VIO BIOLOGIJA

Dr. ivil Gudleviien

Nacionalinis vio institutas
 PLANAS

Bendros inios apie navikus

Normalios ir piktybins lstels skirtumai
Ikiviniai pokyiai
Vys. Navik klasifikacija
Vio genetika
Navik progresavimas ir metastazavimas
SERGAMUMAS IR MIRTINGUMAS VIU (2013 m.)
 KAS TAI YRA NAVIKAI?

Navikas (tumor) naujas augimas, nauj masi

augimas

Terminas apima ias savybes:

Monoklonin lsteli proliferacija su specifinmis
mutacijomis
Perteklinis ir nereguliuojamas i lsteli augimas,
skverbiantis aplinkinius audinius
 TERMINOLOGIJA
Gerybinis daniausia ie navikai
nemetastazuoja ir pasiymi gera klinikine
ieitimi (prognoze)

Piktybinis navikai, kurie pasiymi invaziniu

augimu, metastazavimu, daniausiai ieitis
letalin, jei nra efektyviai gydomi

Metastazs - piktybinio naviko isisjimas i

savo formavimosi vietos kitus organus per
krauj ar limf
 TERMINOLOGIJA

Parenchima navikins lstels, daniausiai

epitelins lstels vairiuose organuose.

Stroma jungiamojo audinio lstels,

palaikanios (sudaranios karkas) epitelines
parenchimos lsteles daniausiai nra
navikins lstels, bet j augimas taip pat yra
stimuliuojamas veikiant naviko augimo
veiksniams (angiogenezs veiksniai).
NAVIK AUGIMO BIOLOGIJA
 NEOPLAZIJA
neoplzija [ neo... + gr. plasis susidarymas]

Nenormalus lsteli augimas, kai inicijuojantis veiksnys

jau nustojs veikti

Lsteli augimas ivengia normali reguliacini

mechanizm

Gerybins neoplazmos (navikai)

lstels auga kompaktikai ir lieka savo kilms vietoje

Piktybins neoplazmos (navikai)

lstels auga nekontroliuojamos
lstels gali ieiti u pirminio augimo rib alia esanius audinius,
organus, ar atokius
piktybinis lsteli augimas bdingas viui
Gerybiniai navikai -
lstels auga kompaktikai
ir lieka savo kilms vietoje
Piktybiniai navikai -
1) lstels auga nekontroliuojamos
2) lstels gali ieiti u pirminio
augimo rib alia ar atokiai
esanius audinius ir organus
3) piktybinis lsteli augimas
bdingas viui
Dviej tip augimas
(makroskopiniai krties
navik preparatai)

Gerybinis ribotas,
daniausiai
inkapsuliuotas,
spaudia sveik audin
i iors

Piktybinis infiltracinis
augimas, nra
kapsuls, skverbiasi
aplinkinius audinius
juos pakeisdamas ir
sunaikindamas
 KAIP VYSTOSI NAVIKAI?
Lstelje turi vykti DNR paaidos
Paaidos turi sutrikdyti normal lstels augim ir elgsen
Paaidos neturi sukelti lstels mirties, lstel turi ilikti
gyvybinga, daugintis ir produkuoti save panaias,
perduodama tas paias DNR paaidas
Paaidos apima daugiau nei vien gen
Paeidiami onkogenai ar genai navik slopikliai
Paeidimai vystosi:
Normali lstel - gerybinis navikas piktybinis navikas
Veikia vidiniai, ioriniai, gimti ar aplinkos rizikos veiksniai
Monoklonin lsteli populiacija gen, reguliuojani
lsteli augim ir funkcijas, paaidos atsiranda visose
lstelse
NORMALIOS IR PIKTYBINS
LSTELI SKIRTUMAI
NORMALIOS IR NAVIKINS LSTELS
SKIRTUMAI

Augimo kontrols nebuvimas (sutrikimas)

proliferacija
lsteli mirtis
veiksniai reguliuojantys augim ir atsak

Lsteli tarpusavio sveikos sutrikimas

lstel-lstel
lstel-stroma
 LSTELS CIKLAS
Lstels cikl galima suskirstyti dvi dideles fazes: interfaz
ir M faz.

