10.10.

2018
ПРЕДАВАЊЕ

Предавање 1 ( Ана Мицов, 9.10.2018)

ХОЛИНЕРГИЧКИ, АДРЕНЕРГИЧКИ МЕХАНИЗМИ
АКТИВАЦИЈЕ И ЛОКАЛИЗАЦИЈЕ
Што се тиче холинергичких мускаринских рецептора, препознато је 5 подтипова
мускаринских рецептора и за све њих знамо да су метаботропни (рецептори
удружени са Г протеином).
Најбоље физиолошки проучени и истовремено најзначајнији са аспекта
механизма дејства лекова су три подтипа – М1, М2 и М3.
o За М1 сте чули да је неурални тип мускаринских рецептора.
o М2 – срчани тип
o М3 – жлездано-глатко мишићни тип мускаринских рецептора, што нас онда
асоцира на типичну дистрибуцију у организму.
Генерално, када причамо о локализацији свих мускаринских рецептора, они су
превасходно присутни на ефекторним органима, који су инервисани од стране
постганглијског симпатикусног нервног влакна.
Малопре поменуто, изузетак, налазе се на знојним ћелијама из разлога што њих
инервише симпатикус, са чијих крајева се ослобађа ацетилхолин и ту су присутни
мускарински рецептори.
Важан изузетак :
На ендотелним глатким мишићним ћелијама налазе се мускарински рецептори,
иако смо рекли да крвни судови готово да немају парасимпатикусну инервацију
(има изузетака), јер крвни судови имају симпатикусну инервацију.
Међутим, крвни судови експримирају на својој површини М3 рецепторе односно
ендотелне ћелије крвних судова експримирају на својој површини М3.
Ово је слично као бета 2 адренергички рецептори у глатким мишићима дисајних
путевима. Дакле, нема инервације, али усамљена (популација) просто кажемо
рођењем дата.
Ово није много значајно са аспекта физиологије. Из ког разлога?
Шта може да делује на М3 рецепторе у ендотелним крвним
судовима односно да ли може ацетилхолин?
Тешко, јер се он тренутно разлаже, има кратак полуживот, делић милисекунде.
Тако да на њих у суштини могу лекови, који делују као агонисти или антагонисти
мускаринских рецептора.

1
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

Механизам активације
Један механизам деле парни, а други механизам непарни мускарински рецептори.
Једни од ових М2 и М4 типа су инхибиторни – они стишавају зато што су ови
рецептори везани за инхибиторни Г протеин. Њихов ефекторни ензим је
аденилат-циклаза, јер су везани за инхибиторни Г протеин. Након активације
долази до инхибиције аденилат-циклазе, што доводи до пада концентрације
ЦАМП-а – као секундарног гласника, а то даље за последицу има смањивање
активности калцијумових канала или повећавање активности калијумових канала.
Шта год да је крајњи ефектор, за овај секундарни гласник коначни исход
активације М2 и М4 рецептора је хиперполаризација ( односно
инхибиција).
Што се тиче ових непарних мускаринских рецептора, они су супротно од парних
везани за Г(Q) протеин чији ефекторни ензим пре свега фосфолипаза Ц. Неке
друге фосфолипазе могу да буду циљни молекул за лекове и ацетилхолин који
делује посредством М1, М3, М5, М2 рецептора као што су фосфолипаза Д2 и А2.
Али главни ефектор је фосфолипаза Ц која избија из ћелијске мембране
фосфатидил-инозитол дифосфат који се даље разлаже на два секундарна гласника
диацилглицерол и инозитол три фосфат. Ови секундарни гласници
различитим механизмима доводе до тога да расте концентрација калцијума у
ћелији што за последицу има:
o деполарзацију,
o активацију,
o ексцитацију.
Што се тиче ефеката које постижемо као последица активације муск. рецептора,
било да причамо о ефектима ацетилхолина као ендогеног медијатора,
трансмитера холинергичке нервне трансмисије, било да причамо о лековима о
којима ће тек бити речи, који делују као агонисти мускаринских рецептора, ефекат
је исти.
Дакле, шта треба запамтити, а односи се на активацију
мускаринских односно на холинергичке ефекте?
Рекли смо да је важна дистрибуција мускаринских рецептора у срцу и да се у срцу
налазе М2 муск. Рецептори. Пошто је м2 инхибиторан рецептор, везан за Ги
протеин, јасно је да ће ефекти активације муск. М2 рецептора бити инхибиторни
односно, пошто су они доминантно присутни у чворовима, СА чвору, АВ чвору.
врло мало их има у преткоморама, а готово никако у коморама онда су ефекти које
памтимо:
 Смањење спонтане дијастолне деполаризације, у вези са тим смањење
срчане фреквенције,
 а што се тиче АВ чвора: успоравање провођења кроз АВ чвор. Дакле,
активација М2 у АВ чвору успорава провођење кроз АВ чвор и ефекат на

2
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

контрактилност је скроман, јер мускаринских М2 рецептора има врло мало

у кардиомиоцитима и то у кардиомицитима преткомора.
Памтићемо активацију М3 рецептора глатких мишићних ћелија:
 на зидовима бронхија,
 мокраћне бешике,
 ГИТ-а.
Пошто су ови рецептори везани за Г(ку) протеин, дакле, за ексцитацију тј. буђење
ефекат ће бити:
 контракција глатких мишића бронхија
 мокраћне бешике,
 ГИТ-а.
Када је у питању цилијарни мишић, он има доминантну мускаринску инервацију
тј. М3 рецпеторе. Њиховом контракцијом се олабаве лигаменти којима очно
сочиво притиска дужицу тако да се очно сочиво испупчи што за последицу има да
ирис (дужица) и корнеа (рожњача) сада смање нагиб, тј. отвори се угао чиме се
заправо отворе Шлемови канали и отиче очна водица. Зашто је важно?
Зато што је овај ефекат терапијски искоришћен јер нам се агонисти мускаринских
М3 рецептора користе у пракси за лечење повишеног интраокуларног притиска.
ПРИМЕР: ПИЛОКАРПИН – агониста мускаринских рецептора, се користи, не
баш као главни, као један од лекова за лечење повишеног интраокуларног
притиска, јер активацијом М3 рецептора у цилијарном мишићу, који посредством
лигамената држи очно сочиво, заправо олакшавају отицање очне водице
СКЛЕРАЛНИМ путем кроз Шлемове канале.
ПАМТИЋЕМО ЈОШ - активацију М3 мускаринских рецептора на жлездама,
који су такође ексцитаторни рецептори, па с тим у вези имаћемо повећавање
секреције: пљувачне, бронхијалне, назофарингеалне.
 Некада један лек преко једног рецептора може у једном систему органа да
делује терапијски жељено, а у другом систему органа прави проблем
односно нежељено дејство.
ПРИМЕР: М3 рецептори у бронхијама доводе до бронхоконстрикције.
Антагонисти мускаринских рецептора се користе у терапији АСТМЕ, ХОБП.
Дакле, антагонизујући условно речено штетне ефекте ацетилхолина на М3
рецептор, они доводе до бронходилатације. Међутим, они ће истовремено
блокирањем секреције пљувачних, бронхијалних, назофарингеалних
жлезда да доведу до сувих очију, усана итд.

