Professional Documents
Culture Documents
1
Giới thiệu indole
Indole là dị vòng dung hợp giữa pyrrole và benzene tại vị trí 2,3
của dị hoàn pyrrole.
Indole là chất rắn không màu tại nhiệt độ phòng (m.p. 52oC), ít tan
trong nước.
2
Indole = Indigo + oleum
Indole được cô lập lần đầu tiên bởi A. V. Baeyer năm 1868 bằng
cách xử lý màu indigo với oleum, sau đó khử bẳng bột Zn.
3
Phương pháp tổng hợp indole
Từ 2-alkylaniline
H HO
OH H
N N N
H b H H
a c
O
O
O
NH2 N N
H H
d e
f O O
+ +
X
NO2 NH2 NH2 X 4
Từ ortho-(2-oxoalkyl)-anilines
Hướng a
5
Các hợp chất mang nhóm thế amine thì đầu tiên cần bảo vệ nhóm
amine này.
Phản ứng cần dùng 2 đương lượng base mạnh để lithium hóa C và
N.
6
Từ ortho-alkynyl-arylamine
Hướng a
Phản ứng đóng vòng cần xúc tác bởi acid Lewis.
7
Từ ortho-toluidide
Hướng b
Base
Phản ứng xảy ra cần base mạnh, base t-BuOK cần nhiệt độ cao 250-
300oC
8
Sử dụng chất nền alkyl halide xảy ra trong điều kiện êm dịu hơn.
Phản ứng qua trung gian phosphonium ylide tương tự phản ứng
Wittig, sau đó đóng vòng với nhóm carbonyl.
Phương pháp này có ưu điểm trong điều chế các dẫn xuất indole
mang nhóm thế tại C2.
9
Từ α-arylamino-carbonyl
Hướng c
Phản ứng alkyl hóa aniline với α-haloketone, đóng vòng dưới xúc tác acid.
10
Từ aryl hydrazone của aldehyde và ketone.
Hướng e
11
Điều kiện acid mạnh ene-hydrazine từ hướng ít nhóm thế được
ưu đãi.
12
Hướng f
13
14
Phản ứng hóa học
Phản ứng với tác nhân thân điện tử
Thế tại carbon
Phản ứng proton hóa indole
Indole là base yếu giống pyrrole. Phản ứng proton hóa indole xảy
ra chủ yếu tại C3 do còn hệ thống hương phương của vòng
benzene.
Proton hóa tại N xảy ra nhanh nhất, tuy nhiên dễ dàng trao đổi
proton thậm chí tại pH=7 trong khi vị trí C3 không bị trao đổi. 15
Phản ứng của indole bị proton hóa tại C3
16
Nitro hóa
Tương tự pyrrole, nitro hóa indole không sử dụng môi trường acid
mạnh do tạo sản phẩm polymer.
Khi sử dụng điều kiện nitro hóa thông thường thì gắn nhóm nitro tại C5.
Sản phẩm trung gian trước khi nitro hóa là cation 3H-indolium bị sulfate hóa.
18
Sulfon hóa
19
Halogen hóa
Ngoài ra, CuX2 là tác nhân êm dịu, ít độc hại hơn cũng thường
được sử dụng.
20
Indole mang nhóm thế tại C3 phản ứng với halogen phức tạp hơn.
Đầu tiên tạo ra 3-halo-3H-indole, sau đó trung gian này phản ứng với tác
nhân thân hạch tại C2, khử HX tạo indole mang nhóm thế tại C2.
21
Acyl hóa
Indole phản ứng acyl hóa với Ac2O cho sản phẩm chính là 1,3-
diacetylindole và lượng nhỏ N và 3-acetylindole.
Bước đầu là tạo 3-acetylindole, sản phẩm này dễ dàng chuyển hóa
thành 1,3-diacetylindole.
Trong môi trường kiềm, indole dễ dàng acyl hóa tại N qua trung
gian anion indolyl.
22
Phản ứng Vilsmeier dễ dàng gắn nhóm formyl lên C3 của indole.
23
Acyl hóa tại C2 khó khăn hơn, cần sự xúc tác của BF3.
Indole bị giảm hoạt (mang nhóm thế rút e) có thể acyl hóa trên
vòng benzene tại C5.
24
Alkyl hóa
Skatole
27
Phản ứng với hợp chất α,β bất bảo hòa-ketone, nitrile, nitro
Phản ứng xảy ra tốt với xúc tác acid Bronsted hay acid Lewis.
28
Xúc tác montmorillonite xảy ra alkyl hóa tại C2 đối với indole mang
nhóm thế tại C3.
Xúc tác acid Bronsted mạnh như H2SO4 cho phản ứng tại C3, sau đó
là enol hóa cộng thân hạch nội phân tử tại C2.
29
Indole phản ứng với các hợp chất α,β bất bảo hòa của nitro và nitrile
không cần xúc tác.
30
Phản ứng với hợp chất aldehyde, ketone
Indole phản ứng với aldehyde, ketone dưới xúc tác acid không thu
được sản phẩm alcohol.
31
Sản phẩm muối indolium có thể tham gia tiếp phản ứng với phân tử
indole thứ 2.
Muối indolium có thể khử trực tiếp sau khi được tạo thành dùng
triethylsilane.
32
Phản ứng với cation iminium
Indole phản ứng với cation iminium tại nhiệt độ thấp (0oC) cho sản
phẩm thế tại nitrogen. Đây là sản phẩm động học thuận nghịch do
sự hình thành lượng nhỏ anion indolyl trong môi trường base.
Khi phản ứng tại nhiệt độ cao hay môi trường acid, sản phẩm tại C3
được tạo thành (sản phẩm nhiệt động học).
33
Cation iminium có thể được tạo thành trực tiếp trong phản ứng từ
imine.
34
35
Phản ứng với base
N-H của indole có tính acid yếu (pKa 16,2) indole chuyển thành
anion indolyl khi phản ứng với base mạnh.
Anion indolyl có 2 vị trí phản ứng. Nhóm rút e tại C3 làm tăng tính
acid của indole.
36
Khi anion indolyl phản ứng, tỉ lệ sản phẩm thế tại N và C3 phụ thuộc vào
cation kim loại đi kèm, độ phân cực của dung môi và bản chất của tác
nhân thân điện tử.
Kim loại đi kèm là Na, K có xu hướng phản ứng tại N, kim loại Mg có
xu hướng phản ứng tại C3.
37
C-metallation và phản ứng tại C-metallated
o C-H metallation
C-H metallation xảy ra trên indole mang nhóm thế trên nitrogen
(alkyl, phenylsulfonyl).
Phản ứng C-H metallation xảy ra trên C2 của indole dưới tác
dụng của base mạnh.
38
Khi nhóm thế trên N có kích thước lớn C-H metallation xảy ra tại C3.
Khi đồng thời N mang nhóm thế có kích thước lớn và C3 có nhóm
thế sẵn C-H metallation xảy ra tại C4.
39
C-X metallation
Indole chỉ mang 1 halogen thì kim loại sẽ thay thế halogen tại vị
trí của halogen định hướng vị trí phản ứng.
40
Trung gian tứ diện
bền phân hủy khi
xử lý acid
41
Phản ứng đóng vòng
o Phản ứng Diels-Alder.
42
Phenyl isocyanate
43