M faz skirstoma dvi stadijas:

Mitoz, kurios metu padvigubjusios chromosomos yra iskirstomos
du branduolius arba mejoz, kurios metu padvigubjusios
chromosomos yra iskirstomos keturis branduolius
Citokinez kai visa lstel pasidalija dvi dukterines lsteles.

Interfaz tai tarpas tarp vienos M fazs pabaigos

(citokinezs pabaigos) ir kitos M fazs pradios (pirmosios
mitozs fazs profazs pradios). Interfazs metu lstel
auga ir gyvena: yra metabolikai aktyvi ir atlieka savo
funkcijas.
 LSTELS CIKLAS

Interfaz yra skirstoma

kelet savit stadij pagal
DNR kiek lstelje:
DNR sintezs stadija S faz
(pagal Sintez)
Dvi tarpins G fazs (angl.
Gap tarpas): G1 tarpas
tarp M ir S fazi, G2 tarpas
tarp S ir M fazi)
 LSTELS CIKLAS
G1 faz (pirmasis tarpas) interfazs tarpsnis nuo
citokinezs pabaigos iki DNR sintezs pradios; ioje
fazje DNR kiekis yra bdingas nesidalijanios lstels
genomui

S faz interfazs tarpsnis, kai sintezuojama DNR; jos

metu DNR kiekis didja, o jai pasibaigus DNR bna
dvigubai daugiau, negu G1 fazje

G2 faz (antrasis tarpas) tai laikotarpis nuo S fazs

pabaigos iki mitozs pradios; ioje fazje lstel jau
turi dvigub
chromosom rinkin.
 LSTELS CIKLAS
G0 faz
ramybs bsena, atliekamo
s specifins lstels
funkcijos
Kai kurios lstels i G1 pereina G0
ramybs period. Lstel iame periode gali
bti vair laik, vairiai aktyvi gaminti
baltymus. G0 lstel formuojasi, bet
nesidalina. Lstelei gavus signal, i G0
pereina normal cikl. G0 pereina
kamienins lstels.

Apribojimo takas
neperengusi R tako -
ramybs bsena, perengus
- likusios lstels ciklo
stadijos
 AUGIMO KONTROLS SUTRIKIMAI
Padidjusi lsteli proliferacija
daugiau lsteli engia ciklo fazes
lsteli ciklas pagreitjs (angl. speeded up)
Idavoje daugiau pasigamina lsteli

Pakitusi lsteli gyvenimo trukm

Natralios lsteli mirties sutrikimas, sutrikusi

apoptoz

Lsteli metabolizmo pokyiai

Angiogenez
AUGIMO KONTROLS SUTRIKIMAI

Augimo receptori paeidimai padidjimas,

sumajimas, kitos paaidos

Augimo veiksni sintez autokrininis ar

parakrininis efektas

Perteklin arba modifikuota augim

kontroliuojani baltym (onkobaltym) sintez
 Autokrinin
sekrecija Padidjusi DNR
sintez ir proliferacija

Augimo veiksni
receptoriai

= Augimo veiksniai
Parakrinin
sekrecija
LSTELI TARPUSAVIO SVEIKOS
SUTRIKIMAI

Lstel-lstel tarpusavio sveika

Lstel-stroma tarpusavio sveika su bazine

membrana

Svarbu lstels ir audinio diferenciacijai,

embriogenezei ir augimo reguliacijai
 Desmosomos

Taisyklingas
citoskeletas
Bazin membrana
Lstels receptoriai
Netaisyklingas
citoskeletas

Lstels receptori
nebuvimas
GERYBINS IR PIKTYBINS
LSTELI SKIRTUMAI

Dydis
Augimo pobdis
Kapiliar tinklas/nekroz
Funkcija
Invazija/metastazavimas
 GERYBIN PIKTYBIN
Minimals branduolio dydio ir Branduoli dydio ir formos
formos skirtumai skirtumai varijuoja nuo minimali
iki enkli, daniausia nevienodi
branduoliai

Diploidikumas Ploidikumo skirtumai

Normali mitoz, mitozi skaiius Nenormalios mitozs, mitozi

maas skaiius vairus, nuo mao iki didelio

Specifikumo ilaikymas Specifikumo praradimas

Ilaikoma struktrin Struktrin diferenciacija plaiai

diferenciacija varijuoja

Organizuota struktra Neorganizuota struktra

Danai yra funkcin diferenciacija Daniausiai prarasta funkcin

diferenciacija
Didelis besidalijani lsteli
skaiius

Dideli, vairios formos branduoliai

Siauras citoplazmos sluoksnis lyginant

su branduoliu (citoplazmos/branduolio
santykis)

