NPAKADEMİ.

2012; 1(1):28-37 Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları

_____________________________________________________________________________________________________
Derleme / Review

ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK POLİFARMASİ UYGULAMALARI:

BİR GÖZDEN GEÇİRME

Neslihan AKKİŞİ KUMSAR,1* Nesrin DİLBAZ2

1
Uzm.Dr., Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği, Sakarya
2
Prof.Dr., Üsküdar Üniversitesi, İstanbul
* Uzm.Dr. Neslihan AKKİŞİ KUMSAR, Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği,
Sakarya
E-mail: drneslihanakkisi@yahoo.com

ÖZET
Yeni kuşak antipsikotiklerin üretiminin artışı ile birlikte, antipsikotik polifarmasi, şizofreni hastalarının tedavisinde
tekrar gündeme gelmiştir. Son yıllarda, hemen her yıl yeni bir antipsikotik ilaç kullanıma girerken, şizofreninin
tedavisinde bu hıza uygun bir sıçrama henüz gerçekleşememiştir. Bozukluğun klinik gidişi, tedaviye direnç
karşısında duyulan çaresizliğin ve ilaç tedavisi dışındaki tedavi olanaklarının yetersizliğinin ürünü olarak anti-
psikotik ilaçlar sık olarak kombine edilmektedir. Antipsikotik polifarmasi uygulaması, tedavi algoritmalarına göre,
tedaviye dirençli hastalarda yeterli monoterapi denemelerinden sonraki bir seçenek olabilir. Bir antipsikotikten
diğerine geçişte kısa süreli olarak kullanılabilir. Ancak antipsikotik polifarmasi uygulamasının, gereğinden fazla
olarak yapıldığının gözlemlenmesi, antipsikotik polifarmasinin daha çok klinik deneyim ve gözlemlere göre uygu-
landığını düşündürmektedir. Şizofreni tedavisinde antipsikotik polifarmasi sıklığı literatür bilgilerinin ışığında bu
derlemede tartışılmıştır.
Anahtar sözcükler: Atipik antipsikotikler, kombinasyon tedavisi, polifarmasi, şizofreni

NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37

PRACTICES OF ANTIPSYCHOTIC POLYPHARMACY IN SCHIZOPHRENIA:

A REVIEW
ABSTRACT
With an increase in the new generation of antipsychotic drugs and resulting antipsychotic polypharmacy, treat-
ment of schizophrenic patients has again come into the daily agenda. In spite of the annual increase of these new
drugs in recent years no expected benefit in the treatment of patients has been observed. A lack of alternative
treatments of schizophrenia and the increase of polypharmaceutical approaches to treatment have led to clini-
cians feeling helpless; especially as schizophrenia is known to be treatment resistant over time and is often sub-
ject to poor prognosis. According to the treatment algorhythm the application of antipsychotic polypharmacy can
be the choice of treatment for treatment-resistant patients but only following a program of sufficient monotherapy.
For a short period, antipsychotic polypharmacy can ease the transition from the use of one antipsychotic to that of
another. However it is thought that this approach is often over used in clinical experiments and observations. The
frequency of the antipsychotic polypharmacy use in schizophrenia has been discussed in this review.
Key words: atypical antipsychotics, combination treatment, polypharmacy, schizophrenia

NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37

28
Akkişi Kumsar ve Dilbaz
_____________________________________________________________________________________________________
GİRİŞ
Psikiyatrinin tüm alanlarında olduğu gibi, şizof-
reni tedavisinde de çeşitli ilaçların bir arada
1
kullanıldığı dönemler vardır. Bozukluğun kronik
gidişi, optimal yanıta ulaşmadaki zorluklar ve
yan etkiler gibi nedenlerle şizofreni zaman
zaman çok sayıda ilaç kullanımını gerektirmek-
2 3
tedir. Özellikle psikotrop ilaçların bulunduğu ilk
yıllarda, bu ilaçlarla kombinasyon tedavilerinin
yaygın olarak yapıldığı bilinmektedir. Çok geç-
meden, farmakodinamik ve farmakokinetik bilgi-
lerin artmasıyla, aynı etki düzeneğine sahip
POLİFARMASİ NEDİR?
Polifarmasi” sözcüğü etiomolojik olarak, Yunan-
ca’da “poly” (çok miktarda), “pharmacy" kullanıl-
ması olarak tanımlanır. Dorland Tıp Sözlüğü’n-
deki karşılığında ise, “gereğinden fazla ilaç
uygulaması” şeklinde tanımlanmış olduğu görül-
4 pötik dozunun altında, aynı belirti grubu için
mektedir.
Son yıllara kadar psikiyatri pratiğinde poli-
farmasiye genel bakış, ilaç etkileşimleri ve
uyum (compliance) sorunu yaratması nedeniyle
olumsuzken, günümüzde farklı ilaç etki düze-
nekleri ile özellikle kronik gidişli bozuklukların
sonlanmasını iyileştirme yönünde farklı bir
bakış açısı gelişmeye başlamıştır. Her ne kadar
klinik araştırmalar yetersiz olsa da, klinik dene-
yimlere dayanarak yapılan polifarmasi uygula-
ması, psikiyatride sık kullanılan bir tedavi şeklini
5
almıştır.
Psikiyatride psikotropik ilaçların polifarmasi
şeklinde kullanılmasının önemini ve uygunlu-
ğunu araştırmak için, NASMDHPD (National
Associated Mental Health Program Directors)
tarafından geliştirilen kategorizasyon şu şekil-
6 olan ve iyi tolere edilen ilaçlar yaratmaktır.
dedir:
1. Aynı Sınıf Polifarmasi (Same-Class):
Aynı ilaç grubuna ait birden çok ilacın birlikte
kullanımı (Örneğin, fluoksetin ve paroksetin).
2. Farklı Sınıf Polifarmasi (Multi-Class):
Aynı belkirti grubu için, farklı sınıfa ait birden
çok ilacın terapötik dozlarda birlikte kullanımı
(Örneğin, bipolar bozukluğun tedavisi için lit-
yum, fluoksetin ve olanzapinin birlikte kullanıl-
ması).
3. Tamamlayıcı Polifarmasi (Adjunctive): Bir
ilacın, farklı bir gruptan diğer bir ilacın yan
etkileri veya aynı bozukluğun ikincil belirtileri
için kullanılmasıdır (Örneğin, şizofreni tedavi-
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
ilaçların birlikte verildiği ve bunun yan etki
olasılığı ve şiddetini artırmaktan öteye bir anlam
taşımayacağı, hatta bazen birbiri ile taban taba-
na zıt etkili ilaçların dahi birlikte kullanıldığı
farkedilmiş, bu yaklaşıma “polifarmasi” adı very-
lerek klinisyenlerin bundan kaçınması gerektiği
yönündeki telkinler ağırlık kazanmıştır. Bu
yazıda, şizofrenide polifarmasi kavramının tartı-
şılması ve bu alanda yapılmış güncel çalışma-
ların sunulması hedeflenmiştir.
sinde haloperidol ve biperidenin birlikte kulla-
nımı).
