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Avances en La Terapia Inhalatoria de Las Vías Aéreas en Asma y EPOC - 1 PDF
Avances en La Terapia Inhalatoria de Las Vías Aéreas en Asma y EPOC - 1 PDF
The inhalers are the most efficient and safest form of treatment in stable bronchial obstructive
disease: Asthma and COPD. There are two types of inhalers: a) dose metered inhalers (MDI) for the
administration of bronchodilator drugs (b2 agonists and anti-cholinergics) and corticosteroids dissol-
ved in a HFA propellent, and b) dry powder inhalers (DPI) that are activated by the inspiratory flow of
the patient, without need of an aero-chamber. The clinical prescription of inhaled bronchodilators and
corticosteroids will depend on their pharmacological activity, dosing, long of action and the possibility
of association with other drugs that empower the therapeutic result. The short acting b2 agonists (SABA)
last 4 hours, while the long acting ones (LABA) extend their effect to 12-24 hours. In persistent asthma
the combination of an inhaled corticosteroid with a long acting b2 agonist will control 95% of patients.
A new combination of mometasone with formoterol will help in this endeavour. Anti-cholinergic me-
dication dilate the airways by a different mechanism, and are short (SAMA) and long lasting (LAMA)
Ipratropium is a short action anti cholinergic drug and therapeutically is limited to mild COPD (Gold
A). The long action anti cholinergic, as tiotropium and glicopirronium, works for 24 hours and are
useful in moderate to severe COPD (Gold B and C), either alone or associated to a 24 hours acting b2
agonist (LABA). Another option in this category of COPD is the combination of an inhaled corticoste-
roid inhaler (CEI) with a LABA, taking into account that could increase the occurrence of pneumonia or
reactivation of tuberculosis. In the more severe COPD patients (Gold D) the actual tendency is the use
of a triple association: LAMA (tiotropium or glicopirronium) + a 24 hours LABA + CEI. The associa-
tion of glicopirronium with indacaterol has been shown to be as useful as the triple associated therapy.
Key words: Inhalation therapy, asthma, COPD, classification, review new treatments.
Resumen
Los inhaladores son la forma ms eficiente y segura de administracin de la terapia en las enfer-
medades bronquiales obstructivas: Asma y EPOC, en fase estable. Los inhaladores son de dos tipos:
a) inhaladores de dosis medidas (IDM), en que el frmaco es administrado con un propelente de tipo
HFA, y b) inhaladores de polvo seco, que son activados por la inspiracin del paciente y no requieren
de aero-cmara. Las aplicaciones clnicas de los broncodilatadores y corticoides inhalados (CEI),
dependern del tipo de frmaco y sus dosis unitarias, de su mecanismo de accin, y las posibilidades
de emplear asociaciones que potencien su accin teraputica. Los agonistas b2 adrenrgicos de accin
corta (SABA) limitan su accin a 4 h, y los de larga accin (LABA) pueden actuar por 12 a 24 h. En
el asma persistente (leve, moderado, severo) la combinacin de un corticoide inhalado con un LABA
controlar el 95% de los pacientes. Una nueva combinacin de mometasona con formoterol ayudar
a estos efectos. Los anticolinrgicos producen broncodilatacin por un mecanismo diferente a los b
agonistas, y son de accin corta (SAMA) y prolongada (LAMA). El ipratropio es un anticolinrgico
de accin corta (4 h) que tiene un empleo limitado en la EPOC leve. Los anticolinrgicos de accin
prolongada (tiotropio y glicopirronio) tienen actividad por 24 h y son tiles en las EPOC moderadas y
severas (Gold B y C), ya sea solos o combinados con un beta aagonista ultra prolongado (indacaterol).
Otra opcin es un CEI + un LABA, pero aumenta frecuencia de neumonas y reactivaciones de tuber-
culosis. En los pacientes EPOC ms severos (Gold D) la tendencia actual es emplear un tratamiento
triasociado: LAMA (tiotropio o glicopirronio) + LABA de 24 h + C.E.I. La asociacin de glicopirronio
+ Indacaterol ha demostrado ser tan eficaz como el tratamiento triasociado.
