Periodos de susceptibilidad a la teratogenia é 0-2 semanas Disco embrionario Fecundacién co erin Membrana precordal Por lo general no es sensible. Puede haber alto indice de mortalidad Linea primitiva. 3-8 semanas Perfodo de maxima sensiblidad ‘Cada sistema orgénico puede tener también un periodo de sensibilidad maxima Membranas fetales ‘on el tercer mes. 9-38 semanas Sensibilidad decreciente Periodo de maduracién Riesgo de que se produzcan malformaciones ‘Aumento del riesgo 0 3 Embriogénesis_ 8 Fetogénesis 38 ‘Semanas de gestaciénDesarrollo embrionario en dias Diag Estadio Beokiar | Dia a Monde ©|@ Bias TOT Exe Dias Tablas con lagunas Daz gaia ti Tia 5 ven cons one) Dia 16 Deco grin St tae Nemo Enters ia 2, ia 23 Veena | Dias 2425 Formaciin da wioskiades ) Tia 38 Eabozos do bata] ‘yao pera ee ecg Cog Maia sn teu eae pcos mt Sno ‘ain oe ee a re aTNIT SS Ss : E Desarrollo embrionario en dias Dias 6-7 Fenénence ove cau ron dara pono seman SESS ta Eo" | da desarcio | Ba bes ina Creel tera poe 2a. seiina tetas ( i 4 A unre Din 19 Formacién del [Dia 20 Aparicién de los | pia 24 Corte transversal a Se ceseeds, | Sg wen ema me ny oe a somtina \| Sec one oo Sere L iN Baas Aotoneine — Te Cs i gl ah lnm ae] srdeomib e | he 1 B |B = seat Stee so [oe heya penomacm [> = co docrete oa seta ce Soarsto ra sein edeLangman Embriologia Médica Con orientacién clinicaEditorial Medica Panamericana no se responsabiliza por los dafios que pueda generar Ia instalacién y el uso de este CD, incluida Ia pérdids de informacién © cualquier otro inconveniemte, Los editores han hecho todos tos esfuerzos para localzar a os poseedores del copyright del material fuente wtilizado. Si inadvertidamentehubieran omitido nlguno, con gusto harén los arreglos necesarios en Ia primera oportunidad que se le pre- sente para tl fin, Gracias por comprar el original, Este libro es producto del esfuerzo de profesionales como usted, o de sus profeso- res, si usted es estudiante. Tenga en cuenta que fotocopinrlo es una falta de respeto hacia ellos y un robo de sus de- rechos intelectuales. Las ciencias dela salud estin en permanente cambio. A medida que las nuevas investigaciones y Ia experiencia clinica am- plfan nuestro conocimiento, se requieren modifcaciones en las modalidades terapéuticas y en los tratamientos farmacol6gi 0s, Los autores de esta obra han verficado toda la informacién con fuentes confiables para asegurase de que ésta sea com- pleta y acorde con los estindares aceptados en el momento de Ja publicacién. Sin embargo, en vista de la posibilidad de un error humano o de cambios en las eiencias de la salud, ni fos eutores, ni a editorial o cualquier oira persona implicada en la preparacién o la publicacin de este trabajo, garantizan qu la totalidad de la informacién aqui contenida sea exacta o com- ia y no se responsabilizan por errores u omisiones © por los resultados oblenidos del uso de ests informacién. Se acon- seja a los lectores confirmarts con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se recomienda a Jos lectores revisar el pros- pecto de cada férmaco que planean administrar para cerciorarse de que la informacién contenida en este libro sea comecta Y que no se hayan producido cambios en las dosis sugeridas o en las contraindicaciones para su administracién. Esta reco ‘mendacién cobra especial importancia con relacién a firmacos nuevos o de uso infrecuenteLangman Embriologia Médica Con orientacion clinica 10° EDICION T. W. Sadler, PhD Consultor, Prevencién de Defectos Congénitos Twin Bridges Madison County, Montana, Estados Unidos Iustraciones originales de Jill Leland