales como diabetes, HTA, dislipemia
e hiperuricemia, as como disminuir el ndice cintura-cadera
(ICC). Esta mejora ha sido significativa siempre que se haya
acompaado de prdida de peso.10, 11
Este frmaco est indicado en personas con un IMC > 30 o
> 27 si hay factores de riesgo como HTA, diabetes o dislipemias.
efectos secundarios adrenrgicos (aumento de la presin arterial

y temblores), por lo que se suele asociar a cafena para potenciar
sus efectos sin aumentar su dosis.11
3.- Frmacos que interfieren con la absorcin o metabolismo de los nutrientes
Figura 4. Sibutramina
Se utiliza en combinacin con una dieta hipocalrica, a dosis

de 10 mg/da que se puede aumentar hasta 15 mg/da si no se
obtiene una disminucin de peso superior a 1.8 kg o un 1% del
peso inicial.10
En ningn caso se aconseja pasar de 15 mg/da. No debe
utilizarse en casos de cardiopata, HTA mal controlada e insuficiencia heptica o renal, debe emplearse con precaucin junto
con frmacos anticongestivos (efedrina, fenilpropanolamina o
pseudoefedrina) y no debe ser utilizado concomitantemente con
los inhibidores de la MAO. Su absorcin no vara con la ingesta
de alimentos. Sus efectos secundarios son de intensidad leve a
moderada y los ms frecuentes son: el estreimiento, la boca
seca, la nusea, el mareo, el insomnio y un incremento leve de la
tensin arterial y de la frecuencia cardiaca.10, 11
2.- Frmacos que aumentan el gasto energtico
Es lgico pensar que si se aumentara la termognesis, se aumentara el gasto energtico total y por lo tanto, se favorecera la
prdida de peso. En esta lnea tenemos a las hormonas tiroideas,
aunque no estn indicadas para el tratamiento de la obesidad.
Tambin se presentan frmacos catecolaminrgicos como la efedrina y la cafena (figura 5), y son los nicos que son eficaces.
La efedrina es un agente adrenrgico con propiedades
termognicas y supresora del apetito. En dosis altas aparecen
Figura 5. Compuestos que aumentan el gasto energtico
Dado que la digestin de los alimentos y su metabolismo se

asocian con el control de la ingesta, no es extrao que se hayan
desarrollado frmacos que acten en este nivel. As, hay frmacos
que actan inhibiendo el vaciado gstrico, la absorcin o que
modulan su metabolismo.
a) Frmacos que inhiben el vaciado gstrico
Los frmacos que inhiben el vaciado gstrico producen un
aumento de la sensacin de saciedad. sta es un rea en desarrollo
y en la actualidad se estn investigando sustancias derivadas de
las amilinas o del denominado GLP-1.12
b) Frmacos que inhiben la absorcin de las grasas y los carbohidratos
Otra forma de actuar sobre la reduccin calrica es regular la
accin de las enzimas intestinales que intervienen en la absorcin y
la digestin de las grasas y los carbohidratos. Dentro de esta lnea
tenemos tres sustancias: el orlistat, la acarbosa y la fibra.
El orlistat (figura 6), es un derivado oxigenado de la lipastatina,
producto natural del streptomices toxytricini, comercializado como
Xenical. Acta inhibiendo las lipasas al unirse a stas en la luz
intestinal e impidiendo la escisin de los triglicridos en cidos
grasos libres y monoglicridos, de esta forma se impide la absorcin
del 30% de las grasas ingeridas, que son eliminadas en las heces.
Los beneficios del orlistat se manifiestan tambin en la mejora
de los valores de tensin arterial, la insulinemia y el colesterol
LDL, que se reducen ms de lo esperable que slo por la prdida
de peso. En la poblacin diabtica tambin ha demostrado ser
eficaz, mejorando el control de la diabetes en forma proporcional
a la prdida de peso.
Figura 6. Orlistat
51

Los efectos adversos son principalmente de naturaleza
gastrointestinal (evacuaciones aceitosas o manchadas, dolor de
estmago, mayor nmero de evacuaciones), se manifiestan al
inicio del tratamiento, suelen ser de carcter leve-moderado y
desaparecen con el uso prolongado13, 14, 15.
(aumentando el adenosin monofosfato cclico intracelular) y

activando as la liplisis de los triglicridos. Los cuerpos cetrinos
resultantes provocan saciedad. Estos efectos ya se han demostrado
en humanos aunque todava no se dispone de ensayos clnicos que
demuestren su eficacia en programas de prdida de peso.9
La acarbosa (figura 7) es un inhibidor de la alfa-glucosidasa

intestinal, que es la enzima que hidroliza los hidratos de carbono
a azcares sencillos. Acta retardando la absorcin de glcidos
a escala intestinal, pero los estudios sobre su eficacia en el tratamiento de la obesidad concluyen que no hay una reduccin
significativa de peso con las dosis habitualmente toleradas por
el hombre.4
El chitosan es un biopolmero de tipo polisacrido, poli-nacetilglucosamina, no digerible, derivado de la desacetilacin

alcalina del exodermo de crustceos, que forma agregados a
nivel intestinal con cidos grasos y colesterol, disminuyendo su
absorcin y favoreciendo su eliminacin en las heces. Al llegar
al ambiente cido del estmago, se solubiliza y atrapa las grasas
protegindolas de la accin enzimtica. Adems de disminuir el
aporte calrico, disminuyendo la absorcin de lpidos, acta a
modo de fibra. Existen algunos trabajos que pretenden demostrar
la eficacia y seguridad del chitosan en los programas de perdida
de peso. Entre los efectos secundarios del chitosan, destacan el
estreimiento y las nuseas de forma transitoria. Est contraindicado en alrgicos a los crustceos.9
Figura 7. Acarbosa
La fibra es un conjunto de macromolculas de origen vegetal

no digerible por el ser humano. Es objeto de inters porque se le
atribuye un efecto profilctico en un grupo de enfermedades. Este
efecto estara en relacin con su capacidad de la regulacin del
trnsito gastrointestinal y del retraso en la absorcin de algunos
nutrientes. Como adems producen sensacin de distensin,
de plenitud y de saciedad, se utilizan en el tratamiento de la
obesidad.
Los preparados ms habituales son los derivados de la pectina, del glucomanano y de las gomas naturales (goma guar). Se
administran 15 minutos antes de las comidas junto con cantidades pequeas de alimentos slidos para cerrar el ploro y dar
tiempo a que gelifiquen. Sus efectos secundarios ms frecuentes
son flatulencia, nusea y diarrea. En los ensayos realizados en
obesos no han demostrado eficacia ni en la disminucin de la
sensacin de hambre ni en la prdida de peso9.
El olestra es un polister de sacarosa con cidos grasos de

cadena larga que no se absorbe y que se utiliza como sustituto
de las grasas. Se emplean dosis de 30 g/da junto con una dieta
hipocalrica. Produce diarrea, flatulencia y heces grasas. No debe
utilizarse en nios, ni embarazadas por la deficiencia de lpidos
que ocasiona.9
Tratamiento Quirrgico
El tratamiento quirrgico, como las tcnicas restrictivas y/o
las mal absortivas, pueden producir prdidas de peso a largo plazo,
pero debe reservarse slo a pacientes seleccionados que cumplan
una serie de condiciones y tengan un IMC 35, adems, si tienen
complicaciones de riesgo asociadas a la obesidad, y naturalmente,
que hayan fracasado reiteradamente con los tratamientos no
quirrgicos.9
Nuevas Perspectivas
Hallazgos Genticos y Neuroendocrinos
Los derivados del t verde tienen propiedades termognicas

y promotoras de prdida de peso similares a la efedrina, ambos
se han utilizado en combinacin.
En el estudio que realiz Rodrguez de Fonseca y col.,

localizan un componente natural denominado oleilentanolamida (OEA), que tambin regula la conducta alimentaria. En
experimentos con ratones, los investigadores han hallado que la
modificacin de esta sustancia es otra alternativa para desarrollar
nuevos frmacos que detengan el sobrepeso.16, 17
El t acta a travs de su contenido en polifenoles y xantinas.

De los polifenoles, el ms potente es el epigalocatecol, captado
por el tejido adiposo donde inhibe a la catecol-o-metil-transferasa (enzima que degrada la NA) e impide la accin, de forma
parcial de enzimas digestivas (amilasa y lipasas), disminuyendo la
absorcin de nutrientes. Las xantinas inhiben la fosfodiesterasa,
El hallazgo de la hormona represora del apetito PYY3-36, ha

permitido iniciar una nueva va de investigacin y un desarrollo
de frmacos contra la obesidad. Batterham y col., han probado
la incidencia de la hormona PYY3-36 sobre el hipotlamo, ocasionando una disminucin del apetito. La hormona es liberada
por el intestino despus de cada comida y enva seales al cerebro
4.- Productos dietticos
52
que despiertan la sensacin de saciedad, los obesos producen

tres veces menos esta hormona. Estos cientficos han publicado
que administrar dosis de esta hormona a las personas que sufren
obesidad podra contribuir a limitar su apetito y por lo tanto,
ayudarles a adelgazar. A pesar de estos prometedores resultados,
an falta comprobar si es seguro controlar el apetito y reducir la
obesidad slo con inyecciones, esto es, cmo puede responder el
organismo a elevados niveles de PYY3-36 a largo plazo.18
El anuncio de hallazgos genticos como el que realiz Froguel
y col., del Imperial College de Londres, Inglaterra, al descubrir
un nuevo gen que est involucrado en la gnesis de la obesidad
por ser un inductor del apetito y que contribuye al desarrollo de
sobrepeso en las personas, abre un nuevo campo de accin contra
la obesidad. El gen fue llamado GAD2, situado en el cromosoma
10 y las investigaciones lo relacionan con la produccin del cido
gamma-aminobutrico (GABA) que favorece el aumento del
apetito, lo cual llevara a una ingesta de volmenes mayores.19
En la edicin del New England Journal of Medicine del 20 de
Marzo del 2003, List y Habener, sugieren que mutaciones en el
gen del receptor de melanocortina MC4 son contribuyentes decisivos en el desarrollo de obesidad clase II (IMC 35) inducida
por hiperfaga.20
Frmacos en Proceso de Investigacin
El diseo y desarrollo de nuevos frmacos con potente actividad antiobesidad se enfoca en blancos moleculares centrales y
perifricos (tabla 1).21
Entre las lneas ms novedosas de investigacin estn:
1.- Antagonistas del receptor 5-HT6
2.- Antagonistas del receptor R1-HCM
3.- Agonistas de los receptores MC4

