申报美国通用名药(ANDA)的体会

陈义生博士
南通联亚药业副总裁
2013年5月28日

1
 南通联亚药业简介
 位于江苏南通出口加工区，为国际国内市场提供高质
量处方药品
 2008年9月通过美国FDA检查，确认南通联亚的cGMP
系统管理符合美国处方药物市场制造和销售产品的要
求
 2013年3月再次通过美国FDA批前检查,批后生产检查,
以及cGMP系统检查,以零缺陷通过
 已向美国FDA申报>30个高仿药物制剂(ANDAs)
 10个具有NOVAST自主品牌的ANDAs获FDA批准
 3个产品获得UNFPA批准
 已有9个“中国智造”处方药品进入美国市场销售
2
 通用名药(ANDA)的目的
 ANDA（简略新药)的目的是向社会提供与原研药(RLD)
在疗效，安全性和质量上都等同的药品，在临床上可
与RLD相互替代使用以达到相同疗效，增加药品可获
得性，满足公众用药需求
 在临床等效的前提下,鼓励竞争，降低价格，减轻医保
和用药者的经济负担
 ANDA仿原研药的功效而不仅是仿常规标准。审批主要
依据是生物等效性（BE）- 即临床等效

3
 美国ANDA申报的要求
 FDA指定参比药（RLDs）/WHO列表CPPs
 药学等效(原料药,剂型,剂量,用药途经,等)
 生物等效(BE)
 相同适应症
 专利声明
 同等批控制要求（鉴别，含量，纯度，质量）
 符合cGMP要求
 申报批量为中试规模以上
 稳定性数据(25o C/60%RH, 40o C/75%RH)
 质量源于设计（QbD）药学报告
4
FDA对ANDA申报的文件要求

5
 申报ANDA的CTD文件

 模块1：行政
 1.1.2 签署和填写的申请表（356h）
 1.2.1 FDA 3674表 – 目录
 1.3.3 取消资格认证（承诺未使用FDA取消资格的人员）
 1.3.4 FDA 3454 或3455表，说明公司与CRO的经济关系
 1.3.4 对原创药物专利的认证
 1.4.1 原料药供应商对DMF的授权信件
 1.12.12 申报的药物与原创药物的比较
 1.12.14 环境影响分析表
 1.14.1 草案标签
 1.14.3 原创药物标签
 申报ANDA的CTD文件
 模块2：质量综和概要（QoS）
 2.3.S 原料药
 2.3.P 药物制剂
 2.7 临床
 2.7.1 生物药剂学研究及相关分析方法总结
 模块3：质量
 3.2.S：原料药
 3.2.S.3 原料药的特性，包括杂质的结构和来源
 3.2.S.4 原料药的质量控制，包括质量标准，分析方法
和方法的验证等
 3.2.S.7 原料药的稳定性
 申报ANDA的CTD文件
 3.2.P 药物制剂
 药学报告 (质量源于设计, QbD）
 3.2.P.1 药物制剂的处方说明
 3.2.P.2 药物制剂处方和生产工艺的研发报告（QbD的重点）
 3.2.P.3 药物制剂生产
 3.2.P.4 药物辅料的质量控制，包括质量标准，分析方法和方法
的验证等
 3.2.P.5 药物产品的质量控制，包括质量标准，分析方法和方法的
验证，杂质的检测等
 3.2.P.7 药物产品的包装
 3.2.P.7 药物产品的稳定性研究和结果: 3个月加速试验
(40oC/75%RH）和 3个月常温试验（25oC/60%RH）
 模块5： 生物等效性研究报告
 ANDA：一报一批程序
 无需申报临床和生物等效性研究方案，完成生物等效性
研究和3个月稳定性考察数据后，提供一次性ANDA申报资
料
 需要提供药物制剂处方和生产工艺的研发报告-质量源于
设计(QbD)
 在生物等效性研究前无需做生产工艺验证，生产工艺验
证在批准后进行，符合验证标准的产品可销售
 使用同一批产品（产品量需大于10万颗）来做生物等效
性研究和药物稳定性考察
 目前申报时只需要提供一批产品的3个月稳定性考察数据
- 3个月加速试验(40oC/75%RH）和 3个月常温试验（25oC/60%RH）