4. Güçlendirici Polifarmasi (Augmentation):
Bir ilacın, farklı gruptan bir ilacın yanında tera-
kullanılmasıdır (Örneğin, ş izofreni tedavisinde
risperidona kısmi yanıt alınması halinde, teda-
viye düşük doz haloperidolun eklenmesi).
5. Toplam Polifarmasi (Total): Bir hastada
kullanılan tüm ilaçların toplam miktarı veya
toplam ilaç yükü olarak tanımlanır.
Sürdürülen tedaviye bir başka ilaç ekle-
menin nedenleri, genel olarak birincil tedavinin
etkinliğini artırmak veya yan etkilerini azalt-
maktır. Öncelikle monoterapinin ideal olduğu,
polifarmasinin bazen gerekebileceği, ancak
gereğinden çok sayıda ilaç kullanımının yarar-
dan çok zarar sağlayacağı açıktır. Rasyonel ilaç
geliştirmenin en büyük amacı, var olan ilaçların
etkisinden daha fazla etkinlik gösterebilecek
etki düzeneklerine sahip, geniş tedavi aralığı
7
Ancak günümüzde, aynı veya benzer etki
düzeneğine ve yan etki profiline sahip çok sayı-
da ilaç bulunmaktadır. Maudsley’in 2007 yılında
yayımlanan Tanımlayıcı Kılavuzu'na (9. baskı)
göre, antipsikotik kombinasyonunun tek bir
antipsikotik uygulamasına göre etkinlikte avan-
8
taj sağlayan nesnel kanıtı bulunmamaktadır.
Benzer şekilde Aralık 2002’de yayınlanan NICE
Şizofreni Kılavuzu'nda bir ilaçtan diğerine geçiş
dönemi dışında antipsikotik kombinasyonunun
9
kullanılmaması gerektiği vurgulanmıştır.
Preschorn 1995’te psikotropik ilaçlarla ras-
yonel polifarmasinin ölçütlerini yayınlamıştır.
10
Preschorn’a göre ölçütler şunlardır:
29
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
_____________________________________________________________________________________________________
1. Kombinasyon tedavisi bozukluğun fizyo-
patolojisi ve etiyopatolojisi üstüne etkili olma-
lıdır.
2. Öncelikle kombinasyonun, tek ilaçlı
tedaviden daha avantajlı (daha etkin ve daha
ucuz) olduğu yeterli çalışmalarla kanıtlanma-
lıdır.
3. İlaç kombinasyonunun güvenilirliği ve
tolerabilitesi, tek ilaçlı tedaviden daha az olma-
malıdır.
4. Çoklu kullanılacak olan ilaçların farma-
kokinetik ve farmakodinamik etkileşimleri iyi
bilinmelidir.
5. Kullanılacak ilaçların etki düzeneklerinin
PSİKİYATRİDE POLİFARMASİ UYGULAMASI
Psikiyatri hastalarının yaklaşık %20'si mevcut
tedavi stratejilerinden yarar görmemektedir. Bu
tür hastalar “dirençli” olarak tanımlanmaktadır.
Bozuklukların çoğunun kronik gidişli ve relaps
riskinin olduğunu göz önünde bulundurursak,
%30-%50 kadarının tedavisi de yetersiz
11
kalmaktadır. Psikiyatrik hastaların, tıbbın diğer
branşlarına başvuran hastalardan altı kat daha
fazla sıklıkta birden çok ilaç kullandığı görül-
mektedir. Bunlar arasında, duygudurum bozuk-
luğu olan hastalar dört kat, şizofreni hastaları
ise üç kat daha fazla ilaç kombinasyonu ile
12
tedavi edilmektedir. Şizofreni hastalarının ve
duygudurum bozukluğu hastalarının %50’sinde,
obsesif kompulsif bozukluk ve depresyon-panik
bozukluğu komorbiditesi olan hastaların %40’ın-
13-
da monoterapiye yetersiz yanıt görülmektedir.
16
İspanya’da, bir bölgenin sağlık servislerinin
2003 yılına ait elektronik kayıtlarından taranan
ve 2647 psikiyatri hastasının verileriyle yapılan
bir çalışmada, NASMDHPD sınıflamasına göre,
psikiyatri uygulamasında en sık tercih edilen
polifarmasi türünün %20.9 ile farklı sınıf poli-
farmasi olduğu, aynı sınıf polifarmasi uygula-
masının ise %18.5 oranında olup nadir olmadığı
6 antipsikotik kombinasyonu olduğunu saptamış-
saptanmıştır. Farklı sınıf polifarmasi uygula-
masında sıklıkla rastlanan kombinasyonlar,
seçici serotonin gerialım önleyicileri (SSRI) ve
benzodiyazepinler ile atipik antipsikotikler ve
17
benzodiyazepinlerdir. Aynı sınıftan olan ilaç-
lardan sıklıkla, iki benzodiyazepinin, iki tipik
antipsikotiğin ve iki antiepileptik ilacın bir arada
kullanıldığı gözlenmiştir. Bu çalışmaya göre, en
sık polifarmasi uygulanan bozukluk grubu şizof-
6
reni ve sanrılı bozukluktur.
30
Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları
tedaviyi güçlendirici yönde olması gerekmek-
tedir.
6. Her ilaç sadece bir etki düzeneğine sahip
olmalıdır.
7. Kullanılacak ilaçlar aynı etki düzeneğine
sahip olmamalıdır.
8. Kullanılacak ilaçlar çapraz etki düzene-
ğine sahip olmamalıdır.
9. Her ilaç basit metabolizmaya ve ortalama
yarılanma ömrüne sahip olmalıdır.
10. Her ilaç benzer farmakokinetiğe sahip
olmalıdır.
