Lokalaus ir sisteminio gydymo principai

onkologijoje. Ligoni stebjimas.

Etiniai aspektai onkologijoje

S.Tulyt 2016 02 18 VU
Temos

Multidisciplininis gydymas
Gydymo metodai
Sisteminio gydymo rys
Ligoni stebjimas po vio gydymo
Etiniai aspektai bendraujant su onkologine liga serganiu pacientu
Vio gydymo principai
Multidisciplininis gydymas - gydymo taktik apsprendia keletas
gydytoj specialist

Chirurgas (pilvo, urologas, ginekologas, ortopedas traumatologas,

neurochirurgas ir t.t.)
Gyd. onkologas chemoterapeutas
Gyd. onkologas radioterapeutas
Radiologas
Kiti specialistai (genetikas, patologas, psichologas, socialinis darbuotojas ir
t.t.)
Gydymo rys
Lokals gydymo metodai
Tikslas paalinti pirmin idin, daniausiai skiriamas ankstyvj stadij atveju
Chirurgija
Spindulin terapija

Sisteminis gydymas
Tikslas sistemikai veikti lig, mainti jos idinius; gali bti skiriama vis stadij atvejais
Chemoterapija
Imunoterapija
Hormonoterapija
Biologins terapijos
Prognostiniai faktoriai
Paciento: Naviko:
bendra bkl histologija ir diferenciacijos
amius laipsnis
mitybos bkl TNM stadija
fizinis aktyvumas serumo ymen padidjimas
gretutins ligos molekuliniai ymenys
rkymas
imunin bkl
anemija
Predikciniai faktoriai
Vio tipas ymuo Atsako predikcija
Krties ER/PR Hormonoterapija
HER2/neu Anti-HER2 agentai
Kolorektinis K-ras mutacija Monokloniniai
(N-ras) antiknai
Ne smulki EGFR mutacija Erlotinibas, gefitinibas
lsteli
plaui
GIST C-kit ar PDGRFA Imatinibas
mutacijos
Lokals vio gydymo
principai
Operacinis gydymas
20-25proc. ligoni galima igydyti vien operacija (70proc. turi
mikrometastazes)
tikslas: radikalumas ir kuo maesn trauma (mainama operacijos
apimtis, prijungiami kiti gydymo metodai)
vio prevencija (kolektomija dl eimins polipozs)
paliatyvios operacijos (mainama naviko mas), metastazi alinimas
(30proc. su sarkom metastazmis plauiuose g.b. igydomi
operacija)
rekonstrukcin onkochirurgija
Radioterapija
Iorin spindulin terapija
Vidin spindulin terapija (brachiterapija)

Adjuvantin kai skiriama po operacinio gydymo, sunaikinti galimus

naviko idinius
Neoadjuvantin skiriama prie operacij, siekiant sumainti naviko
mas ir radikaliau ioperuoti
Paliatyvi skiriama simptom paliacijai, nuskausminimo tikslu ST
kaulus
Spindulin terapija
Radikali spindulin terapija
sumin idinin doz SD 60-70 Gy, galvos-kaklo navikai, CNS, prostatos
vys ir t.t.)
Paliatyvi spindulin terapija
SD 30 Gy kaul metastazi vitinimas, CNS metastazi vitinimas

Pagrindinis vitinimo reimas klasikinis frakcionavimas (2 Gy/d)

Spindulin terapija
Sutaptinis (concomitant) chemospindulinis gydymas
Kai ST skiriama su chemoterapija (tiesiosios arnos viui gydyti, plaui viui
gydyti)

Nuoseklusis chemospindulinis gydymas

Kai skiriama spindulinis gydymas, o prie j ar po jo skiriama chemoterapija
(pvz. plaui vio gydymas)
SISTEMIN TERAPIJA

SITEMINS TERAPIJOS RYS:

CHEMOTERAPIJA
IMUNOTERAPIJA
HORMONOTERAPIJA
BIOLOGINS (TAIKINI) TERAPIJOS

CHEMOTERAPIJA YRA NAVIK GYDYMAS MEDIKAMENTAIS,

SLOPINANIAIS LSTELS PROLIFERACIJ IR JOSE
SUKELIANIUS NEGRTAMUS POKYIUS

http://wiki.cancer.org.au/oncologyformedicalstudents/Principl
es_of_medical_therapy
Sistemins terapijos efektyvumo vertinimas

Naviko atsakas
Klinikinis atsakas
Sistemins terapijos efektyvumo vertinimas
 Klinikinio atsako vertinimas

Skausmo majimas ar nebuvimas (trunka ne maiau 4 sav.)