llustraciones computarizadas de Susan L. Sadler-Redmond Microfotografias electrénicas de barvido de Kathy Tosney y Jennifer Burgoon Imagenes ecogréficas de Nancy Chescheir y Hytham Imseis EDITORIAL MEDICA, Cc panamericana > BUENOS AIRES - BOGOTA - CARACAS - MADRID - MEXICO - SAO PAULO e-mail: info@medicapanamericana.com www.medicapanamericana.com‘Titulo del original en inglés LANGMAN’S MEDICAL EMBRYOLOGY, 10” edition Copyright © 2006 Lippincott Williams & Wilkins Published, by arrangement with Lippincott Williams & Wilkins, Ine. USA © Gestora de Derechos Autorales, S.L. Madrid, Espafia First edition, 1963 jan, 1969 Fifth edition, 1985 Sixth edition, 1990 ‘Traduccién y supervisién de EDITORIAL MEDICA PANAMERICANA S.A. cfectuada por el doctor JOSE LUIS EDUARDO FERRAN: Fourth edition, 1981 Seventh edition, 1995 Eighth edition, 2000 ‘Ninth edition 2004 Becario posdoctoral, Departamento de Anatomia Humana y Psicobiologia Facultad de Medicina, Universidad de Murcia EDITORIAL MEDICA, CPpanamericana_> pen sed cdpanamicanacom ARGENTINA Maelo T. de Alvear 2145 (C1122AAG) Buenos Aires, Argentina ‘Tels (4-11) 4821-5520 1 2666 / Fax (54-11) 4821-1214 -ml:info@ medieapanamericana.com COLOMBIA Carrera 7A NP 69-19 - Santa Fe de Bogots D.C., Colombia ‘Fol: 67-1) 345-4508 (314-5014 / Fax: (37-1) 314-3015 7 345-0019. ‘e-mail: jnfomp@medicepanamerieana.com.eo ESPANA, Alberto Alzccer 24, 6 (28036) - Madrid, Espafia ‘Tel (34) 91-1317800 / Pax: (34) 91-1319808 / 34) 91-4870919 ‘e-mail info@ medicapanamenieana.es MEXICO Hegel N11, 2° piso Colonia Chale Mores Deleyciin Mio Hidalgo CP 11570 -Méx “Tels 62-55) 5063-9470 Pax (52-95) 26042827 ema infor @redicapanamsricana am. VENEZUELA Elifcio Polar, Tore Oeste, Piso 6, OF. 6C Plaza Venezcla, Urbanization Lox Cabos, Parraguia El Reereo, Municipio Libertador, Caracas xo, Capit, Venezuela "ARS HEDIS G66 Fax: (582 tail: infot@medicapanameriana.com ve 793.5885 Sadler, .W Embriologia médica: con orientacién clinica. - 10° ed Buenos Aires: Médica Panamericana. 2007 404 p. 25x18 om, “Traduceién de: ISBN 978-950-06.0077-4 1, Embriologia. 1. Ferrin, José Luis Ferran, trad. H. Titulo CDD 611.013 jasé Luis Ferrin IMPRESO EN CHILE Hecho el depésito que dispone la ley 11.723. “Todos los derechos reservados. Este libro o cualquiera de sus partes no podrdn ser reproducidos ni archivades en sistemas recuperables, ni transmitidos en ninguna forma o por ningiin medio, ya sean mecéinicos o electrénicos, fotocopiadoras, ‘grabaciones o cualquier otto, sin el permiso previo de Ezditorial Médica Panamericana S.A. @ 2007, EDITORIAL MEDICA PANAMERICANA S.A. Marcelo T. de Alvear 2145 - Buenos Aires - ArgentinaDedicado a todos los nifios y a cada nifio, ya Jaina y a nuestros amigos Colonel, Jack, Peanut, Snoose y Happy. Mi agradecimiento especial para Roger Stevenson por toda su ayuda con el mate- rial clinico y por proporcionarme muchas de las imégenes clinicas. A David Weaver por su experiencia clinica y su apoyo.Prefacio La décima edicién de Embriologia Médica de Langman contintia la tradicin establecida en la publicacién original: ofrece una descripcién concisa pero meticulosa de la embriologia y su trascendencia clinica, un aspecto esencial en el diagnéstico y la prevencién de las anomalias del desarrollo. Los tiltimos adelantos en genética, biologia del desarrollo, medicina maternofetal y salud publica han mejorado significativamente nuestro conocimiento de la embriologia y su importancia. Puesto que los defectos congénitos constituyen la causa principal de mortalidad infantil y ocasionan muchas discapacidades y, puesto que se han desarrollado