Nevienodas lsteli skaiius ir formos

skirtumai

Lstel neatlieka savo specifini funkcij

Neorganizuota lsteli struktra

Sunkiai atskiriamos jungtys tarp lsteli

 Normalios ir vio lstels struktros
skirtumai
Vio lstel
Normali lstel

Citoplazma
Branduolys

Branduolliai

Chromatinas

-plati citoplazma -siaura citoplazma

-vienas branduolys -daug branduoli
-viena nukleol -daug dideli nukleoli
-kompaktikas chromatinas -isibarsts chromatinas
 GERYBINS IR PIKTYBINS
LSTELI SKIRTUMAI
Normalus Piktybins lstels
Pap tepinlis Pap tepinlyje
MIKROSKOPINIAI NAVIK POYMIAI
Normalios audinio architektros ir sandaros nebuvimas
MIKROSKOPINIAI NAVIK POYMIAI

Pleomorfizmas lstels skiriasi savo dydiu,

forma nuo normali aplinkini lsteli
MIKROSKOPINIAI NAVIK POYMIAI
Mitozinis aktyvumas padidjs didesnio
piktybikumo laipsnio navikinse ir daniausiai vairi
form lstelse
IKIVINIAI POKYIAI
METAPLAZIJA DISPLAZIJA,
NAVIKAS (NEOPLAZIJA)

Hiperplazija
Metaplazija
Ltinis udegimas
Displazija
 METAPLAZIJA
Metaplazija
adaptacinis
diferenciacijos pokytis,
grtamas, mutacijos
nebtinos.
Stempls gleivins pokytis
nuo plokiojo epitelio iki
bdingo skrandiui dl
rgties patekimo
stempl refliukso metu.
Metaplazija gali vystytis
displazij
 DISPLAZIJA
Displazija morfologiniai lsteli pokyiai jau
dl genetini pokyi lstelse, dl kuri
prasideda piktybjimo procesai, vystosi navikai
Daniausiai laipsniuojama. PAP tepinlyje
gimdos kaklelio pokyiai nuo nedidelio laipsnio
(neymi) iki didelio laipsnio (ymi)
 DISPLAZIJA
Ikivin bkl
Padidjs lsteli
augimas
Lsteli atipija
Paeista diferenciacija
Varijuoja nuo vidutins
iki ymios
Lokalizacija
Gimdos kaklelis
lapimo psl
Skrandis
 VYS in-situ

Epitelio neoplazija su piktybikumo poymiais

Paeistas lsteli dauginimasis, augimas
Lsteli atipikumas
Paeista diferenciacija

PAGRINDINIS POYMIS IR SKIRTUMAS NUO

VIO nepaeista bazin membrana
 GALIMOS IEITYS
Gerybin Gerybin
Gerybin Displazija

Gerybin Displazija In-situ

Gerybin Displazija In-situ Invazija
Displazija In-situ Invazija

In-situ Invazija
Invazija Invazija
 LSTELI DIFERENCIACIJA
Navikai daniausia laipsniuojami pagal savo panaum
motinin audin, i kurio jie yra kil.

Geros diferenciacijos navikas reikia lstels

pagal savo ivaizd ir architektr yra labai panaios
normalaus audinio ar organo, i kurio kils navikas,
lsteles.

Blogos diferenciacijos navikas panaumas su

motininiu audiniu labai menkas

Anaplastinis navikas naviko lstels visikai

nepanaios audinio, i kurio jis yra kils, lsteles.
Prognoz daniausiai bloga, agresyvi ligos eiga
Storojo arnyno
adenoma

Geros
diferenciacijos
lstels, lyginant su
normalia storojo
arnyno gleivine
 REIKM
Navikins lstels danai netenka savybs
diferencijuotis
Kuo piktybikesnis navikas, tuo daugiau mutacij
turi sukaupusios lstels
Naviko diferenciacijos laipsnis danai nusako
ligos eigos prognoz, jos agresyvumo laipsn
Diferenciacijos laipsnis danai nurodo naviko
galim atsak terapijai (prediktyvinis veiksnys).
Pvz. estrogeno receptoriai ir gydymas Tamoxifenu
esant krties viui
 VYS
NAVIK KLASIFIKACIJA
 GERYBINI IR PIKTYBINI
NAVIK SKIRTUMAI
GERYBINIS NAVIKAS PIKTYBINIS NAVIKAS
Ltas augimas Greitas augimas
Plitimas savo vietoje Plinta aplinkinius
audinius
Nemetastazuoja Metastazuoja per krauj
ar limf
Sudaro blogai
Sudaro normalios
diferencijuotos ar
diferenciacijos
nediferencijuotos lstels
lstels
 NAVIK TIPAI