Analgetik poreikio majimas (50% nuo pradins dozs ir trunka ne
maiau kaip 4 sav.)
Svorio didjimas (daugiau nei 7 kg ir trunka ne maiau 4 sav.)
Bendros bkls pagerjimas (KPI didja 20 balu ir daugiau ir trunka
ne maiau 4 sav.)
Chemoterapija
Chemopreparat veikimo principai
Citokinetinis vaisto poveikis lstels ciklo fazes
(lstels lygyje)

Biocheminis vaisto poveikis vairiose lstels

struktrose chemini reakcij lygyje

Toksinis
Mikro lygyje poveikis vinei lstelei
poveikis normaliai lstelei
Makro lygyje poveikis v. organizmo sistemoms
(paaliniai reikiniai)
Lstels ciklas ir chemopreparat poveikis
Klasifikacija (pagal poveik lstels ciklo faz)
Veikiantys S lstels ciklo faz:
Kapecitabinas, doxorubicinas, 5-fluorouracilas, gemcitabinas,
metotreksatas, prokarbazinas, hydroksiurea ir t.t.

Veikiantys M lstels ciklo faz:

Vinca alkaloidai: vinkristinas, vinorelbinas, vinblastinas
Taxanai: docetakselis, paklitakselis
Podofilotoksinai: etopozidas, tenipozidas

Veikiantys G2 lstels ciklo faz:

Bleomicinas, irinotekanas, topotekanas ir t.t.

Veikiantys G1 lstels ciklo faz:

Asparaginaz, kortokosteroidai
Chemoterapijos rys
ADJUVANTIN SKIRIAMA PO OPERACINIO GYDYMO, KAD UKIRSTI KELI METASTAZMS IR RECIDYVUI (PVZ.
KRTIES, KIAUIDI VIO ATVEJAIS).

NEOADJUVANTIN SKIRIAMA PRIE RADIKAL GYDYM (REZEKCIJ), KAD SUMAINTI NAVIKO TR IR ATLIKTI KUO
RADIKALESN OPERACIJ (PVZ. KRTIES, NESMULKIALSTELINIO PLAUI VIO ATVEJAIS).

PALIATYVI KARTOTINA CHEMOTERAPIJA, RECIDYVAVUS AR METASTAZAVUS NAVIKUI (PVZ. SKRANDIO, KASOS,

KIAUIDI VIO ATVEJAIS).

MONOTERAPIJA GYDOMA VIENU CHEMOPREPARATU (PVZ. KASOS VIO ATVEJU GEMCITABINAS).

POLICHEMOTERAPIJA GYDOMA KELIAIS CHEMOPREPARATAIS (PVZ. KRTIES CMF, KIAUIDI CC SCHEMOS).

CHEMOSPINDULINIS GYDYMAS CHEMOPREPARATAI SKIRIAMI KARTU SU SPINDULINE TERAPIJA (RADIOJAUTRS

CHEMOPREPARATAI (5-FU, CISPLATINA, GEMCITABINAS) SUSTIPRINA ST POVEIK). IUO METODU GYDOMA RECTUM,
SKRANDIO, KASOS IR KT. NAVIKAI.

SISTEMIN SKIRIAMA I/V.

SRITIN INTRAARTERIN ( NAVIKO AR MTS ARTERIJ); PILVO ERTM, PLEUR, PERIKARD.

prastin chemoterapija
Dideli dozi (intensyvi) chemoterapija (sarkom, geriminacinio vio atveju)
Chemopreparat derinimo principai

Vaistai turi veikti t pat navik (tos paios histologijos)

Turi bti skirtingi veikimo mechanizmai, taiau ilikti suminis terapinis sinergistinis poveikis
navikui

Pasiymti skirtingu toksikumu

Visi vaistai turi bti skiriami optimaliomis dozmis, pagal schemas

Vaistai turi bti skiriami tam tikrais intervalais, kad galt atsistatyti jautresni sveiki audiniai

Turi bti skirtingi rezistentikumo mechanizmai, kad ivengti vaist kryminio rezistentikumo
Chemopreparat rezistentikumas
Laikinas (Go statini lsteli klonas, navikui didjant G0 lsteli daugja)
Pirminis
Antrinis
MECHANIZMAI:

Anatominiai barjerai (hematoencefalinis barjeras)

Farmakologiniai, biocheminiai pokyiai (vaisto veikimo, akumuliacijos,
isiskyrimo pakitimai ir t.t)
MDR1 genas (multidrug resistance gene) (koduoja transmembraninio P-
glikoproteino sintez, kuris, atsakingas u toksin ir endogenini metabolit
ineim i lstels)

PERSPEKTYVOS:

Liposomini vaist krimas (sustiprina terapin vaisto poveik, pagerina

hidrofobini molekuli patekim lstel, maina vaisto toksikum,
akumuliacij sveikuose audiniuose, gerina farmakokinetik, vaisto patekim
lstel)
Nauji vaistai: liposominis doksorubicinas, daunorubicinas, citarabinas ir t.t.
Liposomins ir pegiliuotos vaist formos

Doxorubicin
Liposomal doxorubicin
Myocet Pegylated liposomal
Doxorubicin Doxil/Caelyx
Conventional doxorubicin: a potent cytotoxic with a short half-life and high volume of distribution (distributes to major organs and other tissues).
Liposomal doxorubicin: a liposomal coating protects the free drug, prolonging its half-life. Once detected and taken up by the immune system, the
encapsulated drug is degraded and eliminated.
Pegylated liposomal doxorubicin (Doxil): conventional doxorubicin is encapsulated within long-circulating liposomes and then coated with
polyethylene glycol, which generates a barrier around the liposome, preventing interactions between plasma opsonins and the liposomal surface and
subsequent uptake by the reticuloendothelial system. In addition, pegylation prevents drug leakage from the liposome while in the systemic circulation,
allowing more drug to reach the tumor site.
Hormonoterapija
Hormonoterapija

VEIKIMO TIKSLAI:

Blokuoti ar moduliuoti hormono receptorius

Skirti antagonistus, kurie tiesiogiai ar netiesiogiai

maint atitinkamo hormono kiek
Pvz.: Krties vio hormonoterapija
Premenopauzje estrogen gamyba pagrinde vyksta kiauidse
Postmenopauzje estrogen gamyba vyksta vairiuose audiniuose,
kuriuose yra aromatazs kompleksas
Aromataz yra randama raumeniniame audinyje, kepenyse, organizmo
riebaluose, krties audinyje
Aromataz atsakinga u estrogen sintez.
Kiauidi abliacija
Estrogen receptori blokatorius - Tamoksifenas
Selektyvs estrogen receptori moduliatoriai - Toremifenas,
Raloksifenas
Neselektyvs aromatazs inhibitoriai (aminogliutetimidas)
blokuoja estrogen sintez, blokuodamas kortikosteroidus, todl
papildomai skiriama gliukokortikoidai
Selektyvs aromatazs inhibitoriai (anastrozolis, letrozolis)
selektyviai blokuoja androgen virtim estrogenais
LHRH agonistai blokuoja gonadotropin sintez pagumburyje,
maja estrogen, kiekis (goserelinas)
Progestinai Megace
Prostatos vio hormonoterapija
Taikini terapija
Biologin taikini terapija (tirozinkinazi
inhibitoriai)
Tai naujas perspektyvus gydymo metodas, kai kuriami vaistai,
veikiantys specifines lstels struktras (receptorius, vidulstelins
grandis ir t.t.) ir taip stabdomas naviko augimas.
Biologin taikini terapija skiriama viena ar kartu su chemoterapija
Maas toksikumas
Gerja gydymo ir igyvenamumo rezultatai
 Angiogenezs inhibitoriai (bevacizumabas
kolorektaliniam viui gydyti)
Navikins lstels iskiria angiogenezs veiksnius ir citokinus:

FGF2, FGF1, VEGF ir t.t.

Sveikauja su endotelio lsteli paviriumi, skatina j proliferacij
Didina proteolizini ferment sekrecij, ekstraceliulinio matrikso
degradacij, navikini lsteli invazij kraujagysles, metastazavim.