nuevas estrate- gias de prevencién, es necesario que los profe- sionales dedicados a la atencién de la salud estén al tanto de los principios de la embriolo- gia. Para alcanzar este objetivo, Embriologia Médica de Langman conserva el enfoque de com- binar la brevedad del texto con excelentes ilus- traciones y microfotografias electrénicas de barrido, y refuerza conceptos de embriologia basica mediante numerosos ejemplos elinicos que son resultado de anomalfas en los procesos de desarrollo. Las siguientes caracteristicas pedagégicas y los contenidos actualizados de la décima edicién facilitan el aprendizaje: Organizacién del material: Embriologia Médica de Langman esta organizado en dos par- tes, La primera proporciona una visién general del desarrollo temprano desde la gametogénesis a lo largo del perfodo embrionario; también se agregan en esta seccién capitulos acerca del desarrollo placentario y fetal, as{ como del diag- néstico prenatal y los defectos congénitos. La segunda parte del libro describe los procesos fundamentales de embriogénesis para cada siste- ma de érganos. Biologia molecular: como consecuencia del papel cada vez mas importante de la biologia molecular y de la genética en la embriologia y en el estudio de las anomalfas del desarrollo, se ha agregado un nuevo capitulo al comienzo del bro que describe los principios moleculares basicos. Se explican las principales vias de sefia- lizacién y se identifican las moléculas clave en este proceso. Ademés, se ha actualizado la infor- macién molecular previa referida al desarrollo normal y anormal, y se incorporaron material y dibujos nuevos. Extenso programa de ifustraciones: para mejorar la comprensién del texto se emplearon casi 400 iluscraciones, que incluyen nuevos dibujos en cuatro colores, microfotografias elec- tdnicas de bartido y fotografias clinicas Ademés, se agreg6 color a muchos de los dibu- jos utilizados en ediciones anteriores, y muchas de las forograffas clinicas ahora también se pre- sentan en color. Las fotografias en color de los embriones humanos (algunas tomadas dentro del titero) reemplazaron a buena parte de las microforograffas electrénicas de barrido. Estas imagenes son sorprendentes y ponen de mani- fiesto claramente el desarrollo embrionario. Orientacién clinica: ademés de describir los procesos normales, cada capftulo contiene recuadros destacados que descrihen su correla- cién clinica. Este material proporciona infor- macién sobre las anomalfas del desarrollo y otras entidades clinicas directamente relaciona- das con conceptos embriol6gicos. Para ilustrar los conceptos se utilizaron fotografias clinicas de pacientes, y en esta edicién muchas de ellas se presentan en color. Restimenes: al final de cada capitulo se agre- g6 un resumen que sirve como revisién concisa de los temas mas importantes descritos. Preguntas: evaliian la capacidad del estu- diante para aplicar la informacidn presentada en cada capitulo. Las respuestas se proporcio- ‘nan en un apéndice al final del libro. Glosario: en esta edicién se incorpors al final del libro un glosario de términos clave.Vil Prefacio CD-ROM Simbryo: muestra los aconteci- mientos normales del desarrollo y los origenes de algunas anomalias. Esta herramienta educa- cional dnica ofrece seis animaciones tridimen- sionales que ilustran aspectos complejos de la embriologia. Los médulos abarcan el desarrollo temprano normal, asi como el desarrollo de Ia cabeza y el cuello, del sistema cardiovascular y de los aparatos gastrointestinal, genitourinario y respiratorio. Esperamos que esta edicién de Embriologia Médica de Langman