4.- Agonistas de los receptores de leptina
5.- Agonistas de los receptores 3 adrenrgicos
1.- Antagonistas del receptor 5-HT6
Los receptores 5-HT tienen un importante papel en la regulacin central de la ingesta de alimentos. El receptor 5-HT6 ha
sido implicado en la obesidad por estudios que muestran que la
ingesta de comida est disminuida en ratas.
En esta lnea, Biovitrum desarroll el compuesto BVT5182C, el cual ha permitido una reduccin en el peso corporal en
ratas con una dieta de obesidad inducida. Sin embargo, recientes
investigaciones evidencian que la distribucin de los receptores
5-HT6 en el cerebro de los ratones es muy diferente al de ratas o
al de humanos, por lo cual su papel en la homeostasis de energa
requiere ms investigaciones.22, 23, 24
2.- Antagonistas del receptor R1-HCM
La hormona concentradora de melanina (HCM) es un
neuropptido de 19 aminocidos que est presente en el hipotlamo, el cual se activa como respuesta a las seales emitidas por
el neuropptido Y, la protena relacionada con el gen agouti y la
propiomelanocortina en la va de la homeostasis de energa. Esta
va se puede interrumpir por el antagonismo farmacolgico del
receptor R1-HCM e inhibir la entrada de alimentos, produciendo
una prdida de peso.25
Uno de los compuestos antagonistas del receptor R1-HCM
es el denominado T-226296, el cual presenta una CI50= 5.5 y
8.6 nM, para el receptor humano y de rata, respectivamente.
Su administracin va oral en ratas (30 mg/kg) produce una
supresin completa de la ingesta de alimentos inducida por la
Tabla1. Blancos moleculares centrales y perifricos para el diseo y desarrollo de frmacos antiobesidad
rgano
Blanco Molecular
Hipotlamo
5-HT, noradrenalina, cannabinoides, histamina, melanocortina, hormona concentradora de melanina (HCM), neuropptido Y (NPY), factor neurotrfico
ciliar (FNTC).
Tracto gastrointestinal
Colecistoquinina (CCK), ghrelina, pptido YY fragmento 3-36 (PYY3-36),

lipasa pancretica.
Tejido adiposo
Acetil-coenzima A (ACC), acetil coenzima A carboxilasa tipo 2 (ACC2), adrenoreceptores 3, diacilglicerol acetiltransferasa (DGAT), hormona del crecimiento,
leptina, protenas desacopladas.
Hgado
Deshidrogenasa 11 hidroxi esteroidea tipo 1 (11-HSD1) y receptores de la

hormona tiroidea.
Msculo esqueltico
Protena fosfatasa tirosina 1B (PTP 1B) y protenas desacopladas
53

administracin de la HCM, indicando que este compuesto tiene
una actividad oral antagonista del receptor R1-HCM a travs
del paso de la barrera hematoencefalica.26
3.- Agonistas de los receptores MC4
Considerables evidencias en modelos genticos de ratones
indican que los agonistas de los receptores MC4 no solamente
tienen un efecto potencial en la perdida de peso sino tambin un
efecto benfico en condiciones de comorbilidad que son asociadas
con la obesidad, tales como la hiperinsulinemia.
El agonista PGE-657022 de Procter & Gamble, ha mostrado
una alta afinidad por el receptor MC4, el cual induce una disminucin en la ingesta de comida, el peso corporal y la masa grasa
cuando es administrado crnicamente en roedores obesos. Sin
embargo, su uso puede estar limitado por sus efectos cardiovasculares y la estimulacin de la actividad erctil.27, 28
4.- Agonistas de los receptores de leptina
Una de las principales molculas secretadas por el tejido
adiposo, e indudablemente la que ha recibido ms atencin es la
leptina, hormona de 167 aminocidos que circula por la sangre
y que es sintetizada especficamente en el tejido adiposo blanco
(su funcin principal es el almacenamiento de energa en forma
de lpidos, fundamentalmente triglicridos).
Recientemente, el compuesto agonista de leptina CBT-1452
del Instituto de Biotecnologa de Cambridge, Inglaterra, ha producido una reduccin substancial del 10% en el peso corporal en
ratas con una dieta de obesidad inducida y reduccin en un 20%
en la ingesta de comida.29
5.- Agonistas 3 adrenrgicos
Los agonistas 3 adrenrgicos son sustancias termognicas, sin
los efectos cardiovasculares de la efedrina, que actan sobre los
receptores del tejido adiposo marrn (ntimamente relacionado
con la termognesis de los animales que mantienen su temperatura corporal frente al medio ambiente).
El compuesto CP-114,271, presenta una CI50= 0.06 nM
respecto al receptor 3-adrenrgico, y posee una afinidad 100
veces mayor a este receptor que a los subtipos 1 y 2-adrenrgicos. El compuesto ms potente y selectivo de esta serie de
estructuras es el denominado SR-59062, derivado del ncleo de
ariletanolamina.
El compuesto derivado de urea denominado L-755,507, es el
agonista ms potente del receptor 3-adrenrgico con una CI50=
0.43 nM. Sin embargo, su principal problema es que presenta una
baja biodisponibilidad por va oral (1%). Tratando de resolver este
problema se sintetizaron compuestos anlogos como el L-749372,
54
derivado del ncleo de ariloxipropanolamina, el cual presenta una

biodisponibilidad oral en perros del 47%. Los primeros ensayos
clnicos realizados en humanos han demostrado baja eficacia, a
diferencia de los resultados hallados en ratones30.
Frmacos en Desarrollo Clnico
Diversos frmacos estn bajo evaluacin clnica, los ms
interesantes son aquellos que se encuentran en ensayos clnicos
de fase II y III.
En ensayos clnicos de fase II, se encuentran los frmacos P57,
ATL-962 y AOD-9604. El compuesto P57 de Phytopharma, es
un extracto del cactus Hoodia con un principio activo y mecanismo
de accin desconocido, el cual reduce significativamente la ingesta
promedio de caloras en pacientes con sobrepeso. El compuesto
ATL-962 de Allzyme, es una pequea molcula inhibidora de
la lipasa gstrica y pancretica, la cual produce una prdida de
peso en sujetos obesos y substancialmente puede ser ms eficaz
que el propio orlistat.
El frmaco AOD-9604 es un fragmento del pptido de la
hormona del crecimiento oralmente activo que selectivamente
activa la liplisis en el tejido adiposo. En ratas obesas Zucker y
de tipo ob/ob ha mostrado una reduccin del peso corporal sin
los efectos adversos observados normalmente con la hormona
del crecimiento. En un estudio de fase II, a una dosis de 10 mg/
7dias, este fragmento del pptido produce una prdida de peso
de 1.0 kg comparada con 0.4 kg del placebo.31
Scheen y col., realizaron un estudio clnico de fase III con
el frmaco rimonabant (primer compuesto de una nueva clase
de antagonistas selectivo del receptor de cannabinoides CB1)
de Sanofi-Aventis, en pacientes con sobrepeso u obesidad y
diabetes tipo 2, cuyos objetivos del ensayo fueron la evaluacin
del efecto de rimonabant en la prdida de peso en un periodo de
un ao y determinar su capacidad para prevenir la recuperacin
de peso en el segundo ao de tratamiento. Los objetivos del estudio tambin incluan la valoracin de la mejora de los factores
de riesgo asociados con la obesidad abdominal (medida por el
contorno de la cintura) como la dislipidemia, el metabolismo de
la glucosa y el sndrome metablico, as como la evaluacin de
la seguridad y tolerancia en un periodo de dos aos. Los datos
obtenidos por estos investigadores, muestran que los beneficios
alcanzados con rimonabant (20mg/da) al final del primer ao
del estudio se mantienen en el segundo ao de tratamiento con
buenos perfiles de seguridad y tolerancia frente al placebo. Los
pacientes tratados durante dos aos conjuntamente con dieta y
ejercicio experimentaron una reduccin del peso corporal y del
contorno de la cintura, lo que demuestra la reduccin de la grasa
abdominal, un indicador clave de enfermedad cardiovascular.
Tambin, alcanzaron un importante aumento en los valores de
colesterol HDL, una reduccin de los triglicridos y una mejora
en la sensibilidad a la insulina. Los efectos secundarios fueron
mnimos (nuseas y vrtigo) y de corta duracin. Las conclusiones presentadas en diversos estudios muestran que el
tratamiento a dos aos con rimonabant 20mg/da reduce
significativamente el peso, la grasa abdominal y disminuye
los factores de riesgo cardiovascular y los desrdenes metablicos 32, 33, 34.
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Conclusiones
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El mantenimiento de un peso y de una composicin corporal

estable requiere mecanismos que contrarresten el almacenamiento
de energa en forma de grasa. El entendimiento del balance
energtico ha llevado al desarrollo de frmacos. Sin embargo,
los nicos frmacos que han demostrado ser eficaces en el
tratamiento de la obesidad han sido la sibutramina y el orlistat,
pero sus efectos son moderados y por ahora slo se dispone
de estudios de hasta dos aos de duracin.
Distintos frmacos en proceso de investigacin nos llevan
a suponer que se tiene un mejor entendimiento del control
perifrico y central de la ingesta y el gasto de energa. Los
frmacos de mayor inters se encuentran en las distintas fases
clnicas y que pueden ser en un momento dado ms eficaces
que la propia sibutramina y el orlistat. Sin embargo, no han
concluido los ensayos clnicos, ni han sido aprobados por entidades regulatorias para iniciar su venta en el mercado. Aunque
se deben de considerar tanto las ventajas como las desventajas
que nos ofrece cada uno de ellos, como frmacos antiobesidad.
As, la bsqueda de nuevas molculas capaces de modular alguno
de los mecanismos centrales y perifricos implicados en la regulacin del balance energtico sigue siendo en estos momentos
un reto importante, dada la poca o nula existencia de frmacos
de eleccin eficaces para la obesidad.
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Relevancia del polimorfismo en el rea farmacutica

Polymorphism relevance in pharmaceutics
Elizabeth Snchez G.1,2, Helgi Jung C. 2, Lilin Ypez M. 3, Vicente Hernndez-Abad1.
1
Laboratorio de Investigacin Farmacutica, Facultad de Estudios Superiores Zaragoza, UNAM;
2
Posgrado en Ciencias Qumicas, UNAM
3
Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social
RESUMEN: el polimorfismo es la capacidad que tiene un compuesto para cristalizar en ms de una estructura cristalina. Por
ejemplo, el carbono puede existir en forma de grafito o diamante. Los diversos polimorfos de una determinada sustancia suelen
presentar comportamientos fsico-qumicos diferentes en propiedades de inters farmacutico, por ejemplo: la densidad, la
dureza, su tendencia higroscpica, la velocidad de solubilizacin, la estabilidad trmica o el comportamiento en suspensin,
hecho que puede dar lugar a diferencias importantes en la eficacia de un producto farmacutico. Adems, puede resultar muy
difcil producir un nico polimorfo de forma selectiva, ya que las energas cristalinas varan muy poco entre polimorfos. Por
esta misma razn, un polimorfo puede convertirse en otro en determinadas circunstancias. Numerosas sustancias de inters
farmacutico presentan polimorfismo, por lo que la presente revisin muestra una actualizacin de la informacin referente
a las mismas, adems de su efecto en algunas propiedades fisicoqumicas, farmacolgicas y farmacotcnicas.
Abstract: the polymorphism is the ability of a compound to crystallize in more than a crystalline structure. For example,
carbon can exist in graphite form or in diamond form. The diverse polymorphs of a certain substance usually present different
physico-chemical behaviors in certain properties of pharmaceutical interest, like density, hardness, hygroscopic tendency,
speed of solubilization, thermal stability and/or the behavior in suspension, this fact that can give rise to important differences
in the effectiveness of the pharmaceutical product. In addition, it can be very difficult to produce only a polymorphic state in a
selective way, since crystalline energies can vary very little between polymorphs. For this reason, a polymorph can become into
another one in certain circumstances. Numerous substances of pharmaceutical interest show polymorphism, for this reason
the present review shows an update of the same ones, in addition to its effect in some physico-chemical, pharmacological
and pharmaceutic properties.
Palabras clave: polimorfismo, amorfo, estructura cristalina
Keywords: polymorphism, cristal structure, amorphous
Correspondencia:
Elizabeth Gpe. Snchez Gonzlez
Facultad de Estudios Superiores Zaragoza, UNAM,
Laboratorio de Investigacin Farmacutica.
Batalla del 5 de Mayo S/N, Colonia Ejercito de Oriente.
09860, Mxico D.F.
Telfono: 56-23-07-15
Fax: 57-73-63-30
e-mail:: elizabethsanchez_zar@correo.unam.mx
Introduccin
Fecha de recepcin: 15 de enero de 2006