Palabras clave: Terapia inhalatoria, asma, EPOC, clasificacin, revisin de nuevos tratamientos.
Existen presentaciones para inhalador presuri- b2 agonista de accin corta para el alivio rpido
zado, polvo seco y soluciones para nebulizaciones. de los sntomas (recomendacin A). Los b2 ago-
En los pacientes con EPOC con sntomas le- nistas de accin corta administrados 15 min antes
ves se recomienda el uso de broncodilatadores del ejercicio son el medicamento de eleccin para
de accin corta para el alivio de los sntomas y prevenir la broncoconstriccin inducida por el
aumentar tolerancia al esfuerzo. En los asmticos, ejercicio (Tabla 1 A con dosis de b2 agonistas de
cualquiera que sea su severidad, se recomienda el accin corta).
b) b2 adrenrgicos de accin prolongada (LABA) broncodilatador. Su uso por lo tanto slo se acep-
Representados por salmeterol, formoterol, in- ta en combinacin con los corticoides inhalados:
dacaterol, olodaterol y vilanterol tienen una gran fluticasona (propionato y furoato), budesonida y
selectividad por los receptores b adrenrgicos y mometasona (furoato). A pesar de la restriccin
mantienen la broncodilatacin por 12 h los dos de su uso aislado en asma, el salmeterol se ha
primeros y por 24 h los tres ltimos. Este tipo de empleado como monoterapia en la EPOC leve a
broncodilatador tiene una estructura molecular moderada dado que mejora significativamente el
diferente a los de accin corta. El salmeterol VEF1, disnea y calidad de vida y disminuye las
(Serevent), derivado del salbutamol, tiene una exacerbaciones (evidencia A).
gran accin lipoflica. Esto permite que la mayor El indacaterol es un b2 adrenrgico de accin
parte del frmaco pase ms lentamente la bicapa prolongada (hasta 24 h) que se presenta como
lipdica de la membrana celular, lo que explica polvo seco liberado desde el dispositivo breezha-
su inicio de accin ms lento (20 min) en rela- ler, y para uso en la EPOC solamente. Se propor-
cin al formoterol e indacaterol (3 a 5 min). El ciona en cpsulas de polvo seco que suministran
formoterol es moderadamente lipoflico, por lo 150 300 g por inhalacin, siendo esta ltima
que penetra la capa lipdica ms rpido (menos la dosis diaria mxima. Su efecto broncodilatador
retencin que el salmeterol). Posteriormente es significativamente mayor que el del formoterol
ambos permanecen ms tiempo en la fase acuosa y salmeterol y similar al tiotropio (evidencia A),
estimulando por largo tiempo al receptor (12 a por lo cual es ms efectivo para disminuir los
14 h). El indacaterol mantiene su efecto por 24 sntomas de la EPOC. Adems tiene una activi-
h, y ello permite su uso 1 vez al da. El uso ais- dad significativa sobre la disnea, estado de salud
lado de broncodilatadores se ha prohibido en el y exacerbaciones. Como hecho llamativo puede
tratamiento del asma persistente al comprobarse producir tos transitoria en 24% de los pacientes1.