sea un excelen- te recurso educative para el lector. El libro de texto y el CD constituyen en conjunto un enfo- que innovador y ameno para aprender embrio- logia y su trascendencia clinica. T.W. Sadler Twin Bridges, Montana, EE.UUParte Uno Embriologia general Capitulo | Capitulo 2 Capitulo 3 Capitulo 4 Embriologia: antiguas y nuevas fronteras y una introduccién a la regulacién y la sefializacion moleculares 3 Relevancia clinica 3 Breve historia de la embriologia 3 Introduccién a la regulacién y sefializacién molecular 5 Gametogénesis: conversion de las células germinales en gametos masculinos y femeninos 13 Células germinales primordiales 13 Orientacién clinica 13 Teoria cromosémica de la herencia 13 Orientacién clinica 16 Cambios morfolégicos durante la maduracién de los gametos 24 Orientacién clinica 31 Primera semana de desarrollo: de la ovulacion alaimplantacién 33 Ciclo ovarico 33 Orientacién clinica 34 Fecundacién 37 Orientacién clinica 39 Segmentacion 41 Formacién del blastocisto 41 Orientacién clinica 43 El tero en la etapa de implantacién 43 Segunda semana de desarrollo: disco germinativo Diad 47 Dias Il y 12 47 Dial3 51 Orientacién clinica 52* Indice Capitulo 5 Capitulo 6 Capitulo 7 Capitulo 8 ‘Tercera semana del desarrollo: disco germinativo trilaminar 57 Gastrulacién: formacién del endodermo y el mesodermo i embrionarios 57 Formacién de la notocorda’ 57 Establecimiento de los ejes corporales 59 Mapas de destino establecidos durante la gastrulacién 62 Crecimiento del disco embrionario 64 Orientacién clinica 64 } Desarrollo ulterior del trofoblasto 66 i Tercera a octava semana: el periodo embrionario 69 Derivados de la hoja germinativa ectodérmica 69 Derivados de la hoja germinativa mesodérmica 74 Orientacién clinica 81 Derivados de la hoja germinativa endodérmica 81 Establecimiento de patrones del eje anteroposterior: regulacién por 2 genes de caja homestica 84 Aspecto externo del embrién durante el segundo mes de desarrollo 85 Orientacién clinica 87 Tercer mes al nacimiento: el feto y la placenta 91 Desarrollo del feto 91 Orientacién clinica 95 Membranas fetales y placenta 96 Orientacién clinica 97 Estructura de la placenta 99 Orientacién clinica 103 Orientacién clinica 104 Amnios y cordén umbilical 104 Orientacién clinica 105 Cambios placentarios al final del embarazo 105 Liquid amnidtico 105 Orientacién clinica 106 Membranas fetales en gemelos 106 Orientacién clinica 109 Parto (nacimiento) 110 Orientacién clinica 111 Anomalias congénitas y diagnéstico prenatal | 13 Anomalias congénitas 113 Orientacién clinica 120 Diagnéstico prenatal 121 Terapia fetal 124Parte Dos Capitulo 9 Capitulo 10 Capitulo 11 Capitulo 12 Indice xt Embriologia basada en aparatos y sistemas 127 Sistema esquelético 129 Craneo 129 Viscerocraneo 131 Orientacién clinica 133 Miembros 136 Orientacion clinica 141 Vértebras y columna vertebral 144 Orientacién clinica 145 Costillas y esternén 146 Sistema muscular 149 Masculo estriado esquelético 149 Regulacién molecular del desarrollo muscular 149 Establecimiento de los patrones del musculo 150 Derivados de los precursores de las células musculares 150 Miasculos de la cabeza 152 Musculos de los miembros 152 Orientacién clinica 154 Musculo cardiaco 154 Misculo liso 155 Cavidades corporales 157 Formacién de la cavidad intraembrionaria_ 157 Orientacién clinica 157 Membranas serosas 159 Diafragma y cavidad toracica 159 Formacién del diafragma 160 Orientacién clinica 164 Sistema cardiovascular 165 Establecimiento del campo cardiogénico 165 Formacién y posicién del tubo cardiaco 165 Formacién del asa cardiaca 168 Orientacién