Atipik antipsikotiklerin bulunması ve sayı-
larının artışı ile birlikte, klinik pratikte sıklığı artış
gösteren antipsikotik polifarmasi uygulaması-
nın, dünya genelinde 1995’lerde %43 olan
sıklığının 1999’larda %70’lere kadar yükseldiği
görülmektedir. Japonya’da bu sıklık sadece
yatan hastalarda %70-90’dır. Hastaların yakla-
şık %50 kadarı üç ve daha fazla antipsikotik
17
kullanmaktadır. 2000 yılında yapılan bir çalış-
maya göre, ABD'de antipsikotik polifarmasi
oranı yatan şizofreni hastalarında %48, tüm
şizofreni hastaları değerlendirildiğinde %43.9
18
olarak belirlenmiştir. Amerikan Psikiyatri Birliği
(APA) Araştırma Grubu tarafından yapılan
çalışmalara göre, polifarmasi uygulanan hasta-
lar, daha yüksek antipsikotik dozlarıyla tedavi
19
edilmektedir. Yapılan çalışmalarda, antipsiko-
tik kombinasyonundan yarar gören hastaların
sayısının nadir olduğu belirtilse de, genel olarak
şizofreni hastalarında iki antipsikotiğin birlikte
kullanılma sıklığı %10-%60 arasında değiş-
19,20
mektedir. Procyshyn ve arkadaşları, 1996-
1998 yılları arasında taburcu edilen 229 şizof-
reni hastasının %27.5 oranında antipsikotik
polifarmasi ile tedavi edildiğini, en sık kombi-
nasyonun olanzapin veya risperidon ile tipik bir
21
tır.
Maudsley'in 2007 Tanımlayıcı Kılavuzu'na
göre, yatan hastalarda birden çok antipsikotik
8
kullanma oranı %43 olarak saptanmıştır.
Tranulis ve arkadaşlarının 2008’de yayınla-
dıkları verilere göre, antipsikotik polifarmasisi
%13-%90 arasında değişen oranlarda görül-
22
mektedir. Rittmannsberger’in 2008 çalışma-
sında, Avrupa’da antipsikotik polifarmasi sıklığı
Akkişi Kumsar ve Dilbaz
_____________________________________________________________________________________________________
yatan hastalarda %44, tedavisi ayaktan sürdü-
rülen hastalarda %37 civarında iken; Asya’daki
oranlar yatan hastalarda %51, ayaktan izlenen
hastalarda %22; Kuzey Amerika’da yatan
hastalarda %29, ayaktan izlenen hastalarda
23
%20 oranında bulunmuştur. Sim ve arkadaş-
larının 2004’de Asya’daki altı ülkede yaptıkları
çalışmada, antipsikotik polifarmasisi %46 ora-
nında saptanmış ve ülkeler arasında büyük
24
farklılıklar olduğunu görülmüştür. Lange arka-
daşlarının 2012’de yaptığı bir çalışmada, birden
çok antipsikotik kullanımının %20 oranında
25
olduğu saptanmıştır. Aynı çalışmada, mono-
terapi uygulanan hastalarda klinik özelliklerin ve
yaşam kalitesinin daha iyi olduğu, polifarmasi
uygulanan grupta ise iyileşmenin monoterapi
25
alanlara göre daha az olduğu belirtilmiştir.
KLİNİSYENLERİN ŞİZOFRENİDE POLİFARMASİ KULLANMA GEREKÇELERİ
İyi klinik uygulamalara (good clinical practise)
göre, iki temel ilkeden dolayı klinisyenler poli-
29
farmasiden kaçınmalıdır:
1. Aynı etki düzeneğine sahip olan iki ilacın
birlikte kullanılmasına gerek yoktur.
2. İki ilacın birlikte kullanımı monoterapiye
göre daha fazla yan etkiye neden olabilir.
Klinik uygulamalar ve ilaçların farmakolojik
etkileri göz önünde bulundurulduğunda, klinis-
yenlerin çoklu antipsikotik kullanma nedenleri
şöyle sıralanabilir:
1. Dopamin (D2) reseptör blokajını artırmak,
2. Çoklu reseptör antagonizmasını artırmak,
3. Belli reseptör agonizmalarını artırmak,
4. Farmakokinetik etkileri optimize etmek,
5. Yan etkileri azaltmak,
6. Bir antipsikotikten diğerine geçiş yapar-
ken,
7. Psikotik belirtiler dışındaki belirtileri kont-
KLOZAPİN İÇEREN KOMBİNASYONLAR
Klozapin ve Risperidon
Literatüre bakıldığında klozapin ve risperidon
kombinasyonu içeren 26 çalışma olduğu görül-
mektedir. Çalışmaların çoğu klozapine risperi-
don eklenmesi şeklindedir. Çalışmaların dördü-
nün randomize kontrollü çalışma olduğu görül-
mektedir.
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
Yoshio ve arkadaşlarının 2007 ve 2009 yılları
arasında Japonya’daki yatan şizofreni hasta-
larının farmakolojik tedavisini inceleyen çalış-
masında, monoterapi kullanımının 2009 yılında
istatistiksel olarak arttığı saptanmıştır. Fakat
yine de iki veya daha çok sayıda antipsikotik
26
kullanımının yaygın olduğunu belirtmişlerdir.
Benzer şekilde Kanada’da 2006 ve 2008 yılları
arasındaki antipsikotik polifarmasi reçeteleme
özelliklerine bakıldığında, polifarmasi kullanımı-
27
nın üç kat arttığı bulunmuştur. Shinfuku ve
arkadaşları, şizofrenide polifarmasi uygulama-
sının ne zaman başladığını araştırmışlar ve
rutin uygulamada algoritmaların genellikle atla-
narak günler içinde polifarmasi kullanımının
28
başladığını bildirmişlerdir.
rol altına almak için.
Bazı çalışmalar, antipsikotiklerin çoklu kulla-
nımının şizofreni hastalarının tedavisinde avan-
taj sağladığı yönündedir. Bu çalışmalara göre,
antipsikotik polifarmasi uygulaması ile ilaçların
yan etki sıklığı azalmakta, hastaneye yatış
suresi kısalmakta ve hastalığın gidişi olumlu
30
olarak etkilenmektedir. Diğer taraftan, bazı
çalışmalar da çoklu antipsikotik kullanımının ilaç
etkileşimleri yönünden tehlikesiz kabul edileme-
yeceği ve şizofreni hastalarındaki ölüm oranını
31
artırdığı yönündedir. Çeşitli ülkelerin psikiyatri
otoriteleri tarafından oluşturulan tedavi algorit-
malarına göre, antipsikotik polifarmasi uygula-
ması standart tedavide önerilmemektedir. Bu
algoritmalara göre, antipsikotik polifarmasisi
sadece dirençli hastalarda ve bir antipsikotikten
32-35
diğerine geçiş sırasında uygulanabilir.
Bununla birlikte, özellikle son yıllarda antipsi-
kotik polifarmasisi uygulamasının, birçok ülkede
klinik deneyimlere dayanılarak sık yapıldığı
gözlenmektedir.
