contents
M E D I C I N U S
Chief Editor Dr. Raymond R. Tjandrawinata
Executive Editor Dwi Nofiarny, Pharm., Msc.
Editorial Staff dr. Ratna Kumalasari, dr. Della
Manik Worowerdi Cintakaweni, Liana W
Susanto, M biomed., dr. Lubbi Ilmiawan, dr.
Novita Pangindo Manoppo, dr. Prihatini,
Puji Rahayu, Apt., Anggie K.S Kristyanti,
S.Farm., MM., Apt., Indra Manenda Rossi,
S.Sos.
Peer Review Prof. Arini Setiawati, Ph.D,
Jan Sudir Purba, M.D., Ph.D, Prof. Dr. Med.
Puruhito, M.D., F.I.C.S., F.C.T.S, Prof. DR. Dr.
Rianto Setiabudy, SpFK
Editorial Office Titan Center, Lantai 5, Jalan
Boulevard Bintaro B7/B1 No. 05, Bintaro
Jaya Sektor 7, Tangerang 15224, Indonesia,
Tel. +62 21 7454 111, Fax. +62 21 7453111,
Email: medical@dexa-medica.com, Website:
www.dexa-medica.com
Contribution
Medicinus Editors accept participation in
form of writings, photographs and other
materials in accordance with the mission of
this journal. Editors reserve the right to edit
or modify the writings, particulary redaction-
ally without changing the content of the
published articles, if necessary.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
1 Content
2 Instruction for Authors
LEADING ARTICLE
3 Terapi Trombolisis Pada Stroke Iskemik
6 The Influence of Oxidative Stress on Vascular
Gene Expression
ORIGINAL ARTICLE (RESEARCH)
15 Studi Keamanan Pemberian Fraksi Protein
Bioaktif DLBS1033 Pada Monyet Ekor Panjang
(Macaca fascicularis)
22 Dekompresi Mikrovaskular pada Trigeminal
Neuralgia dan Spasme Hemifasial
ORIGINAL ARTICLE (CASE REPORT)
29 Impact of Profitability, R&D Intensity, and Cash
Flow on R&D Expenditure in Pharmaceutical
Companies
33 Intestinal Perforation Presenting as Extensive
Necrotizing Enterocolitis
TECHNOLOGY
40 Efek Gliserol dan Propilen Glikol
terhadap Sifat FisisSunscreenGel
Ekstrak Etanol Curcuma Mangga
MEDICAL REVIEW
45 Skin Graft Pada Manajemen Luka Bakar
Meet the expert
51 Prof. dr. Ganesja Moelia Harimurti, SpJP(K),
FIHA, FASCC
53 MEDICAL NEWS
58 CALENDAR EVENT
59 TIPS SUKSES
MEDICINUS 1
Instruction for authors
MEDICINUS Editors receive original papers/articles of literature re-
view, research or case reports with original photographs in the field
of Medicine and Pharmacy.
1. The article that is sent to the Editor are any papers/articles that
have not been published elsewhere in print. Authenticity and ac-
curacy of the information to be the responsibility of the author(s).
2. The paper should be type in MS Word program and sent to our
editorial staff via e-mail: medical@dexa-medica.com
3. Should be type with Times New Roman font, 12 point, double
space on quarto size paper (A4) and should not two side of print-
ing.
4. The paper should be max. 8 pages.
5. All type of articles should be completed with abstract and key-
word. Abstract should not exceed 200 words.
6. The title does not exceed 16 words, if more please make it into
sub title.
7. The author’s name should be completed with correct address.
8. Please avoid using abbreviations, acronyms.
9. Writing system using a reference number (Vancouver style)
10. If there are tables or images please be given a title and descrip-
tion.
11. The papers that have been edited if necessary will be consulted
to the peer reviewer.
12. The papers should be given with data of the authors / curriculum
vitae, and the email address (if any), telphone number / fax that
can be contacted directly.
Articles in Journals
1. Standard journal article
Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with
an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med
1996; 124(11):980-3. More than six authors: Parkin DM, Clayton
D, Black RJ, Masuyer E, Freidl HP, Ivanov E, et al. Childhood leu-
kaemia in Europe after Chernobyl: 5 years follow-up. Br J Cancer
1996; 73:1006-12
2. Organization as author
The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical Ex-
ercise Stress Testing. Safety and performance guidelines. Med J
Aust 1996; 164:282-4
3. No author given
21st century heart solution may have a sting in the tail. BMJ 2002;
325(7357):184
4. Article not in English
Ryder TE, Haukeland EA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar
seneruptur hos tidligere frisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen
1996; 116:41-2
5. Volume with supplement
Shen HM, Zhang QE. Risk assessment of nickel carcinogenicity
and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102
Suppl 1:275-82
6. Issue with supplement
Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reac-
tions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(1 Suppl 2):89-97
7. Volume with part
Ozben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in
non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem
1995;32(Pt 3):303-6
8. Issue with no volume
Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacera-
tions of the leg in ageing patients. N Z Med J 1990; 107(986 Pt
1):377-8
9. Issue with no volume
Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrod-
esis in rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320):110-4
10. No volume or issue
Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer pa-
tient and the effects of blood transfusion on antitumor responses.
Curr Opin Gen Surg 1993:325-33
11. Pagination in roman numerals
Fischer GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and he-
matology. Introduction Hematol Oncol Clin North Am 1995; Apr;
9(2):xi-xii
Books and Other monographs
12. Personal author(s)
2 MEDICINUS
Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nur-
ses. 2nd ed. Albany (NY):Delmar Publishers; 1996
13. Editor(s), compiler(s) as author
Norman IJ, Redfern SJ, editors. Mental health care for eldery peo-
ple. New York:Churchill Livingstone; 1996
14. Organization(s) as author
Institute of Medicine (US). Looking at the future of the medicaid
program. Washington:The Institute; 1992
15. Chapter in a book
Note: This Vancouver patterns according to the page marked with
p, not a colon punctuation like the previous pattern).
Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH,
Brenner BM, editors. Hypertension: Patophysiology, Diagnosis
and Management. 2nd ed. New York:Raven Press; 1995.p.465-78
16. Conference proceedings
Kimura J, Shibasaki H, editors. Recent Advances in clinical neu-
rophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of
EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan.
Amsterdam:Elsevier; 1996
17. Conference paper
Bengstsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, pri-
vacy and security in medical information. In: Lun KC, Degoulet P,
Piemme TE, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World
Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Swit-
zerland. Amsterdam:North-Hollan; 1992.p.1561-5
18. Scientific or technical report
Issued by funding/sponsoring agency:
Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed
during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas(TX):Dept.
of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and In-
spections; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860
Issued by performing agency:
Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editors. Health Services Re-
search: Work Force and Education Issues. Washington:National
Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Spon-
sored by the Agency for Health Care Policy and Research
19. Dissertation
Kaplan SJ. Post-hospital home health care: The eldery’s access
and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington Univer-
sity; 1995
20. Newspaper article
Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates
50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21;
Sept A:3 (col.5)
21. Audiovisual material
HIV + AIDS: The facts and the future [videocassette]. St. Louis
(MO): Mosby-Year Book; 1995
electronic material
22. Journal article on the Internet
Abood S. Quality improvement initiative in nursing homes: the
ANA acts in an advisory role. Am J Nurs [serial on the Internet].
2002 Jun [cited 2002 Aug 12]; 102(6):[about 3 p.]. Available from:
http://www.nursingworld.org/AJN/2002/june/Wawatch.htm
23. Monograph on the Internet
Foley KM, Gelband H, editors. Improving palliative care for can-
cer [monograph on the Internet]. Washington: National Academy
Press; 2001 [cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.nap.
edu/books/0309074029/html/
24. Homepage/Web site
Cancer-Pain.org [homepage on the Internet]. New York: Associa-
tion of Cancer Online Resources, Inc.; c2000-01 [updated 2002
May 16; cited 2002 Jul 9]. Available from: http://www.cancer-
pain.org/
25. Part of a homepage/Web site
American Medical Association [homepage on the Internet]. Chi-
cago: The Association; c1995-2002 [updated 2001 Aug 23; cited
2002 Aug 12]. AMA Office of Group Practice Liaison; [about 2
screens]. Available from: http://www.ama-assn.org/ama/pub/
category/1736.html
26. CD-ROM
Anderson SC, Poulsen KB. Anderson’s electronic atlas of hema-
tology [CD-ROM]. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;
2002
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
 Leading
Leading article
article
Terapi Trombolisis Pada Stroke Iskemik
Hardhi Pranata,
Konsulen Departemen Saraf&Unit Stroke RSPAD Gatot Soebroto
Ketua Umum Perhimpunan Dokter Herbal Medik Indonesia
Terapi Trombolisis pada pasien Stroke Iskemik
hingga saat ini masih kontroversial, disebab-
kan oleh berbagai kendala baik jarak waktu
antara onset dengan pengobat maupun
komplikasi yang timbul. Terapi Trombolisis
pertama kalinya pada tahun 1958 dan terba-
tas beberapa kasus dengan pemantuan angio-
grafi.
Sejak ditemukan CT-Scan pada tahun 1980-
an maka dapat diukur dosis obat untuk trom-
bolisis dengan pemantauan yang lebih baik.
Penggunaan streptokinase sebagai tromboli-
sis ternyata menunjukkan hasil yang tidak
memuaskan, sedangkan penggunaan meng-
gunakan Tissue Plasminogen Activator (TPA)
menunjukkan hasil yang memuaskan, mes-
kipun dilaporkan juga dampak terjadinya
transformasi hemorhagik pada stroke iskemik.
Pada penelitian Studi Metaanalisis Secara
Acak Terkontrol, terdapat perbedaan sebe-
sar 55 dari 1.000 pasien dengan pengobat
TPA dalam waktu 6 jam dari onset, yaitu jum-
lah pasien stroke yang meninggal atau cacat
dibandingkan dengan placebo. US FDA mere-
komendasikan penggunaan intravenous TPA
sejak tahun 1996, berdasarkan hasil studi
NINDS+TPA Stroke Study. Pemberian IV-TPA
dalam tempo 2 jam, menunjukkan perbaikan
klinis sebesar 31%-50% dibanding perbaikan
klinis sebesar 20% - 38% pada placebo. Resiko
utama dari pengobatan ini adalah stroke he-
morhagik simptomatik dengan pemberian iv –
TPA sebesar 2,4% dibanding 0,6% yang terjadi
pada placebo.
Sejak dipublikasikan pd th 1995 oleh
NATIONAL INSTITUTE of NEUROLOGICAL DIS-
ORDERS & STROKE (NINDS), penelitian TPA
per-intravenous pada Stroke Istemik akut pada
usia lanjut hasilnya tidak dapat diperkirakan.
Pemberian intravenous trombolitik generasi
baru sedang dalam phase penelitian klinis.
Studi awal dari Tenecteplase (TNK) pada pa-
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
sien stroke menunjukkan hasil klinis yang
tidak berbeda antara dosis 0,9 mg/kg/iv de-
ngan dosis rendah 0,1 mg/Kg/iv. Desmotepla-
se, suatu fibrin spesifik Plasminogen Aktivator,
merupakan bahan rekayasa genetik dari kele-
lawar. Studi awal menunjukkan Desmoteplase
yang diberikan pada onset 3-9 jam dari phase
akut stroke dengan menggunakan kriteria MRI
menunjukkan perbaikan klinis, tetapi pada
phase III Desmoteplase in Active Stroke Trial –
2 (DIAS-2) tidak menunjukkan manfaat klinis.
ALTEPLASE
Alteplase (TPA) merupakan satu-satunya obat
yang dilegalisasi oleh FDA bagi penanganan
stroke iskemik akut dengan waktu kurang
dari 3 jam sejak onset stroke. Keterlambatan
pemberian obat dan sempitnya waktu terapi
merupakan faktor yang utama bagi penggu-
naan iv-TPA pada stroke iskemik. The European
Cooperative Acute Stroke Study (ECASS III) te-
lah menguji efikasi dan keamanan Alteplase
yang diberikan antara 3 – 4,5 jam setelah onset
stroke. Sebesar 52,4% pasien yang mendapat
iv-TPA menunjukkan perbaikan klinis sete-
lah 90 hari terapi, dibandingkan 45,2% pada
kelompok kontrol (Placebo). Dijumpai Stroke
Hemorhagik Simptomatik sebesar 2,4% yang
mendapat iv-TPA (kelompok pengobatan)
dibanding 0,2% kelompok kontrol (Placebo).
Dibanding studi NINDS, pada studi ECASS III,
dalam kriteria eksklusi dimasukkan juga Dia-
betes Mellitus, riwayat stroke dan usia diatas
80 tahun.
Hingga saat ini US FDA tidak merekomen-
dasi penggunaan iv-TPA diatas 3 jam bagi
stroke iskemik, sedangkan American Heart
Association/American Stroke Association
mempu-blikasi rekomendasi penggunaan iv-
TPA pada onset 3 – 4,5 jam dengan syarat pas-
ien harus datang ke Stroke Center, onset kurang
dari 4,5 jam, dan derajat keparahan stroke dini-
lai dengan skala N1HS (skor maksimum 42).
MEDICINUS 3
 Leading article
KONTRA INDIKASI PENGGUNAAN
ALTEPLASE:
1.ABSOLUT:
• Riwayat atau dugaan Stroke Hemorhagik.
• Dugaan pendarahan Sub Arachnoid.
• ArterioVenous Malformation
• Tekanan darah Sistolik lebih dari 185 mmHg
atau tekanan darah Diastolik lebih dari 110
mmHG.
• Kejang dengan gejala sisa Defisit
• Neurologik
• Jumlah trombosit kurang dari 100.000/mm3
• Waktu Protombin >15 atau INR >1,7
• Pendarahan akut disaluran kencing dan
usus atau Trauma Akut (Fraktur).
• Trauma Akut (Fraktur atau trauma kepala)
• Pasca stroke kurang dari 3 bulan.
• Suntikan intra arterial pada daerah Non
Compressible dalam waktu 1 minggu.
2.RELATIF
Dugaan perikarditis akut
Perbaikan klinis stroke yang cepat
Infark Miokard kurang dari 3 bulan
Kadar gula darah <50 mg% atau lebih dari 400
mg%
CARA PENGGUNAAN ALTEPLASE:
1.Apabila tidak ada kontra indikasi, maka
pasang selang infus:
Tahap I: pasang selang infus untuk Alteplase.
Tahap II: pasang selang infus untuk komplikasi
yang mungkin terjadi.
2.Dosis yang dianjurkan yaitu:
Sebanyak 0,9 mg/Kg per berat badan (diinfus
lebih dari 60 menit, sedangkan 10% dari dosis
total yang diberikan sebagai bolus intrave-
nous selama 1 menit).
Pasien harus dirawat di ruang “Critical Care”
untuk menilai fungsi neurologik, tekanan da-
rah serta fungsi kardiovaskuler. Para dokter
harus memantau komplikasi serta menanga-
ninya. Efektifitas terapi Trombolisis ini tergan-
tung pada kriteria inklusi dan eksklusi. Tidak
boleh diberikan terapi lain seperti: Antiplatelet
atau Antikoagulan karena akan meningkatkan
resiko perdarahan.
4 MEDICINUS
Alteplase cukup aman serta efektif bila diberi-
kan pada pasien yang memenuhi kriteria serta
kurang dari onset 3 jam. Pemberian alternatif
Indra arterial Trombolisis dengan dosis lebih
rendah dapat diberikan secara selektif pada
onset 3 – 6 jam dan sumbatan terjadi pada
daerah Arteri Cerebri Media.
TERAPI TROMBOLISIS DI INDONESIA
Penggunaan alteplase di Indonesia masih sa-
ngat jarang, mengingat sebagian besar pasien
yang datang ke Rumah Sakit tidak memenuhi
kriteria inklusi, terutama syarat onset kurang
dari 3 jam. Rumah Sakit Jantung HARAPAN
KITA melaporkan pemberian intra arterial
trombolisis TPA pada 3 kasus Stroke Iskemik
pasca kateterisasi jantung dengan pemberian
dosis awal (bolus) bervariasi antara 3-6 mg dan
diikuti dengan 0,9 mg/kg Berat Badan perdrip,
dan menunjukkan pemulihan klinis yang baik.
RSPAD GATOT SOEBROTO juga melaporkan
pada 10 kasus Stroke Iskemik Akut dengan
onset kurang dari 6 jam dilakukan intra arte-
rial trombolisis, memakai Intergrillin 10 mg,
dengan hasil baik dan tidak ada komplikasi pen-
darahan. Demikian pula pemberian intra arterial
anti koagulan Heparin 5.000U diberikan pada
Stroke Iskemik Sub Akut (onset antara 2 minggu
hingga 3 bulan) menunjukkan perbaikan klinis.
ORAL TROMBOLISIS
Sejak tahun 2003: RSPAD GATOT SOEBROTO
menggunakan Lumbrokinase, yaitu Oral Trom-
bolisis yang bekerja sebegai fibrinolisis, serta
antiplatelet agregasi. Pemakaian Lumbroki-
nase dengan dosis 3 x 200 mg, diberikan sejak
phase Akut Stroke Iskemik, hingga phase kro-
nik. Hingga saat ini tidak terdapat komplikasi
yang serius pada pasien stroke. Pada tahun
2007 dilakukan “Studi Multi Center Double
Blind Placebo Controlled” di Indonesia, de-
ngan pemberian Lumbrokinase pada 44 pa-
sien (21 mendapat lumbrokinase dan 23 place-
bo) didapatkan perbaikan indeks Barthel pada
kelompok Lumbrokinase, dibanding dengan
kelompok kontrol (Placebo) sebesar 85,7%. Se-
dangkan perbaikan motorik terjadi pada hari
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

ke 14 dari Ektremitas Superior dan perbaikan
motorik pada hari ke 28 dari ekstremitas infe-
rior.
Potensi bahan alam bagi Pengobatan Stroke:
Indonesia merupakan Negara Mega-Biodiver-
sitas yang ke-2 di dunia setelah Brasilia, dari
30.000 jenis spesies tumbuhan berkhasiat
obat, kurang lebih 75% tumbuh di Indonesia,
dan hingga saat ini baru 1.000 jenis tanaman
yang di manfaatkan. Herbal (tanaman obat)
dapat dimanfaatkan dalam upaya kesehatan
Promotif, Preventif, Kuratif, Rehabilitatif mau-
pun Paliatif. Tanaman Obat Asli Indonesia
(Jamu) telah dikenal dan dipergunakan bera-
bad-abad di Indonesia, secara empiris dipakai
oleh masyarkat sebagai bagian dari pengobat-
an. Dan diperkirakan 80% pernah menggu-
nakan herbal atau jamu sebagai bagian dari
pengobatan. Berbagai macam tumbuhan
obat yang diduga bermanfaat baik pengoba-
tan langsung stroke maupun untuk upaya pro-
motif maupun preventif adalah:
A. Tanaman obat yang berfungsi sebagai anti
koagulan diantaranya
1.Daun dewa (Gynura segetum),
2.Temu putih (Curcuma zedoaria),
Buah makasar (Brucea javanica L.),
Iler/miana (Coleus scutellarioides (L) Benth.),
B.  Tanaman obat yang berfungsi sebagai he-
mostatik diantaranya
1.Sambaing darah (Excoecaria bicolor Hassk.),
2.Akar alang-alang (Imperata cylindrical),
3.Andong (Cordyline fructicosa Linn.),
4.Temu putih (Curcuma zedoaria),
5.Cakar ayam (Selaginella doederleinii Hieron),
6.Buah makasar (Brucea javanica L).
C. Tanaman obat yang memiliki efek far-
makologi memperlancar sirkulasi darah di-
antaranya
1.Daun dewa (Gynura segetum),
2.Konfrey (Symphytum officinale L.),
3.Pegagan (Centella asiatica (L) Urtban.),
4.Mengkudu (Morinda citrifolia),
5.Sambung nyawa (Gynura procumbens),
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Leading article
6.Pulai (Alstonia scholaris R.Br.),
7.Selasih (Ocimum basilicum L.),
8.Cabe jawa (Piper retrofractum Vahl.),
9.Baru cina (Artemisia vulgaris L.),
10.Jahe merah (Zingiber officinale Linn).
Disamping kekayaan flora, maka fauna di In-
donesia ini mempunyai potensi besar bagi
pengobatan stroke, seperti ludah kelelawar
(mengandung bahan trombolisis), lintah
(mengandung Hirudin, serta bahan anti koa-
gulan), ular (mengandung bahan trombolisis
sera Nert Growth Factor Bakteri, serta obat
anti hipertensi), serta cacing (lumbrokinase
berkhasiat sebagai anti platelet agregasi, fibri-
olisis, dan antikoagulan). Maka sudah saatnya
kita mengembangkan penelitian bioteknologi
untuk memanfaatkan potensi bahan alam dari
Indonesia bagi manfaat pengobatan.
Daftar Pustaka
1. De Keyser J, Gdovinova Z, Uyttenboogaart M, et al. Intrave-
nous alteplase for stroke: beyond the guidelines and in par-
ticular clinical situations. Stroke 2007; Sep; 38(9):2612-8
2. Hill, Michael D, Buchou, Alistair: Trombolisis for acute ischem-
ic stroke: results of the canadian altephase for stroke effec-
tiveness study. 2003
3. Senami, Fahmi M, Grotta, James C: Thrombolytic therapies in
prevention and treatment of ischemic stroke, Butter Worth-
Heinemann: Philadelphia; 2005
4. Fadil, M, Hanafy D, Yuniadi Y: Trombolisis intra arterial pen-
gobatan pada stroke iskemik peri-Angiografi kozoner: pen-
galaman awal di Pusat Jantung Nasional Harapan Kita. Jurnal
Kardiologist Indonesia 2010; Des; 31
5. Haley EC Jr, Lyden PD, Johnston KC, et al. A Pilot dose-esca-
lation safety study of tenecteplase in acute ischemic stroke.
Stroke 2005; Mar; 36(3):607-12
6. Hacke W, Albers G, Al-Rawi Y, et al. The desmoteplase in acute
ischemic stroke trial (DIAS):A phase II MRI-based 9 hour
window acute stroke thrombolysis trial with intravenous
desmoteplase. Stroke 2005; Jan; 36(1):66-73.
7. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with altepla-
se 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Eng J Med
8.
2008; Sep; 359(13):1317-29
Misbach Y; Janni J; Kustiowati E, dkk: Treatment of acute
ischemic stroke with plasmin (Rhoug Zuan Zia Onang). A
Multicenter Double Blind Placebo Controlled Study. Komnas
Perdossi 2007
9. Thrombolytic therapy with streptokinase in acute ischemic
stroke. The Mutlicenter Acute Stroke Trial-Europe Study
Group. N Eng J Med 1996; Jul; 335(3):145-50.
10. Jing Lizong; Jin Huimiyo; Zhang Guo Ring, et all: Changes in
coagulation and tissue plasminogen activator after treatment
of cerebral infarction with lumbrokinase I clinic hemorheol-
ogy and microcirculation. 23(2000);2/3-218
11. Ji Hong Zui; Wang Liau; Bi Hui; et all: Mechanism of lumbroki-
nase in protection of cerebral ischemic in euro plan. Journal
of Pharmacology. 590(2008);281-289
12. [Best Evidance] Tissue plasminogen activator for acute
ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disor-
ders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Eng J Med 1995;
Dec; 333(24):1581-7.
13. Mahendra, B; Rachmawati N.H, Evi: Atasi stroke dengan tana-
14.
man obat. Jakarta: Penebar Swadaya; 2007
Terawan. Komunikasi Pribadi; 2011
MEDICINUS 5
 Leading
Leading article article
The Influence of Oxidative Stress on
Vascular Gene Expression
Raymond R. Tjandrawinata
Dexa Medica
Eukaryotic cells have evolved highly elaborate
mechanisms to rapidly respond to changes in
their environment by altering the expression
of genes. Various forms of cellular stress con-
stitute primary signals that are transduced into
the cytoplasm and ultimately alter the expres-
sion of specific genes in the cell nucleus. One
such form of cellular stress is the production of
oxygen free radicals or reactive oxygen species
(ROS). Historically, ROS have been implicated
in a variety of distinct cellular stresses includ-
ing heat shock, ionizing and UV irradiation,
and a variety of oxidizing pollutants such as
tobacco smoke and ozone. In addition, inflam-
matory cells such as neutrophils and macro-
phages have evolved a mechanism to use ROS
in host defense. These cells release intracellu-
lar hydrogen peroxide (H2O2) and superoxide
in response to invading organisms in large
amounts that are generally toxic to the invad-
ing microorganisms. Recently, however, many
other cell types, such as fibroblasts, endothe-
lial cells (ECs), and smooth muscle cells (SMCs),
have been shown to produce ROS at relatively
low levels in response to cellular “activation”
signals.
In contrast to the view that oxidative stress
and ROS are damaging to the cell, it has been
proposed that ROS in these cells play a role as
second messengers to regulate signal trans-
duction pathways that ultimately control gene
expression and posttranslational modifica-
tions of proteins. ROS have been implicated
in a variety of diseases, including Alzheimer
disease, cancer, and vascular diseases such as
atherosclerosis. The focus of this review is to
summarize the current literature supporting
the notion that ROS in the vasculature function
as physiological regulators of gene expression
by modulating specific redox-sensitive signal
transduction pathways and transcriptional
regulatory events.
6 MEDICINUS
EC Dysfunction and Atherosclerosis
Atherosclerosis is a complex, multifactorial
disease in which the cellular and molecular
mechanisms contributing to the disease pro-
cess are poorly defined. Recent insights into
the pathogenesis of atherosclerosis suggest
that it may be viewed as a chronic inflamma-
tory disease with an underlying abnormality in
redox-mediated signals in the vasculature.1–3
In a normal, healthy state, the vessel wall is
composed of a single-cell–thick EC lining that
exhibits intimate contact with the medial layer
of vascular SMCs (VSMCs). Encircling this is the
adventitial layer consisting of a dense matrix
of connective tissue. As such, the EC is opti-
mally situated at the interface between the
circulating blood and the vessel wall to serve
as a sensor and transducer of signals within
the circulatory microenvironment. Therefore,
the EC is integral in maintaining the homeo-
static balance of the vessel through the pro-
duction of factors that regulate vessel tone,
coagulation state, cellular proliferative re-
sponse, and leukocyte trafficking. In vascular
disease, however, EC dysfunction occurs when
the cell loses its ability to maintain the normal
homeostatic balance, ultimately leading to
impairment in vasorelaxation and increased
adhesiveness of the EC lining for circulating in-
flammatory cells.3 EC dysfunction is central to
the pathogenesis of atherosclerosis. Although
the precise cellular and molecular processes
involved in the pathogenesis are unknown,
atherosclerosis is generally viewed as a chro-
nic inflammatory disease of the arterial intima
characterized by the formation of the athero-
sclerotic plaque, which is a focal accumulation
of mononuclear leukocytes, SMCs, lipids, and
extracellular matrix components.3,4 One of the
earliest detectable events in the generation of
atherosclerosis is the infiltration of inflamma-
tory cells to discrete segments of the arterial
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
wall and their transformation into lipid-laden
macrophages (foam cells). The initial recruit-
ment of leukocytes into the lesion is mediated
by an increased gradient in chemotactic fac-
tors released from the endothelium or SMCs
by various inflammatory stimuli. Accumulat-
ing evidence suggests that these inflamma-
tory signals and other “proatherogenic” stimuli
result in the production of ROS within the en-
dothelial microenvironment. As discussed be-
low, several lines of investigation suggest that
the production of ROS and the resultant oxi-
dative stress play a key role in mediating the
pathologic manifestations of EC dysfunction
associated with atherosclerosis.
Oxidative Signaling and Vascular Inflamma-
tory Gene Expression
Hyperlipidemia, diabetes, hypertension, and
smoking are well-established risk factors for
the development of atherosclerosis. However,
the molecular and cellular mechanisms link-
ing these diverse risk factors to a common
pathologic mechanism are unclear. A current
hypothesis suggests that modulation of the
expression of a selective set of vascular inflam-
matory genes by intracellular oxidative signals
may provide a molecular mechanism linking
these seemingly diverse risk factors with the
early pathogenesis of atherosclerosis.5,6 As
such, various proinflammatory or prooxidant
stimuli associated with these risk factors may
directly stimulate or sensitize vascular cells to
generate ROS. These ROS and/or their modi-
fied target biomolecules (ie, oxidized LDL)
then serve as true second-messenger cou-
pling molecules to transmit these extracellular
signals to elevated expression of atherogenic
gene products such as adhesion molecules
and other vascular inflammatory gene prod-
ucts. The induced expression of these gene
products thus promotes the infiltration of
monocytes into the vessel wall and the release
of additional proinflammatory signals. Accord-
ingly, this positive feedback loop would serve
to potentiate the local inflammatory response
and EC dysfunction. Conversely, chemical or
cellular antioxidants would protect vascular
cells against oxidative stress by scavenging
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
ROS generated from the inflammatory stimuli
and altering the oxidative milieu or by directly
modulating redox-sensitive signaling path-
ways and blocking atherogenic gene expres-
sion. Consistent with this hypothesis is the
observation that the expression of vascular
inflammatory gene products such as vascular
cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) and mono-
cytechemoattractant protein-1 (MCP-1) by di-
verse proinflammatory stimuli occurs through
a redox-sensitive mechanism involving the
redox-regulated transcription factor nuclear
7–9
factor- kB (NF-kB). Thiol antioxidants such
as pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC) and N-
acetylcysteine (NAC) and other chemically dis-
tinct antioxidants inhibit cytokine-inducible
expression of both VCAM-1 and MCP-1 in ECs.
Thus, ROS may act as specific regulators in the
signal transduction network to relay environ-
mental and physical signals generated at the
cell membrane to nuclear regulatory signals
resulting in modulation of inflammatory gene
expression.
Atherogenic Risk Factors as Mediators of
Oxidative Stress
A variety of pathophysiological processes in-
volved in atherosclerosis such as hypergly-
cemia, hypertension, hyperlipidemia, and local
hemodynamic stresses are known to mediate
elevated levels of ROS in the vasculature. How-
ever, mammalian cells are protected from ROS
by antioxidant defense mechanisms such as
the enzymes catalase, superoxide dis-mutase
(SOD), and glutathione peroxidase (GPx).
When the normal redox homeostasis of the cell
is upset and the rate of formation of ROS ex-
ceeds the capacity of the antioxidant defense
system, a condition of oxidative stress occurs.
De-spite the experimental evidence implicat-
ing redox processes and oxidative stress in the
pathogenesis of atherosclerosis, little is known
about the relative role of each of the potential
sources for ROS production in the vasculature.
We will only briefly discuss the contribution
of selected atherogenic risk factors to cellular
redox control and the involvement of selected
sources of ROS in the vasculature as they relate
to their potential involvement in mediating
MEDICINUS 7
 Leading article
redox-sensitive gene expression. There are a
variety of intracellular sources for free radicals
and ROS that have been identified. These in-
clude, but are not limited to, normal products
of mitochondrial respiration, NADPH oxidase,
nitric oxide (NO) synthases, cyclooxygenases,
lipoxygenases, cytochrome P-450 monooxy-
10,11
genase, and xanthine oxidase.
Via the action of these enzymatic sources and
the autoxidation of various soluble cellular
biomolecules, eukaryotic cells continuously
produce ROS, including superoxide anion
(O2.), hydrogen peroxide (H2O2), and hydroxyl
radicals (OH.). The literature supporting the in-
volvement of various sources of ROS and the
nature of individual reactive species has been
generalized from many different in vitro and in
vivo systems. The role of any of these sources
as they relate to ROS production is not well
established for cell types of the vasculature.
Furthermore, the relative contribution of any
of these to the pathogenesis of diseases of the
vasculature is not well established, and their
relative role will likely vary with cell type and
physiological state of the cell. Although the
identity of the ROS-generating systems in the
vasculature is not clear, evidence suggests that
NADPH oxidase-like activity appears to be a
contributing source of ROS via the ge-neration
of superoxide anion in both cultured ECs12,13
and VSMCs ,14 as well as in intact aortas.15
Molecular and enzyme inhibition studies sug-
gest that the enzyme responsible for superox-
ide production in the vasculature is similar to
the phagocyte-type NADPH oxidase;13,16–19
however, the precise molecular identity of the
oxidase is not known. Furthermore, given that
the lucigenin assay (which is routinely used to
measure NADPH production of superoxide)
has been a subject of controversy because of
its ability to spontaneously generate superox-
ide under certain assay conditions, care should
be taken in drawing conclusions about the role
of NADPH in superoxide production in studies
using this assay. Cytokines and growth factors
such as tumor necrosis factor-a (TNF-a), inter-
leukin (IL)–1b, angiotensin II (Ang II), and in-
terferon-b activate membrane-bound NADPH
8 MEDICINUS
oxidase to produce superoxide in ECs.12,14,19,20
Diphenylene iodonium, an inhibitor of NADPH
oxidase, has been shown to abrogate superox-
ide production in response to TNF-a in ECs.21
The notion that ROS ge-nerated via an NADPH
oxidase activity may function as signaling mo-
lecules to modulate vascular gene expression is
supported by the observation that NADPH oxi-
dase inhibitors block cytokine-induced VCAM-
1 and intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-
1) gene expression in human aortic ECs,21 and
attenuate Ang II–mediated activation of VCAM-
22
1 and MCP-1 in VSMCs. Consequently, the
generation of ROS via NADPH oxidase activity
in response to proinflammatory stimuli may
regulate the expression of a variety of redox-
sensitive genes in the vasculature. The ROS NO
is produced by a variety of cell types, including
ECs, macrophages, SMCs, and fibroblasts and
has been shown to be an important factor in
the regulation of many biological responses.
NO produced by the endothelium modulates
vasomotor tone, inhibits platelet aggregation,
and inhibits SMC proliferation, properties that
have been shown to be antiatherogenic.23 Sev-
eral studies have demonstrated NO regulation
of vascular inflammatory gene expression, in-
cluding that of VCAM-124,25 and MCP-1.26,27
Furthermore, several studies have de-mon-
strated that NO levels modulate the activity of
cytokine-activated NF-kB in ECs,24,27,28 thus
providing a potential mechanism for NO sup-
pression of vascular gene expression. NO may
modulate gene expression by altering the in-
tracellular oxidative environment. On the basis
of the cell type or concentrations present, NO
has been shown to both augment29,30 and in-
hibit31,32 oxygen radical–mediated tissue dam-
age and lipid peroxidation. NO has been shown
to (1) reduce superoxide generation,26,33 (2) in-
hibit oxidation of LDL and delay the formation
of lipid perox-ides,34 and (3) redirect the reac-
tivity of partially reduced oxygen species.35
On the other hand, NO can react with super-
oxide to produce peroxynitrite anion (ONOO-),
which is a potent oxidant.36 In fact, although
ONOO- itself is a highly reactive free radical,
it is possible that ONOO- could subsequently
nitrosylate sulfhydryl groups to form S-nitro-
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