НИКОТИНСКИ ХОЛИНЕРГИЧКИ РЕЦЕПТОРИ

3
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

Рекли смо где су локализовани- у нервно мишићној спојници, у аутономним

ганглијама и сржи надбубрежне жлезде. Дакле, у аутономном нервном систему
никотински рецептори се налазе у свим аутономним ганглијама рачунајући и срж
надбубрежне жлезде, за који смо рекли да је један модификовани постганглијски
симпатикусни неурон. И наравно, налазе се широко у ЦНС-у како пресинаптички
тако и постсинаптички.
МЕХАНИЗАМ АКТИВАЦИЈЕ И ИЗГЛЕД НИКОТИНСКОГ
РЕЦЕПТОРА
Један никотински рецептор се разликује од метаботропног мускаринског
рецептора по томе што је он ЈОНОТРОПНИ, тј. лиганд зависни рецептори који
се активирају када буду пробуђени од стране АЦХ при чему се на једном рецептору
који је пентамер, изграђен од 5 субјединица, налазе 2 везујућа места за АЦХ, која
оба морају бити окупирана да би дошло до активације рецептора тј. јонског
канала. Зашто кажем јонског канала? Зато што те протеинске субјединице
формирају пору канала за натријумове и калијумове јоне. И као последица
активације никотинског рецептора ће се повећавати пропустљивост те поре, тј.
јонског канала за натр. и калијумове јоне.
 Да истакнемо за холинергичку неуротрансмисију која би то била ЦИЉНА
МЕСТА ДЕЈСТВА ЛЕКОВА:
Када причамо о циљним местима дејства који делују на холинергичку и
норадренергичку трансмисију требало би да знамо да имамо процесе: СИНТЕЗЕ,
СКЛАДИШТЕЊА, ОСЛОБАЂАЊА, МЕТАБОЛИЧКЕ РАЗГРАДЊЕ,
ПРЕУЗИМАЊА НЕУРОТРАНСМИТЕРА И ЕФЕКАТ КОЈИ ОСТВАРУЈУ
ТИ ТРАНСМИТЕРИ. То су нам заправо таргети, јер лекови ће деловати на неке
од ових процеса или пак посредством рецептора путем којих тих трансмитери
делују, било да је АЦХ или НОРАДРЕНАЛИН. Кратко ћемо да скринингујемо ово
што смо рекли и да истакнемо циљно места дејства за холинергичку и
норадренергичку трансмисију:
 АЦХ је главни трансмитер који се синтетише из АЦЕТИЛ КОЕНЗИМА А,
ресурс за ацетил коензим А су митохондрије и ХОЛИНА. Митохондрије
снабдевају пресинаптички завршетак АЦЕТИЛ КОЕНЗИМОМ А, а холин
преузимамо од споља. Холин се упумпава користећи електрохемијски
градијент натријума у пресинаптички холинергички нервни завршетак.
Овде АЦХ настаје у врло простој реакцији катализованој ензимом
АЦЕТИЛХОЛИН ТРАНСФЕРАЗОМ. Синтетисани АЦХ се упумпава у
везикуле и ту се складишти са бројним трансмитерима. Када талас
деполаризације стигне до нервног завршетка што за последицу има
инфлукс калцијумових јона, долази до фузије плазме мембране везикуле
која садржи АЦХ и пратеће котрансмитере са мембраном пресинаптичког
нервног завршетка.
На плазма мембрани везикуле и на ћелијској мембрани завршетка се налазе
специфични фузиони протеини : ВАМП( везикуларни фузиони протеини),
а на мембрани нервног завршетка се налазе СНАП ( синаптозно

4
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

фузиони протеини) који међусобно интерагују и дође до егзоцитозе

трансмитера у спољашњу средину тј. холинергичку синапсу.
Зашто помињемо ове фузионе протеине? Зато што су они све чешће таргет.
Немамо пуно лекова, али рецимо БОТУЛИНСКИ (БОТУЛИНУМСКИ)
ТОКСИН делује тако што онемогућава интеракцију СНАП са ВАМП и самим тим
фузију везикуле са ћел. ммбраном и самим тим нема ослобађања АЦХ. Тај
ботулинумски токсин се користи тј. има све већу терапијску примену и користи се
за лечење различитих СПАСЦИТИТЕТА (поремећаја мишићног тонуса са
променама у цнс-у) - ИСПИТНО ПИТАЊЕ БОТУЛИНСКИ ТОКСИН!!
Споменули смо да АЦХ има кратко време живота, врло брзо нестане. Зашто? Зато
што га у синаптичкој пукотини сачека ацетилхолин естераза.
 АЦХ естераза је главни ензим који разлаже АЦХ и она је по правилу
везана за плазма мембрану, те постинаптичке углавном ефекторне ћелије и
разложи АЦХ на АЦЕТИЛ КОЕНЗИМ А и ХОЛИН који више немају дејство
јер полазни молекули немају трансмитерску активност. АЦХ естераза јесте
важно циљно место дејста када причамо о лековима који делују на
парасимпатикусни нервни систем, лекови који су директни и индиректни
инхибитори АЦХ естеразе који имају терапијску примену за лечење
мијастеније гравис, Алцхајмерове болести.
Оно што је свакако најважније у фармаколошком смислу( у смислу циљног места
дејства) су ови постсинаптички рецептори, дакле холинергички мускарински рец.
посредством којих АЦХ остварује своје дејство. Тако да нам то јесу главна циљна
места дејства, а најзанчајнији су Холинергички превасходно мускарински
рецептори. Имамо и агонисте и антагонисте, а већу примену имају ови
антагонисти холинергичких рецептора- превасходно за лечење АСТМЕ, ХОБП..
Да поновимо исту ствар када је у питању норадренергичка нервна
трансмисија:
Што се тиче оних основних процеса синтезе, складиштења, ослобађања, разградње
и дејства НА да то разјаснимо:
Прекурсор за синтезу НА, већ и других катехоламина јесте АК- Л ТИРОЗИН. И
њу као и холин морамо да преузмемо са стране, такође транспоретром који
користи електрохемијски градијент натријума да би упумпао Л ТИРОЗИН у
цитозол. У цитозолу Л ТИРОЗИН постаје супстрат за ензим који се зове
ТИРОЗИН ХИДРОКСИЛАЗА. Овај ензим нам је значајан зато што нам је
кључни корак у синтези НА и осталих катехоламина. Дакле, овај ензим из Л
ТИРОЗИНА ствара Л ДОПУ. Тирозин хидроксилаза је цитозолни ензим и
строго је специфичан за неуроне који синтетишу катехоламине. За разлику од
ових других ензима које имамо да споменемо у биосинтетском путу који учествују
у синтези других трансмитера, тирозин хидроксилаза је строго специфична за
неуроне који синтетишу катехоламине и због тога је прва реакција кључни корак у
синтези.
ДОПА даље постаје супстрат за ензим ДОПА ДЕКАРБОКСИЛАЗУ(
декарбоксилаза Л АК) која је такође присутна у цитозолу, али не само у
5
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