Josiassen ve arkadaşlarının 2005 yılında 40
şizofreni ve şizoaffektif bozukluk hastası üzerin-
de yaptıkları çift kör plasebo kontrollü rando-
mize çalışmaya, klozapin dışında iki antipsi-
kotiğe yeterli sürede yanıt vermeyen hastalar
36
alınmış ve klozapine başlanmıştır. En az üç
ay yeterli dozda klozapin kullanan ve Kısa
31
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
_____________________________________________________________________________________________________
Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği (Brief Psychi-
atric Rating Scale-BPRS) puanlarında süren
psikotik belirtisi olan grup klozapin ve risperidon
kombinasyonu veya klozapin ve plasebo kombi-
nasyonu şeklinde ayrılmış ve 12 hafta izlen-
miştir. Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi
toplam BPRS, BPRS pozitif belirti alt ölçeği ve
Negatif Belirtileri Değerlendirme Ölçeği (SANS)
kullanılarak yapılmıştır. İki grupta da başlangıca
göre BPRS toplam ve pozitif belirti alt ölçeğinde
istatistiksel olarak anlamlı azalma gösterilmiştir.
Klozapin ve risperidon alan gruptaki azalma
istatistiksel olarak daha fazla bulunmuştur.
Klozapin ve risperidon alan grupta SANS puan-
larında da istatistiksel olarak anlamlı azalma
saptanmıştır.
Anıl Yağcıoğlu ve arkadaşlarının 2005 yılın-
da klozapin tedavisine kısmi yanıt veren 30
şizofreni hastasıyla yaptıkları altı hafta süreli çift
kör randomize çalışmada, klozapine risperidon
veya plasebo eklenmiş ve PANSS pozitif belirti
alt ölçeğinde plasebo alan grupta istatistiksel
37
olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. Ekstra-
piramidal sistem (EPS), kilo alma, serum kloza-
pin düzeyleri veya QTc intervali gibi yan etki-
lerde anlamlı değişiklik saptanmamıştır. Yazar-
lar klozapine kısmi yanıt veren şizofreni hasta-
larında risperidon kombinasyonunun yaşam
kalitesi ve psikopatoloji üzerinde istatistiksel
olarak anlamlı iyileşme oluşturmadığı şeklinde
görüş bildirmişlerdir.
Benzer şekilde Honer ve arkadaşlarının çift
kör, randomize kontrollü, sekiz haftalık klozapin
monoterapisine kısmi yanıt veren 68 şizofreni
hastası üzerinde yaptıkları çalışmada, rispe-
ridon ve plasebo kombinasyonu alan iki grupta
da psikopatolojide istatistiksel olarak anlamlı
38
iyileşme gözlenmemiştir.
Freudenreich ve arkadaşlarının 2007 yılında
optimal klozapin tedavisi alan, stabil fakat
semptomatik ş izofreni hastalarında yaptığı çift
kör plasebo kontrollü çalışmada altı hafta
boyunca tedaviye risperidon veya plasebo
eklenmiş ve total PANSS skorlarında istatis-
tiksel olarak anlamlı olmayan düşüşler saptan-
mışken, PANSS dezorganize düşünce alt ölçe-
ğinde klozapin ve risperidon alan grupta ista-
tistiksel olarak anlamlı iyileşme olduğu göste-
39
rilmiştir.
Açık uçlu çalışmalara bakıldığında, Hender-
son ve Goff, kombinasyon tedavisi ile BPRS
skorlarında iyileşme saptamış olsalar bile,
akatizi ve hipersalivasyon gibi yan etkilerde
40
artış bildirmişlerdir. Bir diğer açık uçlu çalış-
mada, Henderson ve arkadaşları klozapin
32
Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları
monoterapisi alan gruba göre klozapin ve ris-
peridon kombinasyonu kullanan grupta serum
prolaktin düzeyinin yüksek olduğunu bulmuş-
41
tur.
Klozapin ve Sülpirid-Amisülpirid
Shiloh ve arkadaşlarılarının 1997 yılında yaptık-
ları çift kör plasebo kontrollü çalışmaya birinci
kuşak antipsikotiklere yanıt vermeyen ve kloza-
pine kısmi yanıt veren 28 şizofreni hastası
alınmış ve tedaviye sülpirid eklenmiştir. Pozitif
ve negatif semptomlarda klozapin+sülpirid alan
grupta klozapin+plasebo alan gruba göre ista-
42
tistiksel olarak anlamlı iyileşme bildirilmiştir.
Genç ve arkadaşlarının randomize tek kör
çalışmasında ise, klozapine kısmi yanıt veren
56 şizofreni hastası sekiz hafta boyunca kloza-
pin+amisülpirid veya klozapin+ketiapin kombi-
nasyonu kullanmış ve iki grup da psikopato-
lojide iyileşme gösterirken klozapin+amisülpirid
alan grup istatistiksel olarak anlamlı daha fazla
43
iyileşme kaydetmişlerdir.
Literatürdeki olgu serilerine bakıldığında,
Agelink ve arkadaşları, 30 hafta klozapin mono-
terapisine yanıt vermeyen yedi şizofreni hasta-
sına amisülpirid eklenmesi sonrasında altı has-
tada BPRS skorlarında anlamlı düşme bildir-
44
miştir. Zink ve arkadaşları, tedaviye dirençli 15
şizofreni hastasında klozapine amisülpirid ekle-
mişler ve 14 hastada pozitif ve negatif belirti-
45
lerde anlamlı iyileşme bildirmişlerdir.
Klozapin ve Olanzapin
Literatürde klozapinin olanzapin ile güçlendiril-
mesine ilişkin görece az sayıda olgu çalışması
vardır. Yayımlanmış olgularda olanzapinle
46
güçlendirmenin faydalı olduğu bildirilmiştir.
Gupta ve arkadaşları, iki şizofreni hastasında,
klozapine (ort. doz 888 mg/gün) 15 mg olan-
zapin eklenmesi sonrası BPRS toplam puan-
47
larında anlamlı azalma bildirmiştir. Rhoads
klozapin kullanan bir ş izofreni hastasına olan-
zapin eklenmesi sonrası psikotik belirtilerde
48
iyileşme olduğunu belirtmiştir. Ancak genel
kabul, aynı gruptan iki ilaç olmaları nedeniyle
bu güçlendirme yaklaşımının farmakodinamik
açıdan anlamlı olmadığıdır.
Klozapin ve Ketiyapin
Genç ve arkadaşlarının klozapine ketiyapin
veya amisülpirid eklediği çalışmasında, klozapin
ve ketiyapin kombinasyonunun plaseboya göre
daha etkili olduğu saptanmış olmasına rağmen,
klozapin-amisülpirid kombinasyonuna göre
Akkişi Kumsar ve Dilbaz
_____________________________________________________________________________________________________
43
daha az etkili olduğu belirtilmiştir. Reinstein ve
arkadaşlarının geriye dönük olarak 65 şizofreni
hastasıyla yaptığı çalışmada ise, altı aylık 200-
800 mg/gün klozapin tedavisine 10 ay süre ile
ketiyapin eklenmiştir (klozapin dozunun %25'i
ketiyapin olarak değiştirilmiş. Ortalama 2 mg
ketiyapin=1 mg klozapin). Tüm hastalarda bir
aylık kombinasyon tedavisi sonrası kilo kaybı
olmuştur (ort. 4.2 kg). Klozapin monoterapisi
sırasında diyabet gelişen 13 (20%) hasta kom-
binasyon terapisi sırasında istatistiksel olarak
49
anlamlı iyileşme göstermiştir. En sık görülen
yan etki ise, baş dönmesi olmuştur.