Angiogenez slopinanios mediagos:

Angiostatinai
Trombospondinai
16K prolaktinas
Alfa, beta, gama interferonai
Interleukinai-1,-12
Prie VEGF nukreipta terapija:
veikimo mechanizmas

PIRMINIS VEIKIMAS BESITSIANTIS VEIKIMAS

NUOLATIN NAUDA

Regresija
jau egzistuojani Slopinimas
mikrokraujagysli kraujagysli
atsinaujinimo ir
neovaskuliarizacijos

Normalizacija
Ilikusi
mikrokraujagysli

Avastin veikia navikus trimis bdais:

sukelia jau esani mikrokraujagysli regresij
normalizuoja subrendusias kraujagysles
slopina nauj kraujagysli atsiradim
Biologini vaist molekuliniai taikiniai
Bevacizumabas

VEGFR c-KIT PDGFR VEGFR PDGFR

VEGF-A
Navikin Endotelio Pericit/
lstel lstel stromos
P P P P P P P P P P P P
P P P P P P P P
lstel

Pazopanibas P13K Ras

Sunitinibas
Sunitinibas Raf
AKT Sorafenibas
Sorafenibas Mek
motor
Erk
Temsirolimuzas
Sorafenibas
Everolimuzas
Branduolys Transkribcijos faktoriai
Lstels proliferacija Angiogenez
Lstels adhezija Lstels diferecijacija
Apoptoz
Lstels ilikimas
1. Rini. Clin Cancer Res 2007;13:1098106; 2. Faivre et al. Nat Rev Drug Disc 2007;6:73445; 3. Homsi and Daud. Cancer Control
2007;14:28594; 4. Andrae et al. Genes Dev 2008;22:1276312; 5. Kerbel. N Engl J Med 2008;358:203949; 6. Sonpavde et al.
Expert Opin Investig Drugs 2008;17:25361; 7. Ma and Adjei. CA Cancer J Clin 2009;59:11137.
RASRAF kelias
Augimo Normalus RAS Onkogeninis
faktoriai RAF BRAF signal
kelio signal perdavimas
RTK perdavimas
Aktyvus
RASGTP RAS
Aktyvinimas
Mutuotas nepriklauso nuo
Normalus RAS BRAF ekstraceliulini
aktyvinimas, kur BRAF
veiksni
sukelia
ekstraceliuliniai Nereaguoja
veiksniai MEK MEK normalius
P P reguliavimo
signalus
ERK ERK
P P
Normalus lstels Sustiprjs
augimas ir gyvenimo lstels augimas
trukm ir ilgesnis
gyvenimas
RTK = tirozinkinazs receptorius; GTP = guanozintrifosfatas; ERK = su ekstraceliuliniu signalu susijusi kinaz;
MEK = MAP (mitogeno aktyvinamas baltymas).
1. Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:3139. 2. Wan PTC, et al. Cell 2004;116:85567.
Onkogeninio BRAF vaidmuo vio patogenezje
Sergant viu, danai nustatomas mutuotas BRAF 1,2-7
Daniausiai BRAF mutacija randama sergant melanoma 1,2-7

100
90
80

Onkogeninis BRAF (%) 70

60
50
40
30
20
10
0
Melanoma Thyroid
Skydliauks Ovarian
Kiauidi Kolorektalinis
Colorectal All Kiti
solid
cancer cancer cancer tumors
vys vys vys viai

1. Garnett MJ, et al. Cancer Cell 2004;6:3139. 2. Davies H, et al. Nature 2002;417:94954. 3. Libra M, et al. Cell Cycle 2005;4:13824.
4. Forbes SA, et al. Nucleic Acids Res 2010;38:D6527. 5.Tsao H, et al. J Invest Dermatol 2004;122:33741. 6. Wong KK, et al. Am J Pathol
2010;177:16117. 7. Ricarte-Filho JC, et al. Cancer Res 2009;69:488593.
.
BRAF kinazs inhibitori veikimo mechanizmas

Jungiasi prie onkogeninio BRAFV600 ir .

selektyviai j slopina Vemurafenibas blokuoja

onkogeninio BRAF
Sukurtas naudojantis struktros signal
atradimo modeliu ir optimizavimo Mutuota
chemija BRAF
Naujas veikimo mechanizmas Vemurafenibas
Yra stiprus ir selektyvus onkogeninio Blokuoja
BRAFV600 inhibitorius MEK pagrindin aktyv
keli