Fecha de aceptacin: 23 de marzo de 2007
El polimorfismo se define como la capacidad de una sustancia de

existir en dos o ms fases cristalinas que tienen diferentes arreglos
y/o conformacin de las molculas en el cristal, lo que repercute
en sus propiedades fisicoqumicas, adems de requerir diferentes
condiciones y parmetros de formulacin, proceso y estabilidad,
tanto del frmaco como de los excipientes.
Generalidades del polimorfismo
Los polimorfos presentan las mismas propiedades en estado
lquido o gaseoso, pero se comportan de forma distinta en estado
slido. Las substancias slidas se pueden describir por su apariencia externa (conocida como hbito cristalino) o por su estructura
interna (como cristal o amorfo). El ejemplo ms conocido de
polimorfismo es el del carbn, el cual puede existir en forma de
grafito o como diamante. En estado slido, los tomos de una
57

molcula pueden arreglarse en una de siete formas cristalinas
fundamentales: triclnica, monoclnica, ortorrmbica, tetragonal,
trigonal, hexagonal o cbica. El estado amorfo es caracterstico
por cristalizar en desorden, en un sistema aleatorio, relacionado
con el estado lquido. Existen dos tipos de polimorfismo: enantiotrpico y monotrpico; en el caso de los polimorfos monotrpicos,
la transicin exotrmica slido-slido de la forma metaestable
a la estable slo ocurre en una direccin y no es reversible; sin
embargo en los polimorfos enantiotrpicos esta transicin es
reversible. Se presenta pseudopolimorfismo cuando, al cristalizar
la substancia, incluye de manera estequiomtrica el disolvente
con el que entr en contacto (llamado solvato), siendo el agua el
disolvente ms usado en los productos farmacuticos, formndose normalmente hidratos. El disolvente se puede incorporar
en el cristal durante el proceso de cristalizacin, liofilizacin,
granulacin, recubrimiento, secado o durante el almacenamiento.
La incorporacin de la(s) molcula(s) del disolvente en la red
cristalina modifica la celda unitaria del cristal con respecto al
cristal anhidro, generando un solvato con propiedades fisicoqumicas diferentes1.
En la nomenclatura de los polimorfos no existe un sistema
internacional convencional, sin embargo una manera de denotar
la forma polimrfica de ms alto punto de fusin es utilizando
el nmero romano I, sta es generalmente la ms estable y la
menos soluble, y las diferentes formas menos estables en el orden decreciente de su temperatura de fusin se denominan con
los nmeros II, III, etc.1; otra clasificacin es de acuerdo con el
orden de descubrimiento de la forma cristalina empleando tambin letras griegas (, , etc.), denotando a la primera forma
descubierta. Este ltimo sistema se ha utilizado particularmente
para cidos grasos, alcoholes, y steres.
la solubilidad del activo. Lo anterior se demostr al evaluar el

antidepresivo con una formulacin en la cual el tensoactivo era
sustitudo por un polmero, el poloxmero 407.4
El polimorfismo y su impacto en el rea farmacutica
Los estudios acerca de polimorfismo permiten concluir que
tanto compuestos orgnicos como inorgnicos pueden cristalizar
en diferentes formas slidas. El polimorfismo puede dotar de
nuevas herramientas en el desarrollo de medicamentos (figura
1), y an cuando no se puede predecir qu compuestos presentarn polimorfismo, se ha observado que, en algunos grupos de
frmacos, este fenmeno es muy frecuente, como es el caso de
los barbituratos (70% de las molculas de este tipo presentan
polimorfismo), de las sulfonamidas (60%) y de los esteroides
(23 %)5, 6. El polimorfismo ha contribudo significativamente en
el desarrollo de nuevos productos en la industria farmacutica,
qumica y alimenticia, y contina proponiendo desafos a los
investigadores en el desarrollo de frmacos y medicamentos, lo
que se convierte en una herramienta nica en la ingeniera de
slidos ya que, mediante la manipulacin de las estructuras cristalinas y sus propiedades, se puede disear un traje a la medida,
empleando las oportunidades que ofrecen al presentar distintas
propiedades fsicas, qumicas y fisicoqumicas y, de esta manera,
resolviendo los desafos en cuanto al desarrollo del producto, as
como cumpliento de las expectativas regulativas (figura 1).
Resea histrica
Histricamente, Klaproth en 1788 reporta por primera vez el
polimorfismo, identificando dos formas distintas para el carbonato de calcio. En 1821, se describen dos formas cristalinas
para el fosfato de sodio, y en 1832 por primera vez se estudia la
cristalinidad para una sustancia orgnica, la benzamida. En el
ao 1942, Deffet public datos de ms de 1200 compuestos que
presentaban polimorfismo2. En el rea farmacutica, la historia
del polimorfismo comienza en 1967, cuando Aguiar y colaboradores inician los estudios del palmitato de cloranfenicol como
una sustancia policristalina. Los autores demostraron la existencia de diferentes estructuras cristalinas que no slo mostraban
diferentes cinticas de disolucin, sino que tambin involucraban
diferentes parmetros de biodisponibilidad, careciendo la forma I de efecto teraputico3. Gibbs y colaboradores en 1976, al
caracterizar fisicoqumicamente a la 7-cloro-5,11-dihidrodiben
z[b,e][1,4]oxazepin-5-carboxamida, un antidepresivo tricclico,
formulada con un recubrimiento de lauril sulfato de sodio al 1%,
encontraron que durante el proceso de formulacin la forma A
cristalina de la molcula cambiaba a la forma B, aumentando
58
Figura 1. Varios aspectos del polimorfismo6
Las diferentes formas cristalinas de un mismo compuesto

presentan propiedades fisicoqumicas y farmacotcnicas variables, que pueden afectar el desarrollo de un producto, pero
que a su vez representan una alternativa para mejorar la
biodisponibilidad de un frmaco, ya que las formas amorfas,
los polimorfos metaestables y los solvatos presentan una
solubilidad significativamente mayor, por lo que representan
una alternativa viable para mejorar la velocidad de disolucin
para frmacos de baja solubilidad que pertenecen a las clases
II y IV del Sistema de Clasificacin Biofarmacutica. Por
ello, es indispensable que siempre que se desee hacer el
diseo de una formulacin, se conozca si los compuestos
que intervendrn en la formulacin existen en diferentes
formas polimrficas: de ser as, cuntas son, cul es la ms

estable y cules son las inestables, qu tan estables son las
inestables y con cul es conveniente formular, adems que en
la validacin del proceso de fabricacin se caractericen los
polimorfos utilizados para solicitar al proveedor siempre que
se surta el mismo tipo de cristal.
Compuestos de inters farmacutico que presentan polimorfismo

En 1990, Borka y Haeblian publicaron un resumen con 409
compuestos que presentaban porlimorfismo1. Para 1995, Giron1
publica una lista con 598 compuestos. En la tabla 1, se enlistan
algunos compuestos de inters farmacutico que presentan polimorfismo o pseudopolimorfismo, en esta actualizacin se incluyen
las referencias publicadas por Giron.
Tabla 1. Compuestos de inters farmacutico que presentan polimorfismo o pseudopolimorfismo
Nombre
Referencia
Nombre
Referencia
AG-337
Acebutolol, clorhidrato
Acemetacina
Acetamida
Aceclidina, clorhidrato
Acetaminofeno
1,8
-Acetildigoxina
Acetohexamida
Acetilsaliclico, cido
Adenosina (derivados)
1
9
1
Acitetrina
11
Alopregnano-3,20-diol
Alantona
5-alquil-barbitrico, cido
Amcinonida
Aminocidos
Amikacina, disulfato
Aminopenicilnico, cido
Amisometradino
Amobarbital
Anfetamina, sulfato
Ampicilina sdica
Amrinona
Androstona-diona, derivado
Androsteno-diol, derivado
Androsterona
Antranlico, cido
Apridina, clorhidrato
Apronalida
Asparaginasa
Auranofina
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Acedapsona
Acetazolamida
21-Acetoxipregnelonona
DL-O-Acetilpantolactona
Acetilsulisoxazol
1
2
1
1
1
cidos grasos
10
Alobarbital
Adifenina, clorhidrato
Alopurinol
10
Amilorida, clorhidrato
Alprenolol, clorhidrato
p-Amino benzico, cido
Amiperona
Amiflamina
Amitriptilina, clorhidrato
Amoxicilina
Ampicilina
1
1
1
1
1
1
Amilocana, clorhidrato
1
1
Androstanolona
Androstano-diol, derivado
Androsteno-diona, derivado
Anilamato
Antraquinona
Apobarbital
Arecolina, clorhidrato
Aspartame
Aspartilfenilalanina
1
1
1
1
1
1
12, 13
12
59

Nombre
Referencia
Nombre
Referencia
Azaperona
Azelastina, clorhidrato
Bacampicilina
Baclofeno
Azintamida
Bametam, sulfato
Barbital
Barbituratos, azo derivados

Bendrofluometatiazida
Benoxaprofeno
Benzamida
Benzocana
Benzopirano, derivados
Berberina, clorhidrato
Betametasona, acetato
Biotina
Bitoscanato
Bromisoval
Bromovalerilurea
Bromfeniramina, maleato
Brucina
Bumetanida
Bupivacana, clorhidrato
Busulfan
Butacana, clorhidrato
Butilhidroxianisol
Butalital sdico
Butoxicana, clorhidrato
Cafena
Calcio, gluceptato
Calcio, oxalato
Canfrico, derivados del cido

Caramifeno, clorhidrato
Carbamazepina
Carbovir
Cefactor
Cefalexina
Cefaloridina
Cefamandol, naftato
Cefazolina sdica pentahidratada

Cefixima
60
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
14,15,16,17
7,18
1
1
1
7
19
1
Aztreonam
Bamipino, clorhidrato
Barbituratos
Bemactizina
Bemperidol
Bentiromida
Benclico, steres del cido