clinica 170 Regulacién molecular del desarrollo cardiaco 171 Desarrollo del seno venoso 172 Formacién de los tabiques cardiacos 174 Orientacién clinica 174 Orientacién clinica 177 Orientacién clinica 183 Formacién del sistema de conduccién del corazén 186 Desarrollo vascular 186 Orientacién clinica 190xi indice Capitulo 13 Capitulo 14 Capitulo 15 Capitulo 16 Orientacién clinica 195 Circulacién prenatal y posnatal 196 Aparato respiratorio 203 Formacién de los esbozos pulmonares 203 Orientacién clinica 205 Laringe 205 ‘Tréquea, bronquios y pulmones 205 Maduracién de los pulmones 207 Orientacién clinica 208 Aparato digestivo 211 Divisiones del tubo digestivo 211 Regulacién molecular del desarrollo del tubo digestivo 2 Mesenterios 213 Intestino anterior 214 Orientacién clinica 214 Orientacién clinica 219 Orientacién clinica 222 Regulacién molecular de la inducci6n hepatica 224 Pancreas 224 Orientacién clinica 225 Intestino medio 225 Orientacién clinica 229 Intestino posterior 232 Orientacién clinica 233 Aparato urogenital 237 Aparato urinario 237 Orientacién clinica 242 Orientacién clinica 244 Orientacién clinica 247 Aparato genital 248 Orientacién clinica 259 Orientacién clinica 260 Orientacién clinica 264 Cabeza y cuello 267 Arcos faringeos 269 Bolsas faringeas 272 Hendiduras faringeas 274 Regulacién molecular del desarrollo facial 275 Orientacién clinica 277 Lengua 279 Orientacién clinica 280 Glandula tiroides 280Capitulo 17 Capitulo 18 Capitulo 19 Capitulo 20 indice xill Orientacién clinica 281 Cara 281 Segmento intermaxilar 283 Paladar secundario 285 Orientacién clinica 285 Cavidades nasales 289 Dientes 290 Regulacién molecular del desarrollo del diente 291 Orientacién clinica. 292 Sistema nervioso central 295 Médula espinal 295 Orientacién clinica 304 Encéfalo 305 Orientacién clinica 315 Regulacion molecular del desarrollo del encéfalo 315 Orientacién clinica 318 Nervios craneanos 321 Sistema nervioso auténomo 322 Orientacién clinica 326 Oido 329 Oido interno 329 Oido medio 332 Oido externo 334 Orientacién clinica 334 Ojo 337 Cuipula éptica y vesicula del cristalino 337 Retina, iris y cuerpo ciliar 337 Cristalino 338 Coroides, esclerética y cérnea 338 Cuerpo vitreo 341 Nervio dptico 342 Regulacién molecular del desarrollo del ojo 342 Orientacién clinica 344 Sistema tegumentario 347 Piel 347 Orientacién clinica 347 Orientacién clinica 348 Pelo 348 Orientacién clinica 349 Glandulas mamarias 350 Orientacién clinica 350xiv Indice Parte Tres Apéndice Respuestas a los problemas 353 Glosario de los términos principales 363 Créditos de las figuras 371 indice analitico 373Parte Uno Embriologia rv arelgemoleculares RELEVANCIA CLINICA Desde el estadio unicelular hasta el recién nacido transcurren 9 meses (véase fig. 1.1A,B). Un proceso de desarrollo que representa la asombrosa integracién de un ntimero cada vez mayor de fenémenos complejos. El estudio de estos fendmenos se denomina embriologfa, y el campo abarca investigaciones de factores mole- culares, celulares y estructurales que contribuyen a la formacién de un organismo. Estos estudios son importantes porque proporcionan el conoci- miento esencial para la creacion de estrategias en el cuidado de la salud con el propésito de obtener mejores resultados reproductives. De este modo, nuestra comprensién cada vez mayor de la embriologfa ha llevado a nuevas técnicas de diagndstico y tratamiento prenatales, a proce- dimientos terapéuticos para resolver los proble- mas de infertilidad y a mecanismos para impedir anomalfas congénitas, la principal causa de mor- talidad infantil. Estos progresos en los cuidados