неуронима који синтетишу катехоламине већ и у другим неуронима. ДОПА

ДЕКАРБОКСИЛАЗА нам је значајна за синтезу серотонина. Она врши
декарбоксилацију триптофана из кога се синтетише серотонин. Значајна нам је и
за синтезу хистамина из Л хистидина, дакле није специфичан ензим за синтезу
катехоламина, али нам је неопходан јер он из ДОПЕ ствара ДОПАМИН и он је
ПРВИ катехоламин у биосинтези. Допамин се такође, у извесним ситуацијама
ослобађа са крајева симпатикусних нервних завршетака. За нас је сада допамин
само један он медијаторних једињења за синтезу А и НА. Да споменемо да се
допамин преузима од стране везикула које ће да депонују НА заједно са другим
трансмитерима. У везикулама се допамин уз помоћ допамин бета хидроксилазе
преводи у главни трансмитер НА (НОРЕПИНЕФРИН). Дакле, у везикулама се
из допамина настаје НА, примарни трансмитер синаптичких постганглијских
нервних заврш.
Што се тиче допамин бета хидроксилазе постоје лекови који делују на исту:
ПРИМЕР- ДИСУЛФИРАМ( ОДВИКАВАЊЕ, ЛЕЧЕЊЕ ОД АЛКОХОЛА)који
између осталог инхибира и алкохолну дехидрогеназу, али он није значајан
представник групе лекова који делују на ензим допамин бета хидроксилазу.
Ово је финална етапа што се тиче синтезе трансмитера у симпатикусним
норадренергичким нерв. заврш. Овај последњи корак НА у А се дешава у сржи
надбубрежне жлезде што ће рећи да се овај ензим налази у сржи надбубрежне
жлезде јер се финална конверзија катехоламина НА у А дешава ту.

КОТРАСМИТЕРИ- ПАР НАПОМЕНА

Дакле поред НА се ослобађају многи други неадренергички и нехолинергички
трансмитери:
 готово увек АТП ( Одговоран за брзе фекте симпатикуса- то је брзи
неуротрансмитер). Да би дејство НА било остварено потребно је време,
уколико имамо брзе манифестне симпатикусне ефекте- они су угл.
посредовани атп-ом, дејство НА ће бити потенцирано. Иначе, АТП преко
својих рецептора инхибира ослобађање НА ШТО ЈЕ ВЕЋ БИО ПРИМЕР
(негативне) ИНХИБИТОРНЕ ПРЕСИНАПТИЧКЕ МОДУЛАЦИЈЕ
ОСЛОБАЂАЊА НА.
 Неуропептид гама је чест котрансмитер уз НА, спор трансмитер и он на
начин продужава дејство НА, а делујући на пресинаптичке властите
рецепторе инхибира ослобађање НА.

КАКО СЕ НА УКЛАЊА ИЗ СИНАПТИЧКЕ ПУКОТИНЕ?

Превасходно активним преузимањем у:
 пресинаптички н. заврш. симпатикусног постганглијског нервног влакна
или
 се преузима од стране неких екстранеуралних ткива.
6
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

Главни догађај је свакако преузимање НА у пресинаптичке н. з. Ово је тзв. UP

TAKE 1, који сe дешава посредством једног високог специфичног транспортера за
НА. Дакле, он ће превасходно да преузима НА, не серотонин, не друге
катехоламине. То је врло важно место дејства лекова. Он је од значаја за дејство
лекова који делују на нивоу ЦНС-а. АНТИДЕПРЕСИВИ делују на овај начин,
ово ће се дешавати и у аутономном н. систему, дакле то што раде антидепресиви
на централном нивоу. Међутим, ефекти на аутономни нервни систем, када
причамо о антидепресивима и спречавању преузимања НА су углавном у вези са
нежељеним дејствима лекова. Дакле, на периферији ови ефекти нису жељени јер
су жељени у централи. Највећи део (75%) НА се преузима у властити
пресинаптички нервни зав. што је једна својеврсна рециклажа. Остатак (25%) се
преузима од стране екстранеуралних ткива тзв UP TAKE 2.

МЕТАБОЛИЗАМ НА И ОСТАЛИХ КАТЕХОЛАМИНА

Два главна ензима у метаболизму катехоламина су моноаминооксидаза и
катехол о метил трансфераза . Ови ензими, дакле метаболичка разградња НА
није пресудна за заустављање дејства НА. Пресудно је преузимање у
пресинаптички заврш. и екстранеурална ткива. Зашто? Зато што су ови ензими
присутни у ћелији. Да би дошло до метаб. разгр. НА мора да буде преузет од
стране УП ТАКЕ 1 и УП ТАКЕ 2 транспортера. Међутим , МАО је типичан неурални
ензим, али је има и у јетри, интестиналној слузници, дакле она врши разградњу
НА, шире катехоламина у неуралним ткивима, наравно и у норадренергичким
нервним вл.
 КАТЕХОЛ О МЕТИЛ ТРАНСФЕРАЗА- Што се тиче ЦОМТ-а он је
присутан и у неуралним и у многим екстранеуралним ткивима. Главни
метаболит који настаје као последица разградње НА и осталих
катехоламина је ВМА – (ВАНИЛ МАНТЕРИЧНА КИСЕЛИНА)-
БАДЕМОВА КИСЕЛИНА. Спомињемо је зато што је значајна у
дијагностици феохромоцитома (карцинома надбубрежне жлезде), где
долази до појачаног лучења А и НА.
Када кажемо катехоламини, мислимо на А, НА и допамин. То су ендогени
трансмитери, али постоји и ИЗОПРЕНАЛИН који има катехолну структуру, али
није физиолошки катехоламин , не синтетише се у организму. Од значаја нам је
јер је допринео разумевању норадрен. неуротрансмисије. У вези са тим на бази
афинитета ендогених трансмитера и овог изопреналина се дошло до тога да
постоје два типа адренергичка рецептора:
1. АЛФА И
2. БЕТА.
И ови катехоламини имају различит афинитет да се вежу за ове рецепторе.
Највећи афинитет за алфа адр рец има НА, А, а најмањи изопреналин. Обрнут
распоред важи кад су у питању бета адр р.

7
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

И алфа и бета адр р. се деле на подтипове: Од значаја су да поменемо алфа 1 и

алфа 2 подтип који се даље деле на подтипове:
 АЛФА 1 А, АЛФА 1 Б, АЛФА 1 Д.
 И АЛФА 2 А, АЛФА 2 Б, АЛФА 2 Ц.
Ми не знамо тачно физиологију ових подтипова, па имамо грубу поделу на алфа 1
и алфа 2 тип.
 БЕТА АДРЕНЕРГИЧКИ РЕЦЕПТОРИ – знамо да постоје 3 подтипа:
БЕТА 1, БЕТА 2, БЕТА 3.
Ови адр. рец. су МЕТАБОТРОПНИ, тј везани за Г протеин. Неки за стимулаторне,
неки за инхибиторне, неки за Г ку протеин.
ЛОКАЛИЗАЦИЈА РЕЦЕПТОРА: (алфа и бета)
 АЛФА 1- у глатким мишићним ћелијама крвних судова
 АЛФА 2 – типично локализовани пресинаптички, има их и
постсинаптички, али угл. пресинаптички у аутономним ганглијама, и
уопште у аутономним синапсама, такође алфа 2 се налазе и постсинаптички
у ЦНС-у.
 БЕТА 1- најзначајније је да споменемо срце. Ту су широко дитрибуирани,
има их и у јукстагломеруларном апарату бубрега- лучење ренина је
посредовано овим рецепторима.
 БЕТА 2- присутни на различитим глатким мишићима- у дисајним
путевима, уринарним, гастроинтестиналним, скелетним мишићима такође.
 БЕТА 3- у масном ткиву, тј масним ћелијама.