Benzoilbenzoxazolidinona
Benzoxaletiol
Betadrenol, clorhidrato
Bilamida
Biperideno
Bolandiol, dipropionato
Bromoprida
Bromperidol
Brotizolam
Buclosamida
Bupicomida
Bupranolol, clorhidrato
Buspirona, clorhidrato
Butalilona
Butinolina
Butobarbital
Butropipazona
Calcio, fosfato
Calcio, lactato
Calcio, pantotenato
Captopril
Carazolol
Carbocromen, clorhidrato
Carbromal
Cefaclor, clorhidrato
Cefaloglicina
Cefalotina sdica
Cefazolina
Cefepime, diclorhidrato
Celecoxib
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
7
6
Nombre
Referencia
Nombre
Referencia
Celulosa
Centraxato, clorhidrato
Ciclandelato
Ciclobarbital
Celiprolol, clorhidrato
Ciclobutirol sdico
Ciclofosfamida
Cipetamida
Cinmico, cido
Clenodeoxiclico, cido
Cloranfenicol, derivados
1
1
1
1
1
1
1
Cibenzolina, succinato
Ciclodextrinas
Ciclopentiazida
1
1
1
Cimetidina
20
Cloral, hidrato
Ciproheptadina, clorhidrato
Cloranfenicol, palmitato
1
1
Clorbenzoamina, dihidroclorhidrato
Clordiazepoxido, clorhidrato
21
Clormidazol, clorhidrato
Cloroacetamida
Clodronato disdico
Clordiazepoxido
21
Clorpropamida
23
Clortetraciclina, clorhidrato
Clorpropamina
Cloroquinaldol
Colesterol y steres
Clenbuterol, clorhidrato
Clofenamida
Clomipramina, clorhidrato
Clorindanol
1
1
1
1
1
1
1
Codena, fosfato
24
Cresol
Cortisona acetato, enantato

Cromoglicato disdico
Dapsona
1
1
1
Dehidroepiandrosterona
25
Dexametasona, acetato
Deoxicorticosterona, propionato
Diacetilmorfina
Diazepam
Dibromsalicil
Diclofenaco
1
1
1
1
1
Diclofenaco sdico
27
Difenhidramina, clorhidrato
Dietilestilbestrol
Digitoxina
Dihidroergotoxina
1
1
1
Cloretil aminouracilo
Clorfenoxamina, clorhidrato
1
1
Clorpromazina, clorhidrato
22
Clortestosterona
Cloroquina, difosfato
Clortalidona
Colina, cloruro
Clodantona
Clominorex
Clonidina, clorhidrato
Clotrimazol
Corticosterona
Coumafol
Cromoglicato sdico
Dantron
Dehidroandrosterona
Delavirdina, mesilato
Deserpidina
Dexametasona, palmitato
Diatrizico, cido
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
7
1
1
1
Dialquilhidroxipiridinas
26
Diclofenaco, aminosalicilato
Diclofenamida
Diclonina, clohidrato
28
Diflunizal
Difenoxina, clorhidrato
Digoxina
Dimetoxanato, clorhidrato
1
1
1
61

Nombre
Dioctil sdico, sulfosuccinato

Difenidol
Difenilmetano disulfonamida
Difenilprorenamina
Disopiramida
Dobutamina, clorhidrato
Doxilamina, succinato
Droperidol
Referencia
1
Difenadiona
Difenilhidantona
1
1
1
1
1
1
E2101
31
Emetina, clorhidrato
Embramina, clorhidrato
Enoxamina
Eproxinol ,clorhidrato
Ergometrina, tartrato
Eritritol
Escopolamina, clorhidrato
Esteroides, hormonas
Espironolactona
Escadacacina
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Estavudina
35
Estradiol, sales
Estiripentol
Estrona
Etafedrina, clorhidrato
Etambutol, diclorhidrato
Etinilestradiol
Etilgalato
Etiocolano, derivados
1
1
1
1
1
1
1
Etopsido
36, 37
Fenbufeno
Felodipino
Fenoctimina, sulfato
Fenproporex
Fenretinida
Fenacetina
Fenazina
Fenelzina, dihidrogensulfato
Fenformina, clorhidrato
Fenobarbital
62
Nombre
1
1
1
1
1
1
1
1
Difenilamina
Dipiramidol
Referencia
1
1
1
1
Diritromicina
29
Droloxifeno
30
Eflucimibe
32
Enalapril, maleato
33
Efedrina
Dormovit
DuP 747
Emedastina, difumarato
Epiandrosterona
Ergotamina, tartrato
Eritromicina, estolato
Esterico, cido
Espiperona
Espiramicina
1
7
1
1
1
1
1
1
1
Estanozolol
34
Estramucina
Estreptomicina, sulfato
Estradiol, steres
Etacrnico, cido
Etalobarbital
Etionamida
Etil, biscoumacetato
Etidocana, clorhidrato
Etofilina
Famotidina
Falicana, clorhidrato
Fendilina, clorhidrato
Fenoterol, bromhidrato
1
1
1
1
1
1
1
1
38
39, 40
1
1
FP1022A
41
Fenadoxona, clorhidrato
Fenacana
Fenazopiridina
Fenetilamonio, bromuro
Fenmetrazina, sales
Fenprometamina, clorhidrato
1
1
1
1
1
Nombre
Referencia
Nombre
Referencia
Fensuccimida
Fentermina, clorhidrato
Fenilefrina, oxazolidinas
42
Fenitona
Fluconazol
Fenilbutazona
Fluoanisona
Fludrocortisona, acetato
Flumetramida
Flucocortisol, acetato
Fluogestona, acetato
1
1
1
1
1
1
Flurbiprofeno
43
Fostedil
p-Formil-trans-cinmico, cido
29
Furosemida
45
Glafenina
Gepirona, clorhidrato
Gliburida
Glicina
Glucosa
Glutmico, cido
Griseofulvina
1
7
1
1
1
1
GK-128
47
Heptobarbital
Halofenato
Heptolamida
Hexaclorofeno
Histamina
Homatropina, clorhidrato
Hidrocortisona, sales
Hidroxifenilretinamida
Hidroxipropil teofilina
Hioscina, n-butilbromuro
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Ibopamina
48
Imidolina, clorhidrato
Ibuprofeno
Indalpina
Inositol, nicotinato
Iopanico, cido
Isoajmalina
Isoniazol
1
1
1
1
1
1
Fenilpropanolamina, clorhidrato
Flucabril
Flucoxacilina
Flufenmico, cido
Fluocortolona, pivalato
Fluprednisolona
Fluspirileno
1
1
1
1
1
1
1
Flurpirtina, maleato
44
Furaltadona
Fosinopril, sdico
Ftalilsulfatiazol
Glibenclamida
Glibornurida
1
1
1
1
Glibuzol
46
Glutetimida
Glimidina
Gramicidina
Guaifenesina
Guanoxifeno, sulfato
Haloperidol
Heptaminol, clorhidrato
Herona
Hexobarbital
Histidina, sales
Hidroclorotiazida
Hidroflumetiazida
Hidroxiprocana, clorhidrato
Hioscamina, clorhidrato
Hioscinamina, sulfato
Ibuprofeno, lisinato
Imidazopiridina, derivados
Imipramina, clorhidrato
Indometacina
Iopamidol
Iprindol, clorhidrato
Isometadona, clorhidrato
Isoprenalina, sulfato
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
49, 50
1
1
1
1
63

Nombre
Referencia
Nombre
Isotiourea
Ketoconazol
Lactosa
Lamibudina
Ketotifeno, fumarato
Levofloxacino
53
Lifibrol
54
Lorazepam
Levodopa
Lisinopril
Losartan
MK-A
MK-679
Mandlico, cido
Maprotilina, clorhidrato
Medetomidina, clorhidrato
1
1
1
1
1
1
1
1
Mefenmico, cido
56
Menadiona
Mefenorex, clorhidrato
Mepacrina, clorhidrato
Mefentermina, sulfato
1
1
1
Mefloquina, clorhidrato
57
Mepuvacana, clorhidrato
MK 571
Mercaptopurina
Metahexamida
Metanfetamina
Metenolona
Metalona
Metanfetamina, clorhidrato
Metazica, amida
Metona
Metotrexato
Metilandrotenadiol
Metildopa
Metilprednisolona, acetato
Metiltestosterona
Metilestradiol
Metolazona
Metilcinmico, cido
Miconazol
64
29
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Referencia
1
Ketorolaco
51
Levobunol
Levomopremazina, clorhidrato
Lidocana, clorhidrato
Loperamida
Lorcainida clorhidrato
Lufenuron
MK-571
Magnesio, estearato
Manitol
52
1
1
1
1
1
1
1
9
Mebendazol
55
Mefenida, clorhidrato
Medrogestona
Mefrusida
Mentol
Mefernesina
Mefloquina
Mefesina, carbamato
1
1
1
1
1
1
MK 679
29
Mestranol
Meprobamato
Metalazona
Metaraminol, bitartrato
Metformina, clorhidrato
Metalenestrilo
Metandriol, sales
Metizasona
Metoxalem
Metoxifenilaco, etilosina
Metilnitrovinilimidazol
Metilfenilbarbitrico, cido
Metilsulfanilamida
Metofenazato, clorhidrato
Metoclopramida, clorhidrato
Metronidazol, benzoato
Mexiletino, clorhidrato
Midodrina, clorhidrato
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Nombre
Referencia
Nombre
Referencia
Minoxidil, clorhidrato
Miokamicina
Moperona
Moricizina, clorhidrato
58
Nabilona
Moclobemida
Mopidamol
Mupirocina
Nabumetona
Nafcilina
Naftifina, clorhidrato
1
1
1
1
1
1
Nedocromil magnsico
59
Nicocodina
Nicametato, dihidrogenocitrato
Nifedipino
Niflmico, cido
1
1
1
Nitrendipino
61
Noretisterona
Nitrofurantona
Norfloxacino
Norpseudoedrina, clorhidrato
Noscapina, clorhidrato
Noxiptilina
Ouabaina
1
1
1
1
1
1
Ondancetrona
62
Oxelacina
Oxacepam
Oxoprenolol, clorhidrato
Oxipendilo, clorhidrato
Oxitetraciclina
Pantolactona
Parafina
Parsol 1789
1
1
1
63,64
1
1
1
Paroxetina, maleato
66
Pentamidina, isotionato
D-Penicilamina
Pentobarbital
Penoctona, bromuro
1
1
1
Picotamida
67
Pimozida
Pilocarpina, nitrato
Pipanperona
1
1
Mofebutazona
Morfina
Nafagrel, clorhidrato
Nafoxidima, clorhidrato
Nalidxico, cido
Neotame
Nicardipina, clorhidrato
Nicotinamida
Nifenalol clorhidrato
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Nimodipino
60
Nordazepam
Nitroflurmetano
Norfefrina, clorhidrato
Norleucina
Nortriptilina, clorhidrato
Novobiocina
Nistatina
Oxaceprol
Oxamniquina
Oxeladino, citrato
Oxoecilteobromina
Oxiclosanida
Oxifenbutazona
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Paclitaxel
65
Paratona
Paracetamol
Paroxetina, clorhidrato
Penbutolol, sulfato
Penicilina G
Pentazocina
Pentoxifilina
Petidina, clorhidrato
1
1
1
1
1
1
1
Piretanida
68
Pindolol
Pimetixen
Pipemdico, cido
1
1
65