sothiols.37 Therefore, NO exhibits a dual redox
function that is based on its interaction with
other ROS. Thus, through direct modulation of
intracellular oxidative stress, NO can modulate
signaling pathways (such as those involved in
NF-kB activation) and regulate the expression
of vascular inflammatory genes such as VCAM-
1 and MCP-1.
Hypertension and Angiotensin II
Hypertension is an established risk factor for
the development of vascular disease, and
both clinical and experimental evidence sup-
port a potential role of the renin-angiotensin
system in contributing to the pathogenesis
of hypertension-associated atherosclerosis.6
Recent studies have supported a role for Ang
II in the generation of oxidative stress in the
vasculature via the induction of superoxide via
14
NADPH oxidase. In addition, Ang II has been
shown to stimulate the increase of both MCP-1
and VCAM-1 mRNA expression in rat aortas.38
In these experiments, the increased expression
of both VCAM-1 and MCP-1 by Ang II could be
blocked by NADPH oxidase inhibitors and ca-
talase, suggesting that NADPH oxidase may be
contributing to oxidative stress and regulation
of vascular inflammatory genes via the gene-
ration of H2O2. Thus, Ang II, through the forma-
tion of oxidative stress and increased levels of
proinflammatory genes in the vessel wall, may
serve as a molecular link between hyperten-
sion and the pathogenesis of atherosclerosis.
Hyperglycemia
Other established risk factors for the develop-
ment of vascular disease are complications
related to diabetes as a consequence of hyper-
glycemia. Diabetes-associated hyperglycemia
produces an intracellular oxidative stress that
leads to vascular dysfunction.39 It has been
documented that relatively high concentra-
tions of glucose stimulate superoxide genera-
tion and enhance cell-mediated LDL peroxida-
tion in ECs.40,41 In addition, incubation of ECs
with high concentrations of glucose result in
an increased activation of the redox-sensitive
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Leading article
transcription factor NF-kB,42 suggesting that
hyperglycemia may activate endothelial gene
expression via activation of NF-kB. Advanced
glycation end products (AGEs) are posttrans-
lational modifications of cellular proteins be-
lieved to play a role in the vascular complica-
tions associated with diabetes.43 Interaction of
AGEs with cell surface receptors (RAGEs) has
been shown to generate ROS, decrease the
levels of reduced glutathione, and activate NF-
kB.44,45 Chronic AGE accumulation in animals
promotes VCAM-1 expression and formation
of atherosclerotic lesions in the absence of
46
hyperglycemia. In addition, AGE-induced ex-
pression of VCAM-1 and monocyte/endothelial
interactions can be blocked by antioxidants.46
These observations suggest that pathogenic
processes associated with diabetes may result
in modulation of the intracellular redox state
and expression of redox-sensitive inflamma-
tory genes in the vessel wall.
Modified LDL
One of the earliest events in atherosclerosis
is the oxidative modification of lipoproteins
(in particular, LDL) in the vessel wall. The role
of oxidatively modified LDL (oxLDL) as an im-
portant oxidative signal in the pathogenesis of
atherosclerosis has been well established.5,47
oxLDL is a complex structure consisting of sev-
eral chemically distinct oxidants. oxLDL alters
the intracellular redox status of the cell in part
through the generation of superoxide48 and
has been implicated as an important prooxi-
dant signal in the pathogenesis of atheroscle-
rosis.5 Although controversial, several studies
suggest that oxLDL or fatty acid hydropero-
xides (one of the more abundant components
of oxLDL) act as prooxidant signals to regulate
monocyte adhesion, vascular gene expres-
sion such as ICAM-1 and VCAM-1,49,50 and
redox-sensitive transcriptional factors such as
activator protein-1 (AP-1)51 and NF-kB.52–54
Although the concentrations of oxLDL used
in some of these studies may be greater than
that predicted to occur in circulating serum, it
has been suggested that in vivo, LDL accumu-
lates and is oxidized in a localized micro-en-
MEDICINUS 9
 Leading article
vironment that is relatively sequestered from
5,55
plasma antioxidants. In contrast to the ef-
fects of oxLDL, nonmodified (native) LDL has
also been shown to induce adhesion molecule
expression on ECs.56,57 Therefore, the role of
oxidation of the LDL particle and the exact
nature of the chemical oxidants in mediating
endothelial/leukocyte adhesion is an area for
additional investigation. Also controversial is
the enzymatic source of LDL oxidation. It has
been proposed that cellular lipoxygenases
(LOs) may mediate LDL oxidation and the for-
mation of fatty acid hydroperoxides in several
cell types. Increased levels of 15-LO activity
have been detected in atherosclerotic lesions
in rabbit and human aorta compared with nor-
mal arteries.58,59 Furthermore, transient over-
expression of 15-LO enhances TNF-a–induced
VCAM-1 expression,60 and 5-LO inhibitors
blocked IL-1b–induced VCAM-1 expression in
ECs. (61) To gether, these studies suggest a role
for oxLDL as a prooxidant signal that modu-
lates the expression of redox-sensitive inflam-
matory gene products. As of yet, the exact
nature of the cellular signals that lead to the
generation of oxidized lipids are not known,
although LOs likely play a key role.
Daftar Pustaka
1. Medford RM. Antioxidants and endothelial expression of
VCAM-1: a molecular paradigm for atherosclerosis. In: Gallo
LL, ed. Cardiovascular Disease 2. New York, NY: Plenum Press;
1995:121–127.
2. Offermann MK, Medford RM. Antioxidants and atherosclero-
sis: a molecular perspective. Heart Dis Stroke. 1994;3:52–57.
3. Ross R. Cell biology of atherosclerosis. Annu Rev Physiol.
1995;57: 791–804.
4. Gibbons GH, Dzau VJ. Molecular therapies for vascular dis-
eases. Science. 1996;272:689 –693.
5. Steinberg D, Parthasarathy S, Carew TE, Khoo JC, Witztum JL.
Beyond cholesterol: modifications of low-density lipoprotein
that increase its atherogenicity. N Engl J Med. 1989;320:915–
920.
6. Alexander RW. Theodore Cooper Memorial Lecture. Hyper-
tension and the pathogenesis of atherosclerosis: oxidative
stress and the mediation of arterial inflammatory response:
a new perspective. Hypertension. 1995; 25:155–161.
7. Marui N, Offermann MK, Swerlick R, Kunsch C, Rosen CA, Ah-
mad M, Alexander RW, Medford RM. Vascular cell adhesion
molecule-1 (VCAM-1) gene transcription and expression are
regulated through an antioxidant-sensitive mechanism in
human vascular endothelial cells. J Clin Invest. 1993;92:1866
–1874.
8. Weber C, Erl W, Pietsch A, Strobel M, Ziegler-Heitbrock HW,
Weber PC. Antioxidants inhibit monocyte adhesion by
10 MEDICINUS
suppressing nuclear factor-kappa B mobilization and in-
duction of vascular cell adhesion molecule-1 in endothe-
lial cells stimulated to generate radicals. Arterioscler Thromb.
1994;14:1665–1673.
9. Satriano JA, Shuldiner M, Hora K, Xing Y, Shan Z, Schlondorff
D. Oxygen radicals as second messengers for expression of
the monocyte chemoattractant protein, JE/MCP-1, and the
monocyte colony-stimulating factor, CSF-1, in response to tu-
mor necrosis factor-alpha and immunoglobulin G: evidence
for involvement of reduced nicotinamide adenine dinucle-
otide phosphate (NADPH)-dependent oxidase. J Clin Invest.
1993;92:1564 –1571.
10. Freeman BA, Crapo JD. Biology of disease: free radicals and
tissue injury. Lab Invest. 1982;47:412– 426.
11. Kehrer JP. Free radicals as mediators of tissue injury and dis-
ease. Crit Rev Toxicol. 1993;23:21– 48.
12. Mohazzab KM, Kaminski PM, Wolin MS. NADH oxidoreduct-
ase is a major source of superoxide anion in bovine coronary
artery endothelium. Am J Physiol. 1994;266:H2568–H2572.
13. Bayraktutan U, Draper N, Lang D, Shah AM. Expression of
functional neutrophil-type NADPH oxidase in cultured rat
coronary microvascular endothelial cells. Cardiovasc Res.
1998;38:256 –262.
14. Griendling KK, Minieri CA, Ollerenshaw JD, Alexander RW.
Angio-tensin II stimulates NADH and NADPH oxidase ac-
tivity in cultured vascular smooth muscle cells. Circ Res.
1994;74:1141–1148.
15. Pagano PJ, Ito Y, Tornheim K, Gallop PM, Tauber AI, Cohen RA.
An NADPH oxidase superoxide-generating system in the rab-
bit aorta. Am J Physiol. 1995;268:H2274–H2280.
16. Al-Mehdi AB, Zhao G, Dodia C, Tozawa K, Costa K, Muzykan-
tov V, Ross C, Blecha F, Dinauer M, Fisher AB. Endothelial
NADPH oxidase as the source of oxidants in lungs exposed to
ischemia or high K1. Circ Res. 1998;83:730 –737.
17. Pagano PJ, Clark JK, Cifuentes-Pagano ME, Clark SM, Callis GM,
Quinn MT. Localization of a constitutively active, phagocyte-
like NADPH oxidase in rabbit aortic adventitia: enhancement
by angiotensin II. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:14483–
14488.
18. Jones SA, O’Donnell VB, Wood JD, Broughton JP, Hughes
EJ, Jones OT. Expression of phagocyte NADPH oxidase
components in human endothelial cells. Am J Physiol.
1996;271:H1626–H1634.
19. De Keulenaer GW, Alexander RW, Ushio-Fukai M, Ishizaka N,
Griendling KK. Tumor necrosis factor alpha activates a p22
phox-based NADH oxidase in vascular smooth muscle. Bio-
chem J. 1998;329:653–657.
20. Matsubara T, Ziff M. Increased superoxide anion release from
human endothelial cells in response to cytokines. J Immunol.
1986;137: 3295–3298.
21. Tummala PE, Chen X, Medford RM. Differential regulation of
oxidation sensitive VCAM-1 gene expression and NF-КB acti-
vation by flavin binding proteins. Circulation. 1996;94(suppl
I):I-45. Abstract.
22. Chen XL, Tummala PE, Laursen JB, Harrison DG, Alexander
RW, Medford RM. Direct activation of aortic monocyte che-
moattractant protein-1 gene expression in vivo and ex vivo
by angiotensin II in experimental hypertension. Circ Res.
1997;96(suppl I):I-285.
23. Moncada S, Palmer RM, Higgs EA. Nitric oxide: physiol-
ogy, patho-physiology, and pharmacology. Pharmacol Rev.
1991;43:109 –142.
24. Khan BV, Harrison DG, Olbrych MT, Alexander RW, Medford
RM. Nitric oxide regulates vascular cell adhesion molecule 1
gene expression and redox-sensitive transcriptional events in
human vascular endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A.
1996;93:9114 –9119.
25. De Caterina R, Libby P, Peng HB, Thannickal VJ, Rajavashisth
TB, Gimbrone MA, Shin WS, Liao JK. Nitric oxide decreases
cytokine-induced endothelial activation: nitric oxide selec-
tively reduces endothelial expression of adhesion molecules
and proinflammatory cytokines. J Clin Invest. 1995;96:60 –68.
26. Tsao PS, Wang B, Buitrago R, Shyy JY, Cooke JP. Nitric oxide
regulates monocyte chemotactic protein-1. Circulation.
1997;96:934 –940.
27. Zeiher AM, Fisslthaler B, Schray-Utz B, Busse R. Nitric ox-
ide modulates the expression of monocyte chemoattract-
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

ant protein 1 in cultured human endothelial cells. Circ Res.
1995;76:980 –986.
28. Peng HB, Libby P, Liao JK. Induction and stabilization of I КB-a
by nitric oxide mediates inhibition of NF-kB. J Biol Chem.
1995;270:14214–14219.
29. White CR, Brock TA, Chang LY, Crapo J, Briscoe P, Ku D, Bradley
WA, Gianturco SH, Gore J, Freeman BA, Tarpey MM. Superox-
ide and peroxynitrite in atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci U S
A. 1994;91: 1044–1048.
30. Beckman JS, Beckman TW, Chen J, Marshall PA, Freeman BA.
Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: impli-
cations for endothelial injury from nitric oxide and superox-
ide. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:1620 –1624.
31. Rubanyi GM, Vanhoutte PM. Superoxide anions and hyper-
oxia inactivate endothelium-derived relaxing factor. Am J
Physiol. 1986;250: H822–H827.
32. Gryglewski RJ, Palmer RMJ, Moncada S. Superoxide anion is
involved in the breakdown of endothelium-derived vascular
relaxing factor. Nature. 1986;320:454 –456.
33. Pagano PJ, Tornheim K, Cohen RA. Superoxide anion produc-
tion by rabbit thoracic aorta: effect of endothelium-derived
nitric oxide. Am J Physiol. 1993;265:H707–H712.
34. Hogg N, Kalyanaramer B, Joseph J, Struck A, Parthasarathy S.
Inhibitionof low-density lipoprotein oxidation by nitric oxide:
potential role in atherogenesis. FEBS Lett. 1993;334:170 –174.
35. Rubbo H, Darley UV, Freeman BA. Nitric oxide regulation of
tissue free radical injury. Chem Res Toxicol. 1996;9:809 –820.
36. Beckman JS, Koppenol WH. Nitric oxide, superoxide, and
peroxynitrite: the good, the bad, and ugly. Am J Physiol.
1996;271:1424 –1437.
37. Stamler JS, Simon DI, Osborne JA, Mullins ME, Jaraki O, Michel
T, Singel DJ, Loscalzo J. S-Nitrosylation of proteins with nitric
oxide: synthesis and characterization of biologically active
compounds. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89:444 –448.
38. Chen XL, Tummala PE, Olbrych MT, Alexander RW, Medford
RM. Angiotensin II induces monocyte chemoattractant pro-
tein-1 gene expression in rat vascular smooth muscle cells.
Circ Res. 1998;83: 952–959.
39. Baynes JW. Role of oxidative stress in development of compli-
cations in diabetes. Diabetes. 1991;40:405– 412.
40. Graier WF, Simecek S, Kukovetz WR, Kostner GM. High D-
glucose-induced change in endothelial Ca2 1 /EDRF signal-
ing are due to generation of superoxide anions. Diabetes.
1996;45:1386 –1395.
41. Maziere C, Auclair M, Rose-Robert F, Leflon P, Maziere JC. Glu-
cose-enriched medium enhances cell-mediated low density
lipoprotein per-oxidation. FEBS Lett. 1995;363:277–279.
42. Pieper GM, Riaz-ul-Haq. Activation of nuclear factor- kB in
cultured endothelial cells by increased glucose concentra-
tion: prevention by calphostin C. J Cardiovasc Pharmacol.
1997;30:528 –532.
43. Brownlee M, Cerami A, Vlassara H. Advanced glycosylation
end products in tissue and the biochemical basis of diabetic
complications. N Engl J Med. 1988;318:1315–1321.
44. Yan SD, Schmidt AM, Anderson GM, Zhang J, Brett J, Zou YS,
Pinsky D, Stern D. Enhanced cellular oxidative stress by the
interaction of advanced glycation end products with their
receptors/binding protein. J Biol Chem. 1994;269:9889 –9897.
45. Bierhaus AS, Chevion M, Chevion M, Hofmann P, Quehenberg
T, Luther IT, Berentstein E, Tritschler H, Muller M, Wajl R, Zie-
gler R, Nowroth PP. Advanced glycation end product-induced
activation of NF-kB is suppressed by alpha-lipoic acid in cul-
tured endothelial cells. Diabetes. 1997;46:1481–1490.
46. Schmidt AM, Hori O, Chen JX, Li JF, Crandall JZ, Cao R, Yan
SD, Brett J, Stern D. Advanced glycation endproducts inter-
acting with their endothelial receptor induce expression of
vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) in cultured hu-
man endothelial cells and in mice: a potential mechanism
for the accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin Invest.
1995;96:1395–1403.
47. Chisolm GM, Penn MS. Oxidized lipoproteins and atheroscle-
rosis. In: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and
Coronary Artery Disease. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven;
1996:129 –149.
48. Lehr HA, Becker M, Marklund SL, Hubner C, Arfors KE, Kohls-
chutter A, Messmer K. Superoxide-dependent stimulation of
leukocyte adhesion by oxidatively modified LDL in vivo. Arte-
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Leading article
rioscler Thromb. 1992;12: 824–829.
49. Cominacini L, Ulisse G, Pasini AF, Davoli A, Campagnola M,
Contessi GB, Pastorino A, Cascio VL. Antioxidants inhibit the
expression of intercellular cell adhesion molecule-1 and
vascular cell adhesion molecule-1 induced by oxidized LDL
on human umbilical endothelial cells. Free Radic Biol Med.
1997;22:117–127.
50. Khan BR, Parthasarathy SS, Alexander RW, Medford RM.
Modified low density lipoprotein and its constituents aug-
ment cytokine-activated vascular cell adhesion molecule-1
gene expression in human endothelial cells. J Clin Invest.
1995;95:1262–1270.
51. Ohlsson BG, Englund MC, Karlsson AL, Knutsen E, Erixon C,
Skribeck H, Liu Y, Bondjers G, Wiklund O. Oxidized low den-
sity lipoprotein inhibits lipopolysaccharide-induced binding
of nuclear factor-κ to DNA and the subsequent expression of
tumor necrosis factor- a and interleukin-1 b in macrophages.
J Clin Invest. 1996;98:78 –89.
52. Cominacini L, Garbin U, Fratta PA, Paulon T, Davoli A, Cam-
pagnola M, Marchi E, Pastorino AM, Gaviraghi G, Lo Cascio V.
Lacidipine inhibits the activation of the transcription factor
NF-КB and the expression of adhesion molecules induced
by pro-oxidant signals on endothelial cells. J Hypertens.
1997;15:1633–1640.
53. Maziere C, Auclair M, Djavaheri-Mergny M, Packer L, Maziere
JC. Oxidized low density lipoprotein induces activation of
the transcription factor NF-КB in fibroblasts, endothelial and
smooth muscle cells. Biochem Mol Biol Int. 1996;39:1201–
1207.
54. Brand K, Eisele T, Kreusel U, Page M, Page S, Haas M, Gerling
A, Kaltschmidt C, Neumann FJ, Mackman N, Baeurele PA, Walli
AK, Neumeier D. Dysregulation of monocytic nuclear factor-
κB by oxidized low-density lipoprotein. Arterioscler Thromb
Vasc Biol. 1997;17:1901–1909.
55. Navab M, Imes SS, Hama SY, Hough GP, Ross LA, Bork RW,
Valente AJ, Berliner JA, Drinkwater DC, Laks H, Fogelman AM.
Monocyte transmigration induced by modification of low
density lipoprotein in cocultures of human aortic wall cells is
due to induction of monocyte chemotactic protein 1 synthe-
sis and is abolished by high density lipoprotein. J Clin Invest.
1991;88:2039 –2046.
56. Smalley DM, Lin JH, Curtis ML, Kobari Y, Stemerman MB,
Pritchard KA Jr. Native LDL increases endothelial cell adhe-
siveness by inducing intercellular adhesion molecule-1. Arte-
rioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16:585–590.
57. Lin JH, Zhu Y, Liao HL, Kobari Y, Groszek L, Stemerman MB. In-
duction of vascular cell adhesion molecule-1 by low-density
lipoprotein. Atherosclerosis. 1996;127:185–194.
58. Henriksson P, Hamberg M, Diczfalusy U. Formation of 15-HETE
as a major hydroxyeicosatetraenoic acid in the atherosclerot-
ic vessel wall. Biochim Biophys Acta. 1985;834:272–274.
59. Yla-Herttuala S, Rosenfeld ME, Parthasarathy S, Sigal E,
Sarkioja T, Witztum JL, Steinberg D. Gene expression in mac-
rophage-rich human atherosclerotic lesions: 15-lipoxygenase
and acetyl LDL receptor mRNA colocalize with oxidation-spe-
cific lipid-protein adducts. J Clin Invest. 1991;87:1146 –1152.
60. Wolle J, Welch KA, Devall L J, Cornicelli JA, Saxena U. Transient
overexpression of human 15-lipoxygenase in aortic endothe-
lial cells enhances tumor necrosis factor-induced vascular cell
adhesion molecule-1 gene expression. Biochem Biophys Res
Commun. 1996;220: 310–314.
61. Lee S, Felts KA, Parry GC, Armacost LM, Cobb RR. Inhibition
of 5-lipoxygenase blocks IL-1β-induced vascular adhesion
molecule-1 gene expression in human endothelial cells. J Im-
munol. 1997;158: 3401–3407.
MEDICINUS 11
12 MEDICINUS Vol. 24, No.2, Edition May 2011
 Sekilas Produk
DISOLF
Selama beberapa tahun, earth worm telah bosis. Sifat anti trombotik ditunjukkan dengan
banyak digunakan di Indonesia, Cina, Jepang aktivitas fibrinogenolitik dan anti-agregasi
dan Timur Tengah untuk pengobatan ber- platelet. Sedangkan sifat trombolitik ditun-
bagai macam penyakit. Beberapa penelitian jukkan dengan aktivitas fibrinolitik dan clot
11,12,13
telah dilakukan untuk mengetahui manfaat lysis.
dari earth worm sebagai obat anti mikroba,
PROFIL PRODUK DISOLF:13
1,2,3
anti-inflamasi, dan anti kanker.

Bahan aktif dari earth worm telah dikarakteri- Komposisi:

sasi dan diketahui memiliki enzim fibrinolitik, Setiap tablet mengandung 490 mg bioactive
suatu kelompok enzim serin protease. Enzim protein fraction DLBS1033
fibrinolitik earth worm terdiri dari beberapa Kegunaan:
isozim yang dapat masuk ke sirkulasi darah membantu memperbaiki sirkulasi darah (blood
melalui epitel usus.5,6,7 Enzim fibrinolitik ini vessels maintenance).
memiliki sifat fibrinogenolitik dan fibrinoli- Sediaan:
tik yang dapat menurunkan viskositas darah, tablet salut enterik
mengurangi agregasi platelet, dan mendegra-
dasi thrombus di peredaran darah.8,9,10 Dosis dan cara pemberian:

Sumber yang paling umum dari enzim fibrino- Untuk dewasa:

litik dari earth worm yaitu Lumbricus rubellus,
Eisenia foetida, dan Pheretima sp. Masing-
masing earth worm memiliki kandungan iso-
zim yang berbeda, tergantung dari spesies dan
lingkungan tempat tinggalnya yang berujung
pada perbedaan aktivitasnya.11 Akhir-akhir ini,
proses penelitian telah dilakukan terhadap
earth worm dalam pengembangan obat untuk
penanganan penyakit yang berkaitan dengan
trombosis.
DISOLF merupakan produk hasil penelitian
DLBS yang memiliki kandungan bahan aktif
bioactive protein fraction DLBS1033 dan me-
ngandung 490 mg ekstrak Lumbricus rubel-
lus yang diproses secara bioteknologi.11,12,13
Bioactive protein fraction DLBS1033 memiliki
aktivitas sebagai anti trombotik dan tromboli-
sis sehingga menjanjikan sebagai obat untuk
penyakit-penyakit yang terkait dengan throm-
Pengobatan:
1-2 tablet, 3 x sehari, ½ - 1 jam sebelum makan
Pencegahan:
1 tablet, 2 x sehari, ½ - 1 jam sebelum makan
Penggunaan pada anak-anak : keamanan dan
khasiat belum dibuktikan
Peringatan dan perhatian:
Hentikan penggunaan Disolf tablet salut en-
terik minimal 2 minggu sebelum/sesudah o-
perasi atau sesuai petunjuk dokter
Hati-hati penggunaan pada pasien dengan
perdarahan dalam ulcer, pasca pembedahan
intrakranial atau intraspinal, pasca trauma dan
kondisi kelainan perdarahan lain.
Tidak direkomendasikan bagi wanita hamil
dan menyusui

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011 MEDICINUS 13

 KONTRAINDIKASI:
- Pasien dengan kelainan pembekuan darah
- Pasien dengan riwayat alergi terhadap salah
satu komponen dari Lumbricus rubellus
Interaksi obat:
Hati-hati penggunaan bersamaan dengan
obat-obatan anti platelet kuat
Efek samping:
Tidak ada laporan terjadinya efek samping.
Aman jika digunakan pada dosis yang disa-
rankan.
DISOLF merupakan obat hasil bahan alam asli
Indonesia. Obat ini telah memperoleh serti-
fikat halal dari Majelis Ulama Indonesia (MUI),
termasuk memenuhi jaminan sistem produksi
yang halal.
KESIMPULAN:
DISOLF merupakan produk hasil penelitian
DLBS yang memiliki kandungan bahan ak-
tif bioactive protein fraction DLBS 1033 yang
dihasilkan dari ekstrak Lumbricus rubellus dari
Indonesia. Bioactive protein fraction DLBS
1033 memiliki aktivitas sebagai anti trombotik
dan trombolisis sehingga menjanjikan sebagai
obat untuk penyakit-penyakit terkait thrombo-
sis. Sifat anti trombotik ditunjukkan dengan ak-
tivitas fibrinogenolitik dan anti agregasi plate-
let. Sedangkan sifat trombolitik ditunjukkan
dengan aktivitas fibrinolitik dan clot lysis. Obat
ini juga telah terbukti aman tanpa menyebab-
kan efek samping selama pemberian.
14 MEDICINUS
Daftar Pustaka
1. M. Popovic, M. Grdisa, and T.M. Hrzenjak, Glycolipoprotein
G-90 obtained from the earthworm Eiseniafoetida exerts an-
tibacterial activity. Veterinarski Arhiv 2005; 75(2):119-128
2. M. Balamurugan, K. Parthasarathi, E.L. Cooper, and L.S. Ran-
ganathan. Anti-inflammatory and anti-pyretic activities of
earthworm extract-Lampitomauritii (Kinberg). Journal of Eth-
nopharmacology 2009; 121(2):330-332
3. H. Chen, S. Takahashi, M. Imamura et al. Earthworm fibrino-
lytic enzyme: anti-tumor activity on human hepatoma cells in
vitro and in vivo. Chinese Medical Journal 2007; 120(10):898-
904
4. H. Mihara, H. Sumi, T. Yoneta et al. A novel fibrinolytic enzyme
extracted from the earthworm, Lumbricusrubellus. Japanese
Journal of Physiology 1991; 41(3):461–472
5. Q. Fan, C. Wu, L. Li et al. Some features of intestinal absorption
of intact fibrinolytic enzyme III-1 from Lumbricusrubellus.
Biochimica et BiophysicaActa 2001; 1526(3):286–292
6. X. M. Yan, C. H. Kim, C. K. Lee, J. S. Shin, I. H. Cho, and U. D.
Sohn. Intestinal absorption of fibrinolytic and proteolyticlum-
brokinase extracted from earthworm, Eiseniaandrei. Korean
Journal of Physiology and Pharmacology 2010; 14(2):71–75
7. Q. Yu, P. Li, and Q. Yang. Improving the absorption of earth-
worm fibrinolytic enzymes with mucosal enhancers. Pharma-
ceutical Biology 2010; 48(7):816–821
8. N. Nakajima, H. Mihara, and H. Sumi. Characterization of
potent fibrinolytic enzymes in earthworm, Lumbricusru-
bellus. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 1993;
57(10):1726–1730
9. I. H. Cho, E. S. Choi, H. G. Lim, and H. H. Lee. Purification and
characterization of six fibrinolytic serine-proteases from
earthworm Lumbricusrubellus. Journal of Biochemistry and
Molecular Biology 2004; 37(2):199–205
10. H. Ji, L. Wang, H. Bi et al. Mechanisms of lumbrokinase in pro-
tection of cerebral ischemia. European Journal of Pharmacol-
ogy 2008; 590(1–3):281–289
11. Trisina J, Sunardi F, Suhartono MT, Tjandrawinata RR.
DLBS1033: A protein extract from Lumbricusrubellus, pos-
sesses antithrombotic and thrombolytic activities. J Biomed
Biotech 2011;519-652.
12. Kurnia F and Tjandrawinata RR. Bioactive protein fraction
DLBS1033 exerts its positive pleiotropic effects in the vascu-
lar cells via down regulation of gene expression. Medicinus
2011; 24(1):18-24
13. Package insert.Disolf. PT Dexa Medica
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Research

Studi Keamanan Pemberian Fraksi

Protein Bioaktif DLBS1033 Pada Monyet
Ekor Panjang (Macaca fascicularis)

Dondin Sajuthi*, Maggy T. Suhartono**, dan Raymond R. Tjandrawinata***

* Pusat Studi Satwa Primata, Fakultas Kedokteran Hewan, Institut Pertanian Bogor, Bogor
** Departemen Ilmu dan Teknologi Pangan Fateta, Institut Pertanian Bogor, Bogor.
*** Departemen Protein Biochemistry, Divisi Protein Biochemistry dan Molecular Pharmacology, Dexa
Laboratories of Biomolecular Sciences, Dexa Medica Group, Cikarang.