en varios estudios clnicos una accin broncoes- Como ocurre con otros tratamientos inha-
pstica severa por produccin de tolerancia de los latorios con b2 agonistas, la administracin de
b receptores, que no responden al deseado efecto indacaterol puede causar ocasionalmente un
Tabla 3. Dosis diarias equivalentes para los glucocorticoides en aerosol y sus combinaciones en adultos
Drogas y presentacin Dosis diaria baja Dosis diaria media Dosis diaria alta
(g) (g ) (g)
Dipropionato de Beclometasona (IDM)* 100-250 c/12 h > 250-500 c/12h > 500-1.000 c/12 h
(50, 100, 250 mg x inhalacin)
Budesonida 200-400 c/12 h > 400-800 c/12 h > 800-1.600 c/12 h
200 mg x inhalacin**
Ciclesonida (MDI) 80-160 c /12 h > 160-320 c/12 h > 320-640
(80-160 mg x inhalacin* Asma severa c/12 h
Fluticasona propionato 100-250 c/12 h > 250-500 c/12 h > 500-1.000 c/12 h
(50, 125, 250 mg x inhalacin) IDM*
Mometasona furoato 200** 400** 800
(200, 400 mg x inhalacin) Asma leve c/12 h Asma moderado Asma severo
Suspensin en aerosol c /12 h (400 mg c/12 h)
diaria nica de 50 g, en EPOC moderada a seve- Los CEIs disponibles en el pas son: beclome-
ra. Tiene la ventaja sobre el tiotropio de un ini- tasona, budesonida, fluticasona, mometasona
cio de accin ms rpido (5 min), con un efecto y ciclosenida, ya sea solos, o asociados a un b2
mximo a las 2 h. Produce una mejora del VEF1 agonista de accin prolongada, en dispositivos
que es significativamente mayor que el placebo a presurizados con dosis medida o como polvos se-
las 12 h, que se mantiene algo menor a las 24 h7. cos (Tabla 3). Recientemente se ha introducido en
Tambin muestra una mejora significativa en el el pas el furoato de mometasona, bajo la forma
tiempo de tolerancia al ejercicio y disminucin de un polvo seco que se administra con un dispo-
del ndice de disnea matinal8. Finalmente en un sitivo twisthaler, que tiene un contador de dosis
estudio de 52 semanas versus tiotropio y placebo utilizadas y que se activa inmediatamente al reti-
determin un 34% de reduccin de las exacerba- rar la tapa, lo que facilita su uso. Ya en los aos
ciones en relacin al placebo (p < 0,003)9. 2003 y 200413,14 se haba valorado su eficacia y
seguridad con el empleo de 400 g 1 vez al da,
C. Glucocorticoides inhalados en comparacin con budesonida y fluticasona.
Los corticoides inhalados tienen una gran Un metanlisis reciente15 ha corroborado su buen
actividad antiinflamatoria local, reduciendo la efecto controlador de sntomas y exacerbaciones,
inflamacin de la mucosa de las vas areas, con semejante a los regmenes teraputicos que em-
pocos efectos sistmicos debido a que se inacti- plean budesonida o propionato de fluticasona.
van rpidamente en el hgado. La introduccin reciente en el pas de la aso-
Toman algunas horas en actuar, debido a que ciacin del furoato de mometasona a fumarato
deben penetrar primero al citoplasma celular de formoterol, (Dulera) agrega una nueva arma
para reaccionar con los receptores citoslicos, teraputica para controlar el asma persistente
y luego penetrar al ncleo donde interfieren la de leve a severo, con presentaciones de 100/5 y
transcripcin, disminuyendo la sntesis de prote- 200/5 g por inhalacin, 2 inhalaciones cada 12
nas inflamatorias. Su efecto mximo se alcanza a h en pacientes mayores de 12 aos.
los 3 a 5 das de su empleo, siendo el tratamiento En el futuro la combinacin de furoato de
controlador ms efectivo en el asma (evidencia fluticasona (100 200 g con vilanterol 25 g)
A), y es capaz de disminuir las exacerbaciones de administrados cada 24 h en pacientes de ms de
las EPOC cuando se asocian a un b2 agonista de 12 aos podra ser otra alternativa para el manejo
accin prolongada10-12 (evidencia A). del asma, dado su uso sin efectos adversos de sig-
Su administracin mantenida en el tiempo re- nificacin16, pero deber esperarse su aprobacin
duce el nmero de clulas inflamatorias activadas por la FDA al respecto.
en las vas respiratorias, y con ello disminuye la En el asma persistente los CEI constituyen el
hiperreactividad bronquial. El corticoide ideal tratamiento ms efectivo de mantencin, tanto
sera aquel que tuviera una gran actividad local para lograr el control de la enfermedad, como
tpica con menos efectos sistmicos. Dependien- para disminuir el riesgo de exacerbaciones agu-
do de su farmacocintica (grado de inactivacin das. En el asma persistente leve, basta una dosis
en el tracto gastrointestinal, metabolizacin baja, asociada a un b2 agonista de accin corta
heptica) cada corticoide puede producir efectos para lograr el control de la afeccin (evidencia
secundarios sistmicos de distinta intensidad, A). En el asma persistente moderado y severo,
Debido a su gran afinidad por la albmina plas- la dosis del corticoide inhalado ser mediana o
mtica, es poco el corticoide libre disponible alta, asociada a b2 agonista de accin prolongada
para producir reacciones adversas. Los factores (evidencia A). En general estas asociaciones son
que determinarn la biodisponibilidad pulmonar suficientes para lograr el control de la enferme-
de los corticoesteroides inhalados son: la dosis dad, definida claramente en las Guas para el
diaria empleada, la frecuencia de su administra- manejo del asma de GINA de 201117.