МЕХАНИЗАМ АКТИВАЦИЈЕ АДРЕНЕРГИЧКИХ РЕЦЕПТОРА

Довољно је да кажемо само за који су Г протеин везани и већ знамо ефекте:
 АЛФА 1- везан за Г ку протеин. Они раде ексцитацију што ће рећи да ако
знамо да су локализовани у глатко миш. ћел, пре свега у зидовима крвних
судова јасно је да доводе до ВАЗОКОНСТРИКЦИЈЕ. С обзиром да ће
активација Г ку протеина за последицу имати повећање конц. калцијума у
ћелији, то ће последично доводити до ДЕПОЛАРИЗАЦИЈЕ И
ЕКСЦИТАЦИЈЕ, у овом случају ВАЗОКОНСТРИКЦИЈЕ.
 АЛФА 2- они су везани за Ги протеин. Њихов циљни ензим је аденилат
циклаза, што касније доводи до пада конц ЦАМП-а – секундарног гласника.
Они раде ДЕПРЕСИЈУ циљног ткива. Ако су главно место пресинаптички
н. заврш. онда је јасно да ИНХИБИРАЈУ ОСЛОБАЂАЊЕ НА.
 Што се тиче БЕТА АДР РЕЦЕПТОРА:
Сви они и БЕТА 1 И БЕТА 2 И БЕТА 3 су везани за Гс протеин. Они стимулишу
аденилат циклазу, расте конц. ЦАМП-а, што за последицу има активацију протеин
8
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

киназе А и многих других сигналних ензима и фосфорилације многих

регулаторних протеина и молекула у ћелији .

ГЛАВНИ ЕФЕКТИ АКТИВАЦИЈЕ АДРЕНЕРГИЧКИХ РЕЦЕПТОРА:

 АЛФА 1 – рекли смо да је њихова типична локализација КРВНИ СУДОВИ,
а ефекат активације је ВАЗОКОНСТРИКЦИЈА. На нивоу ГИТА, они
доводе до релаксације глатке мускулатуре ГИТ-а .
 АЛФА 2-Што се тиче ових превасходно пресинаптичких АЛФА 2 рецептора
рекли смо да инхибирају ОСЛОБАЂАЊЕ НА, а у ЦНС-у смањују тонус
симпатикуса, што је од значаја за дејство МЕТИЛ ДОПЕ као АЛФА 2
АГОНИСТЕ.
 БЕТА 1- превасходно локализовани у срцу. Сви + ефекти на срце се бележе
и стимулација лучења ренина у бубрезима.
 БЕТА 2- доминантни (усамљени) у дисајним путевима где доводе до
БРОНХОДИЛАТАЦИЈЕ, која је значајна у болестима АСТМЕ, ХОБП. Они
се такође налазе и у КРВНИМ СУДОВИМА.
АЛФА 1 ИМАМО У СВИМ КРВНИМ СУДОВИМА И У ВЕЛИКИМ И У
МАЛИМ, БЕТА 2 УГЛАВНОМ У ВЕЛИКИМ КРВНИМ СУДОВИМА( око
мишића ногу).
 БЕТА 3- У масном ткиву. Активација доводи до ЛИПОЛИЗЕ.
*У вези са адр. рец. превасходно БЕТА адр р.је и појам УСХОДНЕ И НИСХОДНЕ
РЕГУЛАЦИЈЕ , што је веома важно са аспекта ХРОНИЧНЕ терапије. Када
причамо о примени бета адр. блолатора у терапији хипертензије, исхемијске
срчане слабости ( хронична терапија) , тако да о овоме треба размишљати са
аспекта хроничне примене. Зато што дуготрајна употреба бета блокатора ће за
последицу имати................. бета адренергичких рецептора. Што значи да никако
не треба радити нагле осцилације у терапији, никако нагле обуставе, а и увођење у
терапију било ког лека који делује као агониста или антагониста бета адр. р.( у
овом случају).
Када причамо о лековима који делују превасходно на бета адр. р., можемо рећи да
је селективност релативна. Ми циљамо да нпр. имамо бета 1 кардиоселективне
бетаблокаторе код пацијената са блажим обликом астме, да не бисмо направили
проблем тј. нежељено дејство на нивоу дисајних путева.
ТРЕЋИ ЧАС( Ана Мицов, 10.10.2018.)
Рекли смо да многи лекови делују на аутономни нервни систем, и ту су нам
значајни лекови који се користе за лечење кардио-васкуларних болести. С тим у
вези ово би требало да знамо (што смо већ и поменули претходних часова) али ће
нам бити потребно, па још једном да прокоментаришемо које компликације??..
аутономног нервног система изазива срце.

9
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

Срце је аутномно, само производи импулсе за свој рад, при чему аутономни
нервни систем само модулише његову активност. Рекли смо да срце, тј. кад
кажемо срце мислимо на чворове односно на проводни систем срца,
кардиомиоцити и крвни судови срца имају аутономну инервацију и то доминантну
симпатикусну. Зато можемо да кажемо да је симпатикус тај који диригује када је у
питању аутон.нервни систем и рад срца. Све позитивне ефекте симпатикус
остварује на срце, повећава аутоматизам АВ чвора, СА чвора, тј. повећава срчану
фреквенцу и самим тим провођење кроз АВ чвор, коморе су богато инервисане
симпатикусом као и преткоморе, имамо и бета 1 и бета 2 рецепторе, међутим оно
што је доминантно јесте да срце, дакле, све поменуте структуре превасходно
експримирају бета 1 адренергичке рецепторе , што ће нам бити релевантно када
будемо причали о жељеним односно нежељеним ефектима везано за срце, а у вези
са аутономним нервним системом.
Међутим треба имати у виду да се у многим болестима мења однос снага бета 1 и
бета 2 рецептора, тако да ово што тренутно важи је физиологија. У срчаним
слабостима ће примера ради расти популација бета 2 адренергичких рецептора,
посредством којих иду исти ефекти као и посредством бета 1 адренергичких
рецептора у срцу. Тако да ће нам тада бити од значаја да блокирамо не само бета 1
већ и бета 2 рецепторе, што ћемо причати наредних часова.
Што се тиче парасимпатикусне инервације срца, казали смо да их имају чворови,
имају мало преткоморе и готово никако коморе, и ефекти су углавном
посредованим М2 рецепторима, много мање М3 рецепторима. Са аспекта
механизма дејства лекова ово нам није много значајно, што се тиче
парасимпатикусне инервације.
Што се тиче крвних судова, крвни судови доминанто имају симпатикусну
инервацију, можемо слободно рећи да већина крвних судова нема
парасимпатикусну инервацију.
Треба да скренемо пажњу јесте да већина великих крвних судова, као што су:
коронарне артерије, велике артерије плућа, абдомена, бубрега имају све
популације адренергичких рецептора, те у том смислу, симпатикус на тонус
великих крвних судова може да има двојаки ефекат - и вазоконстрикција и
вазодилатација, сходно тренутним потребама, тј. тренутном стању организма.
Доминантан утуцај симпатикуса биће на мале крвне судове, на мале артерије,
превасходно артериоле које експримирају алфа 1 рецепторе, тако да када причамо
о значајном утицају симпатикуса на тонус крвних судова у стресу ми заправо
мислимо на мале крвне судове који се у стресу контрахују и шаљу на органе, не би
ли их чували--. Рекли смо, што се тиче парасимпатикуса, да готово нема
инервацију.
МЕЂУТИМ, ШТА ИМАМО КАДА ЈЕ ПАРАСИМПАТИКУС НА НИВОУ
СРЦА, НА НИВОУ КРВНИХ СУДОВА?
На нивоу крвних судова немамо инервацију парасимпатикусну, већ имамо
усамљене мускаринске рецепторе и то превасходно М3 типа. Дакле, ендотелне
ћелије крвних судова на својој површини експримирају мускаринске рецепторе до