ERK

Sustoja lstels
Vemurafenibas augimas ir skatinama
RG7204 lstels mirtis

1. Bollag G, et al. Nature 2010;467:5969. 2. Tsai J, et al. Proc Natl Acad Sci USA ERK = su ekstraceliuliniu signalu susijusi
2008;105:30416. 3. Yang H, et al. Cancer Res 2010;70:551827. 4. Sndergaard JN, et kinaz;
al. J Transl Med 2010;8:39. MEK = MAP (mitogeno aktyvinamo proteino)
kinaz.
 Atsparumas BRAF inhibitoriui

RTK

RAS

Atsiranda daugumai pacient 6-8

mn. bgyje Raf V600E
BRAF BRAF
Susijs su nuo MAP kinazs
nepriklausom signalini keli
inhibitorius
aktyvinimu arba su MAP kinaze
susijusio signalinio kelio MEK MEK
reaktyvacija inhibitorius:
BRAF inhibitoriaus derinys su
MEK inhibitoriais gali padti
nugalti atsparum BRAF ERK
slopinimui

Cellular proliferacija,
Lsteli proliferation
Oncogenicaktyvumas
onkogeninis activity
Nuo MAPK priklausomas
kelias
Curtin J, et al. N Engl J Med 2005;353:213547; Finn L, et al. BMC Medicine 2012;10:2333; McArthur G, et al. Presented at SMR 2011.
 Igyvenamumas be ligos progresavimo
(vertintas nepriklausomo prieiros komiteto)
Vemurafenibas Vemurafenibas +
+ placebas kobimetinibas

Igyvenamumas iki ligos progresavimo, %

IBLP vyki sk., n 117 82
100 Vidutinis IBLP 6.0 (5.6-7.5) 11.3 (8.5-neapsk.)
(95% PI), mn.
RS (95% PI) 0.60 (0.45-0.79)
80 P reikm P = 0.0003

60

40

20
Vemurafenibas + kobimetinibas (n = 247)
Vemurafenibas + placebas (n = 248)
0 ++ Cenzruota

0 2 4 6 8 10 12 14 16
Rizikos sk.
Laikas, mn.
Vemurafenibas + kobimetinibas 228 201 138 81 39 13 3
Vemurafenibas + placebas 235 189 112 61 32 11 1
Data on File. Genentech, Inc. CONFIDENTIAL INFORMATION.
IBLP igyvenamumas be ligos progresavimo; RS rizikos santykis; PI pasikliautinas intervalas.
Biologini terapij veikimo mechanizmai

McArthur GA, Ribas A. J Clin Oncol 2013

Imunoterapija
 Imunoterapijos istorija
Enthusiasm Phase Skepticism Phase Renaissance Phase
1978-1985 1985-1997 1997-
1992 2010
1986 1st cellular
IL-2 (cytokine)
IFN- immunotherapy
1985 (cytokine) approved
for CA approved for CA
1st study with approved for
1976 adoptive T-cell CA
1st study transfer in CA
1890s with BCG in
1st CA vaccine bladder CA
developed
(Coley)
1990s
Discovery of
1978 role of
2011
Discovery of 1997 1st checkpoint
1973 Discovery checkpoint
tumor 1st mAB inhibitor
of the inhibitors
specific approved approved
dendritic cell in CA
mABs for CA for CA
(Steinman)

Adapted with permission from Lesterhuis WJ, et al2 and Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2008;26(20):3445-3455.
BCG, Bacille Calmette-Guerin; mABs, monoclonal antibodies; CA, cancer; IFN-, interferon alpha; IL-2, interleukin-2
3. Krummel MF, Allison JP. J Exp Med. 1995;182(2):459-465.
1. Kirkwood JM, Ferrone S, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62(5):309-335.
4. Lotze M. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 9th ed. 2011.
2. Lesterhuis WJ, Punt CJ, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(8):591-600.
5. Leget GA, Czuczman MS. Curr Opin Oncol. 1998;10(6):548-551.
 Sergamumo viu padidjimas
imunosupresuotiems ligoniams
Malignant tumors develop in individuals with compromised
immune systems1-4
Tumor / cancer risk in transplant patients compared to general population1-3
Non-melanoma skin cancer
Non-Hodgkins lymphoma 20-fold and beyond
Kaposis sarcoma
Kidney cancer 15-fold
Melanoma 8-fold
Vulvovaginal cancer
Cervical cancer
5-fold
Hepatobiliary cancer
Leukemia
Bladder cancer
3-fold
Testicular cancer
Breast cancer
Ovarian cancer
Pancreatic cancer
Esophageal cancer
2-fold
Stomach cancer
Prostate cancer
Lung cancer
Colon cancer