ABSTRAK
Fraksi protein bioaktif DLBS1033 yang berasal dari Lumbricus rubellus memiliki efek trombolisis, fibrinolisis, dan
fibrinogenolisis. Pada pengujian ini, diteliti efek keamanan fraksi protein bioaktif DLBS1033 yang diberikan pada
monyet ekor panjang sehat (Macaca fascicularis). Hasil pengujian terhadap Whole Blood Clot Lysis Time (WBCLT)
menunjukkan bahwa pemberian DLBS1033 menghasilkan bekuan darah yang lebih kecil dengan konsistensi yang
lebih lunak dibandingkan dengan kontrol. Selain itu, volume serum yang teramati pada kelompok perlakuan de-
ngan DLBS1033 lebih besar dari nilai kontrol. Hal ini menunjukkan bahwa DLBS1033 memberikan clot-dissolving
effect atau dikenal juga sebagai efek trombolisis. Dalam aspek keamanan, DLBS1033 tidak memberikan pengaruh
yang nyata terhadap parameter-parameter waktu protrombin, jumlah trombosit, kadar glukosa, dan kadar trigli-
serida. Pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033 juga tidak berpengaruh terhadap perubahan berat badan mo-
nyet ekor panjang yang menunjukan bahwa pemberian dalam dosis tinggipun tidak mempengaruhi metabolisme
monyet sehat. Pemberian DLBS1033 terlihat aman, tidak toksik, tidak mempengaruhi nilai normal parameter-pa-
rameter hematologi yang diuji, dan secara umum tidak mengganggu kesehatan monyet perlakuan.

PENDAHULUAN brinogenolisis yang berguna bagi pengobatan

Penyakit kardiovaskular termasuk di dalamnya
penyakit serebrovaskular merupakan salah
satu penyebab kematian tertinggi di dunia.
Data WHO memperkirakan 17,5 juta orang
meninggal karena kasus kardiovaskular di ta-
hun 2005 yang mewakili sekitar 30% dari ke-
matian di seluruh dunia. Di antara kasus terse-
but, diperkirakan 7,6 juta meninggal karena
penyakit jantung koroner dan 5,7 juta me-
ninggal karena stroke. Lebih dari 80% kema-
tian tersebut terjadi di negara-negara dengan
penghasilan rendah dan sedang, termasuk di
Indonesia (Http://www.who.int).
kardiovaskular termasuk serebrovaskular.1-6
Penggunaan bahan alam sebagai bahan dasar
obat-obatan telah semakin meluas dalam
dunia medis. Dalam penelitian ini, digunakan
fraksi protein bioaktif DLBS1033 yang berasal
dari Lumbricus rubellus yang diproses dengan
cara khusus sehingga memberikan karakteris-
tik tertentu. Studi sebelumnya menunjukkan
bahwa fraksi bioaktif protein DLBS1033 mem
unyai efek antitrombosis dan trombolisis.7
Dalam pengujian ini, diteliti lebih jauh aktivi-
tas dan keamanan dari fraksi protein bioaktif
DLBS1033 pada monyet ekor panjang sehat
(Macaca fascicularis).

Cacing tanah (Lumbricus rubellus) diyakini METODOLOGI PENELITIAN

memiliki berbagai macam manfaat untuk
dunia obat-obatan. Komponen cacing tanah Bahan dan Alat Pembuatan Fraksi Protein Bio-
memiliki efek trombolisis, fibrinolisis, dan fi- aktif DLBS1033

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011 MEDICINUS 15

 research original article

Bahan-bahan yang digunakan adalah Lumbri-

cus rubellus yang dibudidayakan lokal di Jawa
Barat, Bovine Fibrinogen, Bovine thrombin, Bo-
vine Serum Albumin, dan bahan-bahan kimia
lainnya (Merck, Sigma, Oxoid) yang diperoleh
dari pemasok lokal. Alat-alat yang digunakan
adalah sentrifusi (Sorvall), deep-freezer (-20oC),
alat pengukur glukosa darah Accutrend®, oven
vakum, spektrofotometer UV-Vis OPTIMA®,
dan alat alat laboratorium lainnya.

Gambar 1. Penimbangan berat badan monyet sebagai salah

Seleksi monyet ekor panjang
satu acuan nilai dasar dalam penelitian.
(Macaca fascicularis)

Kriteria seleksi monyet ekor panjang (Macaca

fascicularis) yaitu monyet dengan jenis kela-
min jantan sebanyak 15 ekor, usia dewasa (6-8
tahun), berat badan 3-4 kg dan dalam kondisi
normal/seha. Gambar 1 menunjukkan gam-
baran seleksi monyet untuk studi ini, antara
lain dengan menimbang berat badan monyet.
Monyet-monyet dipelihara di Pusat Studi Sat-
wa Primata IPB, Bogor berdasarkan sertifikasi
standar internasional Good Laboratory Animal
Proctices (GLAP). Semua prosedur penelitian
Gambar 2.
telah mendapatkan persetujuan dari Komite Pemberian formulasi
Etika Percobaan Hewan IPB sesuai dengan SOP sirup yang mengandung
Good Laboratory Animal Practices (GLAP)8-10. DLBS1033 pada satwa
primata

Setelah melalui masa adaptasi selama tujuh

hari, satwa primata tersebut diberi DLBS1033
Uji potensi anti trombosis dan keamanan fraksi
pada berbagai dosis dengan masa perlakuan
protein bioaktif DLBS1033 terhadap monyet
selama 30 hari. Ada tiga formulasi pakan yang
Aktivitas antitrombosis yang dimiliki oleh
digunakan untuk studi ini, yaitu pakan kontrol
DLBS1033 diuji secara in vivo pada tiga kelom-
(sirup tanpa penambahan DLBS1033), pakan
pok hewan laboratorium yang diberi formulasi
yang diformulasi dengan 150 mg DLBS1033
pakan yang berbeda. Analisa sifat anti trombo-
(dosis standar), dan pakan yang diformu-
sis ini dilakukan dengan menggunakan sampel
lasi dengan 450 mg DLBS1033 (tiga kali dosis
plasma hewan coba dengan menguji waktu
standar). Dosis DLBS1033 yang digunakan
lisis bekuan darah utuh atau Whole Blood Clot
dalam percobaan ini merupakan hasil konversi
Lysis Time (WBCLT). Selain itu diteliti juga pro-
dosis standar dan tiga kali dosis standar untuk
fil keamanan fraksi protein ini pada monyet
orang dewasa. Pelet berupa presipitat protein
yang meliputi penentuan waktu protrombin
dilarutkan dalam sirup rasa jeruk (air: sirup=
atau prothrombine time dan penentuan ka-
3:1) dan disimpan sebagai stok dalam freezer
dar trombosit. Sampel serum digunakan untuk
selama seminggu. Gambar 2 menunjukkan
analisa kadar trigliserida sedangkan sampel
pemberian sirup yang mengandung DLBS1033
darah utuh digunakan untuk uji WBCLT dan ka-
pada hewan coba.
dar glukosa. Uji waktu protrombin, trigliserida,
dan kadar trombosit dilakukan di laboratorium
klinik Prodia Bogor.

16 MEDICINUS Vol. 24, No.2, Edition May 2011


Pengambilan darah dan plasma
Pengambilan darah dilakukan empat kali de-
ngan selang waktu sepuluh hari. Monyet yang
diambil darahnya dipuasakan minimal 18 jam
dan kemudian disedasi dengan memberikan
ketamin (dosis 5-25 mg/kg BB Intra Muskular)
sebelum dilakukan pengambilan darah Darah
monyet diambil dari vena femoralis sebanyak
5-18 ml dan disimpan dalam tabung Vacuette®,
yang bervolume 3-5 ml, dan dalam tabung sen-
trifus. Sampel plasma dimasukkan ke dalam
3 tabung berbeda yaitu tabung Vacuette®
yang berisi sampel plasma dan antikoagulan
Na-sitrat untuk uji waktu protrombin, tabung
Vacuette®yang berisi sampel plasma antikoa-
gulan EDTA, dan tabung Vacuette® berisi sam-
pel serum saja.
Gambar 3. Pengambilan darah satwa primata uji monyet
ekor panjang.
Uji Waktu Lisis Bekuan Darah Utuh
(Whole Blood Clot Lysis Time)
Sebanyak 5 ml darah (Vs awal) dipipet dan di-
masukkan ke dalam tabung sentrifusi, lalu didi-
amkan pada suhu kamar selama 2–3 jam (atau
selama semalam dalam lemari es). Bekuan da-
rah dilepaskan dengan hati-hati dari dinding
tabung dan dipisahkan dari tabung sentrifusi.
Serum termasuk sel-sel yang masih ketinggal-
an dalam tabung dicatat volumenya sebagai
Vs akhir. Perhitungan persentase perubahan
(% change) volume serum dilakukan dengan
menggunakan rumus:
% perubahan (change) = Vs akhir – Vs awal x 100%
Vs akhir
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
original article research
Bekuan darah yang diperoleh dari tes retraksi
bekuan dapat digunakan untuk melihat ada-
nya lisis bekuan darah yang terjadi dengan
lebih cepat. Bekuan tersebut kemudian di-
simpan dalam inkubator bersuhu 37°C sela-
ma 24, 48 dan 72 jam. Setelah masa inkubasi,
bekuan darah diobservasi untuk melihat ada-
nya lisis yang ditunjukkan dengan tanda men-
cairnya bekuan. Dalam keadaan normal, lisis
baru terjadi setelah 72 jam.
Uji Waktu Protrombin (PT)
Sampel yang digunakan adalah plasma darah
dengan antikoagulan Na-sitrat (darah:Na-sitrat
= 9:1). Reagen yang digunakan adalah Sim-
plastin® Excel S, suatu reagen tromboplastin
jaringan dari otak kelinci. Prosedur pengerjaan
dimulai dengan menghangatkan Simplastin
Excel S dalam jumlah yang cukup dan telah
direkonstitusi hingga 37oC (diperlukan 0,2 ml
per uji). Proses ini dilakukan dengan hati-hati
untuk mencegah terjadinya penguapan dan
tidak boleh dibiarkan dalam suhu 37oC tanpa
tertutup lebih dari 60 menit. Kedalam tabung
uji untuk tiap sampel ditambahkan 0,1 ml
sampel dan larutan kontrol. Tiap sampel dan
kontrol diinkubasi pada suhu 37oC selama 3–10
menit. Setelah itu, sebanyak 0,2 ml Simplastin®
Excel S ditambahkan ke dalam masing-masing
tabung. Pendataan waktu terjadinya clot da-
rah dimulai dan dicatat dalam hitungan detik.
Uji kadar trombosit
Pengujian ini dilakukan dengan menggunakan
alat Automated Hematology Analyzer tipe SF-
3000. Sampel yang digunakan adalah plasma
darah dengan antikoagulan EDTA. Untuk pe-
ngukuran kadar trombosit digunakan metode
deteksi hitung langsung. Faktor pengenceran
sampel untuk pengukuran kadar trombosit
adalah ±1:25000. Pengukuran kadar trombosit
dilakukan dengan mengaspirasikan 0,25 ml
sampel yang telah diencerkan melalui apertur
berdiameter 75 μm. Kadar trombosit dianalisa
menggunakan deteksi hitung langsung dan
metode diskriminasi otomatis.
MEDICINUS 17
 research original article
Uji kadar trigliserida
Sampel yang digunakan adalah serum darah.
Metode yang digunakan adalah uji kolori-
metri enzimatis “GPO-PAP” (Prodia) Prosedur
pengukuran menggunakan spektrofotometer
dengan panjang gelombang Hg 546 nm, 500
nm, suhu 20-25ºC/37ºC.
Uji kadar glukosa darah
Uji ini dilakukan dengan menggunakan sam-
pel serum darah dan alat pengukur kadar
glukosa darah Accutrend®. Darah diteteskan
di atas area kuning strip pengukur glukosa ke-
mudian strip tersebut dimasukkan ke dalam
alat Accutrend®. Kadar glukosa akan terukur
secara otomatis.
HASIL DAN DISKUSI
Uji Waktu Lisis Bekuan Darah Utuh (Whole
Blood Clot Lysis Time, WBCLT)
Uji Waktu Lisis Bekuan Darah Utuh (WBCLT)
dilakukan untuk mengetahui waktu yang
dibutuhkan oleh darah untuk kembali terurai.
Uji WBCLT serupa dengan uji retraksi bekuan.
Setelah darah membeku, bekuan darah
mengerut dan pada proses pengerutan, se-
jumlah serum akan keluar dari bekuan sehing-
ga bekuan menjadi kenyal. Proses ini ditentu-
kan oleh jumlah trombosit per volume darah
dan oleh fungsi trombosit.
Gambar 4. Perubahan nilai WBCLT (waktu lisis bekuan darah) ketiga
kelompok monyet sebelum dan sesudah pemberian fraksi protein
bioaktif DLBS1033 selama 4 periode. (C: kontrol, L: penambahan 150
mg DLBS1033, dan H: penambahan 450 mg DLBS1033)
18 MEDICINUS
Hasil WBCLT pada ketiga kelompok monyet
tersebut menunjukkan bahwa pemberian
fraksi protein bioaktif DLBS1033 pada monyet
sehat/normal tidak berpengaruh terhadap
kecepatan penguraian bekuan darah yang
diamati selama 24, 48 dan 72 jam (Gambar
4). Volume serum pada monyet perlakuan
ditemukan lebih tinggi dibandingkan dengan
monyet kontrol (Gambar 5).
Kedua hal tersebut menunjukkan bahwa
pemberian DLBS1033 berpengaruh terhadap
proses pembekuan darah monyet dimana
bekuan darah di lisis oleh fraksi protein bioak-
tif DLBS1033.
Pengujian Waktu Protrombin
(Prothrombin Time)
Perhitungan waktu protrombin atau masa
protrombin pada umumnya dilakukan un-
tuk menguji adanya gangguan pada faktor
pembekuan darah di jalur ekstrinsik, yaitu
kekurangan faktor pembekuan V, VII, dan X,
protrombin, dan fibrinogen. Jika dianggap
bahwa faktor-faktor lain dalam proses-proses
tersebut normal, maka masa protrombin ini
menjadi ukuran untuk aktivitas protrombin11.
Dasar pengujian waktu protrombin adalah
memberikan sejumlah tromboplastin dan ion
kalsium yang optimal ke dalam plasma darah,
dan lamanya waktu untuk menyusun fibrin di-
Gambar 5. Perubahan volume serum darah ketiga kelompok
monyet sebelum dan sesudah pemberian fraksi protein
bioaktif DLBS1033 selama 4 periode (30 hari). (C: kontrol,
L: penambahan 150 mg DLBS1033, dan H: penambahan 450
mg DLBS1033)
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

ukur.11 Hasil pengukuran menunjukkan terja-
dinya penurunan waktu protrombin baik pada
monyet perlakuan maupun pada monyet kon-
trol (Gambar 6).
Pada monyet kontrol, terjadi penurunan waktu
prothrombin selama 0,6 detik sedangkan pada
monyet perlakuan penurunanannya selama
0.7 detik. Walaupun begitu, penurunan pada
tingkat ini masih dapat dipandang normal
berdasarkan studi pengaruh obat-obatan ter-
tentu terhadap parameter waktu protrombin.
16
14
12
Waktu protrombin (detik)
10
8
C
6
0
I IV
Pengambilan darah
Gambar 6. Perubahan nilai waktu protrombin (dalam
detik) dalam kondisi baseline dan setelah pemberian fraksi
protein bioaktif DLBS1033 pada monyet dalam konsentrasi
tinggi. (C : kontrol, H: penambahan 450 mg DLBS1033)
Berdasarkan data tersebut dapat disimpulkan
bahwa terdapat sedikit perbedaan penurun-
an waktu protrombin antara monyet kontrol
dan monyet perlakuan, dimana penurunan
waktu protrombin monyet perlakuan sedikit
lebih besar daripada monyet kontrol. Efek ini
juga baru akan terlihat signifikan bila terapi
DLBS1033 diberikan pada hewan atau pasien
yang mengalami trombosis. Kisaran nilai nor-
mal waktu protrombin untuk Macaca fascicu-
laris adalah 9,9 – 11,1 detik9. Waktu protrombin
hasil pengujian terhadap kedua kelompok
monyet (kontrol dan perlakuan konsentrasi
tinggi) menunjukkan nilai yang lebih besar
dari kisaran normalnya.
Vol. 24,
Vol. 24, No.2
No.2 ,, Edition
Edition May
May 2011
2011
original article
article research
research
original
Pengukuran Jumlah Trombosit
Dalam studi ini juga diteliti pengaruh DLBS1033
terhadap jumlah trombosit. Hasil kajian me-
nunjukkan bahwa jumlah trombosit pada mo-
nyet sehat tidak terpengaruh oleh pemberian
fraksi protein bioaktif DLBS1033. Pada gambar
8 dapat dilihat bahwa ada sedikit kenaikan
jumlah trombosit baik pada monyet kontrol
maupun perlakuan. Namun kecilnya angka
kenaikan tersebut (3,8 x 1000/μL pada monyet
kontrol dan 16,2 x 1000/μL pada monyet per-
lakuan) dapat diabaikan, sehingga dapat dika-
takan bahwa pemberian fraksi protein bioaktif
Gambar 7. Perubahan nilai waktu protrombin (dalam INR)
dalam kondisi baseline pada monyet kontrol dan setelah
pemberian fraksi protein bioaktif DLBS1033 pada monyet
dalam konsentrasi tinggi. (C: kontrol, H: penambahan 450
mg DLBS1033)
DLBS1033 tidak memberikan pengaruh yang
signifikan terhadap jumlah trombosit monyet
sehat. Kisaran jumlah trombosit normal untuk
Macaca fascicularis adalah 300 – 512 x 103/μL.12
Perubahan pada kadar Glukosa darah
Dari segi aspek keamanan, fraksi protein bio-
aktif DLBS1033 diteliti juga terhadap kadar
glukosa darah. Hasil menunjukkan bahwa
penambahan fraksi protein bioaktif DLBS1033
dalam konsentrasi tinggi tidak memberikan
perubahan kadar gula darah pada monyet se-
hat (Gambar 9). Kisaran kadar glukosa normal
MEDICINUS
MEDICINUS
19
19
 research original article

20 MEDICINUS Vol. 24, No.2, Edition May 2011

 original article research

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011 MEDICINUS 21


Dekompresi Mikrovaskular Pada Trigeminal
Neuralgia dan Spasme Hemifasial
Sri Maliawan, Nyoman Golden, Andi Asadul Islam, Made Gunarsa
Bagian/SMF Bedah Fakultas Kedokteran,
Universitas Udayana, Denpasar-Bali
ABSTRAK
Tujuan: Untuk mengetahui hasil operasi dekompresi
mikrovaskular (MVD) pada 37 orang penderita de-
ngan Trigeminal Neuralgia (TN) dan Spasme Hemifa-
sial (HFS).
Metode: Semua penderita yang dioperasi dari tahun
1991 sampai dengan tahun 2000. Dari 37 orang pen-
derita, 30 orang dengan TN dan 7 orang dengan HFS.
Penderita diikuti saat kontrol di poliklinik selama 1
sampai 8 tahun.
Hasil: Kesembuhan segera setelah operasi didapatkan
93,3% pada TN dan 85,7% pada HFS. Penderita merasa
puas dengan tindakan yang dilakukan setelah follow
up sebanyak 83,3% pada TN dan 71,4% pada HFS. Ke-
sembuhan tidak total 10% pada TN dan 14% pada HFS.
Gangguan pendengaran pasca operasi 13,3% pada TN
dan 14% pada HFS.
Kesimpulan: Penggunaan teknik mereposisi kembali
pembuluh darah yang menekan nervus trigeminus
dan membebaskannya dari penekanan arteri dan
vena akan sangat menentukan keberhasilan operasi.
Kata kunci: Hasil operasi, hemifasial spasme, trige-
minal neuralgia, microvascular decompression.
PENDAHULUAN
Konsep dekompresi mikrovaskular didasarkan
pada pengamatan anatomi yang dilakukan
oleh Dandy5 selama eksplorasi fossa kranialis
posterior pada pasien dengan Trigeminal Neu-
ralgia. Dekompresi mikrovaskular (MVD) pada
disfungsi hiperaktif nervus kranialis awalnya
dikembangkan oleh Gardner dan Miklos8
serta Gardner dan Sava9, disempurnakan
serta dipopulerkan oleh Jannetta1,3,5 setelah
diperkenalkannya teknik bedah mikro dengan
menggunakan teknik mikroskop. Walaupun
22 MEDICINUS
Research
Objective: Recognizing the operation result of micro-
vascular decompression in 37 patients with Trigeminal
Neuralgia (TN) and Haemifacial Spasm (HFS).
Method: All patients who has been operated on from
year of 1991 to 2000. From 37 patients, 30 people has
been diagnosed with TN and the rest of them had HFS
diagnosis. Patients are monitored during the examina-
tion in the clinic for about 1 to 8 years.
Result: Immediately healing after the operation have
been occur as many as 93,3% for TN and 85,7% for
HFS. And the satisfying percentage result is very high,
83,3% patient in TN and 71,4% in HFS. Meanwhile,
patients' partly healing was occurred 10% in TN and
14% in HFS. Audio disorders after the operation was
occurred 13,3% in TN and 14% in HFS.
Conclusion: Using the repositioning technique of
blood vessel that suppress Nervous Trigeminus and
relieving from the artery and venous pressure would
greatly determine the success of operation.
Keywords: Operation results, Haemifacial Spasm,
Trigeminal Neuralgia, microvascular decompression.
MVD diterima sebagai modalitas terapi pada
TN dan HFS, hasil dari operasi MVD tidak se-
lalu memuaskan karena kesembuhan yang
tidak total, terjadinya kekambuhan gejala atau
1
adanya komplikasi pembedahan. Oleh karena
itu, penelitian dengan cara melakukan fol-
low up pada pasien dalam jumlah yang besar
diperlukan untuk menilai efikasi prosedur ini.
Walaupun beberapa penelitian telah melapor-
kan angka kesembuhan pada MVD, namun
kepuasan pasien terhadap hasil MVD belum
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
ditabulasikan. Kami menganggap bahwa
evaluasi subyektif pasien terhadap hasil pem-
bedahan MVD juga penting. Oleh karena itu,
parameter evaluasi yang kami gunakan meli-
puti kepuasan subyektif pasien terhadap hasil
pengobatan, yaitu angka ketidaksembuhan,
angka kesembuhan yang tidak total, angka
kekambuhan dan komplikasi tindakan.

Tujuan penulisan adalah untuk melaporkan

hasil MVD yang dilakukan terhadap 37 pasien
dengan TN dan HFS.

Ilustrasi Vascular compression pada TN

Pasien dan Metode

Dari 37 pasien (30 pasien dengan TN dan 7 pa-

sien dengan HFS) yang telah dilakukan krani-
otomi sub occipital karena sindrom hiper-
disfungsi nervus kranialis antara tahun 1991
sampai dengan 2000, dilakukan observasi 1
sampai 8 tahun setelah pembedahan. Pasien
yang mengeluhkan gejala yang disebabkan
oleh tumor diekslusi dari penelitian.

Kami memodifikasi teknik MVD dengan cara

melakukan reposisi pada arteri yang terlibat,
terutama pada arteri yang mengalami ektasi
atau arteri vertebrovaskuler yang redundan,
dan meluruskan aksis dari nervus V dengan
melakukan reseksi secara komplit terhadap
membran arachnoid yang tebal dan menge-
lilinginya. Sebagai tambahan, jika diperlukan,
kami membatasi durasi retraksi cerebellum
maksimal 5 menit untuk mencegah disfungsi
pendengan pasca operasi.