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 申报者向CDER下属的通用名药办公室（OGD)提交ANDA申请
未通过 拒收通知
申报文件初审

通过
同意受理-交不同部门审查
美
国

ANDA
CMC（化学，制造和质量控制） Labeling（标签） Bioequivalence（生物等效）

未通过 未通过 未通过

缺陷通知 通过 缺陷通知 通过 缺陷通知 通过 申

申请者修正， 申请者修正， 申请者修正， 报
流
补充递交 补充递交 补充递交

cGMP检查现状 通用名药办公室终审 缺陷通知

程
（不针对具体药物）

通过
申请者修正，补充递交

10
ANDA批准
 ANDA开发申报常见流程
分析参照药, 初定QTPP & CQAs
↓
建立分析方法，辅料兼容性研究，筛选处方与工艺

可能做BE预试验
QbD
中试放大, 确定CPPs及其控制
↓
申报批次的生产(cGMP)
↓
生物等效性（BE）和稳定性试验
↓ 一报-批程序
ANDA 一次性申报 •企业有机会调整处方保证BE
↓
•可在BE之后或在批后做验证
FDA审评，批前检查, 补充材料
↓
•合格的验证批次可上市
FDA批准 放大和验证
↓
商业性生产

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 开发ANDA的挑战性和QbD
 ANDA不是简单的复制，多数ANDA制剂是创新产品
 ANDA制剂的开发与原创制剂开发更具有挑战性，特别
是难溶性药物和缓控释制剂
 原创药通常有专利和技术壁垒的保护。在正常情况下，
ANDA处方和生产工艺不太可能与原创药相同
 相同的处方不同的工艺可能导致生物不等效
 相似的处方不同的辅料配比可能导致生物不等效
 相同的处方和工艺但API性状差异可能导致生物不等效
 FDA审批重点为BE,不规定成分和工艺要一致，但要求
ANDA采用质量源于设计的理念，把质量设计到产品的
处方和生产工艺中，使最终的药物制剂处方和生产工艺
能提供质量稳定和一致的产品，从而保证临床用药的有
效性和安全性，降低质量风险
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 溶出度与生物利用度的关系

?
体外溶出度
?
×
药品
(BCS Class 1, 2, 3, 4) 体内溶出度 生物利用度
13
 生物药剂学分类系统 （BCS）

高溶解度: 最高剂量可溶于250
ml 水pH 1-7.5 at 37°C High
Class II Class I

渗透性
高渗透性: 人体内吸收≥90%

Class IV Class III

Low
Low High

FDA : The biopharmaceutics classification system

溶解度
(BCS) guidance. May, 2003.

Amidon, G.L. et al, Pharm. Res., 12 (1995) 413.

14
 消化道环境因素
 消化道压力
 胃: 1.5-1.9 N
 小肠: ~ 1.2 N
 胃的压强: 0-500 dynes/cm2
 空腹胃肠液体积： ~250 ml
 粘度: 10-2000 CP (fed)
 流速: 2-3 mm/s (contraction)
 表面张力: ~40 mN/m
 胆酸: 0.2-2.9 mM
 渗透压: 190-270 mOsm/kg
 pH: 1-7
M Scarr et al, CMAJ. 141(19890 1151–1154.
M. Kamba et al, J Pharm. Sci. 208 (2000) 61-70; 237 (2002) 139-149.
B. Abrahamsson1 et al, Pharm. Res. In press.
A. Lindahl et al, Pharm Res., 14 (1997) 497-502.
CPA-AAPS Short Course,
Shanghai, China, June, 2005

15
 体内外溶出度的关系
 溶出仪不同于人体消化系统
• 介质的体积，pH, 表面活性剂，离子成份和浓度，酶，
粘度等。
• 机械力学和流体力学条件。
• 药物吸附，分配（如食物效应），吸收等。
 溶出仪和人消化系统对不同产品的敏感度不一样。
API 和辅料的物理性状，处方，释药机理，以及生产
工艺的差异都可能导致体内外溶出度的不一样。
 溶出度是人为结果,方法和数据的选择是个问题。半个多
世纪以来研究的溶出方法很多，但理想方法还有待开发。
 多数情况下，体外溶出度不等于体内溶出度。
16
 溶出度与生物利用度
 溶出度最初的目的是用来测定体内生理可用度
（USP18）和生物利用度（ USP19），进而普遍用
于质量控制。
 在没有确定IVIVC情况下，溶出度不代表生物利用度。
 IVIVC模型的建立，需要对具体药品做大量的体内吸收
试验和不同体外溶出度进行比较。
 除少数药品例外，大部份药物制剂不存在体内外相关性，
体外溶出度对评估体内BE意义不大。生物等效性（BE）
必须用人体实验证明。

