Retos en el manejo de la Comorbilidad

TB-DM

César Ugarte-Gil, MD MSc

cesar.ugarte@upch.pe
 Apoyo

Este estudio es financiado por el European Union's Seventh Framework Programme for research, technological
development and demostration, bajo el acuerdo 305279.

2015 PAHO/TDR Small Grant Programme

Peru International Clinical, Operational, and Health Services Research and Training Award Network for AIDS/TB Research
Training (National Institutes of Health Grant 1U2RTW007368-01A1 Fogarty International Center, Lima, Peru); the National
Institutes of Health Office of the Director, Fogarty International Center, Office of AIDS Research, National Cancer Center,
National Heart, Blood, and Lung Institute, and the National Institutes of Health Office of Research
2015 PAHO/TDR for Programme
Small Grant Women’s Health
through the Fogarty Global Health Fellows Program Consortium comprised of the University of North Carolina, John
Introduction
Hopkins, Morehouse and Tulane (1R25TW009340-01) and the American Recovery and Reinvestment Act.
The Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR), promotes and supports
research on infectious diseases of poverty that leads to health improvement. It also helps to strengthen
individual and institutional research capacity in developing countries. Translating research results into
policy and practice, and engaging individuals and communities in using research evidence to reduce
the disease burden in their respective countries, are key components.

The Small Grants Programme is a joint initiative of TDR and the Pan American Health Organization
(PAHO) in place since 1995. The goal of the research proposal funded under this call is to develop
 Agenda
1. Situación Epidemiológica de TB-DM

2. Entendiendo la fisiopatología

3. Manejo de la Comorbilidad TB-DM: evidencia

1. Situación Epidemiológica de TB-DM
• TB: Disminuyendo la incidencia, pero sigue
siendo de las mas altas en LAC (120 x 100 000)

• DM: incrementándose en los últimos años

(43.2% de incremento para el 2040)
 Tuberculosis y Diabetes

China
22 países India 10 países mas
de mayor
Brasil prevalentes de
Bangladesh
carga de TB Indonesia
Diabetes
(OMS) Pakistán (IDF)
Rusia
TB-DM en Perú
 Estudios Peruanos
• Pacientes con MDR y DM tienen un HR=5.42 para
mortalidad comparados con no-DM

• Se encontró una prevalencia de DM del 11.1% en Pacientes

adultos con TB altamente sospechosos para ser MDR

• Pacientes con TB-DM tienen un mayor tiempo de

negativización del BK de esputo en comparación con los
pacientes no DM.

Chung-Delgado K, et al (2015) Mortality among MDR-TB Cases: Comparison with Drug-Susceptible Tuberculosis and Associated Factors. PLoS ONE 10(3): e0119332.
Magee MJ, et al. Clinical characteristics, drug resistance, and treatment outcomes among tuberculosis patients with diabetes in Peru. Int J Infect Dis. 2013;17(6):e404-12
Carrión-Torres O, et al (2015) Characteristics of the diagnosis and treatment of pulmonary tuberculosis in patients with and without diabetes mellitus type 2. Rev Peru Med Exp Salud Publica.
2015;32(4):680-6.
 Tamizaje de DM en pacientes con TB
• Reclutamiento empezó el 6 de Enero 2014

• 4 sedes:
– Hospital Huaycan
– Centro de Salud Fortaleza
– Centro Materno Infantil San Jose
– Centro de Salud San Cosme (Febrero 2015)