10
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

којих не стиже постганглијско парасимп. нервно влакно, већ су изоловани, као

што је поменуто присуство бета 2 адренергичких рецептора на глатким мишићима
бронхијама. У тим бронхијама нема симпатикусне инервације већ имамо
усамљене бета 2 адре. рецеп. Ово је отприлике слична ситуација као када причамо
о присуству м3 мускаринских рец. на ендотелним ћелијама крвних судова.
Ми немамо лекове који делују циљано, вазодилататорно на мускаринске М3
рецепторе, међутим ово је од значаја када су у питању нежељена дејства, када је у
питању прекомеран пад крвног притиска када се дају агонисти мускаринских
рецептора. С тим, имајте у виду, да дилатација која је посредована овим
мускаринским М3 рецепторима важи само, ако је ендотел крвних судова очуван,
тј. кад причамо о здравим крвним судовима. Дакле код атеросклерозе, ендотел
је физиолошки измењен, сљуштен или деформисан тако да у том случају на сцену
наступају муск. М3 рец. који су испод ендотела, а то су они који су експримирани
на глатким мишићним ћелијама. У том случају ефекат на крвне судове ће бити
супротан -биће ВАЗОКОНСТРИКЦИЈА јер се активирају М3 мускарински рец.
на глатким мишићним ћелијама, јер немамо ендотел очуван и самим тим и
расположиве М3 рецепторе

ЛЕКОВИ КОЈИ ДЕЛУЈУ НА СИМПАТИКУСНИ НЕРВНИ

СИСТЕМ
У зависности од тога на који начин интерагују са симпатикусним нервним
системом ми све лекове који делују на исти можемо да сврстамо на: Једни су
СИМПАТОМИМЕТИЦИ а, други су СИМПАТОЛИТИЦИ. Дакле, у
зависности од тога на који начин интерагују са норадренергичком
неуротрансмисијом, односно са НА рецепторима можемо да их сврстамо у:
СИМПАТОМИМЕТИКЕ- АГОНИСТЕ АДРЕНЕРГИЧКИХ РЕЦЕПТОРА, они
опонашају дејство ендогеног лиганда за ове рецепторе, а то је НА. Или пак
антагонизује ефекте тих лиганада, и то су антагонисти адренергичких рецептора.
На овом часу је предвиђено да анализирамо у смислу мех. дејства лекова и
терапијских индикација агонисте адренергичких рецептора(алфа и бета).
АГОНИСТИ АДРЕНЕРГИЧКИХ РЕЦЕПТОРА
Агонисти адрен рец.у зависности од тога на који начин интерагују са адренерг.
рец. могу да се сврстају у три групе:
1. ДИРЕКТНО ДЕЛУЈУЋИ
2. ИНДИРЕКТНО ДЕЛУЈУЋИ
3. МЕШОВИТИ тип.
 ДИРЕКТНО делујући агонисти адрен. рец.
Као што и сам назив каже ступају у директну интеракцију са адрен. рец. што ће
рећи имају афинитет, везују се за исте и активирају их на одговарајући начин.
У зависности од тога да ли показују афинитет за један или више типова адрен.

11
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

рец. ми можемо да причамо о селективним или неселективним директно

делујућим симпатомиметицима тј.агонистима адрен.рец.
 ИНДИРЕКТНО делујући агонисти адрен.рецептора( индиректно
делујући симпатомиметици)
Заправо повећавају на различите начине ниво ендогеног НА, а онда НА као
физиолошки лиганд за норадре.рец остварује са њима интеракцију. Због свог
индиректног деловања, своје ефекте остварају посредством подстицања
ослобађања НА. Како они могу да повећавају нивое НА? Могу на више начина:
 Један од начина је да поспешују ослабађање НА из пресинаптичког
симпатикусног нерв.влакна.
 Други начин је да интерферирају са уп таке 1, односно са оним поновним
преузимањем НА у пресинапт.завршетак, тако да га задржавају у
синаптичкој пукотини,
 а трећи начин је да интерферирају са метаболичким ензимима за
разградњу НА.
Због тога смо прошли пут причали о том дуо МАО ензиму, јер извесни лекови
дакле индиректно делујући симпатомиметици инхибирају МАО ензим дакле
она два главна ензима за метаболичку разградњу катахоламина, НА, као
главног катехоламина и на тај начин повећавају ниво НА и поспешују
норадренергичку неуротрансмисију. Међутим када смо код овога, да
нагласимо, а то је да лекови који делују на уп таке ,тј. на поновно преузимање
НА, дакле МАО А ИНХИБИТОРИ, ЦОМТ ИНХИБИТОРИ НИСУ
СИМПАТОМИМЕТИЦИ у ужем смислу те речи, тј. нису класични
симпатомиметиц, они имају неке симпатомиметске ефекте, али нису то у ужем
смислу.
 МЕШОВИТИ ТИП
Трећи тип агониста адренер.рец.односно трећи тип .симпатомиметика су
мешовити тип. Који заправо обједињује интеракцију директно и индиректно
делујућих. Дакле, извесни лекови могу да делују директно на
норадренер.рецепторе али и индиректно тако што ће повећавати нивое ендогеног
НА који сада додатно делује на своје рецепторе

ЛЕКОВИ АГОНИСТИ АДРЕНЕРГИЧКИХ РЕЦЕПТОРА (алфа

и бета)
Ове групе лекова ће се више-мање детаљно анализирати кроз фармакологију 2 и 3,
а сада треба да разумемо фармаколошки основ зашто се нека група лекова
користи, да знамо представнике и терапијску индикацију. Ово подсећање би
требало да служи јер ако знамо локализацију рецептора у овом случају алфа рец. и
ако знамо типичну локализацију алфа рец. и ако знамо ефекте активације ових
рец . ми већ слутимо где би тај лек могао да се користи. Међутим треба имати у
виду да МОГАО И КОРИСТИ СЕ се разликује. У организму се често активирају
12
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