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 溶出度和生物利用度不相关实例1
 硝苯地平控释片（RLD: Adalat CC)：每片30，60，90 mg。
 3 个规格溶出曲线很接近
 属难溶性药物
 不同规格的参比药片生物利用度不同
C-max： 2X30mg = 60mg
3X30mg 》30mg+ 60mg； 3X30mg 》90mg
 FDA规定ANDA必须分别对60mg 和90mg 的药片与相应规格
的参比药进行3次BE研究 （90mg 两次：空腹+饭后； 60mg
一次：空腹）
 在60mg BE合格，处方和溶出度都与60mg相似的条件下，
30mg片可申请免做BE实验
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 溶出度和生物利用度不相关实例2
 溶出度相似(f2>50)，但生物不等效
（90% CI 超出80.00-125.00%）

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 FDA对生物利用度要求的例子
 复方辛伐他汀缓释片（RLD：Simcor), 5个规格：
每片含（Niacin/Simvastatin) mg：1000/40； 1000/20， 500/20；
500/40； 750/20
 FDA规定ANDA必须做4次BE研究：
1000/40 mg： 空腹
1000/40 mg： 饭后
1000/20 mg： 空腹
750/20 mg： 空腹
在1000/40 mg 两个BE合格，处方和溶出度都与所有规
格相似的条件下，500/40 mg和500/20 mg的片可申请免做
BE实验（RLD有与1000/40 BE数据）
20
 FDA对口服固体制剂溶出度要求现状
 FDA 不要求ANDA的溶出度与原研药一样
• 不同溶媒（pH 1.2, 4.5, 6.8, 水, 等)的数据仅供参考
 USP 接受不同产家的不同溶出标准，例如：
• 盐酸安非他酮12小时缓释片： 6 个标准
• 盐酸地尔硫卓24小时缓释胶囊：12 个标准
• 诺孕酯和炔雌醇片 ：不列溶出标准 （但产家有内控）
 以生物等效（BE）为审批重点
• 少数BCS I 类，30分钟内在pH 1-7.5 水中溶解>85% 的IR产品，
f2 >50, 可申请豁免BE实验， 但要提供药物渗透性数据
• 其它多数情况下，如果没有体内外相关(IVIVC)，药物的溶出度
与评价药物的生物等效无关
• 药物的溶出度仅为产品的质量控制标准

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 质量源于设计(QbD)
 经典的检验不能创造产品质量
 经典的终产品检验没机会纠正产品质量问题，检验发现
问题时已为时太晚
 经过检验的药品不可卖，卖出的药品都没有检验过
 质量源于设计 (QbD)
• 只有合理的设计和生产才能创造产品质量
• 以科学为基础
• 对产品和工艺的理解和控制

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 质量源于设计(QbD)的目的

 是FDA的要求
 保证药品安全，有效和质量等方面的连贯性
 防止/降低不合格率，降低生产成本
• 但会增加研发时间和研发成本
 增加药品管理的灵活性
例如：在设计空间内变动可认为不是更改

23
 产品关键质量属性（CQA）
 产品关键质量属性（CQA）包括重要的产品的物理，
化学，生物或微生物属性或特点。为确保产品质量，产
品关键质量属性（ CQA）应该限制在适当的范围内。
具体由产品而定。
 对口服固体药物来讲， CQA可能包括：
 鉴别，含量，降解产物和杂质含量，溶剂残留量
 药物溶出速度
 药物的体内吸收/生物利用度
 含量均匀度（BU和CU)
 药物的稳定性
 微生物计数等
 关键工艺参数（CPP）
 自身变化可引起 CQA变化的参数，具体由产品和工艺
范围而定，例如：
 加热温度和时间→ 产品稳定性
 混和时间和速度 → 粉末均匀度
 高效湿法制粒参数→溶出度→药物吸收
 压片参数 →微丸破碎→溶出度→药物吸收；或 分层
→均匀度问题
 膜控包衣参数 →溶出度→药物吸收