0 5 10 15 20
Fold-increase in tumor/cancer risk
1. Kasiske BL, Wang C, et al. Am J Transplant. 2004;4(6):905-913. 3. Herrero JI. Liver Transpl. 2009;15(suppl 2):S90-S94.
2. Le Mire L, Wojnarowska F, et al. Br J Dermatol. 2006;154(3):472-477. 4. Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. 3rd ed. 2011.
 Imunins lstels navike yra predikcinis
faktorius bendram igyvenamumui
T-cell infiltration within tumors is associated with overall survival
(OS) in patients with different cancers1,2

Kaplan-Meier Curve for OS in

Advanced Ovarian Cancer1
P<0.001 a a) T cells
100 infiltrating tumor
cells
75
Intratumoral T cells (n=102)
OS (%)

Median OS = 50.3 months

50

n=102 b b) No intratumoral
25
No intratumoral T cells (n=72) T cells detected: T
Median OS = 18 months cells restricted to
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 tissue
surrounding
Month
tumor
Adapted with permission from Zhang L, Coukos G, et al.

1. Zhang L, Coukos G, et al. N Engl J Med. 2003;348(3):203-213.

2. Galon J, Pags F, et al. Science. 2006;313(5795):1960-1964.
 Dinamika tarp vini lsteli ir imunins
sistemos
Dinaminiame procese imunin sistema gali
Blokuoti naviko augim, vystymsi, igyvenamum
Leisti naviko augim

Immune Immune
Protection Evasion

Dunn GP, Schreiber RD, et al. Nat Rev Immunol. 2006;6(11):836-848.

Dinamikas procesas apibdinamas 3 fazmis
The 3 Es Eliminacija
Elimination Pusiausvyra
Equilibrium
Ivengimas
Escape

Dunn GP, Schreiber RD, et al. Nat Rev Immunol. 2006;6(11):836-848.

 Eliminacija: imunin sistema alina Immune
Protection
Immune
Evasion

vio lsteles1
Natralus procesas apimtas ankstyvos ligos

Immune cells

Abnormal cells/tissue

Normal cells/tissue

Adapted from Dunn GP, Schreiber RD, et al.1

1. Dunn GP, Schreiber RD, et al. Nat Rev Immunol. 2006;6(11):836-848.
2. Trinchieri G. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 9th ed. 2011. 47
 Pusiausvyra: imunin sistema Immune
Protection
Immune
Evasion
kontroliuoja vio lsteles
Atsiranda vliau, vystantis viui2
Parodo subalansuot dinamik tarp imunins sistemos ir vio

Immune cells

Abnormal cells / tissue

outgrowth controlled

Adapted from Dunn GP, Schrieber RD, et al.1

1. Dunn GP, Schreiber RD, et al. Nat Rev Immunol. 2006;6(11):836-848.
2. Trinchieri G. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 9th ed. 2011. 48
 Ivengimas: vins lstels Immune
Protection Immune
Evasion
apeina imunin sistem
Vio lstels nekontroliuojamai auga, liga progresuoja

Immune cells

Abnormal cells / tissue

Abnormal cells / tissue

continue to replicate

Adapted from Dunn GP, Schreiber RD, et al.

Dunn GP, Schreiber RD, et al. Nat Rev Immunol. 2006;6(11):836-848. 49
 Pagrindiniai komponentai, traukti
imunin atsak
Antigenai
Molekuls, gaminamos mikroorganizm, svetim agent, kurios prisijungia prie T
lsteli ar antikn
Antigen prezentuojanios lstels (APCs)
Identifikuoja ir pritraukia antigenus
Prezentuoja juos T lstels
T lstels
Aktyvuojamos antigen prezentuojani lsteli
Atpasta ir naikina lsteles, turinias antigen
B lstels
Gamina antiknus specifinius svetimiems antigenams

Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. 3rd ed. 2011.

