Professional Documents
Culture Documents
2018
ПРЕДАВАЊЕ
1
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
Механизам активације
Један механизам деле парни, а други механизам непарни мускарински рецептори.
Једни од ових М2 и М4 типа су инхибиторни – они стишавају зато што су ови
рецептори везани за инхибиторни Г протеин. Њихов ефекторни ензим је
аденилат-циклаза, јер су везани за инхибиторни Г протеин. Након активације
долази до инхибиције аденилат-циклазе, што доводи до пада концентрације
ЦАМП-а – као секундарног гласника, а то даље за последицу има смањивање
активности калцијумових канала или повећавање активности калијумових канала.
Шта год да је крајњи ефектор, за овај секундарни гласник коначни исход
активације М2 и М4 рецептора је хиперполаризација ( односно
инхибиција).
Што се тиче ових непарних мускаринских рецептора, они су супротно од парних
везани за Г(Q) протеин чији ефекторни ензим пре свега фосфолипаза Ц. Неке
друге фосфолипазе могу да буду циљни молекул за лекове и ацетилхолин који
делује посредством М1, М3, М5, М2 рецептора као што су фосфолипаза Д2 и А2.
Али главни ефектор је фосфолипаза Ц која избија из ћелијске мембране
фосфатидил-инозитол дифосфат који се даље разлаже на два секундарна гласника
диацилглицерол и инозитол три фосфат. Ови секундарни гласници
различитим механизмима доводе до тога да расте концентрација калцијума у
ћелији што за последицу има:
o деполарзацију,
o активацију,
o ексцитацију.
Што се тиче ефеката које постижемо као последица активације муск. рецептора,
било да причамо о ефектима ацетилхолина као ендогеног медијатора,
трансмитера холинергичке нервне трансмисије, било да причамо о лековима о
којима ће тек бити речи, који делују као агонисти мускаринских рецептора, ефекат
је исти.
Дакле, шта треба запамтити, а односи се на активацију
мускаринских односно на холинергичке ефекте?
Рекли смо да је важна дистрибуција мускаринских рецептора у срцу и да се у срцу
налазе М2 муск. Рецептори. Пошто је м2 инхибиторан рецептор, везан за Ги
протеин, јасно је да ће ефекти активације муск. М2 рецептора бити инхибиторни
односно, пошто су они доминантно присутни у чворовима, СА чвору, АВ чвору.
врло мало их има у преткоморама, а готово никако у коморама онда су ефекти које
памтимо:
Смањење спонтане дијастолне деполаризације, у вези са тим смањење
срчане фреквенције,
а што се тиче АВ чвора: успоравање провођења кроз АВ чвор. Дакле,
активација М2 у АВ чвору успорава провођење кроз АВ чвор и ефекат на
2
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
3
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
4
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
7
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
9
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
Срце је аутномно, само производи импулсе за свој рад, при чему аутономни
нервни систем само модулише његову активност. Рекли смо да срце, тј. кад
кажемо срце мислимо на чворове односно на проводни систем срца,
кардиомиоцити и крвни судови срца имају аутономну инервацију и то доминантну
симпатикусну. Зато можемо да кажемо да је симпатикус тај који диригује када је у
питању аутон.нервни систем и рад срца. Све позитивне ефекте симпатикус
остварује на срце, повећава аутоматизам АВ чвора, СА чвора, тј. повећава срчану
фреквенцу и самим тим провођење кроз АВ чвор, коморе су богато инервисане
симпатикусом као и преткоморе, имамо и бета 1 и бета 2 рецепторе, међутим оно
што је доминантно јесте да срце, дакле, све поменуте структуре превасходно
експримирају бета 1 адренергичке рецепторе , што ће нам бити релевантно када
будемо причали о жељеним односно нежељеним ефектима везано за срце, а у вези
са аутономним нервним системом.
Међутим треба имати у виду да се у многим болестима мења однос снага бета 1 и
бета 2 рецептора, тако да ово што тренутно важи је физиологија. У срчаним
слабостима ће примера ради расти популација бета 2 адренергичких рецептора,
посредством којих иду исти ефекти као и посредством бета 1 адренергичких
рецептора у срцу. Тако да ће нам тада бити од значаја да блокирамо не само бета 1
већ и бета 2 рецепторе, што ћемо причати наредних часова.
Што се тиче парасимпатикусне инервације срца, казали смо да их имају чворови,
имају мало преткоморе и готово никако коморе, и ефекти су углавном
посредованим М2 рецепторима, много мање М3 рецепторима. Са аспекта
механизма дејства лекова ово нам није много значајно, што се тиче
парасимпатикусне инервације.
Што се тиче крвних судова, крвни судови доминанто имају симпатикусну
инервацију, можемо слободно рећи да већина крвних судова нема
парасимпатикусну инервацију.
Треба да скренемо пажњу јесте да већина великих крвних судова, као што су:
коронарне артерије, велике артерије плућа, абдомена, бубрега имају све
популације адренергичких рецептора, те у том смислу, симпатикус на тонус
великих крвних судова може да има двојаки ефекат - и вазоконстрикција и
вазодилатација, сходно тренутним потребама, тј. тренутном стању организма.
