9/6/16

Update  in  Crohn’s  Disease:    

Therapeu4c  Updates,  Barriers  to  Care,  and  
Emerging  Therapies  
Aline  Charabaty,  MD    
Associate  Professor  of  Medicine    
Director  of  the  IBD  Center  
MedStar  Georgetown  University  Hospital    
 

Disclaimer  
•  Speaker  for  AbbVie,  Janssen,  Takeda    
•  EducaKonal  grants  Janssen,  Takeda  

•  There  will  be  off-­‐label  and/or  invesKgaKonal  discussion  of  use  of  
drugs  

1  
 9/6/16  

Update  in  Crohn’s  disease:  Learning  Objec4ves

•  1.    IdenKfy  the  treatment  opKons  currently  available  for  management  
of  Crohn’s  disease    
•  2.  Evaluate  a  treatment  plan  for  Crohn’s  paKents  using  evidence-­‐
based  medicine  and  opKmize  care  using  therapeuKc  drug  monitoring    
•  3.    Describe  barriers  to  care  in  the  treatment  of  Crohn’s  disease  and  
suggest  ways  to  ameliorate  them.  
•  4.    Describe  emerging  therapies  in  the  treatment  of  Crohn’s  disease.  
   

Objec4ves
•  Update  on  the  Treatment  of  Crohn’s  disease  (CD)  
•  Goals  of  therapies      
•  Available  therapies    
•  Mesalamine  
•  Immunomodulators    
•  Biologics    
•  TherapeuKc  drug  monitoring    (TDM)    
•  Barriers  to  care  in  Crohn’s  disease  
•  Physician  related  factors  
•  PaKent  related  factors    
•  Emerging  therapies  in  Crohn’s  disease    

2  
 9/6/16  

CD:  Defini4on
•  Chronic  lifelong  disease  
•  Transmural  inflammaKon  
•  Affect  any  site  of  the  GI  tract  
•  Periods  of  clinical  remission  and  
relapses  
 

CD:  Clinical  Symptoms

• GI  symptoms   • ComplicaKons  
•  Diarrhea   –  Intra-­‐abdominal  abscess  
•  Abdominal  pain   –  Perianal  disease  
•  Mucus/Pus/Blood  per   –  Fistula  (bowel-­‐skin;  bowel-­‐viscus)  
rectum    
–  Bowel  stricture  
•  Urgency  
•  InconKnence  
• Systemic  symptoms  
– Fever  
– Weight  loss    
– FaKgue  

3  
 9/6/16  

CD:  Extra-­‐intes4nal  Symptoms  

System Parallels Independent from the
bowel disease bowel disease
Joint Peripheral Axial arthritis (sacroiliitis,
arthritis ankylosing spondylitis)

Skin Erythema Pyoderma gangrenosum

nodosum
Occular Episcleritis, Uveitis
scleritis
Hepatobiliary PSC (primary sclerosing
cholangitis)

CD:  Natural  History    

Baumgart  D  et  al.  Lancet  2012;  380:1590    

Pariente  b  et  al.  Inflam  Bowel  Dis  2011;  17:1415  

4  
 9/6/16  

CD:  Epidemiology
•  1.4M  people  in  the  US  have  IBD  (CCFA)    
•  700,000  have  Crohn’s  disease    
•  Incidence  and  prevalence  increasing  
with  Kme  and  in  different  regions  
around  the  world    

•  Bimodal  age  distribuKon:  15-­‐30    /  50–70  

•   Male  =Female  
•  Smoking:  ↑risk  of  CD    
•  5-­‐10%  pts  have  1st  deg.  relaKve  with  IBD  
 