 Imuninio atsako iniciacija: pagrindiniai
komponentai
Antigen
Antigen fragments
Naive
T-cell

Antigen
receptors
Effector cells:
1. Activate other
immune cells
2. Kill target cells

Activated
Antigen T-cell
presenting
cell (APC) Memory cells:
1. Circulate for months years
2. Ready to rapidly respond to same
antigen again
Antigen Activated T-cell T-cell Replication of antigen- T-cells become
recognition APC interaction activation specific specialized
T-cells
Activation

Lymphoid Organs
Adapted from Abbas AK, Lichtman AH.
Peripheral Tissues
Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. 3rd ed. 2011.
 Imuninis atsakas: taikinio sunaikinimas
Imunins lstels gali naikinti taikin (pvz. , vio lsteles)
Paprastai per apoptozs skatinim

Target cell death3:

Scanning Electron Micrograph showing T cells inducing a target
cell to undergo apoptosis

T cell
T Cell
Apoptotic Bodies

Target Cell
(eg, cancer cell)

Courtesy of sciencesource.com
1. Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. 3rd ed. 2011.
2. Boissonnas A, Amigorena S, et al. J Exp Med. 2007;204(2):345-356.
3. Trapani JA, Smyth MJ. Nat Rev Immunol. 2002;2(10):735-747.
Imunoterapija
Apibrimas

Gydymas padidinti ar atstatyti imunins sistemos galimyb

kovoti su viu, infekcijomis, kitomis ligomis

Vio gydymui

Monokloniniai antiknai
Citokinai
Imunins sinapss inhibitoriai angl.
Checkpoint inhibitors
Gydomosios vakcinos
1. National Cancer Institute. Cancer terms. http://www.cancer.gov/dictionary/?print=1&cdrid=45729. Accessed October 5, 2012.
2. Mellman I, Dranoff G, et al. Nature. 2011;480(7378):480-489.
 Citokinai
Proteinai, kurie natraliai IL-2 stimuliacija of T-cell proliferacija
sekretuojami imunins sistemos
lsteli
IL2 Receptor
Mechanizmas
Interleukin-2 (IL-2) stimuliacija
T-lsteli proliferacija

Pavyzdiai
Interleukinai, interferonai

Efektyvumas
Dideli dozi IL-2 parod gerus BI Cell
Proliferation
(bendro igyvenamumo) rezultatus
melanomos, inkst lsteli vio
atveju
1. Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology. 3rd ed. 2011.
2. Bachmann MF, Oxenius A. EMBO Rep. 2007;8(12):1142-1148.
3. Lotze M. In: Cancer: Principles & Practice of Oncology. 9th ed. 2011.
 Monokloniniai antiknai (mABs)
Mechanizmas
Potencials monoklonini antikn veikimo
mechanizmai
-skirtingi vairi vaist T cell
Cytokine-mAb
-prisijungia prie specifinio taikininio
antigeno sukledami lstels t
Eektyvumas Toxin-mAb Tumor
Pagerino BI ir igyvenamum be cell Drug-mAb

ligos progresavimo krties, Receptor

arnyno, leukemij, galvos kaklo
navik atveju
Tumor cell death
Adapted from Kirkwood JM, Ferrone S, et al. CA
Cancer J Clin. 2012;62(5):309-335.

1. Cheson BD, Leonard JP. N Engl J Med. 2008;359(6):613-626. 5. Vermorken JB, Hitt R, et al. N Engl J Med. 2008;359(11):1116-1127.
2. Weiner LM, Wang S. Nat Rev Immunol. 2010;10(5):317-327. 6. Jonker DJ, Moore MJ, et al. N Engl J Med. 2007;357(20):2040-2048.
3. Slamon DJ, Norton L, et al. N Engl J Med. 2001;344(11):783-792. 7. Robak T, Moiseev SI, et al. J Clin Oncol. 2010;28(10):1756-1765.
4. Curran D, Bonner JA, et al. J Clin Oncol. 2007;25(16):2191-2197.
Monokloniniai antiknai (herceptinas)
krties viui gydyti
HER2 protoonkogenas, koduojantis epidermin augimo faktori ir
reguliuojantis normalios lstels augim

padidinta HER2 geno ekspresija ar amplifikacija aktyvuoja HER2

receptorius ir stimuliuoja lstels augim

HER2 padidinta ekspresija ar amplifikacija nustatoma 25 30 proc.

krties vio atvej

HER2 nustatoma imunohistocheminiu ar FISH metodu

HER2 teigiami navikai yra blogos prognozs ir pasiymi trumpu

berecidyviniu laikotarpiu
1.Trastuzumabas sukelia nuo antikn priklausom lsteli citotoksikum

NK lstels prisijungia prie trastuzumabo

Fc domeno ir iskiria mediagas...