Klozapin ve Ziprasidon
Ziegenbein ve arkadaşları bir açık klinik çalış-
mada, tedaviye dirençli dokuz şizofreni hasta-
sına altı ay sabit dozda klozapin sonrası teda-
viye ziprasidon eklemiş ve altı ay sonraki total
46
BPRS skorlarında anlamlı düşme belirtmiştir.
Yan etkilerde artış görülmemiş ve kullanılan
klozapin dozunda %18 oranında düşüş saptan-
mıştır.
Klozapin ve ziprasidon ile tedavi edilen 11
hastayı içeren olgu serisinde, Kaye ve arka-
daşları kombinasyon tedavisi sonrası anlamlı
kilo kaybı, tedavi motivasyonu ve bilişsel alan-
larda iyileşme, apatide azalma ve lipit profilinde
50
iyileşme belirtmiştir. Ayrıca 160 mg/gün zipra-
sidon eklenmesi sonrası kullanılan klozapin
dozu %40-50 oranında azalmıştır.
Ziegenbein ve Calliess, 12 ay kullanılan
klozapine (600-750 mg/gün) rağmen süren
paranoid sanrı ve işitsel algı kusuru olan iki
hastaya 80 mg/gün zipradison eklemiş ve 12
hafta sonra pozitif belirtilerde azalma bildir-
miştir. Klozapin dozu 400 ve 625 mg/güne
kadar azaltılmış, 24 hafta sonraki kontrollerde
pozitif belirtilerde alevlenme olmamış ve ayrıca
gün içi yorgunluk gibi yan etkilerde de azalma
51
saptanmıştır.
Klozapin ve Aripiprazol
Henderson ve arkadaşlarının 2006 yılında
yaptığı altı haftalık açık uçlu çalışmada, kloza-
pin ile tedavi edilen 10 şizofreni hastasına (ort.
doz 455±83 mg/gün) aripiprazol eklenmiş ve
KLOZAPİN İÇERMEYEN KOMBİNASYONLAR
Risperidon ve Olanzapin
Literatürde risperidon ve olanzapinin birlikte
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
kilo, beden kitle indeksi (BKİ), total serum
kolesterol, total trigliserit düzeylerinde anlamlı
düşme saptanmış, fakat total PANSS puanla-
52
rında anlamlı değişiklik bulunmamıştır. Yazar-
lar bu kombinasyonun klozapine bağlı tıbbi mor-
biditede yararlı olabileceğini vurgulamışlardır.
Karunakaran ve arkadaşları, geriye dönük
olarak 24 hastada süren klozapine aripiprazol
eklenmesi sonrası %75 kilo kaybı, pozitif ve
negatif belirtilerde azalma, sosyal işlevsellikte
artış ve HDL kolesterol düzeylerinde orta
53
düzeyde artış belirtmişlerdir. Muscatello ve
arkadaşlarının çift kör plasebo kontrollü çalış-
masında, klozapine kısmi yanıt veren şizofreni
hastalarına 15 mg/gün aripiprazol veya plasebo
verilmiş ve 24 hafta sonunda aripiprazol alan
grupta plaseboya göre bilişsel işlevlerde fark
bulunamamışken, pozitif ve genel psikopato-
54
lojide anlamlı iyileşme saptanmıştır. 2011’de
yayınlanan CHAT (Clozapine Haloperidol Ari-
piprazol Trial) Çalışmasında 106 şizofreni
hastasına klozapine ek olarak verilen aripipra-
zol veya haloperidol uygulaması sonrası iki
grupta da pozitif, negatif ve genel psikopa-
tolojide birbirine üstünlük saptanmamışken, yan
etkilerde aripiprazol grubunda haloperidole göre
55
anlamlı avantaj olduğu belirtilmiştir.
Mitsonis ve arkadaşları 27 psikotik hastaya
15 mg/gün aripiprazol eklenmesi sonrasında
rezidüel belirtilerde istatistiksel yönden anlamlı
azalma olduğunu belirtmiştir (örneğin, negatif-
depresif belirtiler). Bilişsel bozuklukta ve yaşam
kalitesinde yan etkileri kötüleştirmeden belirgin
56
iyileşme olduğu saptanmıştır.
Clarke ve arkadaşları, klozapine aripiprazol
eklenmesi sonrası dirençli negatif belirtilerin
başarı ile tedavi edildiğini bildirmiştir.
57
Ziegenbein ise, klozapine 15 mg/gün aripip-
razol eklenmesinden sonra sedasyon, hiper-
salivasyon ve kilo alımı gibi yan etkilerde azal-
51
ma olduğunu bildirmiştir.
Klozapin-aripiprazol kombinasyonunda psi-
kopatolojide iyileşme olduğunu gösteren başka
olgu sunumları olmakla birlikte, daha çok
klozapine bağlı metabolik yan etkileri azaltmada
ve negatif belirtiler üzerinde etkili gibi görün-
58-60
mektedir.
kullanıldığı az sayıda olgu çalışması vardır.
Lerner ve arkadaşları beş hastada psikopatolo-
33
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
_____________________________________________________________________________________________________
jide iyileşme belirtirken, Seger ve Lamberti bir
hastada iyileşme gözlemiş, fakat priapizm geliş-
61,62
tiğini belirtmişlerdir. Bork ve arkadaşları
risperidona olanzapin eklenmesi sonrası rispe-
ridon kan düzeyinde değişiklik olmadığını
göstermiş olsa da, hastaların birden çok ilaç
kullanımı sırasında sitokrom enzimlerindeki
değişiklik açısından monitorize edilmelerinin
63
gerekli olduğunu vurgulamıştır.
Risperidon ve Ketiapin
Potkin ve arkadaşlarının 12 hasta ile yaptığı
açık uçlu randomize çalışmasında, risperidon
dozu 6 mg/gün, ketiyapin dozu 600 mg/gün
olarak kullanılmış ve uykululuk hali, uykusuzluk
ve ağız kuruluğu gibi yan etkilerde artış olduğu
rapor edilmişken; ortalama BPRS ve CGI puan-
64
larında değişiklik saptanmamıştır.
Nelson ve arkadaşları, 25 yıllık paranoid
şizofreni hastası olan ve tiyotiksen ile geç diski-
nezi gelişen bir hastada risperidon ve ketiyapin
kombinasyonu kullanmış ve pozitif belirtileri
kontrol altına alırken geç diskinezide de iyi-
leşme bildirmiştir (AIMS puanı 4 puana kadar
65
gerilemiş).