Nombre
Referencia
Nombre
Referencia
Piperazina
Piperilona
Piroxicam
69
Pirprofeno
Pirazinamida
Pipobroman
Piroxicam, pilavato
Piridina, derivados
Pirimidona, derivados
Piritildiona
Politiazida
Prazocina, clorhidrato
Prednisolona, acetato
Prenoxidiacina, clorhidrato
Primidona
Probucol
Prolina
Propalilonal
Propranolol, clorhidrato
Propilhexedrina, clorhidrato
Proscar
Protipendilo, clorhidrato
Proxifilina
70
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Piribedilo
Piramidona
Pirantel, tartrato
Pirimidina, bases
Piridoxal, clorhidrato
Policana, clorhidrato
Prazicuantel
1
1
1
1
1
1
1
Precirol
71
Premafloxacino
72
Progesterona
Prednisona
Proadifeno, clorhidrato
Prometazina
Propantelina, bromuro
Propipocaina, clorhidrato
Propifenazona
Protionamida
Pseudoefedrina, clorhidrato
Psilocina
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Psilocibina
Quercetina
Ramantidina
Ranitidina, clorhidrato
73
Resorcinol
Quinina, sales
Renitona, clorhidrato
Resorantel
Riboflavina
1
1
1
1
Ritonavir
75
Sacarosa
Rotenona
Saliclico, cido
1
1
Salicana, clorhidrato
78
Succinilsulfatiazol
Seratrosdast
Sulfacetamida
Sulfacloropiridazina
Sulfadicramida
Sulfaetidol
Sulfaguanidina
66
1
1
1
1
1
1
Racloprida, tartrato
Reserpina
1
1
Rifampicina
74
Roxifiban
77
RG 12525
Salbutamol
76
1
Salicana
78
Sorbitol
Secbutobarbital
Sulfabenzamida
Sulfacarbamida
Sulfadiazina
Sulfadimidina
Sulfafurasol
Sulfaleno
1
1
1
1
1
1
1
Nombre
Referencia
Nombre
Referencia
Sulfamerazina
Sulfametizol
Sulfametoxidiazina
Sulfametoxipiridiazina
Sulfametonio, clorhidrato
Sulfametiltiazol
Sulfamoxol
Sulfanilamida
Sulfanilxilamida
Sulfapiridina
Sulfatiazol
Sulfatriazina
Sulfisoxazol
Sulformetoxina
Sulpirida
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
TA-270
80
Tebufelona
81
Testosterona, sales
Terconazol
Terfenadina
Tetraciclina
Tebacon, clorhidrato
Tenoxicam
Terfenadina
Teofilina
Tiamina, sales
Tiopental
Tiotir
Ticlopidina, clorhidrato
Timolol, maleato
Tiramina
Tobramicina
Tolbutamida
Tramazolina, clorhidrato
Trazodona, clorhidrato
Trimetoprima
Triparanol
Tromantadina, clorhidrato
Trovafloxacino, mesilato
Uracilo
Zoplicona
82
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Sulfametoxazol
Sulfametrol
Sulfamoildiaminoazo-benceno
Sulfanilamidometoxipirimidina
Sulfapirazol
Sulfaproxilina
Sulfatiourea
Sulfasamet
Sulfonamidas
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Sulindaco
79
Tamoxifeno, citrato
SQ 33600
Temazepan
Tegafur
Terpina, hidrato
Tetracana, clorhidrato
Tetrazolato, derivados
Teobroma, aceite
Terazosina, clorhidrato
Telmisartan
Tiobarbital
Tiamfenicol, sales
Tiosinamina
Tiamzida
Tilidina, clorhidrato
Tinidazol
Tiocarilida
Tobucana, clorhidrato
Tolpropamina, clorhidrato
Tranilast
Triamcinolona, diacetato
Trimetozina
29
1
1
1
1
1
1
83, 84
85
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
1
Troglitazona
86
Tulobuteral, clorhidrato
Trospium, clorhidrato
Uradipilo
1
1
67

Propiedades que puede afectar el polimorfismo
Las propiedades que se afectan con los cambios en la cristalinidad
(tabla 2) sirven como una herramienta para modificar las caractersticas fsicas de las sustancias activas, lo que representa
una alternativa atractiva para la investigacin farmacutica
en pro de la mejora de los atributos de calidad de los medicamentos.
Efecto del polimorfismo en las propiedades de empacamiento

y tecnolgicas
Una simple regla general, propuesta hace casi 30 aos por Summers et al.87, puede ser usada para predecir el efecto del empacamiento del cristal en su compresibilidad y fuerza de unin. El
polimorfo ms estable es el de mayor densidad de empacamiento,
por lo que es de esperarse que tenga enlaces intraparticulares ms
Tabla 2. Propiedades que pueden diferir en los polimorfos
Propiedades
cristalinas
Propiedades
tecnolgicas
Propiedades
termodinmicas
Propiedades
espectroscpicas
Propiedades
cinticas
Propiedades de
superficie
*Volumen molar y
densidad
*Dureza
*Temperaturas de
fusin y sublimacin
*Vibracional
*Velocidad de
disolucin
*Tensin
interfacial
*ndice de
refraccin
*Compactacin
*Energa interna y
entropa
*Rotacional
*Velocidad de
reaccin en
estado slido
*Hbito
cristalino
*Conductividad
*Velocidad de
Flujo
*Capacidad calorfica
*Higroscopicidad
*Estabilidad
*Energa Libre
*Potencial qumico
*Actividad termodinmica
*Presin de vapor
*Solubilidad
fuertes y sea la ms difcil de deformar. Las propiedades mecnicas de polimorfos enantiotrpicos de tartrato de metoprolol
confirman esta regla: el polimorfo de la forma I es metaestable,
mientras que la forma II es la ms estable a temperatura ambiente;
se evaluaron comprimidos de frmaco puro de ambas formas,
encontrando que la porosidad de la forma I es menor que para
la forma II, sugiriendo que el menor espesor puede atribuirse a
que esta forma presenta menor fuerza en la estructura cristalina y,
por lo tanto, puede deformarse ms fcilmente. La indometacina
puede existir como la forma metaestable denominada con la letra
griega y la termodinmicamente favorecida (forma ). La forma
tiene una densidad de 1.42g/cm3, mientras que para la forma
su densidad es de 1.37g/ cm3, lo que sugiere un menor empacamiento para esta ltima. Otro ejemplo es el de la sulfamerazina,
en la cual la forma I presenta planos deslizables y por esta razn
tiene mayor plasticidad que la forma II. La alta plasticidad da
como resultado una mejor compresibilidad.88
Las propiedades mecnicas de los amorfos pueden ser diferentes de las que presentan las sustancias cristalinas, debido a
la presencia de un amplio espacio de empacamiento. Los atributos mecnicos de los amorfos son menos comprendidos en
68
relacin con los cristalinos. Las diferencias en las propiedades

de dos polimorfos o de un amorfo contra las formas cristalinas
pueden o no afectar la manufactura y las caractersticas fsicas de
las tabletas: en el caso de tabletas de metoprolol, las diferencias
mecnicas de los polimorfos no afectan las propiedades adhesivas
de las mismas.89
La relevancia en cuanto a las propiedades tecnolgicas de
los polvos involucra caractersticas de tamao de partcula y la
estructura cristalina misma, que afectan el proceso de fabricacin,
porque cada tipo de estructura cristalina o polimorfo presenta
diferentes caractersticas de flujo y compresibilidad. El conocimiento de cada polimorfo presente permitir disear procesos
de fabricacin eficientes y efectivos para la forma cristalina que
se est empleando.9
Los procesos de fabricacin se pueden afectar por la presencia
de polimorfos. En el caso de las suspensiones, si se usan formas
metaestables pueden disolverse y, con el tiempo, cambiar a la
forma ms estable, generando cristales de otro tamao afectando
la estabilidad y, para el caso de las soluciones, si se usan formas
menos estables, que generalmente son la ms solubles y la concen-
tracin de la solucin se encuentra cercana a la concentracin de

saturacin, puede cristalizar con el tiempo la forma ms estable.
Para los supositorios, si se usan formas metaestables, estas pueden
cristalizar con el tiempo, adems las bases de tipo oleoso usadas
en la produccin de supositorios tienden a presentar tambin
problemas de polimorfismo.13
Durante los procesos de granulacin hmeda y secado, es
frecuente la obtencin de otras formas cristalinas (figura 2). En
algunos procesos de fabricacin de medicamentos se emplean
mtodos que involucran granulacin en hmedo, este proceso
puede generar las condiciones adecuadas para inducir el cambio
en la estructura cristalina. Wong y Mitchell22, reportaron que en
el caso del clorhidrato de clorpromazina, se da la conversin de
forma II a forma I durante el proceso de granulacin hmeda al
realizarla con etanol.
En el caso de la cimetidina, la forma anhidra A se convierte
al hidrato de la forma B cuando hay presencia de agua en un
perodo superior a 12 meses. Una mezcla de formas anhidras A y
D puede convertirse a C en agua y a forma D en una solucin 50:50
metanol: agua20. Otro ejemplo es el de SQ33600, un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa, que al ser tratado por granulacin hmeda
presenta un cambio de la forma cristalina al amorfo, cuando el amorfo es expuesto a condiciones de 33% y 75% de humedad relativa, el
material regresa a la forma cristalina original. 90-92
Figura 2. Posibles cambios de forma durante el proceso de granulacin hmeda90
Anticipacin y prevencin de las transformaciones en el desarrollo de proceso

Para anticipar y para prevenir transiciones de la fase slida
durante la fabricacin, es crtico tener una comprensin cuidadosa de las formas cristalinas, la fase amorfa del frmaco, de los
excipientes, as como de los mecanismos de la interconversin y
las opciones del proceso. Este conocimiento integrado es esencial para la seleccin racional de la forma fsica del frmaco, los
excipientes, el proceso de fabricacin, y para la seleccin de las