GERYBINIAI PIKTYBINIAI

Epiteliniai

Jungiamojo audinio

Limfoidiniai/hemopoetiniai

Germinatyvini lsteli
 NAVIK KLASIFIKACIJA PAGAL
KILM
Epiteliniai navikai
Gerybins formos adenoma (i liaukinio epitelio) ,
papiloma (i plokiojo ar pereinamojo epitelio)
Piktybins formos karcinoma (adenokarcinoma,
plokialstelin karcinoma)

Karcinomos
Plokiojo epitelio: odos
Pereinamojo epitelio: lapimo psls
Liaukinio epitelio (adeno): skrandio, storosios arnos
Bazini lsteli epitelio: odos
GERYBINIS NAVIKAS PIKTYBINIS NAVIKAS
 NAVIK KLASIFIKACIJA
Jungiamojo audinio navikai (mezenchiminiai navikai)
Gerybins formos fibroma, lejomioma,
Piktybins formos sarkoma (fibrosarkoma, lejomiosarkoma)

Jungiamojo audinio navikai:

Lygij raumen: Leiomyoma
Fibrozinio audinio: Fibroma
Kaul: Osteoma
Sausgysli: Chondroma
Riebal: Lipoma
Nervinio audinio: Neurofibroma
Smegen dangalo: Neurilemmoma
Glijos lsteli: Glioma
 NAVIK KLASIFIKACIJA

Limfocitins kilms navikai tik piktybiniai

limfomos
Limfoidinio audinio:
Piktybins limfomos (B irT)
Hodgkino liga
Kaul iulp navikai
mios ir ltins limfomos

Melanocit kilms navikai

Gerybiniai apgamai (nevus)
Piktybiniai - melanomos
 NAVIK KLASIFIKACIJA

Germinatyvini lsteli navikai

Sklidi:
Teratomos
Seminomos
Kiauidi
Dermoidins cistos

Melanocit kilms navikai

Gerybiniai apgamai (nevus)
Piktybiniai - melanomos
 VIO GENETIKA

NAVIKINIAME PROCESE
DALYVAUJANTYS GENAI
 TERMINAI
Onkogenai
Mutav genai, kuri nemutavusios formos reguliuoja
baltym sintez ir lsteli augim
Genai, kuri mutacijos ar padidjusi raika sukelia
normalios lstels virsm piktybine

Genai navik slopikliai

Koduoja baltymus, kurie normalioje bsenoje neigiamai
veikia (slopina) proliferacijos procesus
Taip pat vadinami anti-onkogenais

Proto-onkogenai
Paprastai nemutav genai, koduojantys lsteli augim
Normals lsteliniai onkogen progenitoriai, kurie skatina
normal lstels augim ir dalijimsi 55
 PROTO-ONKOGEN VIRTIMAS
ONKOGENAIS
Paeidimas atsiranda normaliame lstels gene
(proto-onkogene) dl ko sustiprja baltymo
funkcija (virtimas onkogenu)

Baltymai, dalyvaujantys lstels signalo perdavimo

procesuose yra proto-onkogen produktai
Proliferaciniai
Anti-apoptotiniai (igyvenimas)
Angiogeniniai
GENAI NAVIK SLOPIKLIAI

prastai normali j funkcija slopina vio

vystymsi
Augimo stabdymas
Apoptoz
DNR paaid itaisymas
Diferenciacija
Anti-angiogenez
Onkogenai yra dominantiniai
pakanka mutacijos ir 1 alelyje

Genai navik slopikliai yra recesyviniai

reikalingos mutacijos abiejuose aleliuose
 ONKOGENAI

Nepaeistas genas
(reguliuoja lsteli
augim)

1 mutacija
(pgreitjs lsteli
dalijimasis)