• Total de pacientes enrolados al 30 de Noviembre

del 2015: 484 pacientes
 Caracteristicas de los pacientes con TB
(N=484)
Variable Total TB no DM TB-DM Valor
(n=484) (n=440) (n=44) P
Mediana Edad (RIQ) 31 (23-44) 28.5 (22-40) 51 (45-58.5) < 0.05
Mayores de 35 años (%) 216 (44.6%) 177 (40.2%) 39 (88.6%) < 0.05
Hombres (%) 279 (57.6%) 256 (58.2%) 23 (52.3%) 0.45
Mediana Índice de Masa Corporal kg/m2
22.0 (19.9-24.4) 21.8 (19.8-24.0) 24.6 (21.7-27.5) < 0.05
(RIQ)
Mediana Índice Cintura-Cadera (RIQ) 0.88 (0.84-0.93) 0.88 (0.83-0.92) 0.96 (0.89-0.97) < 0.05
Mediana HbA1c % (RIQ) 5.5 (5.2-5.8) 5.4 (5.2-5.7) 10.3 (8-12.7) < 0.05
 Factores asociados con DM en
personas con TB
Factores RP crudo (95%CI) Valor P RP ajustado (95%CI) Valor P
Edad
18-35 años REF REF
35-45 años 3.4 (1.0-10.7) 0.04 3.7 (1.1-13.5) 0.04
45-55 años 16.4 (6.3-42.3) <0.05 17.1 (5.7-51.8) <0.05
55-65 años 17.3 (6.3-47.4) <0.05 13.5 (4.0-45.8) <0.05
>65 años 8.9 (2.7-29.1) <0.05 8.7 (2.4-31.3) <0.05
Masculino 0.8 (0.5-1.4) 0.5
SES
Q1 REF REF
Q2 1.1 (0.4-2,8) 0.87 0.9 (0.3-2.2) 0.76
Q3 2.3 (1.0-5.3) 0.04 1.1 (0.5-2.5) 0.81
Q4 0.9 (0.3-2.8) 0.98 0.6 (0.2-1.6) 0.30
Q5 1.8 (0.7-4.6) 0.19 1.2 (0.5-2.8) 0.67
 Factores asociados con DM en
personas con TB
Factores RP crudo (95%CI) Valor P RP ajustado (95%CI) Valor P
Resultado de BK
Negativo REF REF
Paucibacilar 1.0 (0.3-3.4) 0.96 1.0 (0.3-3.6) 0.96
1+ 2.3 (1.0-5.1) 0.04 1.9 (0.9-4.1) 0.11
2+ 2.2 (1.0-4.7) 0.04 2.3 (1.2-4.4) 0.02
3+ 1.1 (0.4-3.3) 0.88 0.9 (0.3-2.7) 0.81
Episodio TB previo 0.7 (0.3-1.3) 0.2
IMC
Normal REF REF
Bajo 1.2 (0.4-3.4) 0.75 1.1 (0.4-3.3) 0.90
Sobrepeso 3.1 (1.7-5.9) <0.05 1.7 (0.9-3.4) 0.07
Obesidad 6.9 (3.2-14.7) <0.05 2.7 (1.3-5.7) 0.01
 Factores asociados con DM en
personas con TB > 35a
Factores RP crudo (95%CI) Valor P RP ajustado (95%CI) Valor P
Edad
35-45 años REF REF
45-55 años 4.8 (2.0-11.4) <0.05 4.5 (1.9-10.7) <0.05
55-65 años 5.2 (2.0-13.1) <0.05 4.2 (1.7-10.7) <0.05
>65 años 2.8 (0.9-8.4) 0.07 3.1 (1.1-9.0) 0.03
Masculino 0.8 (0.5-1.4) 0.43
SES
Q1 REF
Q2 0.7 (0.3-2.1) 0.60
Q3 1.8 (0.8-4.1) 0.17
Q4 0.6 (0.2-2.0) 0.45
Q5 1.9 (0.8-4.7) 0.16
 Factores asociados con DM en
personas con TB> 35a
Factores RP crudo (95%CI) Valor P RP ajustado (95%CI) Valor P
Resultado de BK
Negativo REF REF
Paucibacilar 0.9 (0.3-3.1) 0.92 1.1 (0.3-3.9) 0.85
1+ 1.6 (0.7-3.5) 0.25 1.6 (0.8-3.5) 0.21
2+ 2.2 (1.1-4.6) 0.03 2.1 (1.1-3.9) 0.03
3+ 0.5 (0.1-2.0) 0.30 0.5 (0.1-1.8) 0.28
Episodio TB previo 0.6 (0.3-1.1) 0.09
IMC
Normal REF REF
Bajo 0.6 (0.1-2.4) 0.47 0.5 (0.1-2.1) 0.35
Sobrepeso 1.6 (0.8-3.1) 0.14 1.3 (0.7-2.4) 0.80
Obesidad 3.7 (1.9-7.4) <0.05 2.8 (1.4-5.7) < 0.05
 Prediabetes?
• Prevalencia en general: 25.6% (95%IC: 21.9%-
29.7%)

• Prevalencia en mayores de 35 años: 27.3%

(95%IC: 21.8%-33.7%)

• Razones? Infección, definición (ADA:

Hba1c 5.7%-6.4%)
 TB-MDR y Diabetes en Lima
• No existe evidencia suficiente sobre la situación
de TB-MDR y DM

• En colaboración con la ESNTB, se evaluó a

pacientes TB-MDR mayores de 18 años que
iniciaron tratamiento MDR entre los años 2010-
2014 en Lima.