 QbD: 研究CPP对CQA的影响并建立控制
QbD例1: 划痕片的设计

划痕片掰分后
剂量均匀度？
碎片损失/脆碎度？
溶出度？
稳定性？

26
 QbD例1: 划痕片的设计
 产品A 掰分后溶出度显著变快  产品B 掰分后溶出度不变

27
 QbD 例2: 压力对缓释片溶出度的影响
 产品A微丸压片后溶出变快  产品 B微丸压片前后溶出不变

100 100
90 90
80 80
70 70

% Drug released
% Dissolved

60 60

50 50 Tablets, 5.5KN
Tablets, 10 KN Tablets, 11.0KN
40 40
Coated beads
Tablets, 22.0KN
30 30 Coated beads

20 20

10 10

0 0
0 5 10 15 20 0 5 10 15 20
Time (hr) Time (hr)

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 QbD 应用实例3： 硝苯地平缓释片的研发
 FDA指定的原研参照药：
Adalat CC 90 mg和60
mg (Bayer)，口服控制
片剂，每天一次
 原研药为片中片，外层
为缓控层，片芯为速释
片
 联亚ANDA采用不同处
方和工艺技术，避开专
利，提高竞争能力
 建立产品目标质量概况 (QTPP)
产品属性 初始目标 理由
原料药 硝苯地平 与原研药药学等效
剂型 口服缓释片 与原研药药学等效
剂量 30, 60, and 90 mg 与原研药药学等效
在ICH光学实验要求中稳定, 至少
光稳定性 产品的避光要求和商业要求
两年的有效期
在生物等效的前提下，确定药物释放的质
药物释放 类零级释放
量指标
含量测定 90.0-110.0% 保证药物的临床有效性
单个杂质含量 符合美国药典要求 保证药品的纯度和用药安全性
总杂质含量 符合美国药典要求 保证药品的纯度和用药安全性
含量均匀性 符合美国药典要求 保证药品的临床有效和用药安全的一致性
药物动力学 Cmax和AUC: 80.00% - 125.00% 与原研药生物学等效
 初始质量风险评估
 初始风险评估
关键质量指标 潜在风险
含量 低
片剂均匀度 中等
药物释放/BE 中等
光稳定性 高
 工艺初始风险评估
潜在风险
关键质量指标 制粒 干燥 研磨 混合 压片 包衣
含量 低 低 低 低 低 低
片剂均匀度 中 低 低 中 中 低
光稳定性 高 高 高 高 高 高
药物释放/BE 中 低 低 低 中 中
 生产条件的影响： 在黄光下生产
光照试验： 黄光 （>520nm., 342 勒克斯 LUX)
% 杂质
样品 时间 %含量
(天) Imp. A Imp. B Imp. C Unk. 总杂质
Imp.
0 99.7 BQL BQL BQL 0.08 0.1
1 99.3 BQL 0.08 BQL 0.07 0.2
原料 99.0 BQL 0.08 BQL 0.07 0.2
2
3 99.7 BQL 0.20 BQL 0.07 0.3
0 100.1 BQL 0.11 BQL 0.07 0.2
1 97.1 BQL 0.11 BQL 0.18 0.3
终混物 BQL 0.16 BQL 0.26 0.4
2 96.4
3 98.2 BQL 0.19 BQL 0.29 0.5
0 99.1 BQL 0.14 BQL 0.15 0.3
1 98.9 BQL 0.20 BQL 0.25 0.5
片芯 BQL 0.29 BQL 0.31 0.6
2 98.8
3 98.2 BQL 0.54 BQL 0.33 0.9
 颜色包衣工艺参数的影响
包衣液放置时间
时间 粘度 需氧菌落数 酵母菌 和霉菌总数 大肠杆菌
(hours) (cfu/ml) (cfu/ml)
0 16.3 10 <10 Absent
24 16.1 <10 <10 Absent
48 15.9 <10 <10 Absent
72 15.7 5 <10 Absent