Доминантан утуцај симпатикуса биће на мале крвне судове, на мале артерије,
превасходно артериоле које експримирају алфа 1 рецепторе, тако да када причамо
о значајном утицају симпатикуса на тонус крвних судова у стресу ми заправо
мислимо на мале крвне судове који се у стресу контрахују и шаљу на органе, не би
ли их чували--. Рекли смо, што се тиче парасимпатикуса, да готово нема
инервацију.
МЕЂУТИМ, ШТА ИМАМО КАДА ЈЕ ПАРАСИМПАТИКУС НА НИВОУ
СРЦА, НА НИВОУ КРВНИХ СУДОВА?
На нивоу крвних судова немамо инервацију парасимпатикусну, већ имамо
усамљене мускаринске рецепторе и то превасходно М3 типа. Дакле, ендотелне
ћелије крвних судова на својој површини експримирају мускаринске рецепторе до
10
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
11
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
14
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
је ушла прашина, или смо били у неком загушљивом простору или нешто слично,
тј.да знамо да није инфективне природе из тог разлога што би ови симптоматски
лекови маскирали симптоме који су од значаја за постављање дијагнозе неког
инфективног обољења.
Дакле, ако знамо да је у питању неинфективно црвенило или свраб ока онда могу
да се примене следећи лекови :
Нафазолин и тетризолин- у облику капи за очи. То су као што смо већ
рекли деконгестиви слузнице ока, користи се за едем и хиперемију коњуктиве.
Како се они примењују? Оно што стално наглашавамо , по једна кап у свако
око до три пута на дан и то свега неколико дана. У неким проспектима за упутство
пише по 2-3 капи у око што заправо нема смисла кад причамо о примени на
слузницу ока јер око може да прими само једну кап, чак је и једна кап много.
Значи, савет је само једна кап јер све оно преко може имати контра ефекат, у овом
случају савет је три пута на дан. Какве год капи да примењујемо, било да је
антисептик ока или је у питању неки терапијски агенс увек се саветује да се
компримује назолакримални канал 30 секунди најмање након примене лека да
бисмо што дуже задржали лек на слузници ока, одсносно на коњуктиву, да би се
дејство испољило , да не би дошло до системске ресорпције јер ће свакако у
извесној мери доћи до системске ресорпције иако је ово заправо топикална-
локална примена лека, и када причамо о примени на слузокожу ока или
слузокожу носа.Ово би биле најзначајније релевантне индикације за
Алфа 1 агонисте.
Извесни алфа 1 агонисти код нас нису регистровани , али постоје регистровани од
стране АМЕРИЧКЕ АГЕНЦИЈЕ ЗА ЛЕКОВЕ који се користе се за лечење болести
хипотензије. Дакле, дају се инјекционо код пацијената са артеријском
хипотензијом за алфа 1 вазоконстрикторни ефекат , код нас нису регистровани
такви препарати па о њима нисмо ни говорили.
АЛФА 2 АГОНИСТИ:
КОЈИ БИ БИО ОСНОВ ЗА ТЕРАПИЈСКУ ПРИМЕНУ ОВИХ ЛЕКОВА?
Ако ћемо да се позовемо на исти концепт са алфа 1 рецепторима онда бисмо се
подсетли чега? Основна локализација алфа 2 рецептора би били пресинаптички
нервни завршеци и њихов ефекат је била инхибиција тонуса симпатикуса,
инхибиција ослобађања НА од стране пресинаптичког нервног завршетка.
Ми смо на претходном предавању говорили о периферним ефектима, дакле
инхибиција у периферном нервном систему, међутим везано за данашњу причу ће
бити од значаја да споменемо да се ти пресинаптички инхибиторни алфа 2
рецептори налаза и у ЦНС на нивоу вазомоторног тонуса, на нивоу централног
релеја симпатикуса.
Да дефинишемо- основ за терапијску примену алфа 2 агониста била би
стимулација пре свега на централном нивоу , стимулација алфа 2 пресинаптичких
рецептора на нивоу вазомоторног центра, што за последицу има пад крвног
притиска. Дакле, пре свега на централном нивоу. Наравно да се дешавају ови
ефекти и на периферији али су терпијски мање значајни. То би биле терапијске
15
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
16
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
17
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
лекови делују корисно у терапији глаукома – повећавају отицање очне водице тзв.
УВЕОСКЛЕРАЛНИМ( кроз корен ириса, простор у цилијарном телу,
супрахориоидни простор) и ЕПИСКЛЕРАЛНИМ путем кроз Шлемове канале.
Тако да ови лекови додатно преко алфа 2 рецептора поспешују отицање очне
водице увеосклераним путем. Ови лекови су специфични, каже се да имају дуални
механизам дејства јер на два различита начина, која иначе доприносе порасту
повишеног интраокуларног притиска, заправо смањују исти.
Што се тиче представника: примонидин је главни, једини код нас регистрован.
Локано тј топикално се примењује у облику капи за очи. Он је 1000х селективнији
за алфа 2 рецепторе јер ако би деловао на алфа 1 рецепторе у крвним судовима
ока, он би реметио ту циркулацију ока, ако би деловао на алфа 1 рец који су иначе
присутни у мускулусу дилататору дужице он би изазивао мидријазу. Дакле,
примонидин делује врло селективно на алфа 2 рецепторе. Примонидин је на
тржишту присутан и са лековима који се користе за лечење глаукома - повишеног
интраокуларног притиска: то су бета блокатори, аналози простагландина,
апраклонидин –високо селективно алфа 2 агонист, код нас није регистрован.
19
10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ
20