• Se evaluaron las características como genero,

edad, IMC, numero de tratamientos TB previos y
resultados de tratamiento.
 TB-MDR y Diabetes en Lima

• 2138 pacientes fueron incluidos en el estudio,

65.5% eran varones.

• Mediana Edad: 27 años (RIQ: 22-37); 29.1%

eran mayores de 35 años.

• Mediana IMC: 21.6 (RIQ: 19.4-24.0); 18.9%

tienen un IMC>25kg/m2
 TB-MDR y Diabetes en Lima

• Prevalencia general de DM en este grupo de

pacientes TB-MDR fue de 6.6% (95% CI: 5.7%-
7.8%).

• La prevalencia de DM se incrementa en
aquellos con 35-54 años (15.6%; 95%CI:
12.5%-19.2%) y mayores de 55 años (32.6%;
95%CI: 26.0%-39.9%).
 TB-MDR y DM : Resultados
• 61.3% de los pacientes TB-MDR con DM eran varones y
36.8% tienen un IMC >25kg/m2.

• No hubo diferencia en el # de tratamientos previos entre

los pacientes TB-MDR-DM con los no DM (1.6 vs 1.6; valor
p=0.9)

• En relación a los resultados de tratamiento, la frecuencia de

buen resultado (curado + completado) es menor en
aquellos con DM (54.2% vs 61.0%)

• Hay una mayor mortalidad en aquellos con DM comparado

con los no DM (16.9% vs 7.4%; valor p<0.01)
 TB-MDR y DM : Conclusiones
• Pacientes TB-MDR con DM son generalmente
mayores, con sobrepeso/obesidad y tienen
una mayor frecuencia de malos resultados al
tratamiento

• Limitaciones: base operacional – se hacen

necesarios estudios prospectivos evaluando
manejo de la glucosa durante el tratamiento –
HbA1c?
 TB latente en personas con Diabetes
• Pacientes con DM: Mayor riesgo de infección por TB

• No se tiene información sobre la frecuencia de TB

latente en esta población

• TANDEM: 600 pacientes con DM ambulatorios

tamizados para TB activa

• Tamizaje de TB latente: QuantiFERON Gold in tube

(QFT)
 TB latente en personas con DM: Resultados preliminares

• 173 pacientes con DM han sido evaluados hasta Febrero

2016

• La mayoría eran mujeres (74.6%) y la mediana de la edad es

63 años, la mediana del IMC fue 27.7kg/m2 y la mediana
del índice cintura-cadera fue 0.94

• La mediana de HbA1c fue 7.9% y el 58.4% de los

participantes fueron diagnosticados con DM alrededor de 5
años antes.

• 88 (50.9%) participantes tenían QFT positivo. No hubo

diferencia en edad, IMC, índice cintura-cadera y HbA1C.
 (%)

0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
Arequipa 114.1

Fecha: 28-ABR-2015
* Información preliminar
Ancash 107.8

Huanuco 96.8

Fuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERU

Madre de Dios 95.3

Ayacucho 92.6

Junin 91.0

Puno 87.2

Moquegua 82.2

Lima Sur 82.2

La Libertad 76.1

Huancavelica 75.7

Pasco 64.6

Apurimac 62.8

Región Lima 60.1

Callao 59.7

Lambayeque 59.7

PERU 55.4

Piura 51.7

Loreto 50.1

Lima Este 47.1

Ica 45.2
% De tamizaje de DM en personas con TB - 2014*

Lima Ciudad 41.4

Tumbes 32.2

Tacna 31.6

San Martin 30.6

Cajamarca 23.8

Ucayali 22.3

Cusco 3.6

Amazonas 0.9
 PORCENTAJE

0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
12.0

Fecha: 28-ABR-2015
Madre de Dios 9.9

* Información preliminar
Loreto 9.1

Fuente: ESNPCT /DGSP /MINSA /PERU

Ancash 9.0

La Libertad 8.4

Tumbes 7.9

Lambayeque 7.6

Ucayali 6.7

Piura 6.5

Ica 5.7

Callao 5.7

Tacna 5.6

PERU 5.4

Lima Ciudad 5.3

Lima Sur 5.2

Región Lima 5.0

Lima Este 4.6

Junin 4.4

Cajamarca 4.3

Huanuco 4.3
% TB / DM por regiones- PERÚ. 2014*.