批号与批量 风速 喷雾流速 雾化压力和风量 出风温度 锅转速

(cfm) (g/min) (bar, L/min) (°C) (rpm)
10RD204001, 65 Kg 700 160 4, 200 36 5
10RD205001, 65 Kg 1100 260 4, 260 44 9
10RD209001, 65 Kg 1000 200 4, 240 41 7
 颜色包衣对稳定性的影响
ICH 光照试验结果
(白光：1.2 million Lux –小时，加紫外光： NLT 200W-小时/m2 ; 25°C/60%RH)

杂质

包衣增重 %含量
Imp. B Imp. C Unk. Imp.
Imp. A
(QL:0.06%) (QL:0.06%) (QL:0.03%) (QL:0.06%)
总杂质

6 % 98.0 BQL BQL BQL 0.08% 0.1%

8 % 98.7 BQL BQL BQL 0.08% 0.1%

10 % 98.2 BQL BQL BQL 0.08% 0.1%

10 % +铝箔 99.2 BQL BQL BQL 0.08% 0.1%

6% 包衣可保证药物稳定
 湿法制粒工艺参数影响
 湿法制粒研究 - 3 制粒参数对可压性影响不大

因素实验设计
(DOE）
 独立变量：
 水量
 加水速度 NFD ER Tablets, 90mg

 加水后制粒时
50 rpm, Apparatus 2, in pH 6.8 buffer with
120 0.5% sodium dodecyl sulfate

间 100

% Dissolved 80

 依赖变量： 60
10RD175001, Low level

 平均粒径
40
10RD185001, Middle level
20 10RD201001, High level

 可压性 0
0 4 8 12 16 20 24 28

 溶出度
Time/hr

制粒参数不影响溶出度
混和均匀度 （Blend Uniformity）

混和时间 单剂量粉末样品平均% 含量 (n=10)

Batch No. (min) 平均% % RSD
3 97.9 0.5
10RD183001-2
(30mg) 5 97.8 1.1
7 97.6 0.8
 压片工艺参数的影响

1.2

1.0

0.8
% Friability

0.6

0.4

0.2

0.0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Hardness/N

硬度在60N 以上脆碎度 硬度不影响溶出度

没问题
 压片过程影响

NFD ER Tablets, 90mg, lot 11196001

370 110
360 105
350 100
340
Weight (mg)

95

% LC
330
90
320
Average weight, 30 mg, 12157001 85
310 Target±3% for average weight of 10 tablets
300 Target±5% for individual tablet weight 80
Maximum individual tablet weight 75
290
Minimum individual tablet weight
280 70
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160
Time Point (min) Time Point (min)

片重稳定 粉末均匀，药片含量稳定
处方筛选： 溶出度和BE预实验

PK 平均PK比值（%）
Parameters 处方F1 处方F2
Cmax 107 80
AUC0-t 97 90
AUC0-inf 107 91
优化处方的生物等效性结果

PK 90% C.I. of PK比值

Parameters T/R
Cmax 89.03 ─107.65
AUC0-t 96.15─106.49
AUC0-inf 95.84─107.48
 产品溶出度

• ANDA的溶出度比RLD慢，
工艺放大的影响：
相似因子f2= 37，但产品与
原创药物生物等效。
• 放大对溶出度无影响
• 一旦根据BE定下溶出度，
生产过程中溶出度不能变
NFD ER Tablets, 90mg
120 50 rpm, Apparatus 2, in pH 6.8 buffer with
0.5% sodium dodecyl sulfate
100

80

% Dissolved
60

40 10RD147001, Lab Scale, 5.5kg

10RD185001, Pilot Scale, 34kg

20

0
0 4 8 12 16 20 24 28
Time/hr
 最终质量风险评估
关键质量指标 处方潜在风险
含量 低
片剂均匀度 低
药物释放/BE 低
光稳定性 低

工艺潜在风险
关键质量指标 制粒 干燥 研磨 混合 压片 包衣
含量 低 低 低 低 低 低
片剂均匀度 低 低 低 低 低 低
光稳定性 低 低 低 低 低 低
药物释放/BE 低 低 低 低 低 低

42
谢谢！

43