бројни компензаторни механизми који антагонизују ове ефекте активације ових

рецептора, и онда тај терапијски смисао пада у воду, али добро. Са друге стране
лек делује добро на један орган, на други прави проблем, тако да сада
приказујемо само оне лекове који имају доказану већу корист од ризика и имају
терапијско дејство.
Када су у питању алфа 1 рец. , где су они локализовани? У крвним судовима.
Шта добијамо њиховом активацијом? Вазоконстрикцију и то нам треба да
бисмо разумели терапијску примену алфа 1 агониста превасходно.
Фармаколошки основ за терапијску примену алфа 1 агониста би био управо оно
што смо рекли. Дакле, стимулација алфа 1 адренерг.рец. на глатке мишиће крвних
судова изазива вазоконстрикцију.
Где је то искоришћено?
Терапијске индикације за алфа агонисте – управо због овога што је наведено алфа
агонисти се користе за ублажавање симптома назалне конгестије, код
различитих прехлада, риносинузитиса, ринитиса - алергијског или
обичног ринитиса, дакле за ублажавање симптома назалне конгестије, из
разлога што лекови који делују алфа 1 агонистички смањују едем слузнице носа,
на тај начин олакшавају дисање, на тај начин доводе до пражњења синуса и
доводе до изједначавања притисака у назофарингсу и средњем уху, свеукупно
ублажавају симптоме прехлада и болести.
Они се користе топикално, наравно сада причамо само о топикално-локалној -
као капи и спреј за нос.
ПРЕДСТАВНИЦИ:
o ОКСИМЕТАЗОЛИН*,
o КСИЛОМЕТАЗОЛИН,
o НАФАЗОЛИН,
o ФЕНИЛЕФРИН, КОЈИ У КОМБИНАЦИЈИ СА ЈОШ ЈЕДНИМ АЛФА
агонистом зове се ЛЕРИМАЗОЛИН* (ове представнике памтити, они су
код нас регистровани тј. имају терапијску примену - питају на испиту).
Дакле, ови лекови налазе примену као назални конгестиви.
Због чега стоје звездице код оксиметазолина и
леримазолина?
Да објаснимо због чега овде није алфа 1 већ неутрално алфа?
У крвним судовима се доминантно налазе алфа 1 рецептори, међутим у крвним
судовима мање више свим има и алфа 2 рецептора.
Ефекти активације алфа 2 рецептора у крвним судовима су исти као и алфа 1,
дакле вазоконстрикција.
Извесни лекови делују неселективно. Поменути оксиметазолин и леримазолин су
неселективни и делују на алфа 1 и на алфа 2 рецепторе и у том смислу је ефекат,
13
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

посредован једним и другим, користан за оно за шта се користе, а то је отклањање

симптома назалне конгестије. Због ове терапијске индикације би у суштини било
свеједно да ли су алфа 1 или алфа 2 агонисти, из разлога што ефекат у крвним
судовима везано за активацију алфа 1 и алфа 2 рецептора је исти.
ОНО ШТО БИХ НАПОМЕНУЛА, везано за ова два препарата, оксиметазолин и
левиметазолин, је, поред тога што делују и на алфа 1 и на алфа 2 рецепторе, ови
лекови имају продужено дејство.
Зашто продужено?
Да би се то знало, потребно је познавање механизама активације алфа 1 и алфа 2.
Ефекти посредовања алфа 1 рецептора су брзи, што се везује са активношћу
фосфолипазе Ц, што ће рећи са брзим порастом концентрације калцијума у крви.
Дакле, брза вазоконстрикција је последица активације алфа 1 рецептора.
Алфа 2 рецептори су спорији, све што иде преко аденилат циклазе не може
одмах да оствари ефекте, дакле, ови препарати који делују и на алфа 2 рецепторе
имају продужено дејство, јер су се прво активирали алфа 1 рецептори, а касније и
алфа 2 рецептори. Додатни разлог због чега су алфа 2 рецептори спори, поред
специфичног интрацелуларног механизма, јесте што су они специфично
локализовани у синапси. Алфа 1 су директно у синаптичкој пукотини, а негде
бочно су алфа 2, тако да треба време да до њих стигне одговарајући агонист.
НАПОМЕНА: Како се правилно примењују капи за нос, односно спрејеви
са назалним декогенстивима :
Треба их примењивати 2 до 3 пута на дан 2 до 3 капи , односно 1-2 спреј дозе у
зависности од тога који препарат користимо, и треба нагласити најдуже до 5 дана,
што у пракси није случај, тако да је важно да пацијенту нагласимо максимално 5
дана да не би дошло до повратног ефекта где се компезаторно дешава
вазодилатација крвних судова у слузници носа, односно накнадна хиперемија коју
ми заправо хоћемо да сузбијемо овим лековима, али је то компезаторни
механизам. При дужој примени, што јесте често случај у пракси или када се
предозирају из одређеног разлога назални декогенстиви дешава се та повратна
хиперемија, дакле симптоми које смо лечили имају још израженији компезаторни
механизам због чега заправо пацијенти уколико не знају за овај спорни моменат
наставе да примењују у дужем временском периоду ове назалне деконгестиве
локално што за последицу има стварање зависности од ових препарата и појаве
хроничних отока и феномена који се зове РИНИТИС МЕДИКАМЕНТОЗА што
финално може да доведе пацијента у још горе стање.
Епилог овога је не дуже од 5 дана. Пацијенту треба напоменути да ако не дође
до побољшања у року од 5 дана треба да престану са применом и да се обрате
лекару.
У вези са овом претходном индикацијом је и ова следећа - алфа пре свега 1
агонисти могу да се користе и за отклањање конгестије слузнице ока, дакле
да се користе за уклањање и ублажавање симптома црвенила, свраба ока. Овде је
наглашено да када иритација ока није инфективне природе , дакле када знамо да

14
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

је ушла прашина, или смо били у неком загушљивом простору или нешто слично,
тј.да знамо да није инфективне природе из тог разлога што би ови симптоматски
лекови маскирали симптоме који су од значаја за постављање дијагнозе неког
инфективног обољења.
Дакле, ако знамо да је у питању неинфективно црвенило или свраб ока онда могу
да се примене следећи лекови :
Нафазолин и тетризолин- у облику капи за очи. То су као што смо већ
рекли деконгестиви слузнице ока, користи се за едем и хиперемију коњуктиве.
Како се они примењују? Оно што стално наглашавамо , по једна кап у свако
око до три пута на дан и то свега неколико дана. У неким проспектима за упутство
пише по 2-3 капи у око што заправо нема смисла кад причамо о примени на
слузницу ока јер око може да прими само једну кап, чак је и једна кап много.
Значи, савет је само једна кап јер све оно преко може имати контра ефекат, у овом
случају савет је три пута на дан. Какве год капи да примењујемо, било да је
антисептик ока или је у питању неки терапијски агенс увек се саветује да се
компримује назолакримални канал 30 секунди најмање након примене лека да
бисмо што дуже задржали лек на слузници ока, одсносно на коњуктиву, да би се
дејство испољило , да не би дошло до системске ресорпције јер ће свакако у
извесној мери доћи до системске ресорпције иако је ово заправо топикална-
локална примена лека, и када причамо о примени на слузокожу ока или
слузокожу носа.Ово би биле најзначајније релевантне индикације за
Алфа 1 агонисте.
Извесни алфа 1 агонисти код нас нису регистровани , али постоје регистровани од
стране АМЕРИЧКЕ АГЕНЦИЈЕ ЗА ЛЕКОВЕ који се користе се за лечење болести
хипотензије. Дакле, дају се инјекционо код пацијената са артеријском
хипотензијом за алфа 1 вазоконстрикторни ефекат , код нас нису регистровани
такви препарати па о њима нисмо ни говорили.
АЛФА 2 АГОНИСТИ:
КОЈИ БИ БИО ОСНОВ ЗА ТЕРАПИЈСКУ ПРИМЕНУ ОВИХ ЛЕКОВА?
Ако ћемо да се позовемо на исти концепт са алфа 1 рецепторима онда бисмо се
подсетли чега? Основна локализација алфа 2 рецептора би били пресинаптички
нервни завршеци и њихов ефекат је била инхибиција тонуса симпатикуса,
инхибиција ослобађања НА од стране пресинаптичког нервног завршетка.
Ми смо на претходном предавању говорили о периферним ефектима, дакле
инхибиција у периферном нервном систему, међутим везано за данашњу причу ће
бити од значаја да споменемо да се ти пресинаптички инхибиторни алфа 2
рецептори налаза и у ЦНС на нивоу вазомоторног тонуса, на нивоу централног
релеја симпатикуса.
Да дефинишемо- основ за терапијску примену алфа 2 агониста била би
стимулација пре свега на централном нивоу , стимулација алфа 2 пресинаптичких
рецептора на нивоу вазомоторног центра, што за последицу има пад крвног
притиска. Дакле, пре свега на централном нивоу. Наравно да се дешавају ови
ефекти и на периферији али су терпијски мање значајни. То би биле терапијске
15
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