cin, la duracin del tratamiento y el sistema de Solamente en el asma severo, resistente a dosis
administracin. altas del corticoesteroide inhalado asociado a un
b2 agonista de larga accin (alrededor de un 5%),
deben considerarse otros medicamentos controla-
Utilidad clnica de los corticoides inhalados dores, como los inhibidores de leucotrienos y teo-
(CEI) en el Asma estable filina de accin sostenida, o agregar un corticoide
oral si tampoco se logra el control de la afeccin
Si bien se han empleado en varios tipos de con los anteriores (evidencia B).
afecciones pulmonares, sin duda donde han de- ltimamente, se ha demostrado la eficacia de
mostrado mayor utilidad es en el asma bronquial. la asociacin de tiotropio a los corticoides inha-
Rev Chil Enf Respir 2013; 29: 204-215 209
E. CARRASCO C.
lados y un beta agonista de accin prolongada, del flujo areo (1 a 4), frecuencia de exacerba-
para controlar el asma severo resistente a corti- ciones (0-2), ms la evaluacin de los sntomas
coides, ya sea con 18 g del Handihaler18 o 5 g (mMRC y CAT) los pacientes se clasifican en 4
de Respimat19. grupos, los A con pocos sntomas y escasa obs-
Las pautas de administracin de corticoides truccin de las vas areas y sin exacerbaciones;
inhalados se presentan en la Tabla 3. el B con mayores sntomas y obstruccin de las
vas areas y pocas exacerbaciones, el C con
Tratamiento inhalatorio de la EPOC estable pocos sntomas, pero con mayor obstruccin de
las vas areas y exacerbaciones frecuentes y el
Dado la heterogeneidad y complejidad de la D con ms severidad de sntomas, mayor obstruc-
presentacin clnica de la EPOC estable, espe- cin de las vas areas y aumento de la frecuencia
cialmente los sntomas, su grado de obstruccin de exacerbaciones.
de las vas areas medidas por VEF1/CVF, y la Las EPOC A con pocos sntomas (disnea
frecuencia y severidad de las exacerbaciones, mMRC 0-1 y CAT < de 10), clasificacin
inicialmente fue muy difcil precisar cul sera espiromtrica 0-1 y sin exacerbaciones, se
el tratamiento ms conveniente para cada una de beneficiarn con los broncodilatadores de corta
estas eventualidades. El primer acercamiento fue accin (b2 agonista de accin corta o ipratropio
el Consenso Gold de 200720, que en base a las prn o a dosis fijas 3 a 4 veces al da. La EPOC
cifras del VEF1/CVF despus del broncodilatador B de bajo riesgo, pero con mayores sntomas
clasific a las EPOC en grados I (leve), II (mode- (mMRC mayor o igual a 2 y CAT mayor o
rada); III (severa) y IV (muy severa), de acuerdo igual a 10), con una evaluacin espiromtrica
si el VEF1 era 80%; el 70 y > 50%; 50 y GOLD 1-2 (60 a 50%) se beneficiarn con el
>30% y < 30% respectivamente. uso de un b2 agonista de larga accin (LABA)
Si bien esta clasificacin era muy til dado su o un anticolinrgico de larga accin (LAMA).
simplicidad, adoleca de severas limitaciones: El grupo C, de mayor riesgo pero con pocos
1)VEF1/CVF no guarda una relacin adecuada sntomas, y con obstruccin GOLD 3-4 (30-50%)
con la cuanta de los sntomas; 2) tampoco es til y dos o ms exacerbaciones, responderan mejor
su correlacin con la calidad de vida21 y 3) la he- a las asociaciones de LABA + LAMA o de un
terogeneidad de cada variable tampoco tiene una corticoide inhalado + un LABA.