condiciones apropiadas de almacenaje. En ciertos casos incluso
despus de definir la forma slida y el proceso preferido, es recomendable supervisar la forma cristalina de todas las materias
primas entrantes y de las formas fsicas presentes en la unidad
final de dosificacin. La supervisin de estos pasos y factores es
especialmente importante en casos donde sea muy sensible la
disolucin o la estabilidad del producto a los cambios de la fase
slida. El rigor usado en la supervisin depender del activo,
de la formulacin, del proceso y del mtodo analtico. Para un
frmaco altamente soluble, estable y biodisponible, el riesgo del
cambio inducido por el proceso puede ser relativamente bajo.
Sin embargo, los cambios inducidos por los excipientes y/o el
activo pueden afectar la manufacturabilidad o la desintegracin
de la forma de dosificacin. En algunos casos, puede ser necesario seleccionar una forma cristalina alternativa para eliminar
modificaciones de la estabilidad, diferencias en el porcentaje
liberado en la disolucin, o transiciones debidas al proceso. Es
deseable elegir la forma cristalina que es menos susceptible, ya
sea a las transformaciones inducidas por el calor o humedad, as
como las tensiones mecnicas, a fin de proporcionar las mejores
caractersticas biofarmacuticas. En ocasiones, sera conveniente
elegir una sal alterna que tenga pocas formas cristalinas para
reducir al mnimo transiciones inducidas por el proceso.93, 94
Las transiciones de los excipientes cristalinos y su impacto en
el funcionamiento del producto tambin han sido considerados,
Zhang y colaboradores95 mencionan el caso del almacenaje de
una formulacin que contena manitol, que es un excipiente
que est bien reportado como polimrfico, el cual favoreca el
endurecimiento de las tabletas y con ello una disminucin en el
porcentaje liberado durante la disolucin; para lograr disminuir
este efecto se adicionaron a la formulacin superdesintegrantes,
otra alternativa era la seleccin de un excipiente diferente al
manitol.
Al disear los procesos de fabricacin para las formas de
dosificacin slidas, las transformaciones inducidas por los
proceso se pueden anticipar basndose en los estudios de preformulacin. Estas transformaciones pueden ser controladas y
evitadas seleccionando el proceso apropiado. Si un frmaco es
sensible a la humedad o al disolvente, una granulacin seca puede
ser utilizada; si experimenta una transicin indeseable durante
la molienda o la compresin, la granulacin por fusin con el
excipiente (monoestearato de glicerilo) puede estabilizar an
ms la formulacin. Puede ser posible evitar moler el activo si el
tamao y la forma de partcula pueden ser controlados durante
la cristalizacin.
Una cpsula se puede utilizar como forma de dosificacin en
lugar de la tableta si la compresin se juzga indeseable. La conversin polimrfica durante el proceso de secado de un polimorfo
enantiotrpico puede ser evitada manteniendo la temperatura
de secado por debajo de la temperatura de la transicin. stos
69

son algunos ejemplos que ilustran cmo el conocimiento de las
caractersticas de estado slido del frmaco y de los excipientes
se puede aplicar en el diseo de la formulacin y del proceso. La
formulacin racional y el diseo de procesos pueden reducir el
riesgo de las sorpresas desagradables en las ltimas etapas del
desarrollo y aumentar la eficacia del producto nuevo.93
Efecto del polimorfismo en las propiedades termodinmicas
Los cambios en la estructura interna del cristal generan diferencias en las propiedades fisicoqumicas del compuesto en estado
slido, afectando su solubilidad, temperatura de fusin, dureza,
reactividad qumica, elctrica y ptica. Estos cambios pueden ser
ventajosos en las formulaciones farmacuticas, al poder seleccionar el frmaco que presenta mejores propiedades tecnolgicas.
A este respecto, algunos autores indican que el amorfo presenta
mejores valores de solubilidad que la forma cristalina, tal es el
caso de novobiocina, tetraciclina y cefalexina94. As mismo, los
polimorfos presentan diferentes propiedades trmicas y espectroscpicas, tal como se reporta para la carbamazepina, cuyas
diferentes formas cristalinas al ser evaluadas por calorimetra
diferencial de barrido (CDB), presentaron diferentes temperaturas de fusin; el polimorfo IV mostraba una endoterma a los
185C mientras que el polimorfo I a los 190 C (figura 3).8
La solubilidad entre las distintas estructuras cristalinas puede

diferir en una taza hasta de 10 veces, mientras que para los
amorfos puede ser un rango de hasta cientos de veces mayor, esto
debido a las diferencia de energas de las formas fsicas95. El caso
ms conocido en las ltimas fechas es el del ritonavir; una nueva
forma termodinmicamente estable; la forma II, fue descubierta
dos aos despus de que se lanz el producto usando la forma I.
Las dos formas cristalinas difieren substancialmente tanto en
sus propiedades fsicas como en la solubilidad y la velocidad
de disolucin. En la tabla 3, se muestran las diferencias de
solubilidad de estas dos formas.
La formulacin que se comercializ en un inicio, un semislido, contena una solucin saturada de la forma I. La forma
II es menos soluble en los disolventes que se emplearon, esto
significaba que en la fabricacin del producto empleando la
forma II, se obtena una solucin sobresaturada. Esto finalmente forz al productor a recuperar el producto del mercado
que contena la forma II.95
Las propiedades termodinmicas de los polimorfos pueden explicarse con las reglas de Burguer y Ramberg y los
diagramas de de temperatura-cambio de energa libre, los
cules permiten diferenciar entre un sistema monotrpico de
un enantiotrpico.
Efecto del polimorfismo en la estabilidad
La estabilidad qumica en formas de dosificacin es tambin
una preocupacin, y los estudios iniciales de la compatibilidad
del excipiente se realizan generalmente durante el desarrollo
de la forma de dosificacin. Debe ser reconocido que diversas
formas pueden tener diversas estabilidades qumicas; a menudo
el amorfo no solamente es menos estable fsicamente (propenso
a cristalizacin), adems es menos estable qumicamente. La
temperatura de transicin del cristal y cmo cambia con el contenido de agua, es un factor importante para la estabilidad y la
formulacin de los materiales amorfos. La formulacin puede
acelerar la degradacin qumica como resultado de: (1) interaccin con los excipientes, (2) efectos del proceso e, (3) induccin
por los excipientes (pero no implicando reacciones qumicas
con los excipientes). Varias reacciones, tales como oxidacin,
ciclizacin e hidrlisis, son caminos comunes de la degradacin
y las interacciones con excipientes, tales como rutas cidas y del
Maillard, tambin necesitan ser consideradas durante el desarrollo
de la formulacin.89
Figura 3. Determinacin por CDB de polimorfos de carbamazepina8
70
Los polimorfos o pseudopolimorfos de algunos frmacos

presentan diferente estabilidad qumica, entre ellos la carbamazepina, el maleato de paroxetina, la indometacina, la metilprednisolona, y el maleato de enalapril. La forma II de la carbamazepina
presenta una fotodegradacin de cinco a dos veces mayor que
las formas I y III 15. En general, se ha observado que el polimorfo
estable termodinmicamente es el ms estable qumicamente,
Tabla 3. Perfil de solubilidad de ritonavir en varios sistemas hidroalcohlicos a 5C
Solubilidad
(mg/mL)
Etanol/agua
100/1
95/5
90/10
85/15
80/20
75/25
Forma II
19
41
60
61
45
30
Forma I
90
188
esto se haba atribuido a la alta densidad de empacamiento del

cristal, pero recientemente se ha sugerido que existen otros factores como la optimizacin de la orientacin de las molculas,
en donde los enlaces de hidrgeno juegan un papel fundamental
en la estructura cristalina. En comparacin con los polimorfos
cristalinos, el amorfo de un frmaco es menos estable, esto fue
demostrado para la penicilina en 1965, al comparar la estabilidad
de la penicilina G amorfa con sus sales sdica y potsica. La
estabilidad de los polimorfos tambin puede afectar la disolucin de los mismos. La fenilbutazona presenta tres polimorfos,
de los cuales se sabe que el polimorfo C tiene 1.5 veces mejor
disolucin que B, y la forma A 1.2 veces mejor que B; se evalu
la estabilidad de los polimorfos en presentacin de tabletas, las
cuales se almacenaron por un perodo de 12 semanas a 40 C,
encontrando que en las tabletas con la forma C disminua el
porcentaje de activo liberado, esto explicado porque el 60% se
haba convertido a la forma A.89
Las condiciones de almacenamiento pueden tener un papel
crucial en la estabilidad de la forma cristalina. Los efectos de
la humedad y de la temperatura pueden causar fcilmente la
transformacin entre la especie hidratada y anhidra, pero la
temperatura puede tambin inducir transformaciones slidas en
las formas polimrficas no solvatadas.
Se pueden mencionar adems algunas formas farmacuticas
que prestan riesgo de favorecer las transformaciones cristalinas,
como lo son las suspensiones, debido a los posibles fenmenos de
la disolucin y de la recristalizacin, especialmente en condiciones
de temperatura elevadas.
Para la teofilina, se ha encontrado que la presin del proceso
de tableteado afect perceptiblemente la cintica de la hidratacin
en la tableta. La hidratacin fue disminuida significativamente
con un aumento en la presin del tableteado. Los datos sugirieron
que la hidratacin de las tabletas no dependa del mecanismo de
la hidratacin del polvo a granel sino de la estructura de la forma
de dosificacin. En otro estudio, una disminucin significativa
del porciento liberado de teofilina se observ en las tabletas que
contenan agujas del monohidrato.89
Efecto del polimorfismo en la cintica de disolucin
Este efecto ha sido evaluado en el caso del mebendazol, que
es un frmaco que se obtiene por recristalizacin y presenta tres
polimorfos (A, B, C). Swanepoel et al., evaluaron los perfiles de
234
294
236
170
Figura 4. Perfiles de disolucin de polimorfos de polvo de mebendazol

en 0.1 M HCl (smbolos claros) y 0.1 M HCl conteniendo lauril sulfato
de sodio (SLS) 1% (smbolos obscuros)55
disolucin para estos tres polimorfos para determinar el efecto

del polimorfismo en la liberacin del activo (figura 4). 55
Las pruebas de disolucin se realizaron empleando el medio
indicado por la USP, observndose que bajo estas condiciones,
en el porcentaje liberado para cada polimorfo no existan diferencias, por lo que se realiz la evaluacin con lauril sulfato de
sodio al 1%, encontrndose un porcentaje liberado para la forma
C=100%, para la forma A=98% y para la forma B=94%. La relevancia de este estudio radica en que los datos de solubilidad no se
correlacionan con los datos de disolucin, quedando claro que la
forma C es la que presenta mejores caractersticas de disolucin,
y precisamente sta es la que tiene efectividad in vivo.
Lo anterior sugiere que la velocidad de disolucin de los polimorfos depende tanto de la solubilidad de los mismos como del
grado de dispersin del frmaco en el medio en el cual est siendo
disuelto. Es trascendente mencionar que, en el caso de frmacos
para los cuales se ha demostrado que uno de los polimorfos es el
teraputicamente activo, se pueden considerar los cambios en el
medio de disolucin para poder determinar la diferencia en los
perfiles de disolucin.
Recientemente, Liebenberg et al., compararon muestras de
oxitetraciclina proveniente de seis cuetes diferentes, encontrando que cuatro de ellos contenan la forma B y dos la forma A. Pre-
71