1 mutacijos utenka viui vystytis

GENAI NAVIK SLOPIKLIAI
Nepaeistas genas
(apsauga nuo vio)

1 mutacija
(imlumas viui)

2 mutacija ar
netekimas
(vio vystymasis)
2 mutacija yra btina formuotis viui
 GEN VEIKIMAS NORMALIOJE IR
NAVIKINJE LSTELJE
Protoonkogenai Onkogenai

Per daug p53

Pakanka ciklin p53 inhibicija Per daug ciklin
inhibitori

Normalus Sutriks lstels

Saikinga apoptoz Apoptoz nevyksta
lstels ciklas ciklas

Genai navik slopikliai Mutav genai navik slopikliai

Ciklin inhibicija p53 promocija Nra ciklin Nra p53

inhibitori promotori

Lstels ciklas Sutriks lstels

Skatinama apoptoz Apoptoz nevyksta
slopinamas ciklas
 GEN MUTACIJOS
Takins mutacijos
Pokyiai vienoje ar keliose nukleotid bazi porose,
vieno nukleotido pakeitimas kitu

Chromosom translokacijos
Tam tikra vienos chromosomos dalis perkeliama kitai
chromosomai, apsikeiiama chromosom segmentais

Gen amplifikacija
Maos chromosomos dalies duplikacija, geno dalies,
koduojanios DNR, padvigubjimas
Iraika padidjusi onkogeno raika

62
 KAS SUKELIA MUTACIJAS
NULEMIANIAS VIO VYSTYMSI?

Bet kurie veiksniai, paeidiantys DNR

Fiziniai veiksniai (radiacija)
Cheminiai veiksniai (kancerogenai)

Bet kurie veiksniai stimuliuojantys mitozi

skaii
Virusai
Onkogen pokyiai
Gen navik slopikli pokyiai
 LSTELI HOMEOSTAZ

Proliferacija Sultjimas

Igyvenimas Apoptoz

Nediferencijuotos Diferencijuotos

Padidjs aktyvumas neaktyvs

VYS
 NAVIKINIS PROCESAS
NORMALI LSTEL

Mutacija gene navik slopiklyje. Geno naviko slopiklio inaktyvacija

LSTELI PROLIFERACIJA

Mutacijos inaktyvuojanios DNR reparacijos genus

Mutacijos protoonkogenus paverianios onkogenais

Mutacijos kituose genuose navikuose slopikliuose. Daugelio gen

navik slopikli inaktyvacija

VYS
 SVEIKOS MECHANIZMAI

Daugybiniai mutav genai sutrikdo daugel kontrols

tak ir vio kontrols mechanizm

Sinergistinis/papildomasis poveikis

Lstels bando sukti apoptozs keliu, taiau virsta

agresyviomis lstelmis su padidjusiomis
proliferacijos galimybmis
DAUGIAPAKOP KANCEROGENEZ