Teknik Operasi

Eksplorasi sudut cerebellopontin dilakukan

dengan kraniectomi retromastoid yang kecil,
dimana pasien dalam posisi telentang. Pembu-
luh darah yang terlibat disisihkan dari nervus
kranialis dengan memasukkan potong spons

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011 MEDICINUS 23

 research original article
silikon antara putaran arteri dan batang otak,
bukan diantara putaran arteri dan Root Entry
or Exit Zone (REZ) dari nervus kranialis. Sebe-
lum dilakukan reseksi membran arachnoid di
sekeliling saraf dan pembuluh darah yang ter-
libat, pengamatan dipusatkan pada hubungan
anatomis antara struktur saraf dan pembuluh
darah sehingga dapat mengenali secara tepat
arteri yang terlibat dan menghindari terjadi-
nya penyembuhan yang tidak total. Modifikasi
penting lainnya dari prosedur yang dilakukan
adalah reseksi secara lengkap membran arach-
noid yang mengelilingi saraf, khususnya pada
pasien TN, untuk meluruskan aksis dari saraf.
Jika diperlukan, durasi retraksi cerebellum
dibatasi kurang dari 5 menit, karena retraksi
le-bih dari 5 menit dapat menyebabkan terja-
dinya disfungsi pendengaran pasca operasi.
Ilustrasi MVD pada Trigeminal Neuralgia.
HASIL
Angka penyembuhan segera pasca operasi
(tabel 1) sebesar 93,3% pada TN dan 85,7% pada
HFS. Kepuasan yang dicapai selama observasi
24 MEDICINUS
Skema Pemasangan Teflon.
sebesar 83,3% pada TN dan 71,4%
pada HFS. Angka kesembuhan tidak
sempurna sebesar 10% pada TN dan
14% pada HFS. Angka kekambuhan
sebesar 13,3% pada pasien TN dan
14% pada pasien dengan HFS (tabel
2).
DISKUSI
Kemajuan di bidang bedah mikro
telah menjadikan MVD sebagai mo-
dalitas terapi untuk pasien dengan
TN dan HFS. Namun, efikasi jangka
panjang dari tindakan ini masih
menjadi perdebatan, dan pasien
yang telah menjalani operasi ini
belum diukur tingkat kepuasan
mereka terhadap hasil pembedah-
an.1 Dalam mengevaluasi efikasi
jangka panjang dari MVD, penila-
ian subyektif pasien terhadap hasil
terapi merupakan hal yang sangat
penting. Sebagai contohnya, jika
gangguan sensoris terjadi setelah dilakukan
MVD pada pasien dengan TN, walaupun nyeri
sepenuhnya hilang, atau jika adanya gang-
guan pendengaran atau kelemahan otot wa-
jah pada pasien HFS, walaupun spasme otot
wajah sepenuhnya menghilang, pasien tidak
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
 original article research

sepenuhnya puas terhadap hasil pembedahan. Walaupun beberapa laporan menunjukkan ting-
kat kesembuhan yang diberikan MVD pada sindrom hiperdisfungsi saraf kranialis,2,5 laporan
tersebut tidak memasukkan tingkat kepuasan yang dinilai oleh pasien sendiri. Oleh karena itu,
kami mencatat parameter tersebut, seperti tingkat kepuasan subyektif pasien terhadap hasil ter-
api, tingkat ketidaksembuhan atau kesembuhan yang tidak total, kekambuhan dan komplikasi
tindakan, karena prosedur operasi seharusnya tidak hanya efektif menghilangkan keluhan pasien,

Tabel 1. Hasil dari MVD

Angka Kesembuhan Kepuasan Terhadap Angka Kesembuhan Kekambuhan Pasca

Sempurna Hasil Operasi Tidak Sempurna Operasi
N
TN 93,3% 83,3% 10.00% 13,3% 30
(28/30) (24/30) (3/30) (4/30)
HFS 85,7% 71,4% 14.00% 14.00% 7
(6/7) (5/7) (1/7) (1/7)

Tabel 2. Dsifungsi Pendengaran Pasca

Disfungsi Pendengaran (n=37)

TN 13,3% (4/30) 30

HFS 14% (1/7) 7

TN: Trigeminal Neuralgia; HFS: Spasme Hemifasial

namun juga dapat mempertahankan fungsi
struktur neuronal. Di Jepang, insiden HFS le-
bih tinggi dibandingkan TN. Berdasarkan la-
poran kami, insiden HFS sekitar 2,7 lebih tinggi
dibandingkan TN. Di Amerika Serikat, rasio in-
siden TN dan HFS dilaporkan 1,3:1 atau 2,3:1.1,2
Penjelasan dari perbedaan rasio ini tidak jelas,
namun mungkin berkaitan dengan perbedaan
bentuk tulang occipital dan sudut dari tulang
pitreus secara bilateral.
Tingkat Kepuasan
Karena tidak mungkin membandingkan status
neurologi pasien sebelum dan pasca operasi,
kami meminta pasien untuk mengisi nilai
dalam persentase yang menggambarkan de-
rajat kepuasan pasien terhadap hasil terapi.
Seperti yang ditunjukkan pada tabel 2, tingkat
kesembuhan segera pasca operasi pada pa-
sien TN sebesar 93,3%. Identifikasi secara be-
nar dan reposisi secara total pembuluh darah
yang terlibat, khususnya arteri vertebrobasilar
yang ektasi dan redundan, dan meningkatkan
metode untuk mencegah terjadinya disfungsi
pendengaran pasca operasi. Kemajuan me-
tode ini menghasilkan penurunan jumlah
pasien yang mengalami penyembuhan tidak
total, kekambuhan dari keluhan, dan disfungsi
pendengaran pasca operasi, serta meningkat-
nya tingkat kepuasan pasien.
Angka Ketidaksembuhan atau Kesembu-
han yang Tidak Sempurna
Tingkat kesembuhan yang tidak total pada
pasien dengan TN jauh lebih rendah pada
kelompok pasien yang baru saja ditangani.
Pengamatan serupa juga dilakukan pada pa-
sien dengan HFS, walaupun perbedaannya
tidak bermakna. Hasil yang kami dapatkan
mendekati hasil seperti yang dilaporkan oleh
Jannetta1,3 dan Apfelbaum2, dan lebih baik
dari hasil yang didapatkan oleh Ferguson
dkk6, Loeser dan Chen7, serta Nagahiro dkk.1,2

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011 MEDICINUS 25

 research original article
Identifikasi pembuluh darah yang terkena
secara tepat merupakan faktor yang paling
penting pada dekompresi saraf kranialis pada
zona Obsersteiner-Redich, karena banyak
pembuluh darah yang berhubungan dengan
saraf kranialis, dan putaran pembuluh darah
yang terlibat dapat tersembunyi di belakang
flocculus yang berkembang dengan baik.11
Hal ini memungkinkan pembuluh darah yang
terlibat terlewatkan pada kelompok A, se-
hingga hasil terapi menjadi suboptimal. Untuk
menghindari hal ini, pengamatan yang baik
harus dilakukan untuk memastikan apakah
pembuluh darah menekan secara menyilang
pada REZ dari saraf kranialis atau melekat dan
berjalan sejajar terhadap REZ dari saraf krania-
lis.6-9 Sebagai tambahan, sebelum reseksi total
membran arachnoid di sekeliling struktur saraf
dan pembuluh darah, pembuluh darah yang
terlibat harus didentifikasi secara pasti. Selain
itu, pembuluh darah yang dibebaskan dan di-
jauhkan dari REZ selama pemotongan arach-
noid bisa hilang.
Kemajuan yang juga telah dilakukan adalah
pemasangan prostesa, penanganan arteri
yang sulit seperti arteri vertebrobasiler yang
mengalami ektasi, memanjang atau mengala-
mi arteriosklerosis, dan reseksi arachnoid yang
mengalami adhesi di sekeliling nervus trige-
minalis, akan menghasilkan koreksi dari sumbu
saraf. Contoh situasi sulit yang dihadapi pada
HFS adalah pada kasus dimana arteri cerebel-
lar anterior inferior atau posterior inferior yang
pendek dan arteri perforan yang multipel dan
tidak dapat direposisi dengan mudah karena
tidak cukup panjang untuk menempatkan
prostesa, dan kasus dimana arteri yang terlibat
dengan arteri perforan yang pendek berjalan
antara nervus kranialis VII dan VIII. Pada situasi
ini, spons silikon yang diselipkan diantaranya
sangat berguna untuk mencegah jejas pada
arteri perforan dan juga untuk mencegah
pergeseran. Sebagai tambahan, metode den-
gan mengangkat putaran arteri yang terkena
dan memfiksasinya pada duramater lebih di-
pilih. Situasi yang paling problematik yang da-
pat diatasi pada TN dan HFS adalah arteri yang
terkena yang sangat ektasik, redundan dan
26 MEDICINUS
mengalami arteriosklerosis. Karena, prostesa
yang besar diperlukan secara bervariasi di-
masukkan antara arteri dan REZ untuk mere-
posisi arteri, hal ini bisa mengakibatkan kom-
presi saraf kranialis, menyebabkan keluhan
penyembuhan yang tidak total atau kom-
plikasi seperti hipofungsi saraf kranialis. Situ-
asi ini umumnya terjadi ketika terkena arteri
yang bermasalah. Diantara penemuan yang
sering terjadi pada pasien yang tidak sembuh
atau tidak sembuh total, dilakukan eksplorasi
ulang dan ditemukan pembuluh darah yang
terlibat tidak direposisi secara cukup dari REZ
dan penempatan prostesa yang besar antara
saraf dan arteri yang masih menekan REZ.
Arteri yang bermasalah tidak dapat direpo-
sisi sepenuhnya dengan hanya menggunakan
prostesa. Untuk mendapatkan reposisi arteri
yang cukup, metode lain harus digunakan
seperti mengangkat dan memfiksasi putaran
arteri pada duramater dari os petrosum de-
ngan menggunakan lem perekat. Sling de-
compresion dan metode clip-graft dianjurkan
untuk mereposisi arteri yang sulit, khususnya
arteri vertebrobasiler.1-3 Walaupun, prosedur
tersebut dapat dapat menyebabkan jejas pada
saraf kranialis di sekitar arteri perforan. Pada
pasien kami di kelompok B, kami mereposisi
arteri yang terkena dengan memfiksasinya
pada durameter. Metode ini bekerja dengan
baik dan memudahkan kami untuk menguasai
arteri yang bermasalah secara aman. Kema-
juan lain dalam penanganan TN untuk me-
ngurangi insiden penyembuhan yang tidak
total adalah reseksi membran arachnoid yang
tebal di sekeliling saraf secara adekuat untuk
mendapatkan koreksi aksis saraf secara total.
Pada beberapa kasus TN, perlu dicatat bahwa
membran arachnoid yang tebal disekeliling
saraf , bersama dengan arteri dan vena petro-
sus superior, dapat meregangkan dan meng-
geser aksis dari nervus trigeminalis. Reseksi to-
tal membran aracnoid tersebut sampai bagian
perifer dari saraf sangat dianjurkan, walaupun
telah dilakukan pemindahan arteri secara to-
tal, untuk menghilangkan nyeri secara total.
Kami mendapat pelajaran yang berharga dari
pasien kelompok A seperti jika reseksi tidak
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

total menghasilkan penyembuhan gejala yang
tidak sempurna. Eksplorasi selanjutnya pada
pasien kelompok A yang masih mengeluhkan
nyeri setelah operasi, kami sering menemukan
reseksi membran arachnoid tidak total dan ak-
sis saraf nervus V masih miring.
Kami belum pernah menemukan situasi di-
mana nervus kranialis yang ditekan oleh vena
saja. Pada beberapa pasien dengan TN namun
tanpa disertai adanya penekanan oleh arteri,
hanya vena petrosus superior bersama de-
ngan membran arachnoid yang tebal yang
kami temukan menyebabkan terjadinya dis-
torsi aksis saraf. Perubahan secara anatomis
dan fisiologis yang diakibatkan oleh strangu-
lasi pada nervus kranialis akibat kombinasi
dari penekanan vena dan adhesi oleh mem-
bran arachnoid yang tebal akan menimbulkan
gejala pada TN.
Tingkat ketidaksembuhan atau sembuh ti-
dak total lebih tinggi pada pasien dengan TN
dibandingkan HFS, khususnya pada kelompok
A (tabel 2). Sekali lagi, penjelasan dari hasil ini
mungkin disebabkan reseksi yang tidak cukup
dari membran arachnoid yang mengelilingi
nervus V pada pasien yang menjalani operasi
lebih dulu.
Pada beberapa kasus, karena kami mencoba
menhindari mengorbankan salah satu dari
vena petrosus, namun adanya vena petrosus
yang berkembang baik dapat mengganggu
kesuksesan dekompresi. Di lain pihak, lebih
sedikit pasien dengan HFS memiliki membran
arachnoid yang tebal di sekeliling saraf yang
dapat memiringkan aksis dari saraf kranialis.
Angka Kekambuhan
Saat nervus kranialis dimanipulasi selama
prosedur pembedahan, gejala mungkin ter-
tutupi selama selang waktu 6 sampai 12 bulan
pasca pembedahan. Oleh karena itu, setiap
keluhan yang muncul kembali lebih dari 1 ta-
hun pasca pembedahan yang dicatat sebagai
kekambuhan. Keluhan yang timbul lagi dalam
1 tahun pasca pembedahan dicatat sebagai
1,5
penyembuhan yang tidak total.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
original article research
Angka kekambuhan bervariasi dari ringan
sampai berat pada TN, dan dilaporkan lebih
tinggi di Jepang, namun dilaporkan lebih
rendah jika dibandingkan laporan di tempat
lain.24,6
Diantara pasien yang dieksplorasi ulang, in-
sersi prostesa yang tidak tepat atau ukuran
prostesa yang salah merupakan kemungkinan
penyebab keluhan yang berulang, sebab po-
sisi yang tidak tepat atau ukuran yang salah
dari prostesa yang dipasang dapat menyebab-
kan adhesi saraf dan arteri yang terlibat,
menyebabkan kompresi dari REZ saraf dengan
memperkuat aliran arteri sehingga terjadi
kontak secara konstan dengan REZ. Akibatnya,
perubahan secara anatomis dan fisiologis pada
REZ dapat terjadi. Kami seringkali menemukan
bukti pada pembedahan ekplorasi berikutnya
untuk menunjukkan bahwa prostesa yang ter-
buat dari teflon lebih sering menyebabkan
adhesi dibandingkan yang terbuat dari spons
silikon. Rekurensi juga diamati, khususnya
pada kasus HFS, ketika arteri vertebralis yang
ektasik dan redundan dan arteri yang terlibat
memiliki cabang perforan yang pendek. Ru-
angan yang tidak cukup untuk reposisi arteri
tersebut menyebabkan dekompresi yang tid-
ak cukup. Selain itu, insersi prostesa yang be-
sar dapat menyebabkan rekompresi pada REZ
dari saraf kranialis. Kami menemukan3 bahwa
volume fossa kranialis posterior lebih kecil se-
cara signifikan pada pasien HFS dibandingkan
pasien dengan penyakit lain, dan kami men-
duga pada kondisi seperti ini kekambuhan
lebih mudah terjadi.
Seperti yang disebutkan sebelumnya, reseksi
yang tidak cukup pada membran arachnoid
yang tebal di sekeliling saraf dengan pelurus-
an aksis saraf yang tidak sempurna mungkin
menyebabkan distorsi aksis dari saraf, khu-
susnya pada pasien TN, menyebabkan kekam-
4
buhan dari nyeri. Tingkat kekambuhan nyeri
sering tinggi jika saraf ditutupi, dimiringkan
atau mengalami strangulasi yang diakibatkan
oleh kombinasi kompresi vena atau arteri
dan membran arachnoid yang tebal. Namun,
ditemukan perbedaan yang jelas tingkat
kekambuhan antara kompresi vena dan arteri.
MEDICINUS 27
 research original article
Burchiel et al.4 melaporkan bahwa pasien de-
ngan kompresi saraf oleh arteri memiliki ting-
kat remisi jangka panjang yang lebih tinggi
secara signifikan dibandingkan pasien dengan
kompresi oleh sebab yang lain. Redistorsi aksis
saraf oleh adhesi membran arachnoid yang te-
bal dan tidak direseksi secara total tanpa kom-
presi arteri, seperti kompresi oleh tumor, juga
menghasilkan insiden rekurensi keluhan yang
lebih tinggi.
Angka Komplikasi Disfungsi Pendengaran
Pasca Operasi
Komplikasi yang paling signifikan dari MVD
adalah hilangnya fungsi pendengaran pasca
operasi. Grundy et al.10 melaporkan 18 (7,9%)
dari 299 orang pasien dengan HFS, kehilangan
pendengaran di sisi ipsilateral pada tempat
operasi lebih tinggi pada pasien yang dita-
ngani lebih dulu dibandingkan ditangani be-
lakangan. Fritz et al.7 melakukan pemeriksaan
audiometri pada 21 orang pasien dengan TN,
menemukan 5 orang pasien (23,8%) menga-
lami gangguan pendengaran pasca operasi,
dimana 3 orang diantaranya dengan efusi
pada telinga tengah. Piatt dan Wilkins2,4 men-
catat insiden kerusakan saraf kranialis yang
signifikan dan permanen sebesar 10% pada
pasien TN dan HFS yang diterapi dengan MVD.
Di lain pihak, Bederson dan Wilson3 melapor-
kan hanya 3% kehilangan pendengaran ipsi-
lateral yang persisten pada sisi MVD pada pa-
sien dengan TN, dan menemukan insiden dari
komplikasi tidak meningkat pada pasien yang
ditangani baru-baru ini.
Bagaimana traksi pada serebellum dikerjakan
merupakan hal yang sangat penting untuk
menghindari disfungsi pendengaran pasca
operasi, karena saraf VIII sangat rentang dan
memiliki bagian ekstraserebral terpanjang
dibandingkan saraf saraf lain di sudut cerebel-
lopontin.2,6 Ketika traksi serebellum diperlu-
kan, arah traksi harus tegak lurus, daripada
longitudinal, terhadap aksis dari saraf kranialis
VIII, khususnya pada pasien dengan HFS. Kami
telah belajar dari pengalaman bahwa durasi
traksi harus kurang dari 5 menit dengan inter-
28 MEDICINUS
val lebih dari 2 menit diantara traksi yang di-
lakukan, sebab latensi dari gelombang kelima
dari ABR mungkin tertunda dan sangat dekat
dengan poin kritis setelah traksi lebih dari 5
2,3
menit. Sangat penting diketahui seberapa
banyak ABR dan puncak dari aksi potensial
majemuk yang bisa ditoleransi, selama berapa
lama, tanpa meningkatkan resiko kehilangan
fungsi yang permanen. Monitoring kami ter-
hadap ABR atau aksi potensial majemuk meng-
ajarkan kami bahwa latensi dari gelombang
kelima dari ABR dan puncak aksi potensial
majemuk tidak boleh ditunda lebih dari 1,5 ms.
Ketika hal ini ditunda lebih dari 1,0 ms, resiko
disfungsi pendengaran meningka7.2,3 Tahun
terakhir, kami jarang menggunakan retraktor
otak saat melakukan MVD. Selama MVD untuk
TN, hal yang juga harus diingat adalah bahwa
nervus kranialis VIII selalu mengganggu pen-
dekatan terhadap nervus kranialis V, walaupun
hal ini mungkin di luar fokus dari lapang pan-
dang pada mikroskop operasi.
Daftar Pustaka
1. Adams CBT. Microvascular Decompression: an alternative
view and hypothesis. J.Neurosurg 1989; 57:1-12
2. Apfelbaum, RI. Surgery for Tic Douloreux. Clin Neurosurg
1984; 31:351-364
3. Bederson, JB, Wilson CB. Evaluation of Microvascular De-
compression and Partial Sensory Rhizotomy in 252 cases
of Trigeminal Neuralgia. J. Neurosurg 1989; 71: 359-367
4. Burchiel, KJ, Clarke, H, Haghlund M, Loeser JD. Long-term
efficacy of Microvascular Decompression in Trigeminal
Neuralgia. J.Neurosurg 1988; 69:35-38
5. Dandy, WE. Concerning the cause of Trigeminal Neuralgia.
J. Neurosurg 1934; 69:447-455
6. Ferguson, GG, Brett DC, Peerles SJ, Barr HW, Girvin JP.
Trigeminal Neuralgia : A comparison of the result of Per-
cutaneus Rhizotomy and Microvascular Decompression.
Can J Neurol Sci 1981; 8:207-214
7. Fritz W, Schafer J, Klein HJ. Hearing loss after Microvascu-
lar Decompression for Trigeminal Neuralgia. J. Neurosurg
1988; 69:367-370
8. Gardner WJ, Miklos MV. Response of Trigeminal Neuralgia
to Decompression of Sensory root: Discussion of Cause of
Trigeminal Neuralgia. JAMA 1959; 170:1773-1776
9. Gardner WJ, Sava GA. Hemifacial Spasm: A Reversible
Patophysiologic state. J. Neurosurg 1962; 19:240-247
10. Grundy BL, Lina A, Procopio PT, Janetta PJ. Reversible
evoked potential changes with retraction of eight Cranial
Nerve. Anesthetic Analgesic 1981; 60:835-838
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
 Research

Impact of Profitability, R&D Intensity, and

Cash Flow on R&D Expenditure in
Pharmaceutical Companies

Destrina Grace Simanjuntak* and Raymond R. Tjandrawinata*, **

*Department of Business Development, Dexa Medica Group, Jakarta
**Dexa Laboratories of Biomolecular Sciences, Dexa Medica Group, Jakarta
Indonesia

ABSTRAK
This paper, empirically, examines the influence of the determinants of R&D expenditure, such as firm’s lagged prof-
itability, R&D intensity, and cash flow on R&D expenditure of the pharmaceutical companies. All of them have an
important role in determining the steps of the corporate strategy to investing in R&D activities. The data used in this
study was gathered from six large pharmaceutical companies in the U.S., in the period of 2003 to 2010. The result
shows that firm’s lag profitability, R&D intensity, and cash flow have the positive influence and affect significantly
the firm amount R&D expenditure in the pharmaceutical companies. Thus, enhancement in the firm’s one-year
lagged profitability, R&D intensity, and cash flow can increase firm’s amount of R&D expenditure.
Keywords: R&D Expenditure; Profitability; R&D Intensity; Cash Flow.

1. INTRODUCTION

This study was performed to investigate the
determining factors for research and develop-
ment expenditure in the pharmaceutical in-
dustry, and also the factors that influence it.
Research and development expenditure plays
an important role in a pharmaceutical com-
pany’s decision to develop drugs, both new
drugs and those with modification of exist-
ing drugs. Companies maintain market share
and building barrier via R&D to develop new
products and technologies (Breitzman, Tho-
mas, & Cheney, 2002). When companies de-
velop a new drug, the cost is usually large and
is time-consuming, before it is able to finally
sell in the market. Cost to develop a specific
medicine vary widely from approximately one
million dollars (or even less) for obtaining case
studies to nearly 1 billion dollars (Adams and
Brantner, 2010). Every year, R&D spending has
grown faster, because nowadays many compa-
nies choose to invest their money on R&D acti-
vity, to gain future revenue in appropriate with
their expectations.
The amount of R&D spending that a com-
pany spends, depends on highly creative and
fast-moving industries (Kennon). Based on
Schumpeter’s (1934) view that R&D effort and
innovation activities open the opportunity of
making larger profits. Chen, Chang, and Lin
empirical studies, found that larger firms must
increase their profitability, in order to invest
more in R&D resources, and then increase their
innovation performance. Vernon (2006), found
empirically that profitability has a positive in-
fluence and is statistically significant to R&D
expenditure. The consistency in R&D spen-
ding within an industry is a well documented
phenomenon (Cohen and Klepper 1992, 1996).
Grilches (1979), found empirically that the level
of R&D activity contributes significantly to pro-
ductivity growth in larger U.S. manufacturing
company. Chao and Kavadias (2009) found
that a key metric for the assessment of innova-
tive activity of the firm level is R&D intensity.
Giacotto, et al (2005) found that post cash flow
had a significant impact on R&D expenditures.

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011 MEDICINUS 29

 research original article
The purpose of this study is to discuss the in-
fluences of profitability, R&D intensity, and
cash flow on R&D expenditures in the pharma-
ceutical industry of U.S.
 
2. Data and Methodology
2.1. Samples and Data Collection]
This research was conducted in the firms of
the pharmaceutical industry in U.S. Financial
data used in this study, obtained from an-
nual financial reports of each pharmaceutical
company. There are six large pharmaceutical
companies in the U.S., that is Pfizer, Abbott,
Johnson&Johnson, Amgen, Merck,and Eli Lilly
used as samples in this study. Archarungroj
and Hoshino (1999) found a significant rela-
tionship between R&D and a firm size, imply-
ing that larger firms spend more on R&D and
are more R&D intensive than smaller firms,
hence we chosen to use larger firms data’s for
our study. Data used in this study were taken
from the period 2003 to 2010. Since there are
one-year lag in the variable profitability(t-1),
then the whole panel data observations be-
come 42 observations,but our panel dataset
was not balanced, bringing our sample size
to 41 observations. The definitions and me-
asurements of these constructs were further
defined as follows:
1. R&D Expenditure
This study uses total R&D expenditure data as
the dependent variable for our model. Total
research and development expenditure data
is obtained from the income statement con-
tained in the annual financial statement of
each pharmaceutical company. According to
Vernon (2005), it is reasonable to used total
R&D expenditure because pharmaceuticals
are the most research intensive divisions these
companies have.
2. Profitability
The data used is the profit before tax as the
proxy for profitability, which is obtained from
30 MEDICINUS
the income statement contained in the annual
financial statements. In this study, profitabi-
lity variable uses the profitability data of each
pharmaceutical company, that is one-year
lagged(t-1) profitability.
3.      R&D Intensity
One of the factors that influence R&D expendi-
ture is R&D intensity. R&D intensity is the ratio
of a company's investment in research and de-
velopment compared to the firm's sales. In this
study, R&D intensity is derived as follows :
4.      Cash Flow
The data serve as a proxy of cash flow in this
study obtained from the:
Cash flow is used as an expected profit as the
determination of R&D expenditures.
2.2. Methodology and Models
This study was conducted by using regression
analysis method using random effect model,
with generalized least squares (GLS) method.
In random effect model, it is assumed that
the intercept of an individual unit is a random
drawing from a much larger population with
a constant mean value. The individual inter-
cept is then expressed as a deviation from
this constant mean value (Gujarati, 2003). GLS
was necessary to correct for within-group and
contemporaneous serial correlation (Vernon,
Golec, Lutter, and Nardinelli, 2006). The pur-
pose of this study is to examine that there is
a positive relationship between firm’s one-year
lagged profitability (t-1), R&D intensity, and
(1)
cash flow to firm’s amount of R&D expenditure
in pharmaceutical companies, in the period
2003 until 2010. The model equations used in
this study is:
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Logarithmic transformation are used for all the
variables in the model, because with logarith-
mic value, elasticity value is obtained, making
it easier for us to see clearly and to interpret
the relationship between the dependent and
independent variables. In the model described
above, the coefficient of each independent
variable (slope), shows the elasticity of firm’s
one-year lagged probability, R&D intensity, and
cash flow to firm’s R&D expenditure respec-
tively. This shows the percentage change in
R&D expenditure, for a one percentage change
in firm’s one-year lagged profitability,R&D in-
tensity, and cash flow.
3. Result
Table 1 reports the descriptive statistics of this
study. Table 2 shows the empirical result from
model (1) of this study.
From descriptive statistics on Table 1 below,
the average statistics value on firm’s one-year
lagged profitability is 8.723579 percent; the
average statistics value on R&D intensity is
-1.879603833 percent; and the average statis-
tics value on cash flow is 8.909126333 percent.
Standard deviation value from firm’s one-
Tabel 1. Descriptive Statistics of the Key Variables Used
Variable Mean Std. Devi ation
LOG(PROFIT?(-1)) 8.723579 0,332229
LOG(RDI?) -1.879603833 0,100186667
LOG(CF?) 8,909126333 0,256978667
year lagged profitability is 0.332239 percent;
standard deviation value from R&D intensity is
0.100186667 percent; and standard deviation
value from cash flow is 0.25697866 percent. To
test the hypothesis that firm one-year lagged
profitability, R&D intensity, and cash flow are
Table 2: Model (1) Result of Regression Analysis Based on a Panel of Six Large U.S. Firms Period 2003 – 2010
Dependent Variable: LOG(RD?)
Total observations: 41
Variable Coefficient
C 5.470451
LOG(PROFIT?(-1)) 0.208991
LOG(RDI?) 0.889397
LOG(CF?) 0.307611
R-squared 0.622348
Adjusted R-square 0.591728
F-statistic 20.32462
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
original article research
positively associated with the firm’s R&D ex-
penditure, we estimate the equation in Model
(1).
Through the estimates done using random
effect model, the value of the coefficient esti-
mates was obtained and can be seen in Table 2.
In this regard, the coefficient of firm’s one-year
lag profitability, current R&D intensity, and
current cash flow are in logarithmic transfor-
mations, so that we will interpreted the coef-
ficient slopes as an elasticity.
Based on our estimate is seen to occur in Ta-
ble 2, the results indicate a positive and sta-
tistically significant relationship between
log(PROFIT?(-1)) and log(RD?). That positive
relationship between firm’s one-year lagged
profitability and R&D expenditure means en-
hancement in firm’s one-year lagged profita-
bility can increase their R&D expenditure.
Our elasticity estimates suggest that a one
percent increase (decrease) in firm’s one-
year lagged profitability will be accompanied
by 0.2 percent increase (decrease) in firm’s
amount of R&D expenditure. This is in line
with the result of previous study conducted
by Vernon (2005), which showed that the elas-
ticity of total firm R&D with respect to pre-tax
pharmaceutical profit margins was approxi-
mately 0.2. According to Chen, Chang, and
Lin (2006), pharmaceutical companies in U.S.
should raise their profitability, so that they
can invest more R&D resources to increase
their innovation performance. This support
the hypothesis that the firm’s profitability is
positively associated with the firm’s amount
of R&D. With regard to research and devel-
opment intensity, similar results are obtained
and can be seen in Table 2.
Std. Error T-statistic Prob.
0.902113 6.064044*** 0
0.071183 2.935986*** 0.0057
0.199213 4.464544*** 0.0001 wo-tail significance levels :
0.084524 3.639336*** 0.0008 * Significant at level 10 %
** Significant at level 5 %
*** Significant at level 1 %
MEDICINUS 31
 research original article
The results indicate a positive and statistically
significant relationship between log(RDI?) and
log(RD?). The positive relationship between
R&D intensity and R&D expenditure means
that enhancement in firm’s R&D intensity can
increase their R&D expenditure. Our elastici-
ty estimates shows a number of 0.88 percent,
which means that a one percent increase (de-
crease) in firm’s R&D intensity will be accom-
panied by 0.88 percent increase (decrease) in
firm’s amount of R&D expenditure. In the U.S.
manufacturing sector, pharmaceuticals ranked
as the most R&D intensive industry for most of
the 1990s, according to NSF (in 2003, was taken
by communications equipment, 12.7 percent)
(A Congressional Budget Office Study, 2006).
A positive and statistically significant relation-
ship between log(CF?) and log(RD?) has also
seen in our calculation (Table 2). The positive
relationship between cash flow and R&D ex-
penditure means enhancement in firm’s cash
flow can increase their R&D expenditure. Our
elasticity estimates showed 0.3 percent, which
means that a 1 percent increase (decrease) in
firm’s R&D intensity will be accompanied by 0.3
percent increase (decrease) in firm’s amount
of R&D expenditure. This result is appropriate
with previous empirical study conducted by
Rafferty and Fund (2005), which showed that
an increase in cash flow stimulates R&D.But, in
fact research and development expenditure
is not only influenced by lagged profitability,
R&D intensity, and cash flow, but is also influ-
enced by other factor(s), such as the firm’s per-
formance, firm’s size, relevant policy, and/or
innovation performance, among others.
 