pararon tabletas con ambos polimorfos y se evalu la disolucin;
las tabletas con la forma A tenan menos del 55% disuelto a los
30 minutos, mientras que las otras mostraban aproximadamente
el 95% a los 30 minutos. 64
Efecto del polimorfismo en las propiedades farmacodinmicas
Aguiar reporta por primera vez el efecto del polimorfismo en las
propiedades farmacodinmicas de palmitato de cloranfenicol.
El polimorfo A, al ser administrado, no presentaba el efecto
teraputico, mientras que al administrar el polimorfo B s haba
efecto. En el caso de la novobiocina, se reporta que el amorfo
es el que presenta la accin teraputica al ser comparado con el
metaestable89. Para el caso del mebendazol, se ha reportado que
la forma C es la teraputicamente favorable. 55
Kachi y colaboradores, realizaron un estudio en el cual se
evalu la actividad nematicida de un nuevo frmaco, FP1022A.
En este estudio, se observ que el amorfo es el que mejor efecto
presentaba, lo que estaba estrechamente relacionado con la solubilidad, ya que este amorfo es ms soluble que los polimorfos, lo
que repercuta en la biodisponibilidad al ser administrado por va
oral; esta conclusin de los autores est dada slo por la relacin
que existe entre la solubilidad y la biodisponibilidad.41
Efecto del polimorfismo en la absorcin por va oral
Glazko et al.3, demostraron que el palmitato de cloramfenicol
era hidrolizado por estearasas intestinales antes de ser absorbido, hecho en el cual se basaron Aguiar et al.3, para realizar el
estudio de la hidrlisis in vitro con pancreatina, demostrando
que sta es polimorfo-dependiente, ya que el polimorfo B era
hidrolizado totalmente mientras que el polimorfo A era ligeramente hidrolizado, esto se relaciona directamente con su
solubilidad, ya que la forma B es ms soluble que la forma A,
y es por ello que, al ser hidrolizado, este frmaco se absorbe y
presenta mejor actividad in vivo. Desafortunadamente, estos
datos no se pueden generalizar para todos los polimorfos, ya
que existen frmacos en los que, a pesar de las diferencias de
solubilidad, los datos de concentracin plasmtica revelan
que no hay diferencias significativas en la absorcin, y esto
se ve reflejado en el efecto teraputico. Tal es el caso del
cido mefenmico, el cual tiene dos polimorfos con distintos
valores de solubilidad pero datos idnticos de concentracin
plasmtica56. Brice y Hammer (1969)63 evaluaron 16 lotes
de cpsulas de oxitetraciclina obtenidos de 13 proveedores
diferentes y comparados con el innovador. Siete de los lotes
evaluados mostraron que los datos de concentracin plasmtica
se encontraban por abajo de la concentracin mnima aceptada,
lo cual coincida con las diferencias encontradas in vitro. Al
realizar la evaluacin del frmaco en los distintos productos
se demostr la presencia de polimorfos de oxitetraciclina, a
los cuales se atribuyeron estas diferencias.
72
En 1976, Gibbs y colaboradores evaluaron la biodisponibilidad, en perros y en humanos, de los polimorfos de la 7-cloro5,11-dihidrobenz[b,e] [1,4] oxazepin-5-carboxamida. Demostraron que la forma A del frmaco tena mejor biodisponibilidad
(ABC 132 g/mL*h), tanto en humanos como en perros, aunque
la forma B (ABC 43.6 g/mL*h) podra mejorar su biodisponibilidad si la formulacin administrada contena poloxmero 407
o lauril sulfato de sodio, lo que favoreca su solubilidad y, por lo
tanto, su biodisponibilidad (ABC 81.2 g/mL*h).4
Conclusiones
El polimorfismo representa una gran oportunidad en el rea
farmacutica para el desarrollo de productos genricos, as como
en la modificacin de propiedades biofarmacuticas tanto de frmacos como de excipientes, lo que conlleva numerosas opciones
en la farmacotecnia.
Debido a las distintas propiedades que se modifican de
acuerdo con los cambios en la estructura cristalina, es aconsejable
un estudio del polimorfismo de un producto farmacutico, antes
que sea registrado, ya que desde el punto de vista de las patentes,
cada polimorfo se considera un frmaco distinto. La calidad y el
desarrollo de una forma farmacutica slida depende tanto de
la formulacin diseada como de las caractersticas del frmaco
en estado slido, ya que ambas pueden contribuir a transformaciones cristalinas durante el proceso de fabricacin, por ello los
procesos deben disearse de tal forma que se conozcan a fondo
las posibles interconversiones cristalinas, sobre todo para poder
anticiparlas, controlarlas o prevenirlas.
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Qu sabe usted acerca de dengue?

What do you know about dengue?
Judith Gonzlez Christen
Laboratorio de Inmunidad Innata
Facultad de Farmacia, UAEMor.
Preguntas
1. Qu es el dengue?
2. Cmo se adquiere el dengue?
3. Cuntas veces puede desarrolla una persona dengue?
4. Por qu algunos individuos desarrollan dengue clsico,
mientras que otros desarrollan Fiebre hemorrgica o choque
hemorrgico por dengue?.
5. Existe un mtodo de prevencin?
6. Cmo se diagnstica el dengue?
Respuestas
1. El dengue es una enfermedad febril producida por el virus dengue, que puede presentar varias manifestaciones, desde un cuadro
febril indiferenciado, un cuadro febril de 3 a 5 das de duracin,
asociado a dolor de cabeza, muscular y de articulaciones (dengue
clsico), hasta manifestaciones ms severas como son las fiebre
hemorrgica (FH), que presenta las mismas manifestaciones que
el DC, pero se continua con un incremento en la permeabilidad
vascular y hemorragia, y la forma ms grave, que es el choque
hipervlico por dengue, en el cual la permeabilidad vascular lleva
al colapso y puede llegar a la muerte.
2. El Virus dengue es transmitido por la picadura de un mosquito
infectado. El vector es la hembra del mosquito Aedes, comnmente
del gnero Degypi o tambin Albopictus.
3. Existen cuatro serotipos del virus dengue, conocidos como
Den1, Den2, Den3 y Den4. Cualquiera de estos serotipos puede
provocar dengue. La infeccin con un serotipo genera una respuesta inmune protectora, que dura toda la vida, pero especfica
de serotipo. As, una persona infectada con Den1, quedar protegida contra este virus, y no volver a presentar la enfermedad
aunque sea nuevamente infectado con este serotipo. Sin embargo,
la proteccin contra un serotipo diferente es muy baja, por lo
no hay proteccin cruzada. Por esta razn un individuo puede
desarrollar cuatro cuadros de dengue, a lo largo de su vida, si llega
a infectarse con los cuatro serotipos.
4. Actualmente se desconocen las causas por las cuales una proporcin de los individuos evoluciona hacia las formas severas de
dengue. Se ha observado que una gran proporcin de pacientes
desarrollan DH/CHD en una infeccin secundaria o mltiple,
con un serotipo diferente, lo que ha llevado a proponer que es

la respuesta inmune la responsable de estas manifestaciones. En
particular una propuesta aceptada es que los anticuerpos bloqueadores producidos en la infeccin primaria, puede funcionar
como anticuerpos facilitadores en la secundaria, incrementando
as la carga viral. Tambin existen propuestas sobre diferente
grado de virulencia, el fondo gentico del paciente, la activacin
de linfocitos T y la carga viral.
5. Actualmente no existe una vacuna contra el dengue, aunque se
estn realizando estudios sobre varias propuestas, desde vacunas
que incluyan protenas de todos los serotipos hasta vacunas de
DNA. Otra forma de evitar el contagio es la erradicacin del vector, por lo que en muchos pases endmicos se realizan campaas
de descacharrizacin( para evitar la acumulacin de agua), de
fumigacin en casa y el uso de larvicidas en depsitos de agua,
para evitar el desarrollo de la larva y del mosquito. Tambin se
recomienda el uso de mosquiteros dentro de la casa.
6. El mdico tratante diagnostica posible infeccin por virus
dengue de acuerdo a las manifestaciones clnicas que presenta,
as como su concordancia con las normas de la OMS. La infeccin se confirma por estudios de laboratorio, utilizando pruebas
serolgicas en el que se detectan anticuerpos contra el virus
dengue. Si presenta principalmente anticuerpos de tipo IgM, se
trata de una infeccin primaria, y si es ms abundante la IgG,
es una infeccin secundaria. Tambin existen otras pruebas para
la deteccin especfica del virus y de su serotipo, la presencia de
antgeno o de genoma viral. En general estas ltimas pruebas
utilizan tcnicas de PCR.
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Libros
Books
Ma. Elena Campos Aldrete
Synthesis and
Characterization of Glycosides
Brito-Arias M.
Springer 2007
La presente obra es un libro relacionado a la qumica de los

carbohidratos y consiste en un estudio comprehensivo sobre
los mtodos ms conocidos para preparar los 3 principales
tipos de glicsidos. Incluye metodologas sintticas y enzimticas para preparar glicsidos de diferente naturaleza y
complejidad siendo un buen numero de ellos empleados como
agentes antivirales y antineoplsicos.
Tambin proporciona mtodos para preparar sustratos
sintticos usados para deteccin enzimtica de glicosidasas
en particular las empleadas como marcadores genticos en
biotecnologa de plantas. Se ha dedicado un captulo que
analiza herramientas sintticas y enzimticas para preparar
glicoconjugados algunos de los cuales se han diseado como
vacunas sintticas.
Se ha dado atencin a los mtodos de caracterizacin estructural y proporciona las herramientas bsicas para la asignacin
estructural a travs de espectroscopia de resonancia magntica
nuclear, difraccin de rayos X y espectrometra de masas.
Este libro esta dirigido a estudiantes y profesionistas
relacionados al rea del diseo de frmacos, biotecnologa
farmacutica y qumica de carbohidratos.
Contenido
I.Introduction
1.1 Reactions of Monosaccharides
1.2 Chemical Modifications
1.3 Biosynthesis of Sugars
1.4 Synthesis of Carbohydrates
Chemical Synthesis
Enzymatic Synthesis
Chemoenzymatic Synthesis
1.5 Synthesis of Carbohydrate Mimetics
78
1.6 Glycoside Reactivity

1.7 The Leaving Groups
1.8 Glycosyl Donors
1.9 Protecting Groups
1.10 Selective Protections
1.11 Selective Deprotections
1.12 References

II. O-glycoside formation

2.1 General Methodologies
The Michael Reaction
The Fischer Reaction
The Koenigs-Knorr Reaction
The Helferich Reaction
The Fusion Reaction
The Imidate Reaction
The Sulfur Reaction
The Armed-Disarmed Method
The Glycal Reaction
2.2 Miscellaneous Leaving Groups
2.3 The Enzymatic Approach
2.4 The Solid Phase Methodology
2.5 Cyclic Oligosaccharides
2.6 References
III. N-glycoside formation

3.1 Nucleoside formation
3.2 Protecting Groups
3.3 General Methods
The Michael Reaction
The Fischer-Helferich Reaction
The Davol-Lowy Reaction
Silyl Mediated Reaction
Sulfur Mediated Reaction
Mitsunobu Reaction
Palladium Mediated Reaction
Mukaiyama Reaction
Microbial/Enzymatic Approach
3.4 Oligonucleotide synthesis
Phosphoramidite Method
Phosphonate method
Modified Oligonucleotides
3.5 References
IV. Nucleoside Mimetics