Bozikas ve arkadaşları, paranoid şizofreni
hastası olan ve risperidon 12 mg/gün kullanma-
SONUÇLAR
Klozapinin atipik antipsikotiklerle güçlendirilmesi
amacıyla yapılan çalışmalar değerlendirildiğin-
de, başlıca iki önemli neden vardır. Birincisi,
monoterapiye parsiyel yanıtta güçlü D2 blokajı
yapmayı sağlamak ve ikincisi, klozapine bağlı
kilo alımı, sedasyon gibi yan etkileri azaltmak
olabilir. Literatürdeki çalışmaların sonuçlarının
birbirini desteklemediği görülmektedir. Bu çalış-
malarda klozapine dirençli bulguların heterojen
olması, kullanılan ilaçların doz ve sürelerin farklı
olmasının da net bir sonuç alınmasını engel-
43
lediği belirtilmiştir. Klozapinle kombine edilen
antipsikotiklerle yapılan kontrollü çalışmaların
karşılaştırıldığı 2009 yılında yapılan bir çalış-
mada antipsikotiklerden hiçbirinin diğerine
71
üstünlüğünü gösterilememiştir. Açık çalışma-
lar, olgu bildirimleri ve klinik deneyimlerimizi bir
bütün olarak ele aldığımızda, klozapinin anti-
psikotiklerle güçlendirilmesi amaçlandığında
amisülpirid ve aripiprazolün etkili ve güvenilir
olduğu, öncelikli olarak tercih edilebileceği
düşünülmektedir. Ayrıca klozapine bağlı yan
etkileri azaltmada ziprasidon, aripiprazol ve
ketiyapin kombinasyonlarının işe yaradığı olgu
34
Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları
sına rağmen agresyonu kontrol altına alına-
mayan bir hastada tedaviye 500 mg/gün keti-
yapin eklemiş ve monoterapiye göre agresyon-
66
da daha fazla azalma saptamışlardır.
Risperidon ve Aripiprazol
Ramaswamy ve arkadaşları risperidona aripip-
razol eklenmesi sonrası bir hastada psikopa-
tolojide iyileşme saptarken, dört hastada belir-
tilerde alevlenme bildirmiştir. İ ki hasta aripip-
razol dozu 15-30 mg/gün iken ve diğer anti-
psikotik dozu azaltılırken alevlenme yaşamış,
diğer iki hastada ise aripiprazol 15 mg/gün
67
eklenmesi sonrası alevlenme saptanmıştır.
Letmaier ve arkadaşları risperidon ile galaktore
gelişen bir olgu aripiprazole geçiş sürecinde
psikotik belirtilerde alevlenme olduğunu bildir-
68
miştir. Aripiprazol ile yapılan kombinasyon-
larda klinisyenlerin dikkatli olması gerektiğini
vurgulamışlardır.
Risperidon ve Amisülpirid
Lerner ve arkadaşlarının geriye dönük 15 serilik
olgu sunumu, bu kombinasyonla ilgili tek yayın
olarak görülmektedir. Dört hastada amisülpirid
eklenmesi sonrası psikotik belirtilerde alevlen-
69
me saptanmıştır.
sunumlarında gösterilmiş olsa da, randomize
kontrollü çalışmalara gereksinme duyulmakta-
dır. Porcelli ve arkadaşlarının 2012’de yayınla-
dıkları bir meta-analizde klozapine yanıtsız
şizofreni hastalarında güçlendirme için kullanı-
lan tedaviler arasında amisülpirid ve aripiprazol
etkinlik açısından birinci sırada yer almakta
iken, risperidonun güçlendirmede yerinin olma-
72
dığı belirtilmiştir. Aynı antipsikotik ilaçların
benzer doz ve sürelerde kullanılmasına rağ-
men, bazı hastalarda yanıt alınamamasının
nedenleri saptanmadıkça güçlendirme yakla-
şımlarının da farklı olacağı açıktır. Bu tedavi
yanıtsızlığı ilaç seçimi, kullanılan doz ve tedavi
süresinden bağımsız bir ş ekilde bozukluk veya
hasta kaynaklı bazı biyolojik değişkenlere bağlı
olabilir.
Diğer antipsikotik kombinasyonlarına baktı-
ğımızda, öncelikle monoterapiye aripiprazol
eklenmesinin psikotik belirtilerde alevlenme
yapabileceği birçok olgu serisinde yayınlan-
mıştır. Randomize kontrollü çalışmalarla kanıt-
lanıncaya kadar aripiprazol ile polifarmasiye ve
Akkişi Kumsar ve Dilbaz
_____________________________________________________________________________________________________
bir ilaçtan diğerine geçişe dikkat etmek gerek-
liliği vurgulanabilir.
Antipsikotik polifarmasi ile ilgili yeterli kont-
rollü çalışma bulunmadığından tedavi algorit-
KAYNAKLAR
1. Clark RE, Bartels SJ, Mellman TA, Peacock WJ
(2002) Recent trends in antipsychotic combi-
nation therapy of schizophrenia and schizo-
affective disorder: implications for state mental
health policy. Schizophr Bull. 28:76-84.
2. Fiorello SJ (2003) Examining the rationale for
antipsychotic polypharmacy. Behavioral Health
Management. 23(6):2-3.
3. Hirsch SR, Barnes TRE (1995) The clinical
treatment of schizophrenia with antipsychotic
medication. SR Hirsch, DR Weinberger (Eds.),
Schizophrenia, Oxford. P.443-468.
4. Bjerrum L, Sogaard J, Halas J, Klastrup J
(1998) Polipaharmacy: correlations with sex,
age and drug regimen. Eur J Pharmacol.
54:197-207.
5. Kingsbury SJ, Yi D, Simpson GM (2001)
Psychopharmacology: Rational and irrational
polypharmacy. Psychiatr Serv. 52:1033-1036.
6. De Las Cuevas CD, Sanz EJ (2004) Poly-
pharmacy in psychiatric practice in the Canary
Islands. BMC Psychiatry. 18:28-35.
7. Preskorn SH (1990) The future and psycho-
pharmacology: potentials and needs. Psychiatr
Ann. 20 (Suppl.11):625-633.
8. Taylor D (2007) The Maudsley Prescribing
Guidelines. Ninth Edition, 2007. London, In-
forma Healthcare.
9. National Institute of Clinical Excellence (2002)
Guidance on the newer (atypical) antipsychotic
drugs for the treatment of schizophrenia. Health
Technology Appraisal No 43. available from
www.nice.org.uk
10. Preskorn SH (1995) Polypharmacy: When is it
rational? Journal of Practical Psychiatry and
Behavioral Health. 92-98.