Moquegua 3.9

San Martin 3.5

Arequipa 3.0

Huancavelica 2.9

Pasco 2.1

Amazonas 1.9

Ayacucho 1.8

Puno 1.0

Cusco 0.8

Apurimac 0.0
 2. Entendiendo la fisiopatología
• ¿Existe más riesgo de tener TB activa en
pacientes con DM?

• ¿Cómo es la presentación en TB-DM?

• ¿Hay diferencia en los resultados en el

tratamiento?

• ¿Cómo se hace el manejo de la glicemia?

↑ Mayor riesgo en pacientes con DM
Hodgson et al, Immunology 2014, 144:171
 TB-Diabetes: una tormenta perfecta?
• Mayor riesgo de TB con pobre control
glicémico y DM severa

• Presentación diferente?

• Mayor mortalidad, recaídas y fallas en

tratamiento

Baker, CID 2012; Viswanathan, Plos One 2012; Shen, Medicine 2014; Wang, Plos One 2013
TB-DM: Riesgo de TB activa
Diabetes an

Más riesgo de TB activa en pacientes con DM

Jeon CY, Murray MB (2008) Diabetes mellitus increases the risk of active tuberculosis: A systematic review of 13 observational studies. PLoS Med 5(7): e152.
 ¿Cómo es la presentación en TB-DM?
• ¿Más cavitaciones?

• ¿Demora en negativizar?
TB-DM: Cavitaciones Pulmonar

Magee MJ, et al. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19(6):685–692

TB-DM: Cavitaciones
Conversión de cultivo en pacientes TB-DM

Hay una conversión de cultivo

más rápido en pacientes con TB-
DM con control de glucosa
comparado con aquellos que no

M.J. Magee et al. International Journal of Infectious Diseases 17 (2013) e404–e412

TB-DM: Tiempo de conversión de cultivo

Ugarte-Gil C, et al. 2016

¿Hay diferencia en los resultados en el
tratamiento?
TB-DM: Mal resultado de tratamiento

Ugarte-Gil C, et al. 2016

¿Mayor tiempo de tratamiento?

Pacientes en Taiwán en
tratamiento de TB
pulmonar y Diabetes, los
cuales fueron separados
en dos grupos: 9 meses vs
6 meses

PERO: la diferencia
desaparece cuando
están en DOTS

Wang JY, et al Chest 2015; 147(2):520-528

Recaidas

Baker et al. BMC Medicine 2011, 9:81

¿Cómo se hace el manejo de la glicemia?

HbA1c en el proyecto TANDEM

Factores que afectan la glicemia

Riza AL, Pearson F, Ugarte-Gil C, et al. Lancet Diabetes 2014

Proporción de pacientes con síntomas

Chiang CY, et al. PLoS ONE 2015; 10(3): e0121698

 Efecto de DM: Rifampicina

La concentración de
Rifampicina serian
menores en
pacientes con DM.

Chang MJ, et al. Tuberculosis 2015; 95: 54-59

Control Glicémico en pacientes con TB
• Terapia
– Efectos adversos (nauseas)
– Interacciones
– Ganancia de peso durante el tratamiento
– Adherencia a tratamiento

• Inflamación
– Perdida de peso
– Perdida de apetito
– Resistencia a insulina

• Energía
– Ingesta de comida
– Actividad física
 Insulina vs Metformina

• No hay evidencia (RCT)

• Insulina: Es lo más usado

– Pero: control de glucosa, hipoglicemia, etc.

• Metformina: es mas barato (y usado)

– Pero: nauseas, no baja la glucosa como insulina
 Consideraciones tratamiento
• Rifampcina: puede producir hiperglicemia

• Complicaciones propias de DM:

• Alteraciones en la absorción intestinal
• Insuficiencia renal
• Hígado graso
 Conclusiones - Retos
• Prevención en pacientes con DM

• Manejo de glicemia en pacientes con TB-DM

• Un sistema de salud mas preparado

• Mas estudios sobre el tratamiento

 Nuevas actividades!!
• Curso on-line TB-Diabetes (2016)

• Conferencia Internacional sobre

TB-Diabetes – Lima (2017)

Estén atentos!!!!