индикације, јасно је - лечење артеријске хипертензије. Међутим, ово нису

априори лекови када је у питању лечење повишеног крвног притиска ( иако ће о
овоме тек бити речи) .Који би лекови били најважнији? Ово би била друга група( о
томе ће бити речи)- То су бета блокатори, блокатори калцијумових
канала, АЦЕ инхибитори, сартани, тиазиди. То су нам пет главних
група лекова који су антихипертензиви прве групе. Све остало су
антихипертензиви друге групе.
АНТИХИПЕРТЕНЗИВИ ДРУГЕ ГРУПЕ:
Лекови које ћемо сад спомињати су антихипертензиви друге групе . Шта то значи?
Користимо их онда када антихипертензиви прве линије нису делујући или су
недовољно делујући. Дакле који би били примери лекова који су алфа 2 агонисти,
наглашавамо превасходно на центалном нивоу, на нивоу пресинаптичких алфа 2
рецептора:
ПРИМЕР: МЕТИЛДОПА(спомињана је) и КЛОНИДИН .То су два лека која су
од значаја при чему ћемо посебно да нагласимо метилдопу, која је код нас и
регистрована и има специфично место у лечењу повишеног крвног притиска.
Метилдопа је, сам назив каже метиловани дериват допе, односно метиловани
дериват аминокиселине фенилаланина који је заправо прекурсор тј. метилдопа је
заправо лажни прекурсор у синтези катехоламина. Она се наравно преузима као и
друге ароматичне аминокиселине у симпатикусни нервни завршетак, у овом
конкретном случају у централне адренергичке неуроне и она заправо сада
интерферира као лажни прекурсор са синтезом НА. Неће настати класичан НА
него метил НА- алфа метил норадреналин као пандам НА. Овај пандам НАу
задржава активност, тако да је то важно да нагласимо јер НА као такав не може да
се да и да испољи ове централне ефекте, због тога дајемо нешто што личи на НА и
што би по тој сличности могло да се везује за адренергичке рецепторе.
Дакле АЛФА-МЕТИЛ НОРАДРЕНАЛИН који настаје у процесу биосинтезе
катехоламина у централним адренергичким неуронима се када стигне нервна
стимулациј, ослободи из пресинаптичких нервних завршетака и делује на
властите аутоинхибиторне алфа 2 рецепторе. Финални ефекат је инхибиција
симпатикусног тона на централном нивоу што за последицу има пад крвног
притиска. Шта је још важно напоменути да би се разумело због чега се одржава
хипотензивна, а не хипертензивна... Добра ствар је што је метил- НА, као лажни
НА добро делује на пресинаптичке алфа 2 рецепторе и опонаша дејство НА на
нивоу пресинаптичких алфа 2 рецептора, а да при том мало делује на
постинаптичке алфа 1 рецепторе.
Зашто је то важно- ако би деловао интензивно на алфа 1 рецепторе имали
бисмо са једне стране пад, а са друге пораст крвног притиска што не би
резултовало финалним смањењем крвног пр. који имамо у конкретном случају,
тако да је добро што се врло слабо везује за постсинаптичке алфа 1 рецепторе .
Дакле овај лек доминантно делује централно.
Због чега периферни ефекти овде нису много значајни? Ако причамо о
периферним ефектима метилдопе извесно је да их остварује у извесној мери:

16
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

 један ефекат је скромна вазоконстрикција што резултује повишеним

крвним притиском.
 ДРУГИ КОРИСТАН ЕФЕКАТ ЈЕ инхибиција пресинаптичког
ослобађања НА из ових симпатикусних постганглијских неурона што би
резултовало смањењем крвног притиска, спречавали бисмо периферну
вазоконстикцију. Међутим ти ефекти алфа 1 благе стимулације и смањење
ослобађање НА на периферији се у суштини потире. Због тога оно што
провладава и што јесте кључни механизам дејства метилдопе је ово што смо
објаснили , што се дешава на централном нивоу.
*Метилдопа је централни антихипертензив као антихипертензив друге линије,
он је антихипертензив првог избора за специфичну популацију-труднице.
Доказано је ефикасан и безбедан како за мајку тако и за плод, тако да је лек избора
када је у питању хипертензија у трудноћи.
 КЛОНИДИН остварује ефекте сличне метилдопи на централном нивоу и
на тај начин изазива пад крвног притиска.
Што се тиче алфа 2 агониста друга значајна терапијска примена коју имамо да
споменемо јесте терапија глаукома отвореног угла и такође се користе за лечење
окуларне хипертензије, што нам је мање више исто, из разлога што код глаукома
имамо пораст интраокуларног притиска. Како долази до пораста интраокуларног
притиска? Може на два начина:
 Или се прекомерно синтетише очна водица што је мање вероватно
механизам.
 Вероватнији механизам је нека опструкција у отицању очне водице из
предње очне коморе. ( у највећем броју случајева).
Да бисмо разумели механизам дејства лекова шта је још потребно споменути.
Очну водицу продукује-ШТА? ГДЕ се продукује? Епител цилијарног тела
продукује очну водицу. ШТА ЈЕ ГЛАВНО за продукцију очне водице?
Симпатикусна стимулација преко бета 1 и бета 2 рецептора. Дакле на епителу
цилијарног тела се налазе бета 1 и бета 2 рецептори чијом стимулацијом долази до
продукције очне водице. Шта смо онда тиме рекли? Лекови који ће се користити
између осталог су уосталом прва линија за лечење повишеног интраокуларног
очног притиска би били бета блокатори.
*ГДЕ СЕ НАЛАЗЕ АЛФА 2 РЕЦЕПТОРИ?
Они се налазе пресинаптички на истом оном симпатикусном нервном завршетку
који запљускује епител цилијарног тела, ослобађа адреналин односно
норадреналин и норадреналин .... синтезу очне водице. Шта нам треба? Треба нам
нешто што ће да делује стимулаторно на пресинаптичке алфа 2 рецепторе, да
спречимо даље ослобађање норадреналина, да бисмо смањили синтезу очне
водице, и тиме смо стигли до наших данашњих лекова који делују превасходно
смањењем продукције очне водице стимулишући пресинаптичке инхибиторне
алфа 2 рецепторе и заправо смањују периферни тонус симпатикуса и стимулацију
продукције очне водице од стране симпатикуса. Још једним механизмом ови