4.1 Modified N-Nucleosides
C-5 Substituted Pyrimidines
C-6 Substituted Pyrimidines
4.2 Purine Formation
4.3 Sugar Modifications
23-Dideoxynucleosides
2-Deoxynucleosides
3-Deoxynucleosides
4-Substituted Nucleosides
Complex Nucleosides
Fused Nucleosides
4.4 C-Nucleosides
4.5 Carbocyclic Nucleosides
Cyclopropane Nucleosides
Cyclobutane Nucleosides
Cyclopentane Nucleosides
Carbocyclic C-Nucleosides
4.6 Acyclic Nucleosides
4.7 Thionucleosides
4.8 References
Chapter V
C-glycoside formation
5.1 Electrophilic Sugars
5.2 Concerted reactions
5.3 Palladium mediated reactions
5.4 Mitsunobu Reaction
5.5 Nucleophilic Sugars
5.6 Cross-Metathesis
5.7 Samarium Approach
5.8 Ramberg-Blklung Reaction
5.9 Free Radical Approach
5.10 Exoglycals
5.11 Tether Approach
5.12 References
Chapter VI
Glycoconjugates
6.1 Biological function and structural information
Classification of Glycoproteins
Recognition Sites
Structural Information
6.2 Carbohydrate Binding Proteins
Combining sites
6.3 Glycopeptide Synthesis
6.4 Synthesis of glycoconjugate precursors
6.5 Glycoprotein Synthesis
Chemical Synthesis
Enzymatic Synthesis
6.6 References
VII. Hydrolysis of the Glycosidic Bond
7.1 Acid Hydrolysis
7.2 Basic Hydrolysis
7.3 Enzymatic Hydrolysis
7.4 References
VIII. Nuclear Magnetic Resonance of Glycosides
8.1 Nuclear Magnetic Resonance of O-Glycosides
8.2 Nuclear Magnetic Resonance of N-Glycosides
8.3 References
IX. X-Ray Riffraction of Glycosides
9.1 X-Ray Diffraction of O-Glycosides
9.2 X-Ray Diffraction of N-Glycosides
9.3 References
X. Mass spectrometry of glycosides
10.1 Mass Spectra of O-Glycosides
10.2 References
Impresin:
RGB GAMUT, S.A. DE C.V.
Prol. Fernando Montes de Oca 350,
Col. Simn Ticumac, C.P. 03660,
Del. Benito Jurez. Mxico, D.F.
Tels. 3095 3980 y 3095 3981
Mayo de 2007
2,500 ejemplares
79
Instrucciones a los autores

Generalidades
La Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas

acepta para su publicacin trabajos cientficos, comunicaciones tcnicas originales e investigaciones
bibliogrficas que sean de inters para la comunidad
farmacutica.
Los trabajos recibidos sern turnados para
su evaluacin inicial al Consejo Editorial y una
vez aceptados por ste se sometern a un arbitraje
externo. Los rbitros externos sern expertos reconocidos en su campo, seleccionados por el Consejo
Editorial.
La Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas se reserva todos los derechos de programacin,
impresin o reproduccin (copyright) total o parcial
del material que reciba, dando en todo caso el crdito
correspondiente a los autores. Los trabajos se
corregirn en caso de contener errores sintcticos u
ortogrficos.
Los artculos debern enviarse a la direccin
de la Revista Mexicana de Ciencias Farmacuticas:
Nicols San Juan 1511, CP 03100 Mxico, D.F.,
sede de la Asociacin Farmacutica Mexicana, A.C.
Los trabajos debern presentarse mecanografiados a doble espacio en hojas de papel blanco
grueso tamao carta (21.5 x 28 cm, aproximadamente), escritos exclusivamente por un lado, dejando
mrgenes de 2.5 cm. El tipo de letra empleado deber
ser Times New Roman de 12 puntos. Las pginas
debern numerarse en forma consecutiva anotando el
nmero en la parte central inferior de cada hoja. Se
comenzar con la pgina del ttulo. Cada seccin
se iniciar en pgina nueva. Las letras maysculas
debern acentuarse.
Los trabajos debern enviarse por triplicado (un original y dos copias) y una copia adicional
en disquete de 3.5 indicando el procesador de textos
y la versin utilizados. Los trabajos se acompaarn
de una carta firmada por todos los autores donde se
establezca que el trabajo ha sido revisado y aprobado
por los participantes y que se cuenta con la autorizacin de la institucin donde se realiz el trabajo,
para su publicacin.
Contenido
I. Trabajos cientficos
Son informes de resultados de investigaciones
relacionadas con las siguientes reas: tecnologa
farmacutica, farmacia clnica, desarrollo farmacutico, desarrollo analtico, qumica farmacutica,
biofarmacia, validacin, farmacologa, toxicologa,
microbiologa farmacutica, productos biolgicos y
biotecnologa, obtencin de frmacos (de productos
naturales o por sntesis) e investigacin en educacin
farmacutica.
80
El trabajo deber dividirse en las siguientes secciones:

1. Ttulo en espaol y en ingls.
2. Resumen en espaol.
3. Resumen en ingls.
4. Introduccin.
5. Material y mtodos.
6. Resultados y discusin.
7. Conclusiones.
8. Referencias bibliogrficas.
9. Reconocimientos (optativo).
1. Ttulo
En esta hoja se anota:
Ttulo del trabajo en espaol y en ingls.
Clasificacin del trabajo presentado (trabajo cientfico,
comunicacin tcnica o revisin bibliogrfica).
Nombre, apellido paterno e inicial del apellido
materno de los autores.
Nombre y direccin de la institucin donde
trabajan los autores.
Nombre del autor responsable de la publicacin,
direccin completa, nmero telefnico, nmero de
fax y, de ser posible, direccin de correo electrnico.
2. Resumen en espaol
En la siguiente hoja se anotar un resumen del trabajo
de 130 palabras como mximo, donde en forma clara
y precisa se describa el objetivo del trabajo, el mtodo
empleado, los principales resultados obtenidos y
las conclusiones finales, as como las palabras clave.
3. Resumen en ingls
Traduccin al ingls del resumen en espaol,
incluyendo palabras clave.
4. Introduccin
En esta seccin debe indicarse el propsito del trabajo y
los antecedentes que fundamentan el estudio.
5. Material y mtodos
Deber especificar el material y los aparatos
empleados con el nombre del fabricante entre
parntesis, as como los reactivos utilizados con sus
marcas comerciales respectivas.
Se deber describir en forma clara la metodologa
seguida en el desarrollo del trabajo, con el detalle suficiente para permitir a otros investigadores reproducir
el mismo estudio.
6. Resultados y discusin
Aqu se describen todos los resultados obtenidos,
procurando agruparlos en tablas o en figuras, que faciliten su interpretacin y evitando utilizar ambas para
ilustrar los mismos resultados. Se emplearn nmeros
arbigos para designarlas. Los resultados mostrados
debern tener una secuencia lgica con el texto.
La discusin deber incluir las implicaciones de los
resultados y relacionar las observaciones obtenidas
con otros estudios relevantes.
7. Conclusiones
Se describirn en forma concisa las principales

conclusiones que puedan inferirse de manera objetiva
a partir de los resultados obtenidos.
8. Referencias bibliogrficas
Las referencias bibliogrficas debern contener
nicamente trabajos publicados y artculos en prensa, y se ordenarn numricamente de acuerdo
con la secuencia de aparicin en el texto, donde
figurar solamente el nmero arbigo progresivo
correspondiente. A continuacin se muestran algunos
ejemplos:
Revistas:
Hurtado de la P. M., Medina L. J. R., Domnguez R.
A. M. 1995. Validacin de un mtodo analtico para
la cuantificacin de acetaminofn en orina. Revista
Mexicana de Ciencias Farmacuticas, 25(6): 21-24.
Libros:
Yeung E. S. 1995. Optical detectors for capillary
electrophoresis. En: Brown P. R., Grushka E. (eds.),
Advances in Chromatography. Marcel Dekker,
Nueva York, vol. 35, pp. 1-52.
Fiese E.F., Hagen T. A. 1986. Preformulacin. En:
Lachman L., Liberman H. A., Kanig J. L. (eds.), The
theory and practice of industrial pharmacy. 3a. ed. Lea
& Febiger, Philadelphia, pp. 171-196.
Velasco M.A. 2001. Compendio de Farmacologa General. 1a. ed. Daz de Santos, Madrid, p. 215.
9. Reconocimientos (optativo)
Mencin de la institucin u organismo que apoy
la realizacin del trabajo. En este rubro podrn
incluirse agradecimientos a personas que de alguna
manera hayan colaborado con el trabajo.
II: Comunicaciones tcnicas

Son artculos donde se describen los avances logrados en alguna rama de las ciencias farmacuticas
o en algn campo de inters para los lectores de la
revista. En este rubro se pueden incluir, entre otros,
artculos sobre educacin, administracin y legislacin
farmacutica.
Estos trabajos debern contar con los rubros 1, 2,
3, 4, 7 y 8 descritos para los trabajos cientficos,
adems del desarrollo del tema.
III. Revisiones bibliogrficas

Son trabajos en los que se describe, clasifica y
analiza lo publicado sobre un tema en particular.
Debern incluir un mnimo de 30 citas bibliogrficas
y contar con los rubros 1, 2, 3, 4, 7 y 8 descritos para
los trabajos cientficos, adems del desarrollo del
trabajo. Estos trabajos debern ser de gran inters
para la comunidad farmacutica.

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Tratamiento de la obesidad; nuevas perspectivas

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ASOCIACIN FARMACUTICA MEXICANA, A.C.

Dra. Carmen Soler Claudn

M. en C. Vicente Jess Hernndez Abad

Director de Ciencia y Tecnologa

Subdirectora de Ciencia y Tecnologa

Directora de Administracin Farmacutica

Subdirectora de Administracin Farmacutica

Director de Biotecnologa y Farmacia Genmica

Subdirector de Biotecnologa y Farmacia Genmica

Director de Aseguramiento y Control de Calidad

Subdirectora de Aseguramiento y Control de Calidad

Director de Biofarmacia y Ciencias Clnicas

Subdirectora de Biofarmacia y Ciencias Clnicas

Director de Educacin e Investigacin Farmacutica

Subdirector de Educacin e Investigacin Farmacutica

Directora de Biotecnologa, Qumica Farmacutica y Productos Naturales

Subdirectora de Biotecnologa, Qumica Farmacutica y Productos Naturales

Director de Farmacia Social

Subdirectora de Farmacia Social

Director de Regulacin Sanitaria

LAE. Nelva del Carmen Galindo Salinas

Subdirectora de Regulacin Sanitaria

Director de Tecnologa Farmacutica

QFB. Mara de Lourdes Rodrguez Aveleyra

Subdirectora de Tecnologa Farmacutica

Volumen 38 Nmero 2 Abril - Junio 2007

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solucin a una longitud de 450 nm con correccin de onda de

destilada (16:84, v:v). Despus se agit la muestra y se incub

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P.Sistlica (mm Hg)*

P.Diastlica (mm Hg)**

*p = 0.013; ** p= 0.056; DS = desviacin estndar

Figura 1. Efecto de la edad sobre la presin sangunea sistlica. En la

Caracterizacin de la concentracin de triglicridos y colesterol

significativamente (p = 0.010; r = 0.959) la concentracin de

Los resultados de la determinacin de los niveles de colesterol

Cuantif icacin de los niveles de HDL y LDL

*p = 0.040; **p = 0.776; DS = desviacin estndar

donde se determin la concentracin de LDL (tablas 3 y 4;

entre la testosterona, la edad (r = 0.896), la presin sistlica

Anlisis de la correlacin entre la testosterona, la presin sangunea y el perfil lpidico

Otros resultados, del anlisis de regresin mltiple para

Tabla 3. Promedio DS del perfil lipdico analizado en hombres jvenes de 15 a 19 aos

HDL = lipoprotenas de alta densidad; LDL; lipoprotenas de baja densidad

Figura 3. Asociacin de la edad con la testosterona. Aqu se observa que

Figura 4. Relacin de la edad con la androstendiona. En la grfica se