4. Conclusion
The purpose of this study was to examine
the influence of the determinants of research
and development expenditure, such as firm’s
lagged profitability, R&D intensity, and cash
flow on R&D expenditure of the pharmaceuti-
cal companies. Regression analysis has shown
a positive and significant influence, thus, en-
hancement in the firm’s one-year lag profitabi-
lity, R&D intensity, and cash flow can increase
32 MEDICINUS
firm’s R&D expenditure. Hence, we conclude
that profitability, R&D intensity, and cash flow
plays an important role to determine research
and development expenditure.
Daftar Pustaka
1. Abbott. Annual Report. llinois, U.S.A; 2003-2010
2. A Congressional Budget Office Study. Research and De-
velopment in the Pharmaceutical Industry. 2006
3. Congress of The United States, Congressional Budget Of-
fice.
4. Adam, C.P. and Brantner, W. Spending on new drug devel-
opment. Health Economic 2010; 19:130-141
5. Amgen. Annual Report.U.S. 2003-2010
6. Archarungroj, Paiboonand Hoshino, Yasuo. Firm size and
R&D on profitability: An empirical analysis on Japanese
chemical and pharmaceutical industry. Japanese Journal
of Administrative Science 2003-2010; 13(2):71 – 86
7. Chen, Yu-Shan, Chang, Ke-Chiun, and Lin, Mei-Hui. Explor-
ing the nonlinear influences of size, profitability and em-
ployee productivity upon patent citations in the US phar-
maceutical industry by using artificial neural network.
Taiwan: Department of Business Administration, National
8.
Yunlin University of Science & Technology
Cohen, Wesley M., Levin, Richard C., and Mowery, David C.
Firm size and R&D intensity: A re– examination. National
Bureau of Economic Research Working Paper 1987; No.
2205
9. Eli Lilly. Annual Report. U.S. 2003-2010
10. Giaccotto, C., Santere, R.S., and Vernon, J.A. Drug prices
and R&D investment behavior in the pharmaceutical
industry. Journal of Law and Economics 2005; 48(1):195-
214
11. Griliches, Z. Issues in assessing the contributions of
research and development to productivity growth.
Bell Journal of Economics 1979; 10:92-116
12. Johnson & Johnson. Annual Report. U.S. 2003-2010
13. Merck. Annual Report. U.S. 2003-2010
14. Pfizer Inc. Annual Report. U.S. 2003-2010
15. Rafferty, Matthew and Funk, Mark. Asymmetric effects
of the business cycle on firm-financed R&D. Department
of Economics, Quinnipiac University, Mount Carmel Ave.
2005
16. Schumpeter, J.A. Capitalism, socialism, and democracy.
3rd ed. New York: Harper & Row; 1950
17. Vernon, J. Examining the link between price regulation
and pharmaceutical R&D investment. Health Economics
2005l; 14:1-16
18. Vernon, John A., Golec, Joseph H., Lutter, Randal, and
Nardinelli, Clark. FDA new drug user fees, and R&D
spending. AEI-Brooking Joint Center For Regulatory
Studies Working Paper 2006; 06-21
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Case Report
Intestinal Perforation Presenting As Extensive
Necrotizing Enterocolitis
Leecarlo Milano LG dan Nunik Agustriani
Departemen Bedah Saraf, Sub departemen Bedah Saraf Anak, Fakultas Kedokteran
Universitas Gajah Mada/RSU Dr. Sardjito, Yogyakarta
ABSTRAK
Necrotizing enterocolitis (NEC) sangat berpengaruh
dalam meningkatkan berat badan bayi lahir rendah
hingga lebih dari 5%. NEC merupakan salah satu
tindakan bedah darurat yang paling sering terjadi
pada bayi baru lahir dan sering dikaitkan dengan
Gastrointestinal (GI) berlubang). NEC sendiri cukup
sulit dibedakan dengan GI, terutama pada saat bayi
sedang berada dalam perawatan intensif. Walaupun
demikian, pada beberapa laporan kasus, profil klinis
yang menjelaskan faktor risiko dan prognosis pasien
yang mengalami perforasi lokal itu tidak ada. Secara
klinis, NEC dicirikan sebagai tiga rangkaian dalam
distensi abdomen, perdarahan gastrointestinal, dan
intestinalis pneumatosis yaitu udara dalam dinding
usus yang bisa dilihat dengan radiograf abdomen.
Distensi usus, nekrosis, dan perforasi yang sering
menyertai NEC merupakan kontraindikasi tradisional
yang terjadi pada reseksi dan anastomosis primer.
Dengan begitu, reseksi dan formasi stoma tetap
merupakan teknik yang paling sering digunakan un-
tuk melakukan perawatan terhadap bayi baru lahir.
Bahan:
Dilaporkan bahwa seorang bayi perempuan berusia 4
hari dengan berat badan 2,15kg dirujuk dari Depar-
temen Kesehatan Anak ke Departemen Bedah Saraf
Anak RSU Dr. Sardjito, dengan distensi abdomen,
muntah, demam, dispneu, dan perdarahan pada tinja.
Metode:
Laporan kasus
Hasil:
Selama operasi berlangsung, terdapat sebuah perfo-
rasi ileum, 15 cm dari persimpangan ileocaecal, kemu-
dian dilakukan reseksi ileostomi dengan laras ganda.
Teknik ini menunjukkan hasil yang cukup baik.
Kata Kunci: enterocolitis Necrotizing, perforasi
usus
PENDAHULUAN
NEC (Necrotizing Enterocolitis) merupakan
suatu proses penyakit multifaktor pada sistem
gastrointestinal bayi baru lahir (neonatus) dan
infant yang timbul akibat nekrosis pada mu-
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Necrotizing enterocolitis (NEC) affects up to 5% of
low birth weight babies and is the most common
surgical emergency in the newborn and frequently
is associated with gastrointestinal (GI) perforations.
Differentiation between these two diseases can be
difficult in the intensive care nursery. Despite se-
veral case reports, a clinical profile describing risk
factors and the prognosis for patients with localized
perforation does not exist. Clinically, NEC is charac-
terized by a triad of abdominal distension, gastroin-
testinal bleeding and pneumatosis intestinalis, i.e.
air within the intestinal wall seen on abdominal
radiograph. The bowel distention, necrosis and
perforation that frequently accompany NEC consti-
tute traditional contraindications to resection and
primary anastomosis. Thus, resection and stoma
formation remains the most frequently employed
technique in the management of these infants.
Material:
It is reported: a 4 day-old girl weighing 2.15 kg was
consulted from Pediatric’s Department, Sardjito
Hospital to Pediatric Surgery’s Department, with
abdominal distension, vomiting, fever, dispneu and
bloody stool
Methods
Case Report
Result
During operation there was an ileal perforation, 15
cm from ileocaecal junction, then ileostomi resec-
tion with double barrel has performed. Tthis tech-
nique has showed a good result.
Key Word: Necrotizing enterocolitis, Intestinal
perforation
kosa dan/atau jaringan transmural. Walaupun
saat ini, sudah banyak perkembangan metode
pemeriksaan antenatal dan postnatal, NEC
merupakan salah satu penyebab utama me-
MEDICINUS 33
Case Report original article
ningkatnya angka morbiditas dan mortalitas
pada populasi tersebut.1-4
Gejala-gejala pada NEC bervariasi dan pada
umumnya diawali oleh disfungsi sistem
gastrointestinal yang tidak spesifik, antara
lain distensi abdomen, intoleransi terhadap
makanan, aspirasi, muntah bilier dan hema-
tochezia. Perburukan dapat terjadi dengan
adanya pneumoperitoneum dan/atau syok
sistemik yang didahului dengan desaturasi,
bradikardi, letargi instabilitas temperatur
hingga kematian mendadak pada kasus-ka-
sus yang berat. Tanda patognomonik adalah
adanya pneumatosis pada intestin (usus) yang
terlihat pada gambaran radiologi abdomen
berupa udara di antara dinding usus sebagai
akibat dari fermentasi bakteri yang menggu-
nakan substrat intraluminer.1-3
Salah satu penanganan NEC adalah pem-
bedahan jika tidak terdapat perbaikan yang
signifikan pada pasien yang sudah diberikan
terapi medis. Tidak ada acuan pada tindakan
ini, namun penentuan perlu atau tidaknya
pembedahan biasanya dibuat 3-5 hari setelah
penderita didiagnosi menderita NEC dan te-
lah diterapi. Tindakan pembedahan biasanya
dalam bentuk drainase peritoneal, hanya en-
terostomi, reseksi dengan enterostomi, re-
seksi dengan anastomosis primer.3,5,6 Untuk
itu, kami ingin menyampaikan laporan kasus
penanganNEC dengan reseksi ileostomi dou-
ble barrel.
KASUS
Seorang bayi perempuan berusia 4 hari de-
ngan berat badan 2,15 kg yang terlahir dari se-
orang ibu dengan riwayat P2A0 dan menga-
lami persalinan preterm (36 minggu) dengan
berat badan lahir rendah. Bayi tersebut dikon-
sultasikan dari Departemen Ilmu Kesehatan
Anak, RS Dr. Sardjito, dengan masalah muntah
kehijauan, perut kembung, sesak, demam dan
BAB bercampur darah.
ANAMNESIS
Keluhan utama, perut kembung, disertai
muntah yang terkadang berwarna kehijauan,
sesak napas, dan demam sejak 2 hari sebelum
mendapatkan penanganan medis. Saat tiba di
RSU Dr. Sardjito, BAB pasien cair bercampur
darah. Setelah dikonsultasikan ke bagian Be-
dah Anak, pasien didiagnosis sebagai suspect
NEC dan kemungkinan perforasi.
34 MEDICINUS
RIWAYAT PERSALINAN
Pasien lahir dari seorang ibu berusia 33 ta-
hun dengan riwayat P2A0; usia kehamilan 36
minggu (preterm). Persalinan pasien dilaku-
kan melalui seksio atas indikasi reseksio; bayi
menangis tidak kuat (merintih); BBL= 2250
gram, PBL= 44 cm, APGAR skor 5, dilakukan
resusitasi dengan oksigenasi. Segera setelah
melahirkan, bayi langsung diberikan susu
formula sebanyak 10cc; dan ibu pasien rutin
melakukan kontrol di bidan Puskesmas ter-
dekat.
RIWAYAT KELUARGA
Tidak ada keluarga yang pernah menderita
penyakit yang sama.
Pemeriksaan Fisik
a. Status generalisata
Kondisi umum lemah; menangis tidak kuat;
laju nadi 156 kali/meni;, laju pernapasan 78
kali/menit, suhu tubuh 37,9ºC.
b. Status lokalis regio abdomen
Inspeksi : perut tampak kembung; tidak
tampak adanya darm contour maupun darm
steiffung
Auskultasi : gerak peristaltik usus menurun
Palpasi : perut supel, tidak ada nyeri tekan
Perkusi : hipertimpani
Pemeriksaan colok dubur: tonus muskulus
sfingter ani normal; mukosa anus licin; am-
pula rekti tidak kolaps; pada sarung tangan
terdapat feses.
LABORATORIUM
Hb 9,3g/dl; angka leukosit 20,82x103/µl, eri-
trosit 3,17x106/µl; trombosit 106x103/µl, Ht
27%; albumin 2,59g/dl; natrium 134mmol/l; ka-
lium 5,0mmol/l; kalsium 1,43 mmol/l; klorida
91,0mmol/l; gula darah sewaktu 52mg/dl; bi-
lirubin total 8,07mg/dl; bilirubin direk 0,76mg/
dl; BUN 48mg/dl; kreatinin 2,58mg/dl; golong-
an darah A rhesus positif.
PEMERIKSAAN RADIOLOGIS
a. Babygram-I
Sistema usus residu (+), distribusinya tampak
terdesak ke inferosinistra; tampak penebalan
dinding usus kuadran kiri bawah dengan lu-
sensi line di dalamnya; tampak lusensi di regio
epigastrium yang membentuk traingle sign
dengan ligamentum falcifarum tampak pro-
minen (gambar 1)
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

b. Babygram-II:
DIAGNOSIS PRE-OP
Gambar 1.
Babygram I: penebalan dinding usus dengan residu (+)
dan gambaran pneumatisasi intestinal serta pneumoper-
itoneum, mengarah pada gambaran NEC
Diagnosis pre-op adalah peritonitis umum
ec suspek perforasi organ berongga ec NEC
grade III.
RENCANA TINDAKAN
Pasien dipuasakan; dan dipasang OGT no. 8
dan keluar cairan berwarna hijau tua bercam-
Gambar 2 Babygram II: distensi rongga abdomen, pneu-
matosis intestinalis ascites dan pneumoperitoneum
mengarah pada gambaran NEC grade III-B
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
original article Case Report
pur ludah; cairan intravena 160cc/kg BB/24
jam pada hari keempat dan ditingkatkan
setiap hari; antibiotik broad spectrum sefo-
taksim 50mg/Kg BB tiap 8 jam dan antibiotik
terhadap kuman Gram positif, amikasin, 15
mg/Kg BB tiap 24 jam. Direncanakan tindakan
laparotomi eksplorasi hingga reseksi anasto-
mosis.
LAPORAN OPERASI
Dilakukan laparotomi eksplorasi; ditemukan
perforasi ileum 15 cm dari ileocaecal junction
dan adhesi grade II. Kemudian dilakukan eks-
plorasi lebih lanjut, tampak laserasi ileum 95
cm dari ligamentum Treitz, diputuskan untuk
dilakukan reseksi ileum dan ileostomi double
barrel. Diagnosis pascaoperasinya adalah peri-
tonitis umum ec perforasi ileum ec NEC grade
III-B.
DISKUSI
Patogenesis
NEC (Necrotizing enterocolitis) adalah pe-
nyakit yang paling sering menyebabkan ke-
gawatdaruratan pada unit pelayanan intensif
neonatal dan masih menyisakan suatu tan-
tangan bagi para neonatologis dan juga ahli
bedah anak dan setengah dari seluruh kasus
tersebut memerlukan intervensi berupa tin-
dakan bedah.5-6 Walaupun secara tipikal NEC
terjadi pada neonatal yang lahir prematur,
namun etiologi sesungguhnya masih belum
jelas.
Walaupun banyak faktor risiko pada antenatal
dan postnatal telah diidentifikasi, beberapa
faktor berikut merupakan penyebab utama
yang saling berhubungan: (1) kerusakan
hipoksia-iskemik pada saluran pencernaan, (2)
imaturitas fisiologis pada saluran pencernaan,
dan (3) perubahan flora mikrobiologis normal
pada intestinal.
1. Kerusakan hipoksia-iskemik di saluran
pencernaan
Kerusakan iskemik pada saluran pencernaan
merupakan faktor penyebab terbesar timbul-
nya NEC. Beberapa proses yang menyebab-
kan hipoperfusi dan kerusakan hipoksia pada
saluran pencernaan antara lain patent ductus
arteriosus (PDA), sepsis, polisitemia, paparan
kokain saat in utero, asfiksia peri- atau postna-
tal, sindrom distres pernapasan atau RDS (Res-
piratory Distress Syndrome), kelainan jantung
bawaan, adanya kateter umbilikal, dan trans-
MEDICINUS 35
Case Report original article
fusi tukar. Hal-hal tersebut dipercaya dapat
menjadi faktor predisposisi pada neonatus
untuk mengalami NEC.9
Pada kondisi hipoperfusi, refleks Herring-
Breur atau ”diving-reflex” terbentuk, dimana
darah akan meninggalkan organ-organ yang
’kurang penting’ seperti usus yang menuju ke
organ jantung dan otak. Proses inilah yang
akan menyebabkan kerusakan hipoksia-
iskemia pada pencernaan. Reperfusi akan
memancing terjadinya kondisi kaskade proin-
flamator, yang menyebabkan kerusakan pada
1
barier mukosa (Bagan 1).
2. Imaturitas fisiologis pada saluran
pencernaan
Pada dasarnya NEC secara eksklusif merupa-
kan suatu penyakit yang terjadi pada neona-
tus yang terlahir prematur. Suatu penelitian
menyatakan bahwa ada tiga faktor penyebab
utama barrier usus pada preterm neona-
tus yang nantinya dapat menimbulkan NEC
adalah: (i) menurunnya ketebalan dinding
epitelial tight juction, (ii) ketidadaan peristal-
tik usus, (iii) defisiensi komponen pada se-
lubung mukus (gambar 3).2
Bagan 1. Patofisilogi NEC
3. Perubahan flora mikrobiologis normal
pada intestinal
Etiologi NEC yang paling sering dicurigai
adalah agen-agen infeksius. Kolonisasi abnor-
mal pada saluran pencernaan neonatal yang
lahir prematur juga dapat berkontribusi terha-
36 MEDICINUS
Gambar 3. Faktor penyebab barrier usus pada preterm
neonatus
dap munculnya NEC. Preterm neonatus lebih
berisiko mengalami infeksi terutama yang di-
akibatkan oleh antibakterial broad-spectrum
yang akhirnya dapat menyebabkan perubah-
an pada flora normal ususnya.
Spesies yang sering ditemukan pada bayi-
bayi sehat, cukup bulan, dan mendapat ASI
adalah Bifidobacteria. Secara kontras, spesies
seperti Staphylococcus, Enterobacter, Ente-
rococcus dan Clostridia, adalah yang paling
sering ditemukan pada feses bayi-bayi prema-
tur yand sedang dirawat di ruang perawatan
intensif. Sementara spesies Bifidobacteria
jarang ditemukan. Spesies seperti Escherichia
dan bakteri-bakteri lain, viral dan jamur yang
patogen termasuk rotavirus dan spesies Can-
dida, dilaporkan juga menyebabkan etiologi
kejadian NEC.1-4,8
DIAGNOSIS
Temuan Klinis
Bayi-bayi yang terkena NEC umumnya me-
nunjukkan beberapa gejala pada gastroin-
testinal. Gejala klinis awal adalah distensi
abdomen (70%-98%), intoleransi terhadapa
makanan dan muntah (>70%), mual (>70%),
perdarahan pada rektum (25%-63%), per-
darahan gastrointestinal yang tersembunyi
(22%-59%), diare (4%-26%).
Pada kasus NEC yang berkelanjutan, temuan
klinis pada abdomen biasanya memburuk,
misalnya eritema pada dinding abdomen aki-
bat nekrosis pada usus yang menempel pada
dinding abdomen yang tipis atau ascites. Ke-
tika terjadi perforasi usus, abdomen menjadi
kebiruan sebagai gambaran mekonium intra-
peritoneal yang terlihat pada dinding abdo-
men.1,3,4
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
 original article Case Report

Temuan Laboratorium

Pasien NEC umumnya mengalami peningkat-

an hitung jenis leukosit walaupun terkadang
bisa mengalami penurunan. Hitung jenis
leukosit yang sangat rendah pernah dilapor-
kan (<1,5X109/l [<1.500sel/cu.mm]) sebanyak
37% kasus. Hal ini disebabkan berkurangnya
produksi leukosit dan meningkatnya peng-
gunaan leukosit itu sendiri. Trombositope-
nia juga dilaporkan terlihat pada 87% kasus.
Selain itu, pasien juga dapat mengalami
abnormalitas pembekuan darah, termasuk
pemanjangan waktu protrombin dan hipofi-
brinogenemia. Instabilitas glukosa dalam da-
rah (hipoglikemia dan hiperglikemia), asidosis
metabolik dan ketidakseimbangan elektrolit
juga dapat terjadi. Beberapa pasien menga-
lami peningkatan kadar CRP (C-reactive pro- Gambar 4. Radiologis abdomen penderita NEC
tein).4

Temuan Radiologis
Gambaran radiologis sangat penting untuk
penegakan diagnosis NEC. Foto abdomen an-
teroposterior dan LLD (Left-Lateral Decubitus)
radiografik merupakan pilihan. Sementara
gambaran ileus intestinal yang paling sering
ditemukan. Penemuan lain meliputi dilatasi
dan penipisan lekuk usus disertai gambaran
air-fluid level pada posisi dekubitus. Gam-
baran patognomonik pada NEC adalah terda-
patnya gas intramural (pneumatosis intesti-
nal). Gambaran radiologis pasien pada kasus
ini bisa dilihat pada gambar 4.
Gambaran diatas menunjukkan gambaran
pneumatosis. Gas ini terbentuk diantara la-
pisan subserosa dan muskularis usus. Pneuma-
tosis disebabkan dari produksi gas hidrogen
yang dihasilkan oleh bakteri. Komplikasi pa-
ling serius pada NEC adalah nekrosis intestinal
dan perforasi yang dapat terjadi pada seperti-
ga kasus. Ketika gambaran udara bebas pada
foto rontgen tampak, maka diagnosis sudah
dapat ditegakan. Pneumoperitoneum adalah
indikasi absolut dan mutlak untuk adanya
intervensi bedah (gambar 5). Yang jarang ter-
jadi adalah pneumoperitoneum yang terlihat

Gambar 5. Gambaran pneumoperitoneum pada penderita NEC.

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011 MEDICINUS 37

Case Report original article
besar di tengah dan kumpulan udara bebas
yang tampak pada foto anteroposterior. Hal
ini disebut dengan ”football sign”, yang terjadi
ketika udara bebas pada abdomen terletak di
ligamentum falsiform dan arteri umbilikal.
Perforasi atau nekrosis pada beberapa pen-
derita NEC tidak bermanifestasi sebagai udara
bebas (free air) pada gambaran radiografik.
Gambaran udara bebas merupakan satu-
satu-nya indikasi absolut tindakan pembe-
dahan, tetapi beberapa temuan lain juga da-
pat dipertimbangkan sebagai indikasi untuk
pembedah-an. Ketika udara intramural dalam
usus diabsorbsi kedalam sirkulasi vena me-
senterika, hal ini dapat mengakibatkan ter-
jadinya suatu fenomena yang dinamakan gas
vena portal (PVG= Portal Venous Gas). Beber-
apa ahli mengatakan bahwa gas ini seharus-
nya bukan berada di vena portal, melainkan di
dalam aliran limfatik hepar.
PVG memiliki bentuk tipis, linier, dan ditemu-
kan di seluruh gambaran hepar. PVG dengan
pneumatosis yang ekstensif merupakan tanda
prognostik yang buruk, tetapi
PVG yang berdiri sendiri atau
dengan hanya sedikit pneuma-
tosis sering terlihat pada be-
berapa pasien yang terbantu
dengan intervensi non-bedah.
Asites dengan PVG seringkali
diasosiasikan dengan peningka-
tan angka mortalitas.3,4,7
Klasifikasi NEC
Untuk menentukan berat tid-
aknya NEC, Bell dan kawan-ka-
wan membuat suatu klasifikasi
pada tahun 1978, yang dimodi-
fikasi ulang oleh Welsh pada
tahun 1986 dan kembali dimodi-
fikasi pada tahun 1988 (tabel
1).1,3,4
PENATALAKSANAAN
1. Penanganan Medikal
Pengobatan pada NEC bertujuan untuk me-
ngobati proses penyakitnya setelah diagnosis
ditegakkan dan menghentikan perburukan.
NEC dapat diterapi baik dengan tindakan me-
dis maupun pembedahan. Pada stadium di
bawah IIIA, pengobatan umumnya bertujuan
untuk mengistirahatkan usus dan menghena-
tikan invasi serta translokasi bakteri melalui
pemberian antibiotik. Sebagai tahap awal, ne-
onatus yang terinfeksi dipuasakan dan diberi-
38 MEDICINUS
kan nutrisi parenteral total untuk memenuhi
kebutuhan nutrisinya.
Evaluasi menyeluruh terhadap infeksi sistemik,
termasuk kemungkinan translokasi bakteri,
harus dilakukan dengan menggunakan teknik
kultur darah, urine dan cairan serebrospinal.
Antibiotik parenteral harus diberikan untuk
mencegah infeksi akibat kuman aerob mau-
pun anaerob. Antibiotik yang bisa digunakan
antara lain ampisilin atau vankomisin untuk
bakteri Gram positif; aminoglikosida seperti
gentamisin, atau sefalosporin generasi ketiga
seperti sefotaksim, untuk bakteri Gram-nega-
tif aerobik; dan metronidazole atau klindami-
sin untuk bakteri anaerob (tabel 2). Antibiotik
parenteral diberikan ketika usus diistirahatkan
selama periode 7-14 hari.
Selain pemberian antibiotik, pengamatan
ketat terhadap tanda-tanda klinis, radiologis
dan laboratorium, berdasarkan instabilitas
penderita. Beberapa tindakan seperti penam-
bahan transfusi sel darah merah untuk men-
ingkatkan kapasitas pembawa oksigen, atau
trombosit dan FFP (Fresh Frozen Plasma)
Tabel 2. Antibakteri pada penatalaksanaan NEC
beserta spektrum bakteri yang dituju
untuk mengurangi risiko perdarahan, harus
disesuaikan agar hambatan dalam proses
perjalanan penyakit bisa dihilangkan. Kadar
elektrolit dan status asam-basa juga harus di-
1,4
monitor dan diperbaiki sesuai kebutuhan.
2. Pembedahan
Pembedahan diperlukan jika penderita NEC
tidak mengalami kemajuan setelah diberi-
kan terapi medis. Tidak ada acuan mengenai
waktu pembedahan, namun beberapa ahli
menyatakan jika dalam 3-5 hari setelah terapi
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

belum ada perbaikan, maka perlu dilakukan
pembedahan.3
Gambar 6. Drainase peritoneal pada penderita NEC.
Drain dimasukkan melalui kuadran kanan bawah dan
dipasang meliputi seluruh kuadran abdomen agar
dapat menjadi jalan keluar bagi kotoran, empedu, dan
nanah
Dua tindakan pembedahan pada kasus NEC
dengan perforasi yang sering digunakan
adalah drainase peritoneal primer atau PPD
(Primary Peritoneal Drainage) yang bisa dili-
hat pada gambar 6. Preferensi antara kedua
tindakan ini masih kontroversial dan tergan-
tung pada ahli bedah.7
Suatu laparotomi dapat dilakukan dan usus
dapat direseksi dengan anastomosis primer
jika kondisi klinis penderita memungkinkan.
Jika penderita lemah dan tidak stabil, menga-
lami komplikasi pascaoperasi (seperti perda-
rahan luar biasa), atau memiliki usus bagian
distal yang diragukan kemampuan bekerja-
nya, maka dapat dilakukan tindakan stoma.10
Berdasarkan penelitian O’Connor dan Swain
pada tahun 1998, mayoritas penderita NEC
mengalami perforasi pada ileum dan kolon
asenden. Selain itu, tidak ada perbedaan sig-
nifikan dalam hal morbiditas antara pasien
NEC yang diintervensi dengan reseksi anasto-
6
mosis primer dan reseksi enterostomi. Kasus
yang kami laporkan ini diintervensi dengan
reseksi ileostomi double barrel. O’Connor dan
Swain juga menyatakan, enterostomi dapat
ditutup jika penderita sudah stabil atau jika
status respirasinya sudah maksimal.6
KESIMPULAN
1. NEC masih menyisakan suatu tantangan be-
sar bagi para ahli, baik neonatologis maupun
ahli bedah anak, terutama untuk menegakkan
diagnosis dan menentukan waktu komplikasi
yang paling sering, yaitu perforasi.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
original article Case Report
2. Walaupun reseksi enterostomi memberikan
penyembuhan lebih adekuat dan membiar-
kan usus bagian distal beristirahat sebelum
dilakukannya reanastomosis, tetapi metode
ini bukan satu-satunya solusi yang tepat kare-
na dapat menimbulkan komplikasi berupa
berat badan yang tidak bertambah, ketidak-
seimbangan elektrolit karena produk stoma,
stenosis, prolaps dan ekskoriasi pada kulit di
sekelilingnya.
3. Diperlukan penelitian lebih lanjut me-
ngenai tindakan yang lebih tepat lagi dalam
melakukan pembedahan pada kasus-kasus
NEC dengan perforasi.
Daftar Pustaka
1. Thompson AM, Bizzarro MJ. Necrotizing enterocolitis in
newborns-pathogenesis, prevention and management.
Drugs 2008; 68(9):1227-38
2. Claud EC. Neonatal necrotizing enterocolitis–inflamma-
tion and intestinal immaturity. Anti-Inflammatory & Anti-
Allergy Agents in Medicinal Chemistry 2009; 8(3):248-59.
3. Panigrahi P. Necrotizing enterocolitis–a practical guide
to its prevention and management. Pediatr. Drugs 2006;
8(3):151-65.
4. Dimmitt RA, Moss RL. Clinical management of necrotizing
enterocolitis. NeoReviews 2001; 2(5):e110-7.
5. Ade-Ajayi N, Wheeler R, Kiely E, Spitz L, Drake D. Resec-
tion and primary anastomosis in necrotizing enterocolitis.
Journal of The Royal Society of Medicine 1996; 89:385-8.
6. O’Connor A, Sawin RS. High morbidity of enterostomy
and its closure in premature infants with necrotizing en-
terocolitis. Arch Surg 1998; 133:875-80.
7. Henry MCW, Moss RL. Laparotomy versus peritoneal
drainage for perforated necrotizing enterocolitis. NeoR-
eviews 2006; 7:e456-62.
8. Pietz J, Achanti B, Lilien L, Stepka EC, Mehta SK. Prevention
of necrotizing enterocolitis in preterm infants: a 20–year
experience. Pediatrics 2007; 119:e164-70.
9. Buchheit JQ, Stewart DL. Clinical comparison of localized
intestinal perforation and necrotizing enterocolitis ente-
rocolitis in neonates. Pediatrics 1994; 93:32-6.
10. Hall NJ, Curry J, Drake DP, Spitz L, Kiely EM, Pierro A. Resec-
tion and primary anastomosis is a valid surgical option for
infants with necrotizing enterocolitis who weigh less than
1000 g. Arch Surg 2005; 140:1149-51.
MEDICINUS 39

Efek Gliserol dan Propilen Glikol
terhadap Sifat Fisis Sunscreen Gel
Ekstrak Etanol Curcuma mangga
Sri Hartati Yuliani
Laboratorium Teknologi Farmasi, Fakultas Farmasi Universitas Sanata Dharma
ABSTRAK
Campuran gliserol dan propilenglikol sebagai humektan dalam
sunscreen gel ekstrak etanol Curcuma mangga diharapkan
akan menghasilkan sifat fisis yang baik dan nyaman digunakan.
Penelitian ini bertujuan untuk melihat bagaimana efek gliserol
dan propilenglikol mempengaruhi sifat fisis dan stabilitas gel
yang dihasilkan. Selain itu, akan dilihat juga apakah persamaan
desain faktorial yang dihasilkan akan dapat digunakan untuk
memprediksi sifat fisis gel dalam berbagai campuran gliserol dan
propilenglikol.
Rancangan penelitian yang digunakan untuk mencapai tujuan
di atas adalah desain faktorial 2 faktor dan 2 level. Faktor dalam
penelitian ini adalah gliserol dan propilenglikol, keduanya ma-
sing-masing pada level rendah (6 g) dan level tinggi (18g).Empat
formula dibuat sesuai rancangan desainfaktorial, masing-masing
formula dilakukan uji daya sebar, viskositas dan stabilitas (peru-
bahan viskositas).Kemudian data tersebut dihitung terhadap nilai
efek sesuai rumus faktorialdesain dan dianalisis menggunakan
software statistik R 2.11.1.
Kesimpulan dari penelitian ini adalah tidak terdapat faktor yang
berpengaruh terhadap daya sebar gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga. Propilenglikol adalah faktor yang berpe-
ngaruh dominan terhadap viskositas sedangkan faktor yang
dominan berpengaruh terhadap stabilitas gel adalah gliserol.
Persamaan desain faktorial untuk respon stabilitas dapat digu-
nakan untuk memprediksi stabilitas gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga.
Kata kunci: gliserol, propilen glikol, Curcuma mangga, gel
PENDAHULUAN
Kehidupan manusia tidak pernah terlepas dari
radiasi sinar ultraviolet (sinar UV), terutama UV
A dan UV B. Sinar UV selalu ada meskipun ma-
tahari tidak bersinar atau cuaca berawan.1 Si-
nar UV yang berbahaya bagi kesehatan manu-
sia adalah UV A dan UV B, sedangkan UV C tidak
berbahaya karena sinar ini diabsorpsi oleh at-
mosfer.1
Sinar UV tidak selalu berbahaya karena sinar ini
juga bermanfaat untuk meningkatkan aliran
40 MEDICINUS
Technology
Technologi
The mixture of glycerol and propylene glycol as a humectant in
the sunscreen gel of ethanolic extract of Curcuma mangga is ex-
pected to impart good physical properties of the gel. The aim of
this study was to study the influence of glycerol and propylene
glycol on the physical properties of the sunscreen gel of the etha-
nolic extract of Curcuma mangga. Besides, this study also evalu-
ated whether the resulted factorial design equation could predict
the physical properties of the gel at various compositions of the
glycerol and propylene glycol mixture.
Factorial design method with 2 factors and 2 levels was employed
this study. Two factors in this study were glycerol and propylene
glycol, each with low (6 g) and high (18 g) level. Sunscreen gel
of the ethanolic extract of Curcuma mangga was evaluated for
their physical properties (i.e. spreadability, viscosity, and stability/
alteration of viscosity). The data was analyzed using a Statistics
software R.2.11.1 and calculated against the effect value of each
physical property.
The result showed that no factor influenced the spreadability of
the gel. Propylene glycol was the dominant factor that influenced
the viscosity, while glycerol the stability of the sunscreen gel of
Curcuma mangga ethanolic extract. Stability equation could be
used to predict the gel stability at various compositions of the
glycerol and propylene glycol mixture.
Keyword : glycerol, propylene glycol, Curcuma mangga, gel
darah di kulit, membantu perubahan provita-
min D menjadi vitamin D, serta juga mengu-
bah potensial redoks pada jaringan epidermis
menjadi lebih mudah direduksi sehingga da-
pat mengaktifkan vitamin, hormon, dan en-
zim. Akan tetapi, paparan sinar UV yang ber-
lebihan dapat mengakibatkan sunburn yang
menyebabkan eritema, hiperpigmentasi, pe-
nuaan dini (skin aging), bahkan kanker kulit.2,3
Sinar UV yang secara biologis paling berpoten-
si menyebabkan eritema dan hiperpigmentasi
adalah sinar UV dengan panjang gelombang
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