de la salud prenatal y reproductiva son impor tantes no solo porque mejoraron los resultados en los nacimientos sino también por sus efectos posnatales a largo plazo. En realidad, nuestra capacidad cognitiva y nuestras caracteristicas conductuales son afectadas por las experiencias prenatales, y factores como una madre fumado- ra, la nutricién, el estrés, la diabetes, etc., tienen un papel en nuestra salud posnatal. Ademés, estas experiencias, en combinacién con factores celulares y moleculares, determinan la posibilidad de desarrollar ciertas enfermedades del adulto, por ejemplo, cancer y afecciones cardio- vasculares. De tal manera, nuestro desarrollo prenatal presenta numerosas ramificaciones que Embriologia: antiguas y nuevas fronteras y una introduccién a la regulacion y la sefializaci6n afectan la salud tanto a corto como a largo plazo, y hace que el estudio de la embriologia y del des- arrollo fetal sea un tema importante para todos los profesionales de la atencién de la salud. ‘Ademés, con la excepci6n de unas pocas espe- cialidades, la gran mayorfa de los médicos y de los trabajadores de Ia salud tendrin In oportuni- dad de interactuar con mujeres en edad fértil, y se genera de este modo la posibilidad de que ejerzan un impacto mayor en los resultados de esos procesos de desarrollo y sus secuelas. BREVE HISTORIA DE LA EMBRIOLOGIA El proceso que transcurre desde el estadio unicelular y cursa el perfodo de establecimiento de los primordios 0 esbozos de los érganos (las primeras 8 semanas del desarrollo humano) se denomina de embriogénesis (a veces denomi- nado de organogénesis), y el que se extiende desde ese momento hasta el nacimiento se conace como perfodo fetal, etapa durante la cual contintia la diferenciacién mientras que ell feto crece y aumenta de peso. Los enfoques cientificas para el estudio de la embriclogia han progresado a lo largo de varios siglos, No es sor- prendente que los criterios anatémicos hayan dominado las investigaciones iniciales. Las observaciones se volvieron cada vez mis preci sas con el perfeccionamiento de los instrumen- tos Opticos y las téenicas de diseccién. Los estudios comparativos y evolutivos fueron parte de esta ecuacidn cuando los cientificos efectua- ron comparaciones entre especies y comenzaron a comprender la evolucién de los fenémenos del desarrollo. También se investigaron los descen-4 Parte Uno | Embriologla general dientes con anomalias del desarrollo, y se com- pararon con organismos que presentaban patro- nes de desarrollo normal. El estudio de los orfgenes embriolégicos y las causas de estas ano- malias del desarrollo se denominé teratologfa. En el siglo XX florecié el campo de la embriologta experimental. Se idearon numero- sos experimentos para seguir a las células duran- te el desarrollo y determinar sus linajes. Estos estudios se basaron en observaciones de embrio- nes transparentes de tunicados que contenian células pigmentadas que podian ser visualizadas con el microscopio. Luego se utilizaron coloran- tes vitales para tefiir células vivas y seguir sus destinos. Mas adelante, en la década de 1960, se emplearon las técnicas de marcacién radiactiva y de radioautografia. En esa época también se concibié uno de los primeros marcadores gené- ticos con la creacién de las quimeras pollo- codorniz. En este modelo, células de codorniz, que tienen un patrén tinico de distribucién de su cromatina alrededor del nucléolo, fueron injertadas en embriones de pollo en estadios tempranos del desarrollo. Posteriormente, los embriones huésped se examinaron histolégica- mente y se determinaron los