kurios patenka navikin lstel ir

sukelia jos t

4
2. Trastuzumabas neleidia susiformuoti
p95HER2
Aktyvus p95 fragmentas
susiformuoja per ekstralstelinio
HER2 domeno proteolizines grandines

Trastuzumabas tai blokuoja

5
 3. Trastuzumabas blokuoja
HER2-aktyvuot lstels proliferacij

HER2 signalas skatina lstels

proliferacij

Trastuzumabas sustabdo proces

6
4. Trastuzumab slopina
HER2-reguliuojam angiogenez

HER2 signalas skatina angiogenez

Trastuzumab slopina proces 7

 Imunins sinapss inhibitoriai angl.
Checkpoint inhibitors
Mechanizmas
Blokuoja imunines sinapses, Activated APC

kurios reguliuoja T lsteli

aktyvavim/funkcij

Pavyzdiai
CTLA-4 ir PD1 Naive
CTLA4
receptor
T cell

Efektyvumas
CTLA4
antibodies
Gerina bendr igyvenamum PD1
esant metastatinei receptor PD1
antibodies
Igyvenamumo be ligos
Adapted with permission from Sharma P, Allison JP, et al.2
progresavimo pagerjimo
nestebima
CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4; PD1, programmed cell death protein 1
1. Pardoll D. Nat Rev Cancer. 2012;12(4):252-264. 5. Brahmer JR, Wigginton JM, et al. N Engl J Med. 2012;366(26): 2455-
2. Sharma P, Allison JP, et al. Nat Rev Cancer. 2011;11(11):805-812. 2465.
3. Hodi FS, Urba WJ, et al. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723. 6. Topalian SL, Sznol M, et al. N Engl J Med. 2012;366(26):
4. Robert C, Wolchok JD, et al. N Engl J Med. 2011;364(26):2517-2526. 2443-2454.
 Gydomosios vio vakcinos
Jau sergantiems ne profilaktikai
Mechanizmas Naive
T cell
Activated
APC
Aktyvuoja T lsteles, kad
jos surast ir sunaikint
vines lsteles Activated
T cell

Efektyvumas
Gerina BI metastatinei ligai,
neveikia beprogresin Normal
cells/tissue
lakotarp

Abnormal
cells/tissue

1. Drake CG. Nat Rev Immunol. 2010;10(8):580-593.

2. Kantoff PW, Schellhammer PF, et al. N Engl J Med. 2010;363(5):411-422.
3. Kantoff PW, Godfrey WR, et al. J Clin Oncol. 2010;28(7):1099-1105.
 Imunoterapijos charakteristikos
Aktyvi pasyvi

traukia imunin sistem Stiprina jau esam imunin atsak

Ilgalaik Trumpalaik

Terapins vio vakcinos Monokloniniai antiknai, citokinai

Rescigno M, Curigliano G, et al. Biochim Biophys Acta. 2007;1776(1):108-123.

Imunoterapija Ipilimumabu:
veikimo mechanizmas

MANAGEMENT OF IMMUNE-RELATED ADVERSE EVENTS AND KINETICS OF RESPONSE WITH IPILIMUMAB

JCO JUL 20, 2012:2691-2697; PUBLISHED ONLINE ON MAY 21, 2012
PD-1 inhibitori veikimo mechanizmas
Stebjimas po gydymo
65 proc. pacient pasveiksta po pirmins vio diagnozs
Pasveikusius stebime:
Dl recidyvo
Dl gydymo alutini reikini
Antrin kit vi profilaktika
Vio baim ir nuolatinis nerimas

5 metai po gydymo: galime teigti, kad pacientas igijo (yra iimi)

Medicinins etikos principai
Paciento autonomija: turi teis sprsti (net jei atsisakydamas gydymo
pakenks sau)
Gydytojas turi siekti geriausio rezultato kiekvienam pacientui
Visada vertinti galim alutin poveik ir rizik
Gydytojo sprendimas turi bti siningas, skaidrus ir atsakingas
Etikos problemos onkologijoje
Informuotas paciento sutikimas
Gydymo galimybs (kainos/ efektyvumo santykis, ankstyv fazi
klinikiniai tyrimai)
Informacijos apie lig pateikimas (diskusija apie prognoz, kaip
pacientas supranta pateikt informacij, artimj praymas
neatskleisti visos informacijos)
Negaivinimo tema
Klinikiniai tyrimai: ar gydytojas gali bti mokslininkas
Dkui u dmes