280 – 320 nm (UV B).3,4 Karena alasan diatas,
maka dibutuhkan suatu perlindungan untuk
mengurangi timbulnya kerusakan kulit akibat
radiasi tersebut.
Sunscreen adalah salah satu sediaan yang da-
pat digunakan untuk melindungi kulit dari
sengatan sinar matahari. Sunscreen adalah se-
nyawa kimia yang mampu mengabsorpsi dan
atau memantulkan sinar UV sebelum menca-
pai kulit. Biasanya sunscreen merupakan kom-
binasi dari dua atau lebih zat aktif. Jika hanya
digunakan satu zat aktif, sunscreen tersebut
hanya mampu mengabsorpsi energi UV pada
5
spektrum yang terbatas.
Penelitian ini akan menggunakan zat aktif yang
berasal dari bahan alam, yaitu ekstrak etanol
rimpang Curcuma mangga yang diketahui
mengandung flavonoid dan curcumin6,7 yang
mampu mengabsorbsi UV A dan UV B. Kemam-
puan senyawa sintetik dan bahan alam dalam
menyerap sinar UV tidak terlalu berbeda. Akan
tetapi, bahan alam lebih menguntungkan
karena memiliki toleransi yang baik pada ku-
lit, sehingga tidak menimbulkan iritasi berat
pada kulit yang sensitif. Oleh karena itu, bahan
alam dapat digunakan sebagai alternatif dalam
pembuatan sunscreen.8
Menurut definisinya gel merupakan bentuk
sediaan semisolid yang mengandung larutan
bahan aktif tunggal maupun campuran de-
ngan pembawa senyawa hidrofilik atau hidro-
fobik atau dapat pula didefinisikan gel sebagai
sistem dua komponen dari sediaan semipadat
yang kaya akan cairan.9,10 Disebut sebagai hi-
drogel apabila pembawanya adalah air.11
Untuk membentuk sediaan gel dengan basis
hidrofilik, dalam penelitian ini digunakan basis
carbopol dikombinasikan dengan humektan
campuran gliserol dan propilenglikol. Car-
bopol membentuk gel pada konsentrasi 0,5%.
Carbopol merupakan material koloid hidrofilik
yang mengental lebih baik daripada natural
gum.9 Evaporasi air yang cepat dapat mem-
pengaruhi daya sebar dan viskositas sediaan.
Propilenglikol dan gliserol sebagai poliol di-
maksudkan untuk memberikan proteksi pada
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Technology
sediaan gel terhadap potensi kehilangan air,
mengingat kemampuannya sebagai humek-
tan. Penggunaan secara bersamaan humektan
gliserol dan propilenglikol didasarkan pada
kenyataan bahwa gliserol memunyai viskositas
yang rendah namun nyaman digunakan sedan-
gkan propilenglikol memiliki viskositas yang
lebih tinggi namun kurang nyaman dalam apli-
kasinya karena adanya pengaruh rasa lengket
saat digunakan. Tujuan penelitian ini adalah
mengetahui efek gliserol dan propilenglikol
terhadap sifat fisis gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga dan memprediksi sifat fisis
berbagai campuran gliserol dan propilenglikol
melalui persamaan desain faktorial yang di-
hasilkan.
METODOLOGI
Pembuatan ekstrak etanol Curcuma mangga
Dilakukan dengan cara maserasi. Sebanyak 40
gram serbuk rimpang kunir putih ditambah
360 mL bagian etanol 96% v/v dicampur di
dalam maserator. Didiamkan selama 4 hari dan
sesekali diaduk.Hasil yang didapat dianggap
sebagai ekstrak etanol 100%.
Menentukan nilai SPF ekstraks etanol Curcuma
mangga
Perhitungan SPF dilakukan dengan cara
sebagai berikut :
I 
A = - log10  
 I0 
 1 
A = - log10  = log10 SPF
 SPF 
(Walters, 1997)
Scanning serapan pada panjang gelombang
(λ) UV yaitu 200 – 400 nm. Ekstrak kunir putih
diukur absorbansinya dengan Spektofotome-
ter UV-VIS seri GenesysTM 6 pada range λ 200–
MEDICINUS 41
Technology
400 nm. Dari range tersebut diamati, λ yang
memberikan absorbansi. Panjang gelombang
maksimum ditandai dengan nilai serapan yang
paling besar (x nm) Ekstrak kunir putih diukur
absorbansinya pada panjang gelombang x nm.
SPF diukur dengan rumus di atas.
Pembuatan gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga
Komposisi umum formula sunscreen gel
Pembuatan formula gel
R/ Etanolt 96% 16,7 g
Gliserol 12 g
Propilenglikol 12 g
Larutan Carbopol 3% b/v 30 g
Aquadest 17,2 g
Trietanolamin 2,1 g
Ekstrak kunir putih 0,5 g
Tabel 1. Komposisi formula desain faktorial
1 a b ab
Gliserol 6 18 6 18
Propilenglikol 6 6 18
Formula sunscreen gel disiapkan dengan ter-
lebih dahulu membuat larutan carbopol 3%
b/v. Campurkan Carbopol 3% b/v dan aquadest
dengan stirer selama 10 menit.Tambahkan
campuran gliserol dan propilenglikol ke dalam
campuran pertama, dan terakhir tambahkan
ekstrak kunir putih dan etanol, dan diaduk se-
cara homogen. Setelah campuran homogen
tambahkan trietanolamin sehingga pH 6,5.
Uji sifat fisis dan stabilitas gel.
Uji sifat fisis dilakukan dengan uji daya sebar
dan viskositas, sedangkan uji stabilitas dilaku-
kan dengan menguji viskositas gel setelah
penyimpanan selama 1 bulan.
Tabel 2.Sifat fisis dan stabilitas gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma mangga.
Sifat Fisis 1 a
Daya Serap (cm) 4,47±,12
Viskositas (dPaS) 216,67±,16
Satbilitas (%) 37,86±,54
Tabel 3. Efek gliserol, propilenglikol dan interaksi terhadap respon daya sebar, viskositas dan stabilitas
Efek Daya Serap
Gliserol |-0,03|
Propilenglikol 0,1
Interaksi 0,1
42 MEDICINUS
Uji daya sebar. Gel ditimbang seberat 0,5 g,
diletakkan di tengah kaca bulat berskala. Di
atas gel diletakkan kaca bulat lain dan pembe-
rat sehingga berat kaca bulat dan pemberat
150 g, didiamkan 1 menit, kemudian di catat
diameter penyebarannya (dilakukan segera
setelah gel dibuat) (Garg, 2002).
Uji viskositas. Gel dimasukkan ke dalam wa-
dah dan dipasang pada portable viscotester.
Viskositas diketahui dengan mengamati ger-
akan jarum penunjuk viskositas. Uji ini dilaku-
kan 2 kali, yaitu (1) segera setelah gel selesai
dibuat, dan (2) setelah mengalami penyim-
panan selama 1 bulan.
ANALISIS DATA
Analisis data dilakukan dengan menggunakan
software R 2.11.1 dari The R Foundation for
Statistical Computing
18 HASIL DAN PEMBAHASAN
Ekstrak etanol Curcuma mangga dapat digu-
nakan sebagai tabir surya karena mengandung
zat aktif kurkuminoid yang mampu menyerap
sinar UV. Untuk menentukan kadar ekstrak
yang digunakan dilakukan pengukuran SPF
dari ekstrak etanol Curcuma mangga. Seba-
nyak 0,5 ml ekstrak etanol Curcuma mangga
diencerkan hingga 100 ml kemudian diukur
serapan pada panjang gelombang dimana
serapan paling tinggi yaitu 230 nm. Serapan
yang di dapat adalah 1,278 sehingga ekstrak
dengan kadar 0,5% tersebut mempunyai nilai
SPF 18,967. Dengan asumsi tersebut akan di-
gunakan ekstrak etanol Curcuma mangga 0,5%
dalam sunscreen gel yang dibuat.
b ab
4,33±,05 4,47±,12 4,53±,24
221,67±,69 198,33±,08 210±,65
7,46±,62 31,14±,79 20,22±,53
Viskositas Stabilitas
8.33 |-20.66|
|-15| 3,02
3,33 9,74
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Tabel 4. Nilai-p gliserol, propilenglikol dan interaksi pada respon daya sebar, viskositas, dan perubahan viskositas
Daya Sebar
Gliserol 0, 594
Propilenglikol 0, 119
Interaksi 0, 119
Catatan: hasil signifikan apabila nilai-p < 0,05
Nilai efek gliserol – 0,03 berarti gliserol me-
munyai efek menurunkan daya sebar gel sun-
screen ekstrak etanol Curcuma mangga, artinya
semakin banyak gliserol yang ditam-bahkan
ke dalam gel sunscreen maka gel tersebut jadi
semakin sulit disebarkan. Sebaliknya propilen-
glikol mempunyai nilai efek 0,1 yang berarti
bahwa propilenglikol mempunyai efek me-
naikkan daya sebar, artinya dengan semakin
banyak propilenglikol yang ditambahkan
maka daya sebar gel semakin besar. Demikian
juga interaksi antara propilenglikol dan gliserol
yang akan menaikkan daya sebar gel (tabel 12).
Efek gliserol, propilenglikol dan interaksi kedu-
anya tidak signifikan terhadap respon daya se-
bar, yang ditunjukkan dengan nilai p>0,05.
Pada uji viskositas, nilai efek gliserol 8,33 yang
berarti bahwa penambahan gliserol akan me-
naikkan viskositas gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga, sehingga dapat dimengerti
bahwa terhadap daya sebar, gliserol justru ber-
efek sebaliknya. Hal tersebut sesuai dengan
pernyataan Garg, (2002), yaitu semakin besar
viskositas maka daya sebar akan menurun. Ni-
lai efek propilenglikol adalah -15, yang berarti
penambahan propilenglikol akan menurunkan
viskositas gel. Karena nilai efek propilenglikol
lebih besar dari nilai efek gliserol maka pro-
pilenglikol lebih dominan mempengaruhi res-
pon viskositas dibandingkan dengan gliserol.
Tabel 4. Nilai-p gliserol, propilenglikol dan interaksi pada respon daya sebar, viskositas, dan perubahan viskositas
Respon Persamaan
Y = 4,5833 – 0,0194X1– 0,0083X2+
Daya Sebar
0,0014X12
Y = 225,0001 + 0,1389X2– 1,8056X2+
Viskositas
0,0463X12
Y = 61,2988 – 3,3453X1– 1,3721X2+
Stabilitas
0,1353X12
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Technology
Viskositas Stabilitas
0, 049 <0, 0001
0, 001 0, 159
0, 412 0, 0001
Baik gliserol maupun propilenglikol memunyai
efek signifikan terhadap viskositas gel (p.0,05,
Tabel 4). Berdasarkan nilai efek seperti terlihat
pada Tabel 3, diketahui bahwa propilen glikol
memunyai pengaruh terhadap viskositas lebih
besar dibandingkan gliserol.
Pada uji respon stabilitas (yang menyatakan
perubahan viskositas selama 1 bulan) nilai efek
gliserol besarnya -20,66 yang memunyai makna
bahwa gliserol menurunkan atau memperkecil
terjadinya perubahan viskositas. Semakin ban-
yak gliserol yang ditambahkan maka peruba-
han viskositas gel sunscreen ekstrak etanol
Curcuma mangga akan semakin kecil, dengan
kata lain gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma
mangga akan semakin stabil. Sementara nilai
efek propilenglikol untuk respon ini adalah
3,02, yang memunyai makna bahwa propileng-
likol akan dapat menaikkan perubahan visko-
sitas gel sunscreen ekstrak etanol Curcuma
mangga atau dengan kata lain akan menu-
runkan stabilitas gel tersebut. Nilai-p gliserol
dan interaksi antara gliserol dan propilenglikol
mempunyai efek yang signifikan terhadap
stabilitas gel (p<0,05). Efek yang ditimbulkan
oleh gliserol besarnya hampir tujuh kali lipat
efek yang ditimbulkan oleh propilenglikol. Hal
tersebut berarti bahwa gliserol lebih dominan
dalam memengaruhi perubahan viskositas
dibandingkan propilenglikol. Prediksi sifat fisis
gel dilakukan berdasarkan persamaan desain
faktorial yang dihasilkan
Nilai-p R² Keterangan
Tidak dapat untuk
0,1684 0,2184
memprediksi
Dapat
0,0032 0,4911
memprediksi
Dapat
< 0,0001 0,8621
memprediksi
MEDICINUS 43
Technology
Persamaan respon viskositas dan stabilitas da-
pat memprediksi nilai viskositas dan stabilitas
gel pada berbagai komposisi gliesrol dan pro-
pilenglikol (p<0,05). Nilai R2 respon stabilitas
senilai 0,8621 menunjukkan bahwa korelasi
antara hasil prediksi berdasar persamaan dan
hasil percobaan cukup kuat. Sedangkan nilai R2
respon viskositas adalah 0,4911 yang menun-
jukkan bahwa korelasi antara hasil prediksi dan
hasil percobaan tidak cukup kuat. Berdasarkan
kedua pertimbangan tersebut (nilai p dan R2),
maka hanya persamaan stabilitas yang dapat
digunakan untuk memprediksikan respon.
Dari persamaan stabilitas (Tabel 5) di atas di-
dapat countour plot seperti pada gambar di
bawah ini. Respon stabilitas yang dipilih adalah
kurang atau sama dengan 20%. Pemilihan ang-
ka 20% di sini karena dengan selisih 40 dPaS
tidak ada perbedaan yang dirasakan bermakna
oleh peneliti apabila dilihat secara visual. De-
ngan selisih 40 dPaS didapat perubahan visko-
sitas 20%.
Gambar 1.Countour plot stabilitas gel sunscreenekstrak
etanol Curcuma mangga.
KESIMPULAN
1. Tidak terdapat faktor yang dominan meme-
ngaruhi daya sebar gel sunscreen ekstrak eta-
nol Curcuma mangga. Propilenglikol adalah
faktor yang berpengaruh dominan terhadap
viskositas sedangkan faktor yang dominan
berpengaruh terhadap stabilitas gel adalah
gliserol.
44 MEDICINUS
2. Persamaan desain faktorial untuk respon sta-
bilitas digunakan untuk memprediksi stabilitas
gel sunscreen ekstrak etanol. Curcuma mang-
ga pada berbagai komposisi gliserol dan pro-
pilenglikol.
Daftar Pustaka
1. Anonim, Sunblock is the most important cosmetic you
will ever use. 2004E [cited 2005 Nov 13]. Available from:
www.holistic-facial-skin-care.com/sunblock.html/
2. Badmaev, Vladimir MD., Prakash, L., Majeed, M. Topical
and nutraceutical skin care naturals. 2005 [cited 2006 Jan
13]. Available from: www.personalcaremagazine.com
3. Jellinek, J Stephan DR. In: GL Fenton, translator. Formula-
tion and function of cosmetics. USA: John Willey & Sons
Inc; 1970.p.323 -325
4. Lu, F.C. Edi Nugroho, translator. Basic Toxicology: Funda-
mental, Target organs, and Risk assesment.. Jakarta: Uni-
versitas Indonesia Press; 1995.p.239-245
5. Stanfield, Joseph W. In: Schueller, Multifunctional Cosmet-
ics. In: R. Romanowski P., editor. Sun Protectans: Enhanc-
ing product functionality will sunscreen. New York: Mar-
cell Dekker Incl; 2003.p.145-148
6. Hutapea, Johnny. Inventaris Tanaman Obat Indonesia (II).
Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan, Departe-
men Kesehatan Republik Indonesia; 1993.p.165
7. Anonim. Kunir Putih. 2004B [cited 2006 Feb 10]. Available
from www.geocities.com/jamu segar/kp.html/
8. Fridd, Petrina, Natural ingredient in cosmetics-II. Wayem-
outh: Micelle Press; 1996.p. 156 – 157
9. Barry, B. W. Dermatological Formulation. New York: Mercel
Dekker inc; 1983.p.300-304
10. Anonim. The Pharmacceutical Codex 12th ed. London:
The Pharmaceutical; 1994.p.82–92
11 .Peppas NA, Bures P, Leobondung W, Ichikawa H. Hydro-
gel in pharmaceutical formulation, a review. European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmacetics 2000;
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Medical Review
Skin Graft Pada Manajemen Luka Bakar
Leonardo Rieuwpassa dan Kartika Lilisantosa
RS Hikmah Makassar
ABSTRAK
Salah satu permasalahan pada penatalaksanaan luka
bakar adalah penutupan luka. Fokus permasalahan
yang kerap muncul setelah dilakukan prosedur es-
karektomi dan debridement, yaitu apakah diperlukan
intervensi bedah untuk penutupan luka. Eksisi dan skin
grafting awal terbukti meningkatkan angka kelang-
sungan hidup, mengurangi infeksi, menurunkan lama
perawatan rumah sakit, dan mengurangi resiko terben-
tuknya jaringan parut. Intervensi dilakukan pada luka
bakar derajat 3 dan derajat 2 dalam yang diperkirakan
waktu penyembuhan spontannya lebih dari 3 minggu.
Autograft adalah skin graft yang paling diharapkan un-
tuk menutup luka bakar karena bersifat permanen dan
tidak akan ditolak. Pada luka bakar yang sangat luas
dengan area donor minimal digunakan penutup luka
sementara (seperti allograft, xenograft, biologic dress-
ing) untuk menjaga kelangsungan dan fungsi jaringan
hingga area donor tersedia untuk skin graft definitif.
Kata Kunci: Skin graft, autograft, allograft, xe-
nograft, sheet graft, meshed graft, superficial burn.
partial thickness burn, full thickness burn.
PENDAHULUAN
Luka bakar adalah suatu bentuk kerusakan
dan atau kehilangan jaringan disebabkan
kontak dengan sumber yang memiliki suhu
yang sangat tinggi (misalnya api, air panas,
bahan kimia, listrik dan radiasi) atau suhu
yang sangat rendah. Terdapat 500.000 pasien
luka bakar yang membutuhkan terapi setiap
tahun di Amerika Serikat. Luka bakar lebih
dari 40% luas permukaan tubuh dan menga-
lami trauma inhalasi mempunyai resiko kema-
tian sekitar 33%. Diantara pasien luka bakar
luas yang bertahan hidup, morbiditas selalu
berkaitan dengan jaringan parut, infeksi, ke-
hilangan massa tulang dan otot, ketidakse-
imbangan hormon, kegagalan paru, hati dan
ginjal. Meskipun luka bakar kecil, dapat
menyebabkan kecacatan yang berarti se-
perti kehilangan fungsi tangan dan deformi-
tas wajah. Salah satu permasalahan pada pe-
natalaksanaan luka bakar adalah penutupan
luka. Fokus perhatian ini dihadapkan setelah
dilakukan prosedur eskarektomi dan debri-
dement, yaitu apakah diperlukan intervensi
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
One of the problem of burn wound treatment is burn
wound closure. The focus of this issue that emerges
after escharectomi and debridement procedure is the
requirement of surgery intervention in wound closure.
Early excision and skin grafting has been proven to in-
crease the survival, make low-infection rates, accelerate
the time of hospital care, reduce the scar tissue forming.
Surgical intervention recommended for the second and
third degree (deep partial thickness) burn wound which
the healing would be in more than 3 weeks. Autograft
is the most desirable skin graft for burn wound closure
because it is more permanent and will not be rejected.
In a very extensive burn wound with a minimum donor
site, temporary wound coverage (for example allograft,
xenograft, biologic dressing) is very recommended to
maintain viability and tissue's function until the donor
site is available for the definitive skin graft.
Keywords: Skin graft, autograft, allograft, xenograft,
sheet graft, meshed graft, superficial burn. partial
thickness burn, full thickness burn.
bedah untuk penutupan luka. Pada luka yang
menutup (mengalami epitheliasasi spontan)
lebih dari 21 hari, insiden parut hipertrofik dan
kontraktur meningkat hampir dua puluh kali
lipat (75-80%) dibandingkan luka yang menu-
tup dalam 4 hari. Karenanya, pola tata laksana
luka mengacu pada prosedur penutupan de-
ngan melakukan intervensi bedah untuk luka
yang diperkirakan menutup lebih dari 21 hari.
Berbagai jenis penutup luka antara lain kulit
(skin graft) dan bahan selain kulit (biological
dressing dan synthetic dressing). Dengan prin-
1,2
sip penutup luka terbaik adalah kulit.
LUKA BAKAR
Penatalaksanaan luka bakar ditentukan oleh
derajat kedalaman kerusakan jaringan, yaitu:
1,2,3,6
Luka bakar derajat I ( Superficial / epider-
mal burn)
Kerusakan jaringan terbatas pada epidermis.
Kulit tampak kering, hiperemis, nyeri, tanpa
MEDICINUS 45
 Medical review
bula. Penyembuhan spontan dalam waktu 5-7
hari.
Luka bakar derajat II (Partial thickness
burn)
Derajat II dangkal (superficial partial-
thickness burn)
Kerusakan mengenai epidermis dan sebagian
(sepertiga bagian superficial) dermis. Apen-
dises kulit seperti folikel rambut, kelenjar keri-
ngat, kelenjar sebasea utuh. Ditemukan bula,
bila epidermis terlepas (terkelupas), terlihat
dasar luka berwarna kemerahan-kadang pu-
cat, edematous kadang pucat. Penyembuhan
terjadi secara spontan sekitar 10-14 hari, tanpa
timbul jaringan parut tetapi dapat mengalami
gangguan pigmentasi.
Derajat II dalam (deep partial- thickness burn).
Kerusakan mengenai hampir seluruh (dua-
pertiga bagian superfisial) dermis. Apendises
kulit sebagian utuh. Kerap dijumpai eskar tipis
di permukaan. Penyembuhan terjadi lebih
lama, tergantung apendises kulit yang tersisa.
Penyembuhan dapat terjadi sekitar 3-8 ming-
gu dan secara bervariasi dapat sembuh de-
ngan kontraksi, jaringan parut dan kemung-
kinan kontraktur. Karena itu, jika luka tampak
tidak akan reepitelisasi dalam 3 minggu, ope-
rasi eksisi dan graft dianjurkan.
Luka bakar derajat 3 ( Full-thickness burn)
Kerusakan meliputi seluruh ketebalan kulit
(epidermis dan dermis), apendises serta la-
pisan yang lebih dalam. Kulit yang terbakar
46 MEDICINUS
tampak berwarna pucat atau putih lilin hing-
ga abu-abu, terbentuk escar, tidak nyeri. Jika
menyebar pada jaringan lemak atau terlau
lama terpapar kobaran api, kulit akan tampak
coklat hingga hitam, keras. Penyembuhan
lama, tanpa bantuan pembedahan, luka akan
sembuh melalui kontraktur dengan epithe-
lisasi dari tepi luka. Penatalaksanaan luka de-
rajat ini sangat baik dengan eksisi dan graft,
kecuali ukurannya sangat kecil (seperempat).
Penentuan derajat kedalaman luka bakar
sangat diperlukan untuk penentuan eksisi
dan grafting awal. Penentuan ini umumnya
mudah dilakukan pada luka bakar superficial
dan yang sangat dalam Meskipun demikian,
penentuan kedalaman pada luka bakar de-
ngan kedalaman diantaranya dan potensinya
untuk sembuh spontan kurang dari 3 minggu
cukup sulit dilakukan. Pada perjalanan pera-
watannya juga, suatu luka bakar superficial
dapat menjadi lebih dalam setelah periode
48-72 jam diakibatkan luka bakar mengalami
infeksi ataupun jeleknya perfusi ke area yang
terluka. Berbagai macam teknik telah diaju-
kan untuk penentuan yang lebih akurat ter-
masuk fluorescein dyes, USG, laser Doppler,
MRI, dan biopsi. Pemeriksaan ini kadang sulit
untuk diinterpretasi dan tidak rutin dilakukan,
dan pada biopsi bersifat invasif dan berisiko
salah dalam pengambilan sampel. Meskipun
demikian tidak ada yang lebih dapat diper-
caya selain keputusan dari ahli bedah luka
bakar yang berpengalaman. 3,4,5 Penentuan
luas luka bakar pada orang dewasa dapat
diperkirakan menggunakan rumus Sembilan
Gambar 1.
Rumus Sembilan
(The Rule of Nines)
dan Bagan
Lund-Browder 4
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