relacin con los sntomas (por ejemplo la disnea), El grupo D de alto riesgo, con ms sntomas
y an ms, las exacerbaciones y calidad de vida y obstruccin de vas areas (GOLD menor del
se relacionan de distinta forma en cada paciente, 30%) y 2 ms exacerbaciones y hospitalizacio-
como se demostr en el estudio Eclipse22. Por nes anuales, requerirn de un tratamiento triaso-
todos estos inconvenientes, la presentacin de ciado: LABA + LAMA + CEI23. Una alternativa
una clasificacin combinada, que incluye la se- recientemente publicada24 pero que todava no
veridad de los sntomas, la frecuencia y gravedad ha sido juzgada por los meta-anlisis, es la aso-
de las exacerbaciones, adems de la obstruccin ciacin de glicopirronio (50 mg) + indacaterol
de las vas areas (VEF1/CVF), se present en (150-300 g) en la EPOC moderada a severa.
los Consensos Gold de 2011 y 201323. El fin de Segn Wedzicha y cols, los resultados del estu-
esta nueva visin de las EPOC fue crear distintos dio SPARK24 (randomizado y doble ciego), que
tratamientos de acuerdo con la complejidad de evalu a tres grupos de tratamiento: glicopirronio
la EPOC y de acuerdo con ello reducir la sinto- + indacaterol, (QVA 149); glicopirronio solo y
matologa, aumentar la tolerancia al ejercicio, tiotropio solo, cuyo objetivo primario era evaluar
mejorar el estado de salud y calidad de vida, y si QVA 149 era mejor que las otras dos alternati-
reducir el riesgo de progresin de la enfermedad vas de tratamiento, mostr un resultado superior
y muerte, mediante la prevencin y control de las del QVA 149 al empleo de monoterapia con gli-
exacerbaciones. Esta nueva clasificacin combi- copirronio y tiotropio. En sntesis, la asociacin
nada de la EPOC toma en cuenta la evaluacin glicopirronio + indacaterol super en un ms 12%
de los sntomas, el grado de limitacin del flujo al glicopirronio en la reduccin de las exacerba-
areo (medido por espirometra) y el riesgo de ciones, y tuvo una mejora significativa del VEF1
exacerbaciones fijando un puntaje a cada una de (70-80 ml; p < 0,001) en relacin a glicopirronio
estas tres variables, para llegar a una categoriza- y tiotropio por separado.
cin de la EPOC como A-B-C-D, a las cuales se Debemos dejar constancia que estas orienta-
le aplicarn medidas de tratamiento de creciente ciones teraputicas no consideran nuevas aso-
complejidad (Figura 1). ciaciones en vas de aprobacin por la FDA y ya
De acuerdo con los puntajes de la limitacin aprobadas en Europa.
Categoracin de la EPOC
Nivel de gravedad
Fenotipo I II III IV
A
No agudizador con LAMA o LABA LAMA o LABA LAMA + LABA LAMA + LABA +
enfisema o con BC SABA o SAMA LAMA + LABA Teofilina
B
Mixto EPOC-Asma LABA + CEI LABA + CEI LAMA + LABA + LAMA + LABA +
CEI CEI + Teofilina
C
Agudizador con LAMA o LABA (LABA o LAMA) LAMA + LABA + LAMA + LABA +
enfisema + CEI CEI CEI
D
Agudizador con BC LAMA o LABA (LAMA o LABA) LAMA + LABA + LAMA + LABA +
+ (CEI o IPE4) (CEI o IPE4) CEI
LAMA + LABA (LAMA o LABA) + + IPE4
LAMA o LABA CEI + IPE4
*Adaptado de Miravitlles et al30. BC: bronquitis crnica; SABA: b-2 agonista de corta duracin; SAMA anticolinrgico
de corta duracin; CEI: corticosteroide inhalado; LAMA: anticolinrgico de larga duracin; LABA: b-2 agonista de
larga duracin; IPE4: inhibidor de la fosfodiesterasa.
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