11. Sernyak MJ, Rosenheck R (2004) Clinicians'
reasons for antipsychotic coprescribing. J Clin
Psychiatry. 65:1597-1600.
12. Nichol MD, Stimmel GF, Lange SC (1995) Fac-
tors predicting the use of multiple psychotropic
medications. J Clin Psychiatry. 56(2):60-66.
13. Goodman WK (1996) Recent developments in
neurobiology of obsessive compulsive disorder.
J Clin Psycihatry. 57(10):500.
14. Kane J, Marder J (1993) Psychopharmacology
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
masında rutin olarak uygulamaktan kaçınmak
gerekebilir. Özellikle özgül durumların tedavi-
sinde son seçenek olarak düşünülmesi uygun-
dur (kilo alımı, rezidüel belirtiler, agresyon gibi).
of schizophrenia. Schizophr Bull. 19:287-302.
15. O’Connell RA, Mayo JA, Flatlow L (1991) Out-
come of bipolar on long term treatment with
lithium. Br J Psychiatry. 159:123-129.
16. Marrow M, Goldberg JF, Rossman LS (1990)
Outcome in manic disorders. Arch Gen
Psychiatry. 47:665-671.
17. Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S
(2004) Antipsychotic polypharmacy. Curr
Pharm Des. 10(18):2231-2238.
18. Wang PS, West JC, Tanielian T, Pincus HA
(2000) Recent patterns and predictors of
antipsychotic medication regimens used to treat
schizophrenia and other psychotic disorders.
Schizophr Bull. 26(2):451-457.
19. Stahl SM (1999) Selecting an atypical anti-
psychotic by combining clinical experience with
guidelines from clinical trials. J Clin Psychiatry.
60 (Suppl.10):31-41.
20. Taylor D, Mace S, Mir S (2000) A prescription
survey of the use of atypical antipsychotics for
hospital inpatients in the United Kingdom. Int J
Psychiatry Clin Pract. 4:41-46.
21. Procyshyn RM, Kennedy NB, Tse G, Thompson
B (2001) Antipsychotic polypharmacy: a survey
of discharge prescriptions from a tertiary care
psychiatric intuition. Can J Psychiatry. 46:334-
339.
22. Tranulis C, Skalli L, Lalonde P, Nicole L, Stip E
(2008) Benefits and risks of antipsychotic
polypharmacy. An evidence based review of the
literature. Drug Safety. 31(1):7-20.
23. Rittmannsberger H (2008) Combination treat-
ment with antipsychotics - What is the
evidence? Journal for Neurologie, Neuro-
chirugie und Psychitrie. 9(1)33-41.
24. Sim K, Su A, Fujii S, Yang SY, Chong MY,
Ungvari GS, et al. (2004) Antipsychotic poly-
pharmacy in patients with schizophrenia: A
multicentre comparative study in East Asia. Br J
Clin Pharmacol. 58(2):178-183.
25. Längle G, Steinert T, Weiser P, Schepp W,
Jaeger S, Pfiffner C, et al. (2012) Effects of
polypharmacy on outcome in patients with
schizophrenia in routine psychiatric treatment.
Acta Psychiatr Scand. 125(5):372-381.
35
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
_____________________________________________________________________________________________________
26. Yoshio T, Inada T, Uno J, Miwa T, Kitagawa K,
Miyahara Y, et al. (2012) Prescription profiles
for pharmacological treatment of Japanese
inpatients with schizophrenia: comparison be-
tween 2007 and 2009. Hum Psychopharmacol.
27(1):70-75.
27. Hazra M, Uchida H, Sproule B, Remington G,
Suzuki T, Mamo DC (2011) Impact of feedback
from pharmacists in reducing antipsychotic
polypharmacy in schizophrenia. Psychiatry Clin
Neurosci. 65(7):676-678.
28. Shinfuku M, Uchida H, Tsutsumi C, Suzuki T,
Watanabe K, Kimura Y, et al. (2011) How
psychotropic polypharmacy in schizophrenia
begins: a longitudinal perspective. Pharmaco-
psychiatry. Dec 15 (Epub ahead of print)
29. Guideline for Good Clinical Practice. ICH
Harmonised Tripartite Guideline Having
reached Step 4 of the ICH Process at the ICH
Steering Committee Meeting on 1 May 1996.
30. McCue RE, Waheed R, Urcuyo L (2003) Poly-
pharmacy in patients with schizophrenia. J Clin
Psychiatry. 64:984-989.
31. Waddington JL, Youseff HA, Kinsella A (1998)
Mortality in schizophrenia. Br J Psychiatry.
173:325-329.
32. Part A (2004) Treatment recommendations for
patients with schizophrenia (Anonymous). Am J
Psychiatry. (Suppl.2):161.
33. Miller AL, Crismon ML, Rush AJ, Chiles J, et al.
(2004) The Texas medication algorithm project:
clinical results for schizophrenia. Schizophr
Bull. 30(3):627-647.
34. Clinical Practice Guideline (2005) Treatment of
schizophrenia (Anonymous). Can J Psychiatry.
50:13.
35. Expert Consensus Guideline Series (1999)
Treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry.
60(Suppl.11):3-80.
36. Josiassen RC, Joseph A, Kohegyi E, Stokes S,
Dadvand M, Paing WW, et al. (2005) Clozapine
augmented with risperidone in the treatment of
schizophrenia: a randomized, double-blind, pla-
cebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 162:130-
136.
37. Anil Yagcioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut
TI, Tümüklü M, Yazici MK, Alptekin K, et al.
(2005) A double blind controlled study of ad-
junctive treatment with risperidone in schizo-
phrenic patients partially responsive to cloza-
pine: efficacy and safety. J Clin Psychiatry.
66:63-72.
38. Honer WG, Thornton AE, Chen EY, Chan RC,
Wong JO, Bergmann A, et al. (2006) Clozapine
alone versus clozapine and risperidone with
refractory schizophrenia. N Engl J Med.
36
Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları
354:472-482.
39. Freudenreich O, Henderson DC, Walsh JP,
Culhane MA, Goff DC. (2007) Risperidone
augmentation for schizophrenia partially re-
sponsive to clozapine: a double-blind, placebo-
controlled trial. Schizophr Res. 92:90-94.
40. Henderson DC, Goff DC (1996) Risperidone as
an adjunct to clozapine therapy in chronic
schizophrenics. J Clin Psychiatry. 57:395-397.
41. Henderson DC, Goff DC, Connolly CE, Borba
CP, Hayden D. (2001) Risperidone added to
clozapine: impact on serum prolactin levels. J
Clin Psychiatry. 62:605-608.
42. Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Radwan
M, Schwartz B, Dorfman-Etrog P, et al. (1997)
Sulpiride augmentation in people with schizo-
phrenia partially responsive to clozapine. A
double blind, placebo-controlled study. Br J
Psychiatry. 171:569-573.
43. Genc Y, Taner E, Candansayar S (2007) Com-
parison of clozapine-amisulpride and clozapine-
quetiapine combinations for patients with
schizophrenia who are partially responsive to
clozapine: a single-blind randomized study. Adv
Ther. 24:1-13.
44. Agelink MW, Kavuk I, Ak I (2004) Clozapine
with amisulpride for refractory schizophrenia.
Am J Psychiatry. 161:924-925.
45. Zink M, Knopf U, Henn FA, Thome J. (2004)
Combination of clozapine and amisulpride in
treatment-resistant schizophrenia: case reports
and review of the literature. Pharmaco-
psychiatry. 37:26-31.
46. Ziegenbein M, Kropp S, Kuenzel HE (2005)
Combination of clozapine and ziprasidone in
treatment-resistant schizophrenia: an open
clinical study. Clin Neuropharmacol. 28:220-
224.
47. Gupta S, Sonnenberg SJ, Frank B (1998) Olan-
zapine augmentation of clozapine. Ann Clin
Psychiatry. 10:113-115.
48. Rhoads E (2000) Polypharmacy of 2 atypical
antipsychotics. J Clin Psychiatry. 61:678-680.
49. Reinstein MJ, Sirotovskaya LA, Jones LE.
(1999) Effect of clozapine-quetiapine combi-
nation therapy on weight and glycaemic control:
preliminary findings. Clin Drug Investig. 18:99-
104.
50. Kaye NS (2003) Ziprasidone augmentation of
clozapine in 11 patients. J Clin Psychiatry.
64:215-216.
51. Ziegenbein M, Sieberer M, Calliess IT, Kropp S.
(2005) Combination of clozapine and aripip-
razole: a promising approach in treatment-re-
sistant schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry.
39:840-841.
Akkişi Kumsar ve Dilbaz
_____________________________________________________________________________________________________
52. Henderson DC, Kunkel L, Nguyen DD, Borba
CP, Daley TB, Louie PM, et al. (2006) An
exploratory open-label trial of aripiprazole as an
adjuvant to clozapine therapy in chronic
schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 113:142-
147.
53. Karunakaran K, Tungaraza TE, Harborne GC
(2007) Is clozapine-aripiprazole combination a
useful regime in the management of treatment-
resistant schizophrenia? J Psychopharmacol.
21:453-456.
54. Muscatello MR, Bruno A, Pandolfo G, Micò U,
Scimeca G, Di Nardo F, et al. (2011) Effect of
aripiprazole augmentation of clozapine in
schizophrenia: a double-blind, placebo-con-
trolled study. Schizophr Res. 127(1-3):93-99.
55. Barbui C, Accordini S, Nosè M, Stroup S,
Purgato M, Girlanda F, et al., CHAT (Clozapine
Haloperidol Aripiprazole Trial) Study Group
(2011) Aripiprazole versus haloperidol in combi-
nation with clozapine for treatment-resistant
schizophrenia in routine clinical care: a rando-
mized, controlled trial. J Clin Psychopharmacol.
31(3):266-273.
56. Mitsonis CI, Dimopoulos NP, Mitropoulos PA,
Kararizou EG, Katsa AN, Tsakiris FE, et al.
(2007) Aripiprazole augmentation in the
management of residual symptoms in cloza-
pine-treated outpatients with chronic schizo-
phrenia: An open-label pilot study. Prog Neuro-
psychopharmacol Biol Psychiatry. 31:373-377.
57. Clarke LA, Lindenmayer JP, Kaushik S (2006)
Clozapine augmentation with aripiprazole for
negative symptoms. J Clin Psychiatry. 67:675-
676.
58. Keller Ashton A (2007) Indexing of reports on
aripiprazole augmentation of clozapine. J Clin
Psychiatry. 68:334-335.
59. Rocha FL, Hara C (2006) Benefits of combining
aripiprazole to clozapine: Three case reports.
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.
30(1):167-169.
60. Abu-Tair F, Kopitz J, Bergemann N (2006)
Clozapine augmented with aripiprazole in 5
patients with schizophrenia. J Clin Psychophar-
macol. 26:669-671.
NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37
61. Lerner V, Chudakova B, Kravets S, Polyakova
I. (2000) Combined use of risperidone and olan-
zapine in the treatment of patients with resistant
schizophrenia: A preliminary case series report.
Clin Neuropharmacol. 23:284-286.
62. Seger A, Lamberti JS (2001) Priapism associ-
ated with polypharmacy. J Clin Psychiatry.
62:128.
63. Bork JA, Rogers T, Wedlund PJ, de Leon J.
(1999) A pilot study on risperidone metabolism:
The role of cytochromes P450 2D6 and 3A. J
Clin Psychiatry. 60:469-476.
64. Potkin SG, Thyrum PT, Alva G, Bera R, Yeh C,
Arvanitis LA. (2002) The safety and pharmaco-
kinetics of quetiapine when co-administered
with haloperidol, risperidone, or thioridazine. J
Clin Psychopharmacol. 22:121-130.
65. Nelson MW, Reynolds RR, Kelly DL, Conley
RR. (2003) Adjunctive quetiapine decreases
symptoms of tardive dyskinesia in a patient
taking risperidone. Clin Neuropharmacol.
26:297-298.
66. Bozikas VP, Deseri C, Pitsavas S, Karavatos A.
(2003) Antiaggressive action of combined
risperidone and quetiapine in a patient with
schizophrenia. Can J Psychiatry. 48:426-427.
67. Ramaswamy S, Vijay D, William M, Sattar SP,
Praveen F, Petty F. (2004) Aripiprazole possibly
worsens psychosis. Int Clin Psychopharmacol.
19:45-48.
68. Letmaier M, Painold A, Holl AK, Grohmann R,
Vergin H (2012) Severe psychotic exacerbation
during combined treatment with aripiprazole/
haloperidol after prior treatment with risperi-
done. Int J Psychiatry Clin Pract. 16(2):153-
156.
69. Lerner V, Bergman J, Borokhov A, Loewenthal
U, Miodownik C. (2005) Augmentation with
amisulpride for schizophrenic patients non-re-
sponsive to antipsychotic monotherapy. Clin
Neuropharmacol. 28:66-71.
70. Buchanan RW, Kirkpatrick B, BryanT N, Ball P,
Breier A (1996) Fluoxetine augmentation of
clozapine treatment in patient with schizo-
phrenia. Am J Psychiatry. 153:1625-1627.
71. Porcelli S, Balzarro B, Serretti A (2012) Cloza-
pine resistance: Augmentation strategies. Eur
Neuropsychopharmacol. 22(3):165-182.
37