17
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

лекови делују корисно у терапији глаукома – повећавају отицање очне водице тзв.
УВЕОСКЛЕРАЛНИМ( кроз корен ириса, простор у цилијарном телу,
супрахориоидни простор) и ЕПИСКЛЕРАЛНИМ путем кроз Шлемове канале.
Тако да ови лекови додатно преко алфа 2 рецептора поспешују отицање очне
водице увеосклераним путем. Ови лекови су специфични, каже се да имају дуални
механизам дејства јер на два различита начина, која иначе доприносе порасту
повишеног интраокуларног притиска, заправо смањују исти.
Што се тиче представника: примонидин је главни, једини код нас регистрован.
Локано тј топикално се примењује у облику капи за очи. Он је 1000х селективнији
за алфа 2 рецепторе јер ако би деловао на алфа 1 рецепторе у крвним судовима
ока, он би реметио ту циркулацију ока, ако би деловао на алфа 1 рец који су иначе
присутни у мускулусу дилататору дужице он би изазивао мидријазу. Дакле,
примонидин делује врло селективно на алфа 2 рецепторе. Примонидин је на
тржишту присутан и са лековима који се користе за лечење глаукома - повишеног
интраокуларног притиска: то су бета блокатори, аналози простагландина,
апраклонидин –високо селективно алфа 2 агонист, код нас није регистрован.

 МЕШОВИТИ СИМПАТОМИМЕТИЦИ- СИМПАТОМИМЕТИЦИ

КОЈИ ДЕЛУЈУ ДИРЕКТНО И ИНДИРЕКТНО НА АДРЕНЕРГИЧКЕ
РЕЦЕПТОРЕ
Они нису лекови у ужем смислу те речи. Ми овде заправо причамо о ефедрину и
песудоефедрину.
ЕФЕДРИН-
он је алкалоид, лек, агенс са веома неселективним дејством, зашто? Дакле он
делује као агониста алфа 1, алфа 2 и бета 1 и бета 2 рец, додатно, стимулише
ослобађање норадреналина из симпатикусних неурона, тако да заправо на свим
релевантним местима утиче на норадренергичку трансмисију, делује врло
неселктивно. Код нас није регистрован, али од стране Европске агенције за лекове
стоји као регистрован и да се користи ограничено у неким ситуацијама: за лечење
напада бронхијалне астме јер је он бета 2 агонист што је и очекивано , такође је
индикован за лечење хипотензије, током анестезије- спиналне, епидуралне: где
делује као алфа један агониста и ми очекујемо да ради вазоконстрикцију и да
може да подигне крвни притисак. Примена ефедрина смањује апетит, повећава
конц., снагу и слично. И он и псеудоефедрин су на листи недозвољених супстанци.
На тржишту имамо отс препарате ефедрина.
Псеудоефедрин:
један од 4 енантиомера ефедрина који има ширу терапијску примену. Он ради
исто што и ефедрин, наводно више делује на ослобађање НА, а има мањи
афинитета за алфа и бета рецепторе. Иначе псеудоефедрин је нама познат као
назални конгестив, али за разлику од алфа 1 назалних деконгестова које смо
споменули као топикалне препарате псеудоефдрин се користи системски, не пер
ос, за назалну деконгестију. Оно што треба да поменемо је опрез: кад год се ови
препарати са псудоефедрином користе код пацијената са КВС болестима, са
18
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

дијабетесом- што је јасно јер је он неселективан, прљав механизам дејства. Он се

на тржишту налази као системски назални деконгестив, угл. у комбинацији са
разл.нестероидним антиинфламаторним лековима и са различитим
антихистаминицима- У КОМБИНОВАНИМ ПРЕПАРАТИМА НА ТРЖИШТУ
 ИНДИРЕКТНО ДЕЛУЈУЋИ СИМПАТОМИМЕТИЦИ:
И овде немамо лекове у правом смислу те речи. То су они који доводе до пораста
конц. НА у организму, дакле повећавају нивое ендогеног НА– они то могу да раде
на два начина:
Или ће поспешивати ослобађање НА у синапсу или ће спречавати његов аптејк па
ће га на тај начин задржавати у синапси.
Шта од лекова треба да споменемо? АМФЕТАМИН је представник. Он се због
структурне сличности са НА преузима тим аптејком 1 у пресинаптички нервни
завршетак и путује у везикуле где се опет уместо НА преко везикуларног
транспортера који иначе прихвата НА који се сада рециклира, уместо НА се пакује
у везикуле и чека да стигне талас деполаризације и да се ослободи као и НА. Ми
задржавамо НА, терамо да се ослободи из ћелије, да делује на постсинаптички
неурон тј. на периферну ћелију ОВО ЈЕ МЕХАНИЗАМ ДЕЈСТВА: ПОВЕЋАЊЕ
КОНЦ НА ЈЕ ЕФЕКАТ АМФЕТАМИНА. Где се ово дешава? Дакле, поспешвање
норадр неуротрансмисије се дешава и на централном и на периферном нивоу.
Поред НА амфетамин повећава на сличан начин и ниво допамина, пре свега у
мезолимбичким адренергичким путевима што је заправо основ за злоупотребу
амфетамина јер се ствара тај добар осећај сто је и узрок осећаја зависности.
Данас причамо о терапијској примени амфетамина. Он и његови деривати
( метамфетамин, дексаметамин) користе код деце за лечење поремећаја који се
зове хиперактивност уз дефицит пажње. Многи лекови код деце изазивају
парадоксални ефекат. Код одраслих амфетамин изазива буђење, ексцитацију,
скроз супротно, код деце изазива седацију, на начин који није детаљно објашњен.
На тржишту се поред амфетамина и деривата налази сличан, али није
амфетаминске структуре, а то је метил дериват КОНЧЕРТА - једини лек који је
доступан деци за лечење овог поремећаја. Ово је је једно он најчешћих
психијатријских поремећаја код деце. У вези са овим испитним питањем ,дакле
индиректно делујућим симпатомиметицима (амфетамин,кончерта), можемо
спомињати и ефедрин, псеудоефедрин јер и они делују повећавајући цонц. НА ,
треба и спомињати лекове који на централном нивоу инхибирају преузимање НА,
инхибирају аптејк 1 то су лекови који налазе примену у терапији депресије, то су
лекови који интерферирају са преузимањем НА и то су трициклици, тј
трициклични антидепресиви - то су неселективни антидепресиви који између
осталог повећавају конц НА у синапси; лекови који делују селективно на
транспортер за НА ( РЕБОКСЕТИН,.?..) и имамо неселективне и за серотонин и за
НА инхибиторе преузимања: кломипрамин? имипрамин? Ово нису у ужем смислу
лекови који делују на аутономни нервни систем, али је ово довољно.

19
 10.10.2018
ПРЕДАВАЊЕ

20