Iniciacija
1 mutacija
Padidjusi pavieni lsteli proliferacija

Progresija
Papildomos mutacijos
Labiau agresyvi lsteli klono formavimasis

Klonin atranka
Klonin atranka
 Iniciacija

Progresija

Agresyvus, greitai augantis navikas

Daugiapakop kancerogenez
Rykja histopatologiniai pakitimai dl didjanio mutacij
skaiius tam tikruose genuose
 RAS
Priklauso maj GTFazi eimai. Dalyvauja signalo
perdavimo i plazmins membranos branduoliui
procese
Signalo perdavimas inicijuoja kinazi kaskadin proces
ir finale suaktyvinamas MAP kinazi kelias
Aktyvintas RAS prisijungia prie kinazi (RAF), kurios
tampa aktyviomis ir fosforilina kitas kinazes
vykus mutacijoms RAS gene aktyvuotas RAS baltymas
aptinkamas 20-30 proc. vairi navik atveju
(diagnostinis pritaikymas)
RAS inhibicija terapinis procesas
Rb
Rb jungiasi prie baltymo E2F1
E2F1 inicijuoja lstels perjim i G1/S ciklo
fazs
Prisijungus Rb E2F1 inaktyvuojamas
Rb kaip kritinis lstels ciko takas, lstel
negali pereiti S faz
 P53
P53 koduoja 393 branduolio amino rgtis
Baltymas dalyvauja reguliuojant transkripcij
Kontroliuoja DNR replikacij lstelje pereinant jai
G1/S fazes
Kontroliuoja lsteli, su DNR paaidomis, sustabdyn
G1 fazje
Nukreipia lsteles apoptozs keliu
Dalyvauja lstels DNR paaid atstatymo
mechanizmuose per MDM2 p53 naviko slopiklio
baltymo fosforilinim
vairios P53 paaidos (mutacijos, polimorfizmai)
aptinakmi >50 proc. vairi lokalizacij navikuose
http://www.authorstream.com/Presentation/mrlonely-1491318-cancer-bology/
BRCA1
Aptinkamas apie 50 proc. vis autosominiu
dominantiniu bdu paveldim krties vio
atvej
Siejamas ir su padidinta kiauidi vio rizika
Mutacijos aptinkamos ir paveldimo storosios
arnos ar prostatos vio atvejais
Koduoja 1863 branduolio amino rgtis
 BRCA2
Aptinkamas apie 30 proc. vis autosominiu
dominantiniu bdu paveldim krties vio atvej
Taip pat siejamas ir su padidinta kiauidi vio
rizika (bet maesne nei su BRCA1)
Siejamas su vyr krties vio atvejais (20-30 proc.
vyr krties atveju nustatoma BRCA2 mutacijos)
Taip pat siejamas su piktybine melanoma, prostatos,
kasos, tulies psls ir latak bei skrandio viu
Koduoja 3418 branduolio amino rgtis
 TELOMERAZS
Naujas proto-onkogenas
Vaisiaus vystymosi metu diferencijuojantis lstelms
telomerazs aktyvumas vis labiau silpnja, telomerai
trumpja kiekvienos skmingos DNR replikacijos metu
telomerai sutrumpja apie 35 bazes
Galutinai sutrumpjus telomerams, chromosom galai
tampa paeisti, lstels nustoja dalintis, vyksta natralus
lstels senjimo procesas
Transformuotose lstelse ir daugelio piktybini navik
atvejais, vl padidja telomerazs aktyvumas, dl ko
piktybins lstels dauginasi neribot laik:
30 navik ri nustatoma padidjs telomerazs aktyvumas
padidjs telomerazs aktyvumas nustatomas 80 proc. i
navik atvej
 MUTAVUSI GEN VEIKIMAS
Padidinta augimo veiksni sekrecija (autokrinin
stimuliacija)
Padaugja augimo veiksni receptori
Mutavs signalo perdavimas per lstels paviriaus
receptorius, signalas visuomet jungtas
RAS mutacijos sutriks intraceliulinio signalo
perdavimas dl mutacij baltymuose
RB navik slopiklio geno inaktyvacija
Baltym kinazi aktyvinimas dl ko sutrinka
lstels ciklas
Mutacijos P53 gene 77
NAVIK PROGRESAVIMAS IR
METASTAZAVIMAS
 NAVIK METASTAZAVIMAS

Vio lstelms nebtina greiiau daugintis

lyginant su normaliomis
Btina slyga daugiau vio lsteli dauginasi,
nei mirta

Vio lstels praranda tarpusavio sveik,

nutrksta lstel-lstel jungtys
Idavoje neorganizuota lsteli struktra, lstels
gyja iaugas, prailgjimus, susiaurja
Lstels pradeda sekretuoti HCG ir angiogenin
Metastazavimas: navikas tampa piktybiniu
NAVIK METASTAZAVIMAS
Vio lstels atitrksta nuo
motininio audinio
Metastazavusios lstels prilimpa
prie kraujagysli ar limfagysli
sieneli
Sekretuoja vairius fermentus,
paeidia kraujagysli/limfagysli
sienel ir prasiskverbia vid
Vio lstels ltai liauia
kraujagysli/limfagysli viduje
Naudodamos tok pat mechanizm
paeidia sieneles ir palieka tkm
Nusda kituose audiniuose ir
organuose, kur formuoja metastazes
INVAZIJA IR METASTAZAVIMAS
 ANGIOGENEZ
Apibrimas tai procesas, kurio metu naviko
lstels skatina kapiliar ir smulkij kraujagysli
augim navik i aplinkini normali audini
Nauj kraujagysli formavimasis navike
Angiogenini veiksni sekrecija bdinga esant
paengusiam viui

Angiogenini veiksni Endotelio lsteli

iskyrimas proliferacija, naviko 82
augimas