destinos de las células de la codorniz. Una variante de este enfoque fue el desarrollo de anticuerpos espect- ficos para antigenos de células de codorniz que contribuyeron en gran medida a la identifica- cidn de estas células. El seguimiento del destino Figura [1 A, Célula huevo o cigoto inmedatamente antes de la fusion de los prondeleos masculino y femeni- 10.B. Feto de 7 moses de edad. celular con estas técnicas y otros procedimien- tos aporté una informacién valiosa acerca del origen de los diferentes Srganos y tejidos. Los experimentos de injertos también pro- porcionaron los primeros indices para compren- der la sefializacién entre tejidos. Ejemplos de tales experimentos fueron los injertos de nédu- lo primitivo de su posicién normal en el eje cor- poral a otto sitio, lo cual llevé a demostrar que esta estructura puede inducir un eje corporal secundario. En otro ejemplo en el que se emple- aron esbozos de extremidades en desarrollo, se demostré que si una parte de un tejido del borde axial posterior de una extremidad era injertado en el borde anterior de la otra extremidad, los dedos sobre la extremidad huésped se duplica- ban como imagen en espejo entre sf. Esta region sefializadora posterior fue denominada zona de actividad polarizante (ZPA), y ahora se sabe que la molécula sefializadora es sonic hedgehog. En esa época (1961), la ciencia de la terato- logfa pasé a ocupar una posicién destacada por- que la talidomida se emples como antinauseaso y sedante en las mujeres embarazadas. Infor- tunaclamente, el férmaco causé anomalfas con- génitas, como ausencia de un miembro o de varios miembros (amelia) 0 ausencia en éstos de los huesos largos, caso en el cual solamente la mano 0 el pie estaba unido al torso (focomelia; fig. 1.2). Esta asociacién entre el férmaco y la anomalia del desarrollo fue reconocida indepen-Figura 1.2 Niflo con focomelia (ausencia de huesos largos en las extramidades) causada por la talldomnida. dientemente por dos clinicos, W. Lenz y W. McBride, quienes demostraron que el producto de la concepcién era vulnerable a factores mater- nos que atravesaban la placenta. Répidamente, humerosos modelos animales que demostraron una asociaci6n entre factores ambientales, dro- gas y genes proporcionaron una mejor compren- sién entre los procesos del desarrollo y el origen de las anomalias del desarrollo. Actualmente, los estudios moleculares han. sido incorporadas a la lista de paradigmas expe- rimentales utilizados para estudiar el desarrollo normal y anormal. Numerosos medios de iden- tificacién de células que utilizan genes marca- dores, sondas fluorescentes y otras técnicas de marcacién mejoraron nuestra capacidad para mapear el destino celular. Utilizando otras téc- nicas para alterar la expresién génica, como la inactivacion génica dirigida (knock-out), la acti- vaci6n génica dirigida alterada (knock-in) y las tecnologfas de antisentido, se crearon nuevos ‘caminos para producir desarrollo anormal y per- mitir el estudio de la funcidn de un tinico gen en tejidos especificos. De tal modo, el adveni- miento de la biologfa molecular Ilevé al campo de la embriologfa al siguiente nivel, y a medida qu se descifté el papel de determinados genes y su interaccién con factores ambientales, ha pro- gresado nuestra comprensién de los procesos de desarrollo normal y anormal. Capitulo | | Embriologia:antiguas y nuevas fronteras 5 INTRODUCCION A LA REGULACION Y SENALIZACION MOLECULAR La biologfa molecular ha abierto las puertas a nuevos caminos para el estudio de la embrio- logia y mejorar el conocimiento del desarrollo normal y anormal. La secuