LEVEL EVIDENCE KAJIAN KRITIS HUBUNGAN KAUSAL

Hubungan sebab-akibat
DR.dr. Bambang Udji Djoko Rianto, Sp.THT, M.Kes.
Oleh : Luthfi Anna R / 29 september 2014

The concepts of cause (Konsep Hubungan Kausa)

- something that brings about an effect or a result
- cq. etiology, pathogenesis, or mechanisms
- guiding for: prevention, diagnosis, & treatment

Evidence that an association is cause & effect:

1. Temporality : cause precedes effect
2. Strength : large relative risk/ Odd ratio
3. Dose-response : larger exposure to cause associated with higher rates of disease
4. Reversibility : reduction in exposure associated with lower rates of disease
5. Consistency : repeatedly observed by different persons, places, circumstances &
times
6. Biologic plausibility : makes sense, according to biologic knowledge of the time
7. Specificity : one cause leads to one effect
8. Analogy : cause-effect relationship already established for a similar
exposure/ disease

Types of evidence for cause-effect relationship:

Strength Design Finding
Strong Clinical trial Temporality
Cohort study Strength
Case control study Reversibility
Cross-sectional Dose-response
Aggregate risk Consistency
Case series Biologic plausibility
Weak Case report Specificity
Analogy

Skenario klinis

 kolega : - keamanan adrenergik agonis terhadap asma
- keraguan informasi: obat tersebut meningkatkan risiko kematian
 kolega lain: artikel hal tersebut terpublikasi secara luas
 sering dalam praktek
 bukti-bukti pada artikel
 cari referensi laporkan pada kolega
INTRODUCTION
• klinisi menjumpai pasien terpapar:
- intervensi medis/ medical intervention
- environtmental agent
• misal:
- apakah risiko abortus meningkat pada pekerja video
display terminals ?
- apakah vasectomi meningkatkan risiko Ca prostat ?
• jawaban klinisi harus mengevaluasi:
- validitas data
- kekuatan hubungan antara kausa dan outcome
- relevansi terhadap pasien

Tabel 1. User’s Guide for article about Harm

Are the result study valid ?
Primary guides:
Were there clearly identified comparison groups that were similar with respect to
important determinants of outcome, other than the one of interest ?
Were the outcomes and exposures measured in the same way in the groups being
compared ?
Was follow- up sufficiently long and complete ?
Secondary guides:
Is the temporal relationship correct ?
Is there a dose-response gradient ?
What are the result ?
How strong is the association between exposure and outcoma ?
How precise is the estimate risk ?
Will the results help me in caring for my patients ?
Are the results applicable to my practice ?
What is the magnitude of the risk ?
Should I attempt to stop the exposure ?
 Tabel tersebut:
- mengevaluasi artikel causation
- menilai hubungan cause-effect dengan pertimbangan
informasi yang ada:
- systematic overviews ( meta analysis)
- kesimpulan terhadap bukti-bukti yang ada
Are the results of the study valid ?
Primary guides:
Were there clearly identified comparison groups that were
similar with respect to important determinants of outcome,
other than the one of interest ?
  pemilihan grup pembanding:
- berpengaruh terhadap kredibilitas hasil
 dinilai berdasarkan al: design studi yang dipakai

Tabel 2. Directions of inquiry and key methodologic strengths and weakness for different
study design
Design Starting point Assessment Strength Weaknesses
RCT exposure status adverse event internal validity Feasibility,
status generalizability
Cohort exposure status adverse event feasibility when susceptibility to
status randomization of threats to interal
exposure not possible validity
Case adverse event exposure status overcomes temporal susceptibility to
control status delays, may only threats to internal
require small sample validity
size

1. RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL (RCT)

• experimental murni
• pasien terbagi dengan cara sama ke tiap grup causal agent/ no causal agent
• follow-up
• outcome: positif/ negatif
• kekuatan: similaritas antar grup: +
• dengan design baik, menunjukkan hubungan penting antara agent dan outcome
• jarang dipakai

• contoh: trial cardiac arrhytmia suppression

• hubungan antara obat anti aritmi:
- encainide
- flecainide mortalitas
- maricizine
klinisi membatasi penggunaan obat tersebut

2. STUDI COHORT
• bila tak fisibel/ tak etis untuk randomisasi
• identifikasi: exposed & non exposed terhadap causal agent
• follow-up
• kejadian outcome
• contoh:
• outcome perinatal pada anak dari pria terexposed lead & larutan organik pada industry
percetakan di Norwegia:
- OT di kategorisasi terpapar terhadap 2 zat
- hasil: exposed group: 8 x terjadi partus pre term, tapi tak signifikan
• perdarahan tractus gastrointestinal (tgi.) pada penggunaan NSAID:
- hasil: pada grup terexpose: 1,5 x non terexpose per 1000 sampel
 - jika menggunakan design RCT butuh 6.000 sampel
• pada studi cohort:
- subyek terseleksi sendiri bisa tidak similar
- hubungan NSAID & perdarahan tgi. usia dihubungkan dengan
exposure confounding factor CF)
- jika CF tak terdistribusi rata teknik statistik
- kadang-kadang imbalance tersebut beda prognostic outcome
3. STUDI KONTROL KASUS (CCS)
• bila outcome sangat jarang, studi cohort tak fisibel
• CCS lebih fisibel:
- identifikasi kasus (misal: penyakit, hospitalisasi, kematian
- pilih kontrol: bukan outcome tetapi faktor-faktor yang similar dengan outcome, misal: -
umur
- sex
- kondisi medis
- teliti secara retrospektif: frekuensi relatif exposure terhadap faktor kausa pada kasus
dan kontrol (pembanding)
• contoh:
Hubungan o.c. dietilbestrol pada wanita hamil & adenokarsinoma anak wanita beberapa
tahun kemudian
• Prospektif: butuh > 20 tahun & ratusan ribu sampel
• CCS:
- 2 grup wanita muda:
- kasus adenokarsinoma vagina (n= 8)
- kontrol (n= 32)
- telusuri exposure rate terhadap obat

4. CASE SERIES & CASE REPORT

• tanpa grup pemdanding/kontrol
• tak sesuai sebagai primary guide
Kesimpulan:
- RCT terbaik untuk causation
- terpenting: populasi kontrol yang sesuai

Were the exposures & outcomes measured in the same way in the group being compared ?
- pada CCs exposure: terpenting
- blinding subyek & interviewer: minimisasi bias
- kesempatan exposure: sama
- pada RCT & Cohort, outcome: terpenting

Was follow-up sufficiently long & complete ?

Follow-up harus adekuat
Follow-up:
- hilang : validitas hasil menurun
- makin lama : sampel DO makin besar
SECONDARY GUIDE Is the temporal relationship correct ?
• Exposure terhadap faktor kausal mendahului outcome
contoh:
- hubungan kasus bunuh diri dan obat antidepresi:
- bunuh diri pasca pemakaian obat ?
- menggunakan obat oleh karena gejala psikis
memburuk ?

Is there a dose response gradient ?

Kuantitas/durasi exposure terhadap kausal tinggi: risiko outcome meningkat
contoh:
- risiko kematian Ca paru pria perokok meningkat
- 50% : 14 batang/hari
- 132%: 15-24 batang/hari
- 220%: ³ 25 batang/hari

What are the result ? How strong is the association between exposure & outcome ?
1. Risiko relatif (: cohort study):
- risiko/insidensi efek pada grup exposed dibagi
risiko efek dalam grup non exposed
- nilai RR > 1: peningkatan risiko
- nilai RR < 1: penurunan risiko
contoh: 23/289 pria hipertensi (HT) meninggal dibanding 3/185 non HT
RR pria HT: 4,9 dibanding non HT
2. Odds ratio (OR, pada CCS)
- odds kasus grup exposed dibagi odds kontrol/ non exposed
- bila outcome jarang, RR=OR

How precise is the estimate of the risk ?

- evaluasi ketepatan estimasi: confidence interval
- berdasar artikel-artikel tentang risiko

What are the implications for my practice ? Are the results applicable to my practice ?
• Jika hasil valid extrapolasi: pasien/bidang kita
• Pasien/sampel kita similar ?
• Ada beda penting ?
Contoh: - peningkatan Ca uteri pada pemakai hormon estrogen pasca menstruasi

What is the magnitude of the risk ?

• RR atau OR: efek terjadi > atau <
• data RCT/ cohort: jumlah populasi yang harus terexposed kausal outcome Å
 Should I attempt to stop the exposure ?
Aspek dasar clinical decission:
1. Kekuatan pengaruh
2. Seberapa besar risiko jika exposure berlanjut ?
3. Konsekwensi bila mengurangi/ menghilangkan exposure
misal: - b bloker untuk HT resistensi jalan nafas , terutama pada asma
(khronis)
- penggunaan obat alternatif dapat diterima

Resolution of the scenario

• Data: kematian asma pemakai b adrenergik agonist (OR: 2,6 ; 95% CI: 1,7 - 3,9)
• Kesimpulan:
- terdapat peningkatan risiko kematian, tapi tak dapat dipastikan apakah karena obat
ataukah keparahan penyakit
• Saran: penggunaan obat secara intermittent

Hal-hal terpenting:
- memilih kontrol yang cocok
- koreksi beda pengukuran
- exposure & outcome diukur dengan cara sama
- temporal relationship: benar
- terdapat dose-response gradient
- jika data population based, dapat digeneralisasi
- hubungan terkuat: desain RCT