Molodecky,  NA.  et  al.  Gastroenterol    2012;  142:46      

Update  on  Treatment  of  Crohn’s  Disease  

5  
 9/6/16  

CD:  Goals  of  Treatment  

•  Induce  and  maintain  clinical  remission  of  luminal  disease  
•  Control  extra-­‐intesKnal  manifestaKons    
•  Improve  paKent’s  quality  of  life    
•  Avoid  steroid  use  
•  Induce  and  maintain  mucosal  healing  on  endoscopy/SB  imaging  
•  Prevent  complica3ons  of  CD  
•  Stricture,  perforaKon,  abscess  
•  HospitalizaKon  
•  Surgery  
•  ColiKs  associated  colon  cancer    

CD:  Choice  of  Treatment

•  Extent  and  severity  of  the  disease  
•  Presence  of  extra-­‐intesKnal  manifestaKons  
•  Prior  treatment  success  and  failures  
•  PotenKal  medicaKons  side  effects  

6  
 9/6/16  

ACG  Guidelines  for  Treatment  of  CD  (2009)  

 
 
Surgery
 
 
Severe   Biologics
 
Moderate   Steroids
AZA/6MP/MTX

  5-ASA,
Mild   Budesonide
 

Lichtentein  GR  et  al;  Am  J  Gastroenterol  2009;  104  (2):  465-­‐483  

Sulfasalazine  and  Mesalamine  (5-­‐ASA)

•  Sulfasalazine  and  Mesalamine  have  liile  or  no  benefit  in  mild  to  moderateCD:    

•  Sulfasalazine:    
•  Modest  efficacy  vs  placebo  
•  Inferior  to  corKcosteroids    

•  High  dose  mesalamine  (3  to  4.5  g/day):    

•  Not  more  effecKve  than  placebo  
•  Inferior  to  budesonide  for  inducing  remission  

Lim  WC  et  al.Cochrane  Database  Syst  Rev  .  2010;12:CD008870    

7  
 9/6/16  

Steroids  :
•  Induce  remission    
•  Not  a  maintenance  treatment    
•  PotenKal  side  effects    
•  Choice  of  steroids  depends  on  disease  locaKon  and  severity    
•  Controlled-­‐release  oral  Budesonide  9mg:    
•  Mild  to  moderate  CD  of  distal  ileum/right  colon    
•  Oral  Prednisone  or  IV  steroids    
•  Moderate  to  severe  disease    
•  Induce  remission    
•  Exit  strategy    

Kane  SV  et  al.  Aliment  Pharmacol  Ther  2002;16:1509  

Azathioprine/6-­‐Mercaptopurine  (AZA/6MP)
6-TG
DNA
6-TU nucleotides RNA

XO
HPRT
AZA 6-MP 6-TImP

TPMT TPMT

6-MMP 6-MMP Purine

ribonucleotides
synthesis
Circulation Intracellular

8  
 9/6/16  

6-­‐TG  Level  Correlates  With  Clinical  Response  

100% p < 0.0001

78%
Frequency of Response

80%

60% 41%

40%

20%

0
n=44 n=42 n=43 n=44
0-173 174-235 236-367 368-1203
6-TG QUARTILES
(pmol/8x108 RBC)
Dubinsky  et  al  Gastroenterology  2000;  118:705  

AZA/6MP  vs  placebo:  Induc4on  of  Remission  and  Steroid  Sparing  

Effect  in  CD

NNT  =  3  

Prefontaine  et  al,  Cochrane  Database  Syst  Rev  2010  

9  
 9/6/16  

AZA/6MP  vs  placebo:  Maintenance  of  Clinical  Remission  in  CD

NNT  =  6  

Prefontaine  et  al  .  Cochrane  Database  Syst  Rev  2010  

Chande  et  al.  Cochrane  Database  Syst  Rev  2014    

AZA/6MP  
•  Induce  and  Maintain  remission  
•  Steroid  sparing  strategy  
•  AZA  2-­‐2.5mg/kg/day  ,  6MP  1-­‐1.5mg/kg/day  
•  Check  TPMT  acKvity  prior  to  iniKaKng  treatment    
•  Adjust  dose  if  intermediate  acKvity  
•  Avoid  AZA/6MP  if  low  acKvity      
•  Drug  level  monitoring    
•  Target  therapeuKc  level  of  6TG    
•  OpKmize  therapeuKc  response  to  AZA/6MP  

10  
 9/6/16  

Head-to-Head Comparison Methotrexate and

Azathioprine In Crohn’s Disease – Single Blinded Study
MTX  25mg/week  iv  3months,  then  oral  3  months  
54  paKents  steroid-­‐
dependent  acKve  CD  
Azathioprine  2mg/kg/day  6  months  

Azathioprine   Methotrexate  
Remission  (%  paKents)  

70%   63%  
60%   56%  
50%   44%  
40%   33%  
30%  
20%  
10%  
0%  
3  months   6  months  

Ardizzone et al Dig Liver Dis 2003

Biologics:  Targeted  Treatment  for  CD

Danese  S  et  al.  Nature  Rev  Gastroenterol  Heaptol  2015;  12:  537  

11  
 9/6/16  

Biologics  Approved  for  CD:  

Biologic   Approved   Mechanism   Route   Maintenance  Dose    

Infliximab   1998   AnK-­‐TNF   IV   5mg/kg  Q8wk  

Adalimumab   2007   AnK-­‐TNF   SQ   40mg  Q2wk  

Certolizumab  Pegol   2008   AnK-­‐TNF   SQ   400mg  Q4wk  

Vedolizumab     2014   AnK-­‐integrin  (α4β7)   IV   300mg  Q8wk  

An4-­‐TNF:  Induc4on  of  Clinical  Remission  at  Week  4

60  

50   48  

Placebo   AnK-­‐TNF  
%  of  paKents      

40  
36  

30   27   P<  0.05  

20  

12  
10   7  
4  

0  

Infliximab   Adalimumab   Certolizumab  

Pegol   Targan  SR  et  al.  N  Engl  J  Med  1997;  337:  1029  
Hanauer  SB  et  al.  Gastroenterology  2006;  130:323  
Schreiber  S  et  al.  Gastroenterology  2005;  128:807  

12  
 9/6/16  

An4-­‐TNF:  Clinical  Remission  at  6  Months  (week  26-­‐30)

35  
30.7  
30  
%  of  paKents  

25   22.8   23.2  

P<  0.05  
20   18.3  

15  
12.3  
9.9  
10  

5  

0  

Infliximab/ACCENT  I   Adalimumab/CHARM   Certolizumab  Pegol/

PRECiSE  2  
Placebo   AnK-­‐TNF  
Hanauer  SB  et  al.  Lancet  2002;  359:1541  
Colombel  JF  et  al.  Gastroenterology  2007;  132:52  
Schreiber  S  et  al.  N  Engl  J  Med  2007;  357:239  

SONIC:  Clinical  Remission  without  Steroids  at  Week  26  in  CD  
IMM  and  Biologic  Naïve  
AZA  +  placebo  
Primary  endpoint   IFX  +  placebo  
100   IFX  +  AZA  

p<0.001  
80  
ProporKon  of  paKents  (%)  

p=0.009   p=0.022  

60   57  
44  
40  
31  

20  

52/170   75/169   96/169  

0  
Steroid-­‐free  remission  =  CDAI  <150  points    

Colombel  JF  et  al.  NEJM  2010;  362:  1383  

13  
 9/6/16  

SONIC:  Complete  Mucosal  Healing  at  Week  26  

AZA  +  placebo  
IFX  +  placebo  
100   IFX  +  AZA  

80  
ProporKon  of  paKents  (%)  

p<0.001  

p=0.023   p=0.055  
60  
44  
40  
30  

20   17  

18/109   28/93   47/107  

0  
Mucosal  healing:  complete  absence  of  mucosal  ulceraKons  in  the  colon  and  terminal  ileum  as  assessed  by  
video  endoscopy  
Colombel  JF  et  al.  NEJM  2010                                                                                                                  

Vedolizumab:  An4-­‐integrin  α4β7  An4bodies

Gilroy  et  al.  Clin  Exp  Gastroenterol  2014;  7:  163  

14  
 9/6/16  

Vedolizumab:  Induc4on  at  Week  6  by  an4-­‐TNF  Failure  Status  

PaKents  with  AnK-­‐TNF  exposure   PaKents  without  AnK-­‐TNF  exposure    

45   42.2  
40  
35  
30.3  
30  
%  PaKents  

25  
20.8   20.7  
20   17.4  
15   11.7  
9.2  
10  
4.2  
5  
0  

Clinical  Remission   Clinical  Response   Clinical  Remission   Clinical  Response  

(CDAI  -­‐100)   (CDAI  -­‐100)  
Placebo   Vedolizumab  

Sandborn  W  et  al.  N  Engl  J  Med  2013;  369:  711  

Vedolizumab:  Maintenance  at  Week  52  by  An4-­‐TNF  Failure  Status  

70  
PaKents  without  prior  anK-­‐TNF  failure    
59.7  
60  
51.4  
50  

PaKents  with  prior  anK-­‐TNF  failure     40  

%  of  PaKents  

40  

29.3   30.7  
30   28  

20.5  
20  
12.8  

10  

0  
Clinical  Remission   Clinical  Response  CDAI-­‐100   Clinical  Remission   Clinical  Response  CDAI-­‐100  

Placebo     Vedolizumab  Q8wk  

Sandborn  W  et  al.  N  Engl  J  Med  2013;  369:  711  

15  
 9/6/16  

Op4mizing  medical  treatment  :    

therapeu4c  drug  monitoring  

Therapeu4c  Drug  Monitoring  (TDM)  :  Measure  of  «Trough  Level»

Ordas    I  et  al.  Clin  Pharmacol  Ther.  2012;91:635-­‐46.  

16  
 9/6/16  

Higher  Serum  IFX  Concentra4on  Associated  with  Higher  Response  Rate

85  
•  Study  design:  prospecKve,    
cohort  study  CD  paKents  

DuraKon  of  Response  (Days)    

•  N=125,  30%  Rx  for  fistula     80  

•  Median  follow-­‐up:  36  months  

75  
•  Efficacy    
•  Infliximab  concentraKons    
≥12  μg/mL  were  associated  with  greater   70  

median  duraKon  of  response  

•  Immunosuppressant  use  was  associated   65  
with  IFX  concentraKons  ≥12  μg/mL    

60  

Baert  F,  et  al.  N  Engl  J  Med.  2003;348:601   >12  mcg/ml   <  12mcg/ml    

IFX  Trough  Weeks  14  and  22  Predict  Sustained  Response  in  CD  

• RetrospecKve  adult  cohort    
• 84  paKents  
• IFX  trough  level  measured  at  14  or  22  
wks  (at  start  of  maintenance  regime)  
• Sustained  clinical  response  
• IFX  Trough  level  >  3  mcg/ml    
• Increase  in  ATI  
• IFX  Trough  level  <  3  mcg/ml  

Bortlik    M  et  al.  J  Crohns  ColiKs  2012;  7:736  

17  
 9/6/16  

Trough  ADA  levels  are  higher  in  CD  pa4ents  with  mucosal  healing

P  <  0.005  

6.5  μg/mL  

4.2  μg/mL  

Roblin  X,  et  al.  Clin  Gastroenterol  Hepatol  2014;12:80-­‐84  

Certolizumab  concentra4ons  associated  with  mucosal  healing  in  CD  

Colombel  JF  et  al.  Glin  Gastroenterol  Hepatol  2013

18  
 9/6/16  

TDM:  Vedolizumab  trough  concentra4ons  are  associated  with  drug  efficacy  in  CD  

Sandborn  WJ  et  al.  NEJM  2013

Factors  affec4ng  the  pharmacokine4cs  of  biologic  drugs  

Impact  on  PharmacokineKcs  
•  Decreases  serum  biologic  
Presence  of  An3-­‐drug  an3bodies  (ADAs)     •  Threefold-­‐increased  clearance  
•  Worse  clinical  outcomes  
•  Reduces  formaKon  
•  Increases  serum  biologic  
Concomitant  use  of  IS  
•  Decreases  biologic  clearance  
•  Beier  clinical  outcomes  

High  baseline  TNF-­‐α   •  May  decrease  biologic  by  increasing  clearance  

•  Increases  clearance  
Low  albumin  
•  Worse  clinical  outcomes  
High  baseline  CRP   •  Increases  clearance  
Body  size     •  High  BMI  may  increase  clearance  
Gender   •  Males  have  higher  clearance  
Ordas  I  et  al.  Clin  Pharmacol  Ther.  2012;91:635.  

19  
 9/6/16  

Adding  IS  to  IFX  decrease  ADA  and  Restore  Response  

Ben-­‐Horin  S  et  al  clin  Gastroenterol  Hepatol  2013  

Therapeu4c  Drug  Monitoring  

Adequate  TL  of  biologic     TDM:  TL  and  ADA    

•  OpKmize  primary  response  

•  Increase  response  rate  
•  Predict  sustained  response   •  OpKmize  maintenance  therapy    
•  Associated  with  mucosal  healing  
•  OpKmize  dose  when  loss  of  
 
response  

20  
 9/6/16  

Algorithm:  Therapeu4c  adjustments  based  on  TDM    

An3-­‐TNF  Level     ADA   Tx  Adjustment  
Low   NegaKve   Increase  Dose/Frequency  
At  Max  dose:  Switch  drug  class  *  

TherapeuKc   NegaKve     Switch  Drug  Class  *  

Low     PosiKve,  Low   Increase  dose/Add  IS  

PosiKve,  High   Change  anK-­‐TNF    

TherapeuKc     PosiKve   Add  IS    

*  If  paKent  is  not  in  remission  

Barriers  to  Care

21  
 9/6/16  

Barriers  to  Care:  Physician  related  factors  

• Delay  in  CD  diagnosis    
• Atypical  presentaKon    
• Misdiagnosis    (lactose  intolerance,  IBS  ..)  
• Recurrent  use  of  steroids  for  flare  
• Delay  in  iniKaKng  appropriate  therapy    

Barriers  to  Care:  Pa4ent  Related  Factors  

•  Fear  of  side  effects:  
•  Risk  of  malignancy    
•  Risk  of  Lymphoma    
•  Risk  of  infecKon  
•  Non  compliance    
•  Mode  of  delivery  of  drug    
•  Stopping  medicaKons  when  in  remission  
•  Expense/Insurance  coverage    

22  
 9/6/16  

Risk  of  Infec4ons  on  IBD  Therapies  

Lichtenstein  G  et  al.  DDW  2010  

Lichtenstein  G  et  al.  Clin  Gastroenterol  Hepatol  2006  

Preven4on  of  Infec4ons

•  Minimize  steroid  and  narocKcs  use    

•  Check  HepaKKs  B  and  TB  status  prior  to  iniKaKng  biologic    

•  Flu  and  pneumococcal  vaccinaKons  for  paKents  on  IS  and/or  Biologic  

•  High  index  of  suspicion  for  opportunisKc  infecKons    

23  
 9/6/16  

Malignancy  with  an4-­‐TNF  (RCT):  No  Increase  Risk

Williams  CJ  et  al.  Aliment  Pharmacol  Ther  2014  

Risk  of  Lymphoma  on  an4-­‐TNF  

Author   SePng   RR   95%  CI  

Siegel,  CGH  2009   Meta-­‐analysis  of  RCT   3.23   1.5-­‐6.9  

Herrinton,  AJG  2011   Kaiser  Permanente  Registry   4.4   3.4-­‐5.4  

Andersen,  JAMA  2014     Danish  Registry   0.90   0.42-­‐1.91  

24  
 9/6/16  

Risk  of  Lymphoma  on  AZA/6MP

Type  of  Lymphoma     Pa3ent  at  risk   EBV  related     Risk  in  IBD  exposed  to  
AZA/6MP  (person-­‐year)  
Post-­‐transplant  like   EBV  posiKve   Yes   1/1,000  
(almost  all  pts>30)  
Early  post-­‐ Young  men  <  35   Yes     0.1/1,000  
mononucleosis   EBV  negaKve        
Hepatosplenic  T  cell   Young  men    <35   No   0.05/1,000  
lymphoma     Receiving  AZA/6MP    
(+/-­‐  anK-­‐TNF)    

Beaugerie.  Gastroenterology  201;145:927  

Minimize  Risk  of  Lymphoma  on  AZA/6MP

•  Open/honest  discussion  of  benefits  and  risks  before  starKng  therapy  :  
shared  decision  making  
•  Avoid  in  :  
•  Young  male  <  age  35  
•  Young  men  EBV  negaKve    
•  Age  >    65    
•  ConsideraKon  of  MTX  instead    
•  Stop  AZA/6MP  a|er  2  years  in  men  <35  on  combo  therapy?  
•  Risk  revert  to  general  populaKon  a|er  stopping  therapy  
•  Benefit  outweighs  the  risk  in  most  clinical  scenarios  

25  
 9/6/16  

Risk  of  other  Malignancies  

Cancer  Risk     PrevenKon    
•  Skin  Cancer     •  Annual  skin  check;  sunscreen  
•  AZA/6MP:  NMSC    
•  AnK-­‐TNF:  Melanoma  and  NMSC  

•  Annual  Pap  smear,  HPV  vaccinaKons  

•  Cervical  cancer  with  AZA/6MP  
•  Mixed  findings    

•  Urinary  tract  CA  with  AZA/6MP   •  High  index  suspicion    

Magro,  Journal  of  Crohn’s  and  ColiKs  2014  

Kane  S  et  al  Am  J  Gastroetnerol  2008    
Pasternak,  Am  J  Epidemiol  2013  

Safety  Profile  of  Vedolizumab  (α4β7  integrin  an4body

•  Safety  Data  of  2,830  pts  (2009-­‐2013  from  6  trials)  
•  Infusion  related  reacKons  <  5%    
•  No  cases  of  PML  (vs  Natalizumab  =  α4β1  integrin  anKbody)  
•  No  increased  risk  of  infecKons/serious  infecKons    
•  TB  <  0.6%  
•  Cdifficile  <  0.6%  
•  Increased  risk  of  serious    infecKons  with  narcoKcs,  steroids  use    
•  Malignancy  (18  pts)  <  1%  

  Colombel  JF  Gut  2016  

26  
 9/6/16  

Emergent  Therapies  

Emergent  Therapies  
•  1/3  of  CD  are  primary  non-­‐responder  to  anK-­‐TNF    
•  Unlikely  to  benefit  from  another  anK-­‐TNF  

•  1/3  of  CD  have  a  secondary    loss  of  response    

•  Decreased  response  to  a  second  anK-­‐TNF  compared  to  paKents  who  have  not  
received  a  TNF  antagonist  

•  Need  for  therapy  targeKng  different  site  of  the  inflammatory  

pathway  

27  
 9/6/16  

Emerging  Therapies  
•  Ustekinumab  
•  TofaciKnib    
•  Mongersen  

Ustekinumab:  Monoclonal  An4body  to  the  shared  

p40  Subunit  of  IL-­‐12  and  IL-­‐23  

•  Approved  for  plaque  psoriasis  
and  psoriaKc  arthriKs  
•  Overall  good  safety  profile  
•  No  significant  increase  in  
infecKons  or  malignancy  at  3  yrs  
•  Dosing  for  Crohn’s:    
•  IniKal  weight  based  IV  dose  
followed  by  90mg  SQ  Q8wk  

Koutruba  N  et  al.  Ther  Clin  Risk  Manag  2010;    