(Rule of Nines) yang dikenalkan oleh Wallace,
dimana 1% luas permukaan tubuh adalah luas
telapak tangan penderita (luas permukaan sisi
palmar tangan dikurangi permukaan palmar
kelima jari). Pada anak-anak menggunakan
tabel dari Lund dan Browder. Area luka bakar
yang diperhitungkan adalah luka bakar par-
1,3,4,6
tial thickness dan full thickness.
PENGGUNAAN SKIN GRAFT PADA
MANAJEMEN LUKA BAKAR
Eksisi dan skin grafting segera adalah stand-
ar penatalaksanaan luka bakar derajat 3 dan
derajat 2 dalam yang diperkirakan waktu
penyembuhan spontannya lebih dari 3 ming-
gu. Konsep ini dipopulerkan oleh Janzekovic
pada awal 1970. Eksisi dan skin grafting awal
terbukti meningkatkan angka kelangsungan
hidup, mengurangi infeksi, menurunkan lama
perawatan rumah sakit, dan mengurangi
2,3,5
resiko terbentuknya jaringan parut.
Penutupan luka bakar setelah eksisi dapat
menggunakan berbagai macam penutup
berupa kulit, dan bahan selain kulit (biologi-
cal dressing dan synthetic dressing). Kulit (skin
graft) menjadi prioritas untuk menutup luka
dan pemilihan metode lainnya menjadi pili-
han alternatif bila dijumpai keterbatasan do-
nor skin graft.1,2
Skin graft merupakan salah satu metode pe-
nutupan luka sederhana dengan melakukan
tandur kulit dari donor ke resipien. Donor da-
pat berasal dari tubuh sendiri (autograft), dari
individu lain spesies sama (allograft) misalnya
cadaver skin graft, dari spesies yang berbeda
(xenograft) misalnya kulit babi.1,5
Penutup luka dapat bersifat:
a.Permanen
Autograft adalah metode yang paling diha-
rapkan untuk menutup luka bakar karena ber-
sifat permanen dan tidak akan ditolak. 2,5,6
Split Thickness Skin Graft (STSG) mencakup
epidermis dan sebagian dermis. STSG ber-
dasarkan tebal tipisnya dermis yang didonor
terbagi atas tipis, intermediate, dan tebal.
Semakin tipis STSG kemungkinan kontraktur
pada daerah resipien semakin besar. Semakin
tebal STSG kemungkinan pembentukan ja-
ringan parut pada daerah resipien semakin
kecil tetapi luka pada daerah donor sembuh
lebih lama, lebih berpotensi terbentuk jaring-
an parut dan kemungkinan pengambilan
ulang di daerah donor sulit dilakukan. Sehing-
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Medical review
ga STSG yang tebal (> 15/1000 inci) digunakan
hanya pada luka bakar dibawah 20% TBSA. 2,3
Dapat berupa sheet graft (unmeshed graft)
atau meshed graft. Sheet graft memberi hasil
yang lebih baik dalam hal kosmetik dan fung-
sional sehingga lebih dipilih untuk menutup
area wajah, punggung tangan, kaki, leher dan
sendi. Pada luka bakar yang luas sulit meng-
gunakan sheet graft karena keterbatasan area
donor, sehingga skin graft diperluas seperti
jala (meshed skin graft) dengan membuat
insis kecil multiple dengan jarak teratur dan
dapat diekspansi dengan perbandingan 1:1,
2:1 hingga 6:1. Semakin besar rasio ekspansi
(lebih dari 4:1), lebih berpotensi terbentuk ja-
3-6
ringan parut.
Full Thickness Skin Graft (FTSG) mencakup
epidermis dan seluruh dermis. Fungsi utama
adalah mencegah pembentukan jaringan
parut pada daerah resipien, tetapi daerah do-
nor tidak dapat sembuh secara spontan, se-
hingga harus dilakukan penutupan luka prim-
er atau menggunakan STSG. FTSG digunakan
untuk menutup daerah luka bakar yang kecil,
dengan prioritas kosmetik seperti kelopak
2
mata dan jari.
Cultured Epidermal Autograft (CEA) merupa-
kan substitusi kulit yang terdiri dari kom-
ponen epidermis (tanpa dermis). Graft epi-
dermal ini berasal dari sel-sel kulit penderita
sendiri (ukuran 2x3cm) sehingga sangat kecil
kemungkinan timbul reaksi penolakan. Me-
tode ini digunakan pada pasien luka bakar
yang luas dengan proses penyembuhan
yang memakan waktu 16 hari. Kekurangan-
nya adalah sangat sensitif terhadap infeksi,
dan tidak memiliki dermis sehingga kulit yang
sembuh masih bersifat rapuh dan bisa ter-
bentuk jaringan parut. Oleh karena itu peng-
gunaan CEA akan lebih optimal bila digabung
dengan penggunaan mesh grafting dan atau
komponen dermis (baik auto-allo maupun
sintetis).1,2,3,6
Secara umum, jika luka bakar melebihi 30%
luas permukaan tubuh, autograft membu-
tuhkan prosedur bertahap, karena operasi
eksisi dan skin graft menyangkut kehilangan
darah, dan area donor membutuhkan waktu
untuk sembuh sebelum digunakan kembali.
Periode penyembuhan area donor sekitar 1-2
minggu, tergantung pada usia pasien dan
luas area donor. 2,3,6
b.Sementara
Penutupan sementara dilakukan pada luka
MEDICINUS 47
 Medical review
yang terlalu luas untuk ditutup dalam satu
tahapan karena tidak cukup donor yang
tersedia. Misalnya, pada pasien yang sulit
menerima luka akibat pengambilan donor,
pada daerah resipien yang meragukan viabili-
tasnya, ataupun adanya potensi komplikasi
infeksi. Cadaver allograft merupakan standar
utama penutupan luka sementara. Meskipun
demikian allograft umumnya akan ditolak,
beberapa pusat luka bakar melaporkan peno-
lakan sekurang-kurangnya 5-9 hari. Contoh
yang lain adalah xenograft, heterograft (misal-
nya kulit babi) dan biologic dressing (misalnya
biobrane, transcyte). Penutup luka sementara
dibutuhkan untuk menjaga kelangsungan
dan fungsi jaringan hingga area donor terse-
dia untuk skin graft definitif.1,2,6
PENATALAKSANAAN SKIN GRAFT
Jika memungkinkan yaitu pasien secara he-
modinamik telah stabil, eksisi awal sebaiknya
dilakukan pada hari ketiga sampai keempat
setelah trauma (pada kasus ringan sedang),
dan sebelum 10 hari pada kasus luka bakar
berat. Prosedur ini dikerjakan secara berulang,
dengan jarak 2-3 hari hingga semua eskar di-
hilangkan dan luka bakar ditutup (disebut ek-
sisi serial). Hal ini dimaksudkan agar dapat di-
lakukan stabilisasi dan resusitasi pada waktu
diantara eksisi.1,3
Persiapan resipien berupa penggunaan pem-
balut steril, penerapan metode dilusi dan
menghindari penggunaan berbagai zat iritan
beberapa hari sebelum prosedur akan mem-
berikan hasil lebih baik. Hal ini dimaksudkan
agar area resipien dalam kondisi responsif
berupa terbentuk jaringan granulasi sehat
(area berwarna merah muda, kering, dan tidak
mudah berdarah). Penentuan prioritas lokasi
dikaitkan dengan keterbatasan donor. Lokasi
yang diprioritaskan adalah (1) wajah, kepala,
leher, (2) aksila, (3) tangan dan siku, (4) kaki
dan lutut. 1,3
Pemilihan lokasi donor diutamakan di area
yang tertutup pakaian misalnya punggung
bawah, pantat dan paha. Secara umum pung-
gung dan kepala memunyai kulit paling te-
bal, sehingga merupakan tempat ideal donor
graft serial. Daerah wajah, leher, tangan, kaki
dan perineum tidak digunakan sebagai area
donor. Secara teknis pengambilan di area siku,
lutut dan pergelangan kaki sulit dilakukan.
Pengambilan donor dilakukan menggunakan
dermatom baik secara manual menggunakan
pisau Humby atau electric dermatom. Pada
48 MEDICINUS
luka bakar yang luas, skin graft dibuat insisi
kecil multipel (meshed graft) menggunakan
alat. Skin graft dapat dilekatkan pada dasar
luka menggunakan staple atau jahitan.2,3,4
Terdapat beberapa pilihan tipe pembalut ter-
gantung jenis skin graft yang digunakan. Pada
sheet graft dilakukan perawatan terbuka agar
mudah diidentifikasi seroma atau hematoma,
yang dapat dievakuasi melalui aspirasi atau
dengan menggelindingkan aplikator kapas
pada permukaan graft. Pada meshed graft ter-
dapat insisi kecil multipel pada skin graft ber-
bentuk jala yang dapat menjadi jalan keluar
cairan dari dasar luka. Oleh karena itu meshed
graft dapat ditutup dengan pembalut lembab
yang mengandung antibiotik. Perlu diingat
bahwa sekitar 5 hari setelah perlekatan skin
graft, sel pada kulit yang ditransplantasi hidup
melalui imbibisi cairan, nutrisi dan penyerap-
an oksigen yang berasal dari dasar luka se-
mentara proses penyembuhan luka berjalan.
Oleh karena itu, dasar luka harus bebas dari
jaringan nekrosis (seperti eskar), kontaminasi
bakteri dan hematom. Pastikan kontak antara
graft dan bed yang baik melalui penggunaan
pembalut elastik, penggunaan tie over, apli-
kasi adsorbent pad, perawatan terbuka dan
penggunaan bidai pada ekstremitas untuk
mencegah gesekan mekanik.3,4,6
Penggantian pembalut dapat dikerjakan
dalam waktu 5-7 hari pasca bedah. Sebalik-
nya dengan eksudasi berlebihan, terlihat ba-
lutan yang jenuh maka dalam waktu 24-48
jam pertama pasca bedah dapat dilakukan
penggantian balutan. Pembalut selanjutnya
diganti tiap hari hingga graft cukup stabil
untuk bertahan di udara terbuka, biasanya
sekitar 2 minggu. Terapi fisik dan okupasional
dapat dimulai setelah 5-7 hari, dimulai de-
ngan latihan ROM pasif dan perkembangan-
nya disesuaikan dengan area graft dan kondisi
pasien. Penggunaan bidai tetap digunakan
pada daerah yang berisiko kontraktur dengan
jadwal latihan aktif pada daerah tersebut.1,3,6
KOMPLIKASI
Komplikasi yang terpenting pada saat eksisi
dan tindakan graft adalah perdarahan (100-
200ml setiap 1% TBSA yang dieksisi berdasar-
kan suatu penelitian). Beberapa alternatif
dalam upaya hemostatik adalah melekatkan
graft pada luka, penggunaan torniqutte (khu-
sus ekstremitas), kauter, aplikasi vasokonstrik-
tor pada kasa lembab, aplikasi hemostatik
agent, penggunaan tie over dan atau balut
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

1,4
tekan. Selain itu terdapat bahaya infeksi sis-
temik dan lokal pada daerah luka bakar. Nyeri
dapat muncul berhubungan dengan peng-
gantian pembalut, debridement, dan terapi
fisik.4
KESIMPULAN
Eksisi dan skin grafting awal terbukti me-
ningkatkan angka kelangsungan hidup, me-
ngurangi infeksi, menurunkan lama pera-
watan rumah sakit, dan mengurangi resiko
terbentuknya jaringan parut. Penentuan di-
lakukannya eksisi dan skin graft berdasarkan
derajat kedalaman luka bakar. Pemilihan jenis
skin graft disesuaikan dengan luas luka bakar,
dan lokasi yang terkena luka bakar.
Donor bisa berasal dari tubuh sendiri
(autograft); dari individu lain dengan spesies
yang sama (allograft), misalnya cadaver skin
graft; dari spesies yang berbeda (xenograft),
misalnya kulit babi. Pemilihan lokasi donor
diutamakan di area yang tertutup pakaian mi-
salnya punggung bawah, bokong, dan paha.
Sama halnya dengan punggung, kepala pun
bisa menjadi tempat ideal bagi donor graft
serial, karena memunyai kulit yang paling
tebal. Sedangkan pada daerah wajah, leher,
tangan, kaki, dan perineum, tidak dapat digu-
nakan sebagai area donor, karena area-area
tersebut merupakan area yang paling sulit
untuk dilakukan pengambilan donor. Secara
teknis, pengambilan donor dilakukan dengan
menggunakan dermatom, baik secara manual
menggunakan pisau Humby atau electric der-
matom.
Pada sheet graft, perawatan terbuka harus
ditegakkan untuk mengidentifikasi seroma
atau hematoma yang dapat dievakuasi mela-
lui aspirasi atau dengan menggelindingkan
aplikator kapas pada permukaan graft. Se-
dangkan pada meshed graft terdapat insisi
kecil multiple pada skin graft berbentuk jala
yang menjadi jalan keluar bagi cairan dari
dasar luka. Meshed graft dapat ditutup de-
ngan pembalut lembab yang mengandung
antibiotik. Sekitar lima hari setelah perlekatan
skin graf, sel pada kulit yang ditransplantasi
hidup melalui imbibisi cairan, nutrisi, absorpsi
oksigen yang berasal dari dasar luka semen-
tara proses penyembuhan luka berjalan.
Sementara itu, penggantian pembalut dapat
dilakukan 5-7 hari setelah bedah. Sebaliknya,
dengan eksudasi berlebihan, terlihat balutan
yang jenuh maka dalam 24-48 jam pertama
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Medical review
setelah bedah, dapat dilakukan penggantian
balutan. Setelah itu, pembalut harus diganti
setiap hari hingga graft terlihat dalam kondisi
cukup stabil untuk bertahan di udara terbuka,
yaitu sekitar 2 minggu.
Selain itu, terapi fisik dan okupasional dapat
dimulai 5-7 hari setelah bedah yang diawali
dengan latihan ROM pasif dan perkembang-
annya disesuaikan dengan area yang dilaku-
kan graft dan keadaan pasien. Pada saat ini
pun, penggunaan bidai tetap digunakan pada
daerah yang berisiko kontraktur dengan jad-
wal latihan aktif pada daerah tersebut.
Pada saat melakukan tindakan eksisi ataupun
skin graft, komplikasi yang paling penting
adalah perdarahan (100-200ml per 1% TBSA
yang dieksisi berdasarkan penelitian). Beber-
apa alternatif lain dalam upaya hemostatik
antara lain melekatkan graft pada luka, peng-
gunaan torniqutte (khusus ekstremitas), kau-
ter, aplikasi vasokonstriktor pada kasa lem-
bab, aplikasi haemostatik agent, penggunaan
tie over atau balut tekan. Komplikasi lainnya
yang bisa terjadi adalah infeksi sistemik dan
lokal pada daerah luka bakar, yang berkaitan
dengan penggantian pembalut, debridement
dan terapi fisik.
Daftar Pustaka
1. Kagan RJ, Peck MD, Ahrenholz DH, Hickerson WL, Holmes
JH, Korentager RA, et al. Surgical management of the
burn wound and se of skin substitutes. 2009. [cited 2011
Feb, 12]. Available from: http://www.ameriburn.org/
WhitePaperFinal.pdf
2. Moenadjat Y. Luka bakar masalah dan tatalaksana, ed. 4.
Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2009.p.1-13, 341-73.
3. Thorne CH, Beasley RW, Aston SJ, Bartlett SP, Gurtner GC,
Spear SL. Grabb and smith’s plastic surgery, 6th ed. Phila-
delphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2007.p132-49
4. Orgill DP. Excision and skin grafting of thermal burns.
2009. [cited 2011, Feb, 12]. Available from: http://www.
nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMx100110
5. Cameron JL. Current surgical therapy, 9th ed. Philadel-
phia: Elsevier; 2006. p.1066-74.
6. Bryant RA, Nix DP. Acute&chronic wounds: current
management concepts, 3rd ed. Philadelphia: Elsevier;
2007.p.361-87
MEDICINUS 49
 Memperbaiki resistensi
insulin melalui mekanisme:
Mengembalikan fosforilasi pada reseptor
1 insulin yang tepat yaitu tyrosine

Meningkatkan translokasi GLUT-4 dari

2 sitoplasma menuju membran

Up regulator PPAR γ sehingga INLACIN 50

3 terjadi sintesa GLUT-4 yang baru
Box, 5 strip @ 6 kapsul
INLACIN 100
Box, 5 strip @ 6 kapsul

4 Menurunkan TNF-α

Research by:

50 MEDICINUS Vol. 24, No.2, Edition May 2011


Prof. dr. Ganesja Moelia Harimurti, SpJP(K), FIHA, FASCC
Sang Guru Besar Yang Juga Penikmat Musik
Prof. dr. Ganesja Moelia Harimurti, SpJP(K), FIHA,
FASCC
Cantik, pintar, dan lincah adalah gambaran yang mung-
kin cocok ditujukan kepada Prof. Dr. Ganesja Moelia
Harimurti, SpJP, FIHA, FASCC, guru besar Fakultas Ke-
dokteran Universitas Indonesia. Kali ini, Redaksi Medici-
nus sangat bangga bisa memiliki kesempatan untuk
berbincang-bincang dengan beliau dalam situasi dan
topik yang lebih santai. Selain Guru Besar, wanita yang
akrab disapa Prof. Ganesja ini, juga kerap menjadi pem-
bicara di beberapa acara seminar, simposium yang
bertemakan tentang kesehatan jantung. Kini beliau te-
ngah menjabat sebagai Ketua Departemen Kardiologi
dan Kedokteran Vaskular di FKUI dan Pusat Jantung
Nasional Harapan Kita, yang juga menajdi dokter spe-
sialis jantung anak. Dalam perbincangannya dengan
Medicinus, wanita kelahiran Pekanbaru ini pun ber-
bagi pengalaman tentang perjalanan pendidikan dan
kariernya di bidang kedokteran serta kiat menerapkan
pola hidup sehat kepada keluarganya. Berikut petikan
wawancara kami:
Redaksi Medicinus (RM): Hal-hal apa saja yang mem-
buat Profesor tertarik menjadi seorang dokter?
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Meet the expert
Prof. dr. Ganesja M. Harimurti, SpJP(K), FIHA, FASCC
(GMH): Sebenarnya saya tidak pernah bercita-cita se-
bagai dokter, bahkan ketika SMA pun, saya belum
pernah terbayang menjadi seorang dokter. Tetapi satu
hal yang saya kagumi dari seorang dokter pada jaman
dahulu adalah merupakan satu profesi yang sangat
manusiawi. Profesi dokter, ketika saya masih sekolah,
merupakan pekerjaan yang tidak pernah memikirkan
untung dan rugi, karena yang ada di pikiran mereka
adalah berupaya menyembuhkan penyakit pasien
tanpa diwajibkan untuk membayar jasanya. Saya pun
mengakui bahwa sifat dokter jaman dulu dengan seka-
rang itu cukup berbeda, karena sekarang orientasi para
dokter saat ini sudah sedikit berubah. Selain itu, saya
juga terinspirasi oleh aktivitas seorang tokoh dokter
legendaris yang bernama dr. Basri yang menjadi dokter
keliling. Hampir setiap hari, dr. Basri tersebut berkeliling
ke beberapa permukiman untuk menolong para warga
yang sakit, dan kebetulan kerap melewati rumah saya
juga. Dari kegiatan beliau seperti itulah, hati saya mulai
terketuk untuk bertekad menjadi seorang dokter.
RM: Bagaimana bentuk dukungan dari keluarga dan
orang-orang terdekat terhadap keberhasilan pen-
didikan dan karier Profesor hingga sekarang ini?
GMH: Meskipun orang tua dan semua kakak saya tid-
ak ada yang bergelut di bidang medis, tetapi mereka
memberikan dukungan penuh, baik moril maupun ma-
teril kepada saya. Saya sangat beruntung bisa dibesar-
kan di tengah keluarga yang demokratis, karena tidak
ada paksaan dalam hal mengambil jalur pendidikan ter-
tentu. Sementara untuk suami dan anak-anak saya juga
mendukung penuh perjalanan karier saya sampai saat
ini. Teman-teman seprofesi saya pun ikut mendukung
karier dan pendidikan saya. Seperti saat saya didorong
oleh teman-teman untuk menjadi Guru Besar. Padahal
saya sendiri agak malas untuk mengumpulkan tulisan
ilmiah, dan persyaratan lainnya. Tetapi berkat bantuan,
motivasi dan dukungan dari teman serta keluarga,
akhirnya saya bisa menjadi seperti sekarang ini.
RM: Pernahkan Profesor menemui kendala berarti se-
lama berkarier di dunia medis?
GMH: Kendala yang berarti sih tidak ada. Alhamdulillah,
yang pasti berkat bantuan orang-orang terdekat saya,
baik pendidikan maupun karier, semuanya bisa saya
jalankan dengan lancar. So far so good!
RM: Dalam hal pencapaian, prestasi apa yang paling
membanggakan baik bagi Profesor sendiri maupun
keluarga?
GMH: Pada dasarnya saya menjalani karier ini ibarat air
mengalir, tidak terlalu ngoyo atau memaksakan sesuatu
yang memang tidak mampu saya lakukan. Jadi, kalau
MEDICINUS 51
Meet the expert
ditanyakan prestasi saya yang paling membanggakan
adalah menjadi guru besar seperti sekarang ini. Bukan
karena saya sudah menempuh proses pendidikan yang
cukup lama dan menjadi sangat pintar saat ini. Namun,
disebabkan karena seorang Guru Besar tidak membagi
ilmu dan kemampuannya yang lain untuk diri sendiri
tetapi harus diutamakan untuk institusi, terutama di bi-
dang pendidikan. Saya pun selalu mengingatkan kepa-
da rekan-rekan dan juga para calon Guru Besar lainnya
agar tidak egois dalam hal knowledge sharing, sehingga
ilmu yang kami peroleh bisa berguna untuk kemajuan
institusi dan pendidikan di dalam negeri maupun se-
cara internasional.
RM: Di tengah kesibukan pekerjaan, adakah waktu
luang untuk menyalurkan hobi Profesor?
GMH: Karena hobi saya tidak terlalu muluk-muluk, yaitu
membaca, jadi saat ada waktu luang, saya pasti gu-
nakan kesempatan tersebut untuk membaca, terutama
jenis bacaan novel yang lebih ringan dan bisa menye-
garkan pikiran. Biasanya, waktu senggang yang bisa
saya manfaatkan untuk membaca novel adalah pada
saat sebelum tidur. Selain itu, saya juga termasuk penik-
mat berbagai macam aliran musilk, terutama yang easy
listening. Bahkan pada saat saya sedang bekerja, ruang
kerja pun tidak luput dari alunan musik. Bagi saya,
selain bisa menyegarkan pikiran, musik bisa membang-
kitkan adrenalin untuk beraktivitas, termasuk pada saat
di ruangan kantor. Dari mulai di rumah, di sepanjang
jalan menuju kantor atau tujuan mana pun, saya selalu
mendengarkan musik. Kecuali ketika sedang rapat atau
pertemuan non-formal lainnya. Yang pasti, saya tidak
bisa hidup tanpa musik.
RM: Apakah Profesor memiliki kegiatan favorit bersama
keluarga pada saat liburan?
GMH: Awalnya bukan merupakan kegiatan favorit,
tetapi lebih karena dituntut untuk bisa memasak pada
waktu akhir pekan. Kalau anak-anak sudah meminta
untuk memasak, saya tidak bisa menolaknya. Akhir-
nya, karena sudah menjadi kebiasaan saat liburan,
kini memasak pun bukan merupakan “kewajiban” lagi
bagi saya, tetapi justru menjadi kegiatan favorit saya
bersama anak-anak ketika akhir pekan ataupun di hari
libur. Bahkan terkadang, sesekali saya mengajak anak-
anak dan suami untuk memasak bersama di rumah.
Jenis masakan yang saya olah biasanya resep masakan
yang bukan masakan rumah pada umumnya, seperti
yang beraroma seafood, masakan pasta, dan lain-lain
Kelihatannya sederhana, tetapi ternyata sangat menye-
nangkan.
RM: Dalam hal kesehatan, bagaimana prinsip hidup se-
hat ala Profesor Ganesja?
GMH: Prinsip hidup sehat menurut saya adalah se-
imbang dalam segala hal. Seimbang dalam hal pola
makan, pengaturan waktu istirahat, ritme olah raga,
bisa memanfaatkan waktu untuk refreshing dan juga
dengan kehidupan religi, terutama hubungan vertikal
52 MEDICINUS
antara saya dengan Allah SWT. Insya Allah, aktivitas
jasmani dan rohani kita bisa menjadi lebih sehat. Jika
sudah seperti itu, kita akan merasakan ketenangan se-
lama menjalani kehidupan.
RM: Apakah Profesor juga menerapkan hidup sehat
seperti itu kepada anak-anak?
GMH: Tentu saja, sejak mereka berusia anak-anak pun
sudah saya tanamkan prinsip hidup sehat seperti itu,
tetapi tidak bersifat mendoktrin. Jadi, karena lebih flek-
sibel, ketika anak-anak saya sudah beranjak dewasa
seperti sekarang ini, sehingga pola hidup sehat seperti
itu saya serahkan kembali kepada mereka masing-ma-
sing. Yang terpenting, anak-anak sudah mendapatkan
prinsip dasarnya dan mengetahui jalur mana yang
benar dan salah. Sehingga, Insya Allah, mereka sudah
memiliki bekal hidup yang baik untuk terjun ke lingku-
ngan luar.
RM: Menurut profesor, bagaimana perkembangan
dunia kesehatan jantung di Indonesia saat ini?
GMH: Dunia kesehatan jantung di Indonesia bisa dika-
takan termasuk yang paling pesat dibanding dengan
lainnya. Saya melihat, laju tersebut lebih disebabkan
karena dunia kesehatan jantung cepat mengikuti tren
yang beredar di dunia serta mampu menyesuaikan diri
dengan tren tersebut. Misalnya dalam hal teknologi,
penggunaan alat pacu jantung dan deteksi jantung
pun terus berkembang seiring dengan pesatnya kema-
juan teknologi mesin pacu jantung di negara-negara
lain. Belum lagi dengan teknologi pengolahan obat-
obatan untuk penyakit jantung dan pembuluh darah
yang juga semakin berkembang hampir setiap tahun.
Fenomena tersebut pada dasarnya bertujuan untuk
menurunkan angka kematian penyakit jantung dan
pembuluh darah.
RM: Bagaimana dengan kondisi angka kematian anak
yang disebabkan oleh penyakit jantung dan pembuluh
darah?
GMH: Sampai saat ini, angka kematian anak yang ter-
tinggi masih disebabkan oleh penyakit infeksi, seperti
diare dan Infeksi Saluran Pernapasan Akut. Sementara
untuk penyakit jantung, mudah-mudah tidak menjadi
The Killer for Children atau bahkan The No.1 Killer for Chil-
dren.
RM: Tip atau pesan apa saja yang bisa Profesor sam-
paikan kepada para orang tua di Indonesia untuk
menghindari anak-anaknya dari penyakit jantung?
GMH: Yang pasti tanamkan pola hidup sehat kepada
anak-anak sejak dini, jauhkan anak-anak dari asap
rokok, karena perokok pasif pun tidak kalah berisikonya
dengan perokok aktif. Setelah dewasa, jauhkan diri dari
rokok dan hal-hal lain yang memicu penyakit apapun.
Hidup sehat itu pasti lebih indah bila kita sudah mera-
sakannya!
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

-Terobosan Baru Atasi
Resistensi Insulin
Keberadaan insulin di dalam tubuh sangat penting teru-
tama untuk membantu penyembuhan penyakit metabolik
seperti Diabetes Mellitus. Namun, bagaimana jika insulin
yang ada menjadi tidak sensitif lagi atau bersifat resisten?
Resistensi insulin merupakan patobiologi dasar dari sin-
droma kardiometabolik dimana terjadi ketidaksensitifan in-
sulin terhadap organ-organ yang menjadi target insulin itu
sendiri. Faktor penyebabnya antara lain karena kekurang-
an reseptor, kerusakan reseptor, gangguan reseptor oleh
protein lain, atau defek post-reseptor insulin. Seperti con-
toh, pada pasien obesitas yang mengalami resistensi in-
sulin lebih disebabkan karena fosforilasi tidak terjadi pada
thyrosin, melainkan pada serine. Penderita seperti ini akan
sangat berisiko mengalami Diabetes Mellitus Type 2, karena
insulin sudah tidak mampu lagi menormalisasi kadar gula
dalam darah.
Untuk itu, Inlacin hadir sebagai salah satu obat yang ber-
asal dari bahan herbal untuk mengatasi resistensi insulin
yang diproduksi PT Dexa Medica melalui uji TCEBS (Tan-
dem Chemistry Expression Bioassay System) oleh DLBS (Dexa
Laboratories Biomolecular Science). Direktur Eksekutif
DLBS, dr. Raymond R. Tjandrawinata, Ph.D mengatakan
bahwa awalnya DLBS sudah menguji 12 jenis tanaman
herbal, serta kombinasi antara 12 tanaman herbal tersebut
sebagai cikal bakal Inlacin. “Ternyata, dari 12 jenis tanaman
tersebut serta kombinasi diantaranya, hanya bunga Bu-
ngur (Lagerstroemin) dan Kayu Manis (Cinnamomun) lah
yang memiliki efektivitas dan keamanan yang sangat tinggi
dalam menurunkan tingkat gula darah pada pasien Diabe-
tes Mellitus,” ungkap dr. Raymond pada acara peluncuran
Inlacin di hotel Shangri-La, Surabaya, 19 Maret 2011 .
Produk tanaman herbal yang telah diuji dengan TCEBS ini,
sudah pasti melalui proses yang sangat kompleks, indikasi
yang jelas serta melewati uji pra-klinis dan klinis, hingga
akhirnya menghasilkan fraksi protein bioaktif DLBS3233
atau yang dikenal dengan nama Inlacin. Melalui DLBS,
Inlacin dikembangkan menjadi salah satu obat dari ba-
han alami untuk mengobati resistensi insulin yang sangat
berkaitan dengan penyakit Diabetes Mellitus. “Menurut
data terakhir, 83% pasien Diabetes Mellitus Type 2 memang
terkait dengan adanya gangguan resistensi insulin,” lanjut
dr. Raymond.
Selain dr. Raymond, pembicara lain yang juga memaparkan
tentang produk ini adalah dr. Widayat Sastrowardoyo, SpFK
dari RSU Dr. Soetomo Dr. Widayat mengungkapkan bahwa
jika dibandingkan dengan tanaman kayu manis dan bunga
bungur yang masih asli, DLBS3233 atau Inlacin sudah sa-
ngat terjamin keamanan, evikasi, serta hasilnya. Sedangkan
pada tanaman bunga Bungur dan Kayu manis asli masih
banyak mengandung toksin dan berbagai bahan pengo-
tor, sehingga belum bisa dijamin keamanan dan tingkat
efektivitasnya. “Misalnya pada tanaman Lagerstromin yang
memiliki efek anti thrombin, jika dikonsumsi langsung
dalam jumlah banyak, akan mengakibatkan pendarahan
(bleeding) atau sakit kepala,” tuturnya.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Medical news
Dalam acara tersebut, dr. Widayat juga menejelaskan kha-
siat bahan dasar Inlacin, proses uji klinis, serta proses untuk
memeroleh standardisasi sebagai obat fitofarmaka yang di-
akui oleh BPOM. Mengenai khasiat, Lagerstromin memiliki
efek seperti insulin serta mampu menurunkan daya absorb-
si karbohidrat. Sedangkan Cinnamon memiliki kemampuan
untuk meningkatkan sensitifitas Insulin, memperbaiki profil
TG, tekanan darah, LDL, dan juga total kolestrerol dalam tu-
buh. Dr. Widayat juga memaparkan empat tahapan uji klinis
Inlacin, yaitu pada sampel yang sehat, sampel yang sakit,
menguji sampel dengan suatu pembanding (misalnya
placebo atau obat originator), hingga uji post-marketing
surveillance. Sementara mengenai standardisasi obat, se-
benarnya Inlacin sudah memiliki peluang yang cukup besar
untuk mendapatkannya. “Karena sudah berhasil melakukan
uji klinis fase ke-3, seharusnya Inlacin sudah bisa naik kelas
standardisasi, yakni dari obat herbal terstandarkan menjadi
obat fitofarmaka,” tegas dr. Widayat. Namun hal tersebut
belum bisa tercapai karena harus menunggu proses regis-
terasi dari BPOM.
Pemaparan lain juga disampaikan oleh Prof. Dr. dr. Agung
Pranoto, Msc, SpPD, K-EMD, FINASIM dari RSU Dr. Soetomo
dalam acara tersebut. Menurut Prof. Dr. Agung, dari sekian
banyaknya cara perawatan untuk pasien DM Type 2, seperti
olah raga, aturan pola makan (diet), serta pengobatan sin-
tetis, satu hal lagi yang tidak kalah pentingnya yaitu CAM
(Complement Alternative Medicine), berupa teknik peng-
obatan herbal. “Biasanya, sebelum pasien diberikan obat-
obatan sintetis, mereka diberikan pengobatan herbal ter-
lebih dahulu,” ujarnya. Dan di Amerika Serikat, pengobatan
CAM ini sudah cukup banyak mendapatkan apresiasi dari
sebangian besar masyarakatnya.
Penjelasan dari Prof. Dr. Askandar Tjokroprawiro, dr, SpPD,
K-EMD, FINASIM menutup sesi presentasi pada acara terse-
but. Prof. Askandar menguraikan banyak hal mengenai
Inlacin, salah satu yang paling dasar adalah asal kata nama
Inlacin sendiri yang dibentuk dari penggalan 'Insulin', 'La-
gerstromin' (Bunga bungur), dan 'Cinnamon' (Kayu manis).
Selain itu, Prof. Dr. Askandar pun menjelaskan 18 mekanis-
me kerja Inlacin antara lain yaitu meningkatkan afinitas ika-
tan Insulin dengan reseptor, bereaksi terhadap Metabolic
Cardiologic (MECAR), menimbulkan efek endotel (athero-
sclerosis) lalu menuju ke lipid profile, mengembalikan fos-
forilasi Insulin pada tempat yang tepat yakni fosforilasi thy-
rosin, menambah jumlah p-par gamma dan meningkatkan
ekspresinya sehingga sintesa GLUT4 bisa meningkat, me-
ningkatkan translokasi GLUT4 dari sitoplasma ke membran,
serta menurunkan TNF Alpha.
Beberapa riset juga tengah dilakukan Prof. Dr. Askandar,
salah satunya adalah studi Inlacin kepada 100 pasiennya.
Meskipun belum memeroleh hasil akhirnya, tetapi sejauh
yang sedang ia teliti, belum menemukan efek samping dari
Inlacin. Dan ketika ditanyakan bagaimana prospek penggu-
naan Inlacin oleh para praktisi medis, Prof. Dr. Askandar me-
lihat ada kecenderungan bahwa Inlacin bisa menjadi obat
yang efektif dan terpercaya dalam mengatasi gangguan
metabolik ini. “Saya percaya melalui 18 mekanisme ker-
janya, Inlacin bisa menjadi pilihan yang bagus bagi mereka,”
katanya seusai acara.
MEDICINUS 53
Medical news
Harapan Baru
Manajemen
Pengobatan Trombosis
PT Dexa Medica kembali mengadakan acara sim-
posium yang bertajuk “Manajemen of Thrombo-
sis: Beyond Standard Therapy”. Simposium ini juga
merupakan rangkaian dari perjalanan acara Konfe-
rensi ASMIHA (Annual Scientific Meeting of Indone-
sian) ke-20, di Hotel Ritz Carlton Jakarta. Dalam acara
ini, 3 orang pakar medis berbicara tentang penting-
nya tata laksana pencegahan dan pengobatan bagi
gangguan trombosis. Dengan dipandu oleh dua
orang moderator, Dr. I Ketut Rina, SpJP, FIHA dan dr.
Nizam A. Akbar, SpJP, FIHA, acara ini lebih mengupas
khasiat dan manfaat pengobatan dengan Clopidog-
rel, Lumbrokinase, dan Anti coagulant untuk menga-
tasi gangguan pada trombosis.
Sesi presentasi dibuka oleh Prof. Dr. Harmani Kalim,
SpJP(K), FIHA, yang memaparkan tentang arti pent-
ing Clopidogrel dalam proses penyembuhan berb-
agai jenis gangguan trombosis. Seperti pengobatan
terhadap ASA dengan menggunakan Clopidogrel
harus dijalankan sesegera mungkin pada pasien
dengan ACS, kecuali jika terjadi kontraindikasi dan
harus berlanjut dalam jangka panjang. Pasien de-
ngan alergi ASA atau yang intoleran harus dirawat
dengan menggunakan Clopidogrel. Begitu pula
dengan pasien yang memiliki tingkat CABG rendah,
kemungkinan besar bisa diatasi dengan Clopidogrel.
Dan untuk kasus NSTEMI AHA, penggunaan Clopi-
dogrel harus terus berlangsung selama kurang lebih
14 hari. Jika penggunaan Clopidogrel dihentikan,
kemungkinan akan terjadi beberapa indikasi berba-
haya, kecuali memiliki alasan tertentu.
“Menurut penelitian, terdapat 13% jumlah pasien
yang terpaksa menghentikan konsumsi Clopidogrel
dengan berbagai alasan, seperti karena harus dio-
perasi besar, terjadi perdarahan, faktor keputusan
medis, efek sakit maag, atau pasien memiliki riwayat
stroke,” ungkap Prof. Dr. Harmani. Jika penghentian
dilakukan secara prematur, terutama pada rentan
waktu satu tahun pelaksanaan terapi antiplatelet,
maka kemungkinan akan bisa terkena gangguan
yang berkaitan dengan kardiovaskular, termasuk
54 MEDICINUS
mengalami stent thrombosis
hingga kematian. Jika peng-
hentian dilakukan pada awal
pelaksanaan terapi, maka pasien
diprediksi akan mengalami per-
darahan, pelepasan oral antico-
agulant, dan dapat mengurangi
rekomendasi statin.
Presentasi kedua dipaparkan oleh DR. Dr. Ismoyo
Sunu, SpJP(K), FIHA, yang lebih mengungkapkan
harapan dan prediksi akan manfaat besar dari
penggunaan Lumbrokinase pada gangguan vas-
cular thrombosis. Hal tersebut dilakukan melalui
beberapa mekanisme kerja yaitu meningkatkan
vasoactive, melindungi disfungsi endothelial,
mencegah pecahnya plak, agregasi antiplatelet,
efek fibrinogenolitik dan fibrinolitik. Namun, men-
urut DR. Dr. Ismoyo, berbicara tentang terapi vascu-
lar thrombosis laksana melihat dua sisi mata uang.
“Dampak terapi yang akan dirasakan memang
cukup memberikan harapan besar, namun di sisi
lain, terdapat beban ekonomi yang sangat berat
yang harus ditanggung oleh pasien pada proses
pengobatannya,” ujar ahli jantung yang berpraktik
di Pusat Jantung Nasional Harapan Kita. DR. Dr. Is-
moyo mengungkapkan, berdasarkan survei yang
telah dilakukan, biaya ekonomi yang harus dikelu-
arkan oleh pasien penderitan gangguan vascular
thrombosis berkisar antara US$7.000-US$12.000.
Lain halnya dengan kedua presenter sebelumnya,
pembicara terakhir pada acara ini yaitu Dr. Yudi Her
Oktaviono SpJP(K), FIHA, lebih banyak menjelaskan
tentang penanganan gangguan Deep Vein Throm-
bosis (DVT) dengan menggunakan Anti coagulant.
Pada prinsipnya, terapi Anti coagulant dilakukan
dengan cara meminimalisir penyebaran trombus,
namun pengobatan ini tidak tidak mampu memin-
dahkan trombus. Sementara itu, pengobatan den-
gan menggunakan trombolitis lokal dan sistemik
belum mampu mengurangi risiko terjadinya Plas-
ma Endothelial dan meningkatkan kecenderungan
perdarahan. Untuk itu, terapi Anti coagulant sam-
pai saat ini masih menjadi andalan untuk melaku-
kan beberapa intervensi, seperti penggunaan
trombolisis dan penempatan filter IVC, yang harus
tersedia pada kasus-kasus khusus.
Vol. 24, No.2, Edition May 2011

Berkah Lumbricus rubellus
Meskipun terlihat jorok bagi sebagian orang, cacing tanah
(Lumbricus rubellus) ternyata bisa memberikan berkah un-
tuk pengobatan. Seperti yang telah dilakukan oleh PT Dexa
Medica melalui penelitian ilmiahnya di Dexa Laboratories of
Biomolecular Sciences (DLBS), menemukan bahwa enzim
Lumbrokinase yang dihasilkan dari Lumbricus rubellus ber-
hasil dijadikan sebagai bahan baku produksi obat terbaru
yang bernama Disolf. Lumbrokinase merupakan enzim dari
saluran pencernaan Lumbricus rubellus yang berpotensi se-
bagai fibrinolistik fibrinogen untuk mengurangi kekentalan
darah dan me-ngurangi agregasi platelet. Sejak penemuan-
nya pada tahun 1983, Lumbrokinase dipercaya sebagai obat
yang sangat ampuh. Kini, dengan menggunakan teknologi
TCEBS (Tandem Chemistry Expression Bioassay System), Lum-
brokinase diproses oleh DLBS melalui rangkaian uji ilmiah
yang pada akhirnya, secara biomolekuler, menghasilkan
fraksi yang bernama Bioactive Protein Fraction DLBS 1033
dan dipasarkan dengan nama Disolf.
PT Dexa Medica juga telah melakukan sosialisasi produk di
acara Siang Klinik Anvin, di Hotel Mulia, Jakarta, pada tang-
gal 20 Februari lalu, yang mengangkat tema New Treatment
and New Hope for Thrombosis Management. Dengan dii-
kuti para peserta dari kalangan medis dan mahasiswa, acara
dibuka dengan sambutan dari Ketua ANVIN (Perkumpulan
Vaskuler Indonesia), dr. Aulia Sani, SpJP(K). Acara ini juga
menghadirkan beberapa narasumber handal, seperti Dr.
dr. Ismoyo Sunu, SpJP, selaku moderator, Dr. Raymond R.
Tjandrawinata, selaku Executive Director DLBS, dr. RWM Ka-
ligis, SpJP(K) yang menyampaikan manfaat Lumbrokinase
bagi penderita jantung, dr. Manoefris Kasim, SpJP yang
menjelaskan beberapa laporan kasus pemakaian Disolf
berikut dampak yang ditimbulkan. dr. Hardhi Pranata, SpS.
MARS yang menjelaskan manfaat Lumbrokinase untuk ke-
sehatan saraf dan sekitarnya, dan dr. Hananto Andriantono,
SpJP(K), yang mengungkapkan manfaat Lumbrokinase
bagi penyakit Coroner Carotis Limb Ischemia.
Menurut Dr. Raymond, pemanfaatan Lumbrokinase men-
jadi sebuah produk yang bernama Disolf ini memiliki be-
berapa keunggulan. “Disolf mengandung 8 protein aktif
yang memiliki berat molekul kurang dari 100kDa serta
memunyai kemurnian yang lebih tinggi daripada Crude
Extract Lumbrokinase biasa,” ungkap Dr. Raymond. Crude
Extract Lumbrokinase biasa masih mengandung banyak
zat pengotor dan zat-zat kimia lain yang tidak diperlukan.
Sementara Disolf diproduksi melalui proses yang kompleks,
spesifik namun juga unik, memiliki indikasi jelas, dan ten-
tunya mengalami uji pra-klinis dan klinis.
Dengan Quadruple Action, Disolf sebagai anti-agregasi
platelet, fibrinogenolitik, fibrinolitik, dan clot lysis sangat
berperan penting dalam pemeliharaan pembuluh darah
yang berkaitan dengan pembentukan trombus atau embo-
li yang dapat mencegah terjadinya Cardio Vascular Disease
(CVD). Disolf juga berfungsi sebagai obat bagi penderita
primer, seperti Diabetes Mellitus, Dislipidemia, Hipertensi,
perokok, obesitas atau fungsi pencegahan sekunder pada
penyakit stroke, STEMI, Non-STEMI, Coroner Artery, Periphe-
ral Arterial Disease, Deep Vein Trombosis, dan lain lain.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
Medical news
Selain itu, Disolf juga telah mengantongi sertifikasi Ha-
lal dari Majelis Ulama Indonesia (MUI), sehingga produk
ini aman dan nyaman untuk digunakan masyarakat. Dan
karena produk ini juga mengambil khasiat sumber alam
dan manusia sebagai bahan dasar produksi, maka Disolf
dikategorikan sebagai Hasil Karya Anak Bangsa dan telah
didaftarkan ke World Intellectual Property Organization un-
tuk mendapatkan pengakuan Internasional.
Dampak Hipertensi Terhadap Level Stres
Tingkat darah tinggi dari suatu hormon stres yang dise-
but sebagai PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating
Polypeptide) bisa menjelaskan alasan mengapa wanita lebih
berisiko terkena gangguan stres pasca-trauma dibanding
laki-laki. Hal itu dinyatakan oleh para peneliti di Universitas
Emory dan Universitas Vermont. Hasil studi terbaru mereka
menemukan bahwa wanita dengan pelindung tertentu
pada gennya yang memberi kode PACAP, memiliki risiko
gangguan stres pasca trauma yang lebih kecil daripada laki-
laki. Identifikasi PACAP sebagai indikator gangguan stres
pasca-trauma bisa digunakan sebagai cara untuk mendi-
agnosis dan membantu perawatan sehari pada gangguan
kecemasan.
Penulis awal hasil penelitian ini, Dr. Kerry Ressler, selaku
Profesor Psikiatri dan Ilmu Perilaku dari Sekolah Kedokteran
di Atlanta menyatakan bahwa penemuan ini merupakan
pintu baru untuk mengetahui gangguan stres tersebut
dari segi biologi. “Para peneliti biologi kini sudah siap un-
tuk mengaplikasikan penemuan ini pada gangguan stres
atau bagi para psikiatri gangguan umum,” ungkap Ressler.
Hal tersebut disebabkan karena PACAP secara luas mampu
merespon stres yang menjalar hingga sel saraf, yang bek-
erja melalui tubuh sampai otak, memengaruhi sistem saraf
pusat, fungsi kekebalan, tekanan darah, metabolisme, dan
saraf sensitivitas.
Untuk mendukung studinya, Ressler menggunakan data
dari Proyek Trauma Grady dengan sampel terdiri dari 1.200
penghuni perumahan kumuh di daerah Atlanta. Sampel
tersebut biasa menghadapi situasi kekerasan fisik dan men-
tal dalam rumah, pelecehan seksual, sehingga memiliki lev-
el stres yang sangat tinggi. Studi yang mulai berlangsung
sejak 2005 dilakukan dengan cara wawancara dan pengi-
sian kuesioner terhadap sampel yang melakukan perawat-
an pada dokter umum, ahli kandungan dan kebidanan, ser-
ta pemeriksaan lainnya di Rumah Sakit Grady Memoriam
di Atlanta. Wawancara dan kuesioner berisi hal-hal yang
berkaitan dengan kehidupan mereka sehari-hari, termasuk
aktivitas kerja mereka. Sampel juga diminta untuk melaku-
kan tes darah dan air liur mereka masing-masing.
Hasil menyatakan bahwa para wanita dengan level darah
tinggi PACAP yang cukup tinggi menunjukkan gejala gang-
guan stres pasca-trauma yang tinggi pula. Secara angka,
dari 64 sampel dalam satu kelompok responden, yang
mayoritas telah melewati kondisi trauma yang sangat be-
rat, menunjukkan bahwa para wanita dengan tingkat darah
PACAP yang lebih dari normal memunyai skor gangguan
stres lima kali lebih besar daripada wanita dengan level
PACAP yang kurang dari normal.
MEDICINUS 55
Medical news
Visi Kesehatan Global 2020:
Riset Terhadap
Penyakit Langka
Bak jamur yang berkembang biak, hingga saat ini,
tak dinyana sudah terdapat lebih dari 7.000 kelainan
langka di dunia. Badan kesehatan WHO pun lang-
sung menargetkan untuk memberikan tata laksana
terhadap sekitar 200 jenis terapi pengobatan pen-
yakit langka pada tahun 2020. Beberapa organisasi
juga sudah menyampaikan kesanggupannya untuk
mendanai penelitian penyakit-penyakit langka terse-
but. "Sampai hari ini, diagnosis untuk pasien yang
mudah terjangkit penyakit langka tetap merupa-
kan tantangan, sebab banyak diantara penderita
tersebut kurang mendapatkan terapi khusus untuk
menyembuhkannya," ungkap salah satu perwakilan
dari European Delegation untuk Amerika Serikat.
Mereka menambahkan bahwa perkembangan ter-
baru di dalam genomik manusia dan kemajuan ilmu
pengetahuan, menyebabkan peningkatan prospek
dalam upaya mengembangkan intervensi pengo-
batan berbagai penyakit secara efektif. Hal tersebut
pasti akan membutuhkan koordinasi antar stake-
holder di seluruh dunia.
Untuk itulah, sekelompok penyandang dana pene-
litian, kelompok advokasi pasien, peneliti, bahkan
industri farmasi langsung mengadakan pertemuan
International Rare Disease Research Consortium
(IRDiRC), pada tahun lalu guna membahas visi kes-
ehatan global tahun 2020 yang salah satunya adalah
pengobatan terhadap penyakit langka di dunia.
Kunci keberhasilan pertemuan ini adalah pengesah-
an berbagai pihak mengenai tujuan pemberian tes
diagnostik untuk semua jenis penyakit langka dan
200 jenis terapi baru bagi pasien yang mengidap
penyakit langka.
Sebagai contoh, di dalam hingar bingar kompetisi
olahraga NBA di babak play-off, mungkin Anda
mengingat nama Manute Bol, 47, yang memiliki
tinggi badan sekitar 7 kaki, sebagai mantan pemain
NBA asal Sudan. Manute divonis mengalami gagal
ginjal akut serta kelainan kulit yang langka yang
konon disebut Steven-Johnson Syndrome. Kelainan
tersebut menunjukkan gejala kulit dan selaput lendir
56 MEDICINUS
menumpahkan reaksi berlebih
terhadap obat. Diperkirakan
bahwa infeksi Manute berkem-
bang menjadi ruam kulit stadi-
um tinggi setelah dirawat karena
infeksi ginjal di sebuah rumah
sakit di Sudan. Berangkat dari
pengalamannya, Manute akhirn-
ya mendirikan sebuah yayasan
sosial, Sudan Sunrise, yang ikut andil dalam pem-
bangunan serangkaian sekolah di Sudan.
Berdasarkan Jurnal Mayo Clinic, Stevens-Johnson
Syndrome merupakan gangguan langka dan serius
dimana kulit dan selaput lendir bereaksi parah ter-
hadap obat hingga penderita mengalami infeksi.
Stevens-Johnson Syndrom seringkali diawali de-
ngan gejala mirip dengan flu, diikuti dengan ruam
kulit berwarna merah tua atau keunguan yang
menyebar, lecet, dan rasanya sangat menyakitkan.
Pada akhirnya, sindrom ini menyebabkan lapisan
kulit bagian atas menjadi mati.
Penyakit langka lainnya disebut Progeria dan
memunyai gejala yang mirip dengan Stevens-
Johnson Syndrome. Gejala diawali dengan gagal-
nya pertumbuhan kulit seperti skleroderma lokal.
Seperti halnya anak bayi yang sedang tumbuh
kembang, kondisi tambahan menjadi jelas. per-
tumbuhan menjadi terhambat, alopecia, dan
memunculkan penampilan yang khas, seperti
wajah dan rahang yang sangat kecil. Tanda-tanda
itu adalah karakteristik penderita Progeria. Orang
yang terdiagnosis gangguan ini pada umumnya
memiliki tubuh yang kecil, rapuh seperti orang tua.
Kondisi kulit menjadi berkerut, aterosklerosis, me-
ngalami gagal ginjal, kehilangan daya penglihatan,
mengalami kerontokan rambut yang parah, dan
masalah pada organ kardiovaskular.
Oleh karena itu, komunitas medis global terus
berupaya dan berharap untuk dapat menemu-
kan beberapa jawaban terhadap penyakit langka,
dengan mencanangkan penelitian besar terhadap
penyakit-penyakit tersebut pada tahun 2020. Dari
penelitian tersebut, diharapkan akan ditemukan
solusi terapi pengobatan yang efektif dan bisa
mengurangi angka kematian yang disebabkan
serangan tersebut.
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
 Calendar event

MEI 2011 JUNI 2011

Simposium&Workshop Indonesia
Jakarta Allergy and Clinical Immunology
Gynaecological Endoscopy Society
Networks Simposium
Theme: 1st Indonesia Gynaecological Endoscopy
Theme: Improving Quality of Allergy and Clinical
Society National Meeting
Immunology Service
5-8 Mei 2011, Hotel Gran Melia, Jakarta
3-5 Juni 2011, Shangri-La Hotel, Jakarta
Secretariat:
Secretariat:
CP: Ida Iriani
CP: Farida Sukandar Sutan Assin: 081 229 064 457
HP: 0811 155 956
Email: allergy@centrin.net.id, farida53@yahoo.com
E-mail: idairiani@ymail.com
Website: www.jacinetwork.org

11th Jakarta Nephrology And

3rd ORL Head and Neck Oncology Conference
Hypertension Course
Theme: Update Management of Head and Neck
Theme: Clinical Nephrology Update : Focus On
Cancer
Kedney Stone And Infection, Diabetic Nephropathy
4-5 Juni 2011, JW Marriott, Surabaya
And Hypertension Nephrosclerosis
Secretariat:
20-22 Mei 2011, Hotel Borobudur, Jakarta
CP: dr. Marlinda, Sp.THT-KL(K): 0819 812363
Secretariat:
dr. Ika Mayangsari, Sp.THT-KL: 0855 8009 264
Gedung Yarnati Lt. 1 Ruang 103
Jl. Proklamasi No. 44, Jakarta Pusat
Phone: 021-314 9208
Annual Meeting Neuroscience Research Unit
Fax: 021-315 5551
Faculty of Medicine Indonesia University
E-mail: pernefri@cbn.net.id
Theme: Bridging The Gap Between The Basic and
the Clinic
18-19 Juni 2011, Sumba Room, Hotel Borobudur,
Temu Ilmiah GERIATRI 2011
Jakarta
Theme: Chronic Degenerative Diseases in Elderly:
Secretariat:
Update in Diagnostic & Management
The Neuroscience Research Unit,
28-29 Mei 2011, Gran Sahid Hotel
Fakultas Kedokteran
Secretariat:
Universitas Indonesia
Perhimpunan Gerontologi Medik Indonesia Cab.
Departemen Neurologi,
Jakarta (PERGEMI JAYA) Divisi Geriatri Departemen
Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo|
Ilmu Penyakit Dalam, RS Dr. Cipto Mangunkusumo
Jl. Salemba Raya No. 6.
Jl. Diponegoro No.71 Jakarta Pusat
Pos Box 1358
Phone: 021-31900275
Jakarta 10430
HP: 081510979441
Kampus Salemba
Fax: 021-3146633
Phone : 085718367055
Email: geriatri_rscmfkui@yahoo.com
E-mail : nru@fk.ui.ac.id
Website : www.fk.ui.ac.id/nru
15th IAPS 2011
Email for registration : nru.registration@
Theme: Emergency In Plastic Surgery
yahoo.com
Symposium&Born Wouncare Workshop For General
Email for scientific prog : nru.scientific@yahoo.com
Practitioner
8 Mei 2011, Gumaya Tower Hotel, Semarang
Secretariat:
13th Annual National Congress of PERDOSKI
Plastic Surgery Division,Surgical Departement,
(Perhimpunan Dokter Spesialis Kulit dan Kela-
Karyadi General Hospital
min Indonesia)
JL.Dr. Sutomo No.16-18, Semarang
Theme: Social Dermato-Venerolog
Telp / Fax : 024 – 8443443
22-25 Juni 2011, Novotel Menado Convention Center,
Cp : Riza / Donna (08122930099)
Manado
Email : secretrariat@pitperapi2011.com
Secretariat:
Website : www.pitperapi2011.com
IPKK Manado
Email: ipkk_manado@yahoo.com

Vol. 24, No.2 , Edition May 2011 MEDICINUS 57

 Tips Sukses
Pencegahan Penyakit Kardiovaskular
Dr. Lubbi Ilmiawan
Medical Affairs Department, PT Dexa Medica, Jakarta,
Penyakit kardiovaskular merupakan salah satu
penyebab kematian tertinggi di dunia. Penyakit ini
meliputi jantung koroner, penyakit serebrovasku-
lar, penyakit arteri perifer, penyakit jantung rema-
tik, penyakit jantung congenital, thrombosis vena
dalam, dan emboli paru. Diperkirakan sekitar 17,1
juta penduduk dunia (29% dari kematian global)
meninggal akibat penyakit kardiovaskular di tahun
2004. Dengan komposisi sekitar 7,2 juta meninggal
akibat penyakit jantung koroner, dan 5,7 juta me-
ninggal akibat stroke. Pada tahun 2030 angka ke-
matian akibat penyakit kardiovaskular diperkirakan
meningkat menjadi 23,6 juta jiwa, terutama akibat
penyakit jantung dan stroke.
Tingginya angka kematian akibat penyakit kar-
diovaskular ini menarik perhatian para ahli untuk
mengatasi, mengurangi dan mencegah kejadian
penyakit ini. Untuk itu perlu diketahui apa saja
faktor penyebab penyakit kardiovaskular yang
dapat dikendalikan. Ada beberapa faktor yang
menyebabkan seseorang terkena penyakit kar-
diovaskular. Untuk lebih memudahkan, beberapa
faktor tersebut dibagi menjadi dua, yaitu modified
factor dan unmodified factor. Berikut ini beberapa
faktor yang mengakibatkan seseorang lebih mu-
dah terkena penyakit kardiovaskular:
UNMODIFIED FACTOR
Faktor berikut ini merupakan faktor yang mening-
katkan seseorang terkena penyakit kardiovaskular,
namun tidak bisa dimodifikasi/dihindari seperti:
1.Usia
Semakin bertambahnya usia, semakin tinggi juga
risiko terkena penyakit kardiovaskular. Hal ini ke-
mungkinan berhubungan dengan lamanya sese-
orang terpajan dengan beberapa faktor risiko yang
lain. Semakin lama terpajan dengan faktor risiko,
semakin tinggi juga risiko terkena penyakit kardio-
vaskular. Yang termasuk risiko tinggi untuk laki-laki
adalah di atas usia 45 tahun, sedangkan perem-
puan di atas 55 tahun.
2.Jenis kelamin
Seorang laki-laki akan memiliki risiko penyakit kar-
diovaskular lebih tinggi dibanding perempuan.
3.Riwayat keluarga
Adanya anggota keluarga yang terkena penyakit
58 MEDICINUS
kardiovaskular akan meningkatkan risiko sese-
orang juga terkena penyakit kardiovaskular.
4. Riwayat penyakit kardiovaskular sebelumnya
Seseorang yang pernah mengalami penyakit kar-
diovaskular sebelumnya, seperti angina, infark
miokard, stroke, PTCA, dan kejadian kardiovasku-
lar lain memiliki risiko lebih tinggi untuk serangan
berikutnya.
MODIFIED FACTOR
Sedangkan faktor risiko pada kelompok ini, masih
bisa dimodifikasi untuk mengurangi risiko terjadi-
nya penyakit kardiovaskular, diantaranya:
1.Dyslipidemia
Kadar kolesterol LDL, trigliserida, dan kolesterol
total yang tinggi, serta kadar HDL yang rendah
merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular.
2.Diabetes mellitus
Seseorang yang menderita DM memiliki risiko
yang lebih tinggi terkena penyakit kardiovaskular.
Hal ini antara lain berhubungan dengan adanya
dislipidemia yang sering terjadi pada pasien DM.
Diperkirakan jumlah penderita DM di Indonesia
pada tahun 2030 sekitar 12 juta di daerah urban dan
8,1 juta di daerah rural.
3.Hipertensi
Hipertensi merupakan salah satu faktor risiko yang
dapat menyebabkan penyakit kardiovaskular.
Dalam salah satu penelitian menunjukkan angka
kematian meningkat 2 kali lipat pada setiap pe-
ningkatan tekanan darah sistolik sebesar 20 mmHg
atau diastolik sebesar 10 mmHg.
4.Merokok
Merokok juga tentunya dapat meningkatkan risiko
penyakit kardiovaskular.
5.Obesitas
Seseorang dengan berat badan obesitas akan lebih
berisiko terkena penyakit kardiovaskular diband-
ingkan dengan orang yang memiliki berat badan
ideal. Obesitas, terutama pada obesitas sentral ber-
hubungan dengan sindroma metabolik (hipertensi,
hiperglikemi, dislipidemia) yang didasari oleh insu-
lin.
Vol. 24, No.2, Edition May 2011
TIPS PENCEGAHAN KARDIOVASKULAR
Dari beberapa faktor risiko di atas, tentunya kita
harus bisa mengendalikan berbagai faktor risiko
tersebut agar dapat mengurangi risiko terjadi pe-
nyakit kardiovaskular.
Berikut ini beberapa tips yang dapat dilakukan un-
tuk mengurangi risiko terjadinya penyakit kardio-
vaskular:
1.Mengendalikan kadar kolesterol darah
Pemeriksaan kadar kolesterol pada seseorang tan-
pa risiko atau dengan faktor risiko ≥ 2 dan LDL < 130
mg/dL sebaiknya dilakukan setiap 1-2 tahun. Apa-
bila kadar kolesterol tinggi sebaiknya diet rendah
kolesterol, diberikan terapi yang tepat dan periksa
ulang setiap 3 bulan. Apabila terdapat dislipidemia,
maka harus diberikan terapi yang tepat.
Berikut ini bisa dilihat kategori kadar kolesterol
dalam darah.(PERKENI)
JENIS KOLESTEROL KADAR KOLESTEROL (mg/dL)
< 200
Kolesterol Total 200-239 B
T inggi
< 100
100-129
Kolesterol LDL 130-159
160-189
S angat tinggi
< 40 R
Kolesterol HDL
<150
150-199
Trigliserida
200-499
S angat tinggi
2.Mengendalikan gula darah
Dengan cara melakukan pemeriksaan rutin kadar
gula darah dan HbA1c, kadar gula darah dapat
dikendalikan dengan baik. Apabila kadar gula da-
rah tinggi, maka harus dilakukan pengaturan pola
makan dan pemberian terapi antidiabetik yang te-
pat.
Target pengendalian gula darah pada pasien DM
menurut PERKENI:
-Gula darah puasa : < 110 mg/dL
-Gula darah postprandial : < 140 mg/dL
-HbA1c : < 6,5 %
3.Mengendalikan tekanan darah
Dengan menurunkan tekanan darah dapat me-
ngurangi 20-25% risiko miokard infark, 34-40%.
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011
stroke dan lebih dari 50% gagal jantung. Sehingga
menjadi penting untuk selalu menjaga tekanan da-
rah dalam batas normal. Target penurunan tekanan
darah untuk pasien DM adalah < 130/80 mmHg. Hal
ini bisa dilakukan dengan kontrol tekanan darah
secara rutin dan terapi antihipertensi yang tepat,
minimal dilakukan setiap bulan sekali untuk pen-
derita hipertensi.
4.Berhenti merokok
Kebiasaan merokok merupakan salah satu faktor
risiko yang banyak ditemukan di Indonesia. De-
ngan mengurangi merokok seseorang dapat me-
nurunkan risiko penyakit kardiovaskular.
5.Menurunkan berat badan
Penurunan berat badan diperlukan dalam pengen-
dalian hipertensi, dislipidemia dan DM. Sehingga
diharapkan dengan penurunan berat badan akan
menurunkan risiko penyakit kardiovaskular. Penu-
runan 5-10% berat badan dapat menurunkan risiko
KATEGORI
Yang diinginkan
atas tinggi
Optimal
Mendekati optimal
Batas tinggi
Tinggi
endah
Tinggi
Normal
Batas tinggi
Tinggi
penyakit kardiovaskular. Hal ini bisa dilakukan de-
ngan perubahan perilaku pola makan dan pening-
katan aktivitas jasmani.
Literatur
1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al, and the National
High Blood Pressure Education Program Coordinating
Committee. The seventh report of the Joint National Com-
mittee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treat-
ment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA.
2003;289:2560-2572.
2. PB Perkeni. Petunjuk Praktis. Penatalaksanaan dislipi-
demia. PERKENI. Jakarta.
3. PB PERKENI. Konsensus Pengelolaan & Pencegahan DM
Tipe 2 di Indonesia 2006. PERKENI. Jakarta. p1
4. WHO
5. www.depkes.go.id
6. Lewington et al. Lancet 2002;360:1903–13
MEDICINUS 59
60 MEDICINUS Vol. 24, No.2, Edition May 2011
Vol. 24, No.2 , Edition May 2011 MEDICINUS 61