Gordon  KB  et  al.  J  AM  Acad  Dermatol  2012  

28  
 9/6/16  

Ustekinumab:  Response  aker  IV  induc4on  dose

Sandborn  W  et  al.  NEJM  2012;  367:1519    

Ustekinumab:  Maintenance  in  pa4ents  with  

Response  to  Induc4on  Therapy  
80  
69.4  
70  

60  

50  
42.5   41.7  
P<0.05  
%  of  paKents    

40  

30   27.4  

20  

10  

0  

Clinical  Response   Clinical  Remission  

CDAI  -­‐100  
Placebo   Ustekinumab  
Sandborn  W  et  al.  NEJM  2012;  367:  1519  

29  
 9/6/16  

Tofaci4nib:  Janus  kinase  (JAK)  inhibitor    

•  Approved  for  RA  
•  Oral  medicaKon  
•  Risk  of  infecKon  (more  common  
when  taken  with  steroids  or  
MTX),  bone  marrow  
suppression,  lipid  abnormaliKes,  
GI  perforaKon,    
•  Cases  of  solid  tumors  and  
lymphoma  in  treated  RA  
paKents  

VincenK  F.  Kidney  Int.  2012;  82:1054    

Response  and  Remission  at  4  weeks    

70  

Tofaci4nib: 60   58  

50   47   46  

•  InducKon  of  Remission  in  UC  

%  of  paKents  

40  
(OCTAVE  trial,  Sandborn  2016)   36   P>  0.05  
31  
30  
24  
21  
  20  
14  

•  Crohn’s  disease  :  phase  2  study   10  

•  No  difference  between  treatment   0  

group  and  placebo     Clinical   Clinical  
•  (Sandborn  W  et  al  Clin   Response   Remission  
Gastroenterol  Hepatol  2014)   Axis  Title  

Placebo   TofaciKnib  1mg  

TofaciKnib  5mg   TofaciKnib  15mg  

30  
 9/6/16  

Mongersen:  Oral  SMAD7  An4sense  Oligonucleo4de  

•  Healthy  gut:    
TGF  binds  to  TGFβ  receptor  à  
acKvaKon  of  Smad2  and  Smad3  à  
translocaKon  of  the  Smad2/3/4  
complex  to  the  nucleusà  
suppression  of  inflammatory  genes  
expression  

•  In  IBD:    
The  inhibitor  Smad7  interacts  with  
TGFβ  receptor  à  prevents  Smad2/3  
phosphorylaKon  àprevenKng  TGFβ  
 
mediated  suppression  of  
Zorzi  F  et  al.  DigesKve  and  Liver  Disease,  Volume  45,  2013:  552     inflammatory  genes.  

Mongersen:  Clinical  Response  and  Remission  at  day  15

Chart  Title  
70   65   65  

60   55  
%  of  paKents  

50   45  
P<0.05  for  Mongersen  40mg  and  160mg  
40  

30   26  
22  
20  
12  
10  
10  

0  

Clinical  Remission   Clinical  Response  

CDAI  -­‐100  
Axis  Title  

Placebo   Mongersen  10mg   Mongersen  40mg   Mongersen  160mg  

Monteleone  G  et  al  N  Engl  J  Med  2015;  372:1104  

31  
 9/6/16  

Summary  
•  Goals  of  CD  treatment  
•  Clinical  AND  endoscopic  remission    
•  Prevent  progression  of  disease  and  complicaKons  
•   Available  therapies  are  effecKve  in  inducing  and  maintaining  remission  in  CD  
•  TherapeuKc  drug  monitoring  opKmize  treatment  response    
•  Benefit  of  treatment  outweigh  the  risk  of  disease  progression  
•  Prevent  and  monitor  for  side  effects      
•  New  therapies  target  different  site  of  CD  pathogenesis    
•  Offer  new  treatment  opKons  to  anK-­‐TNF  primary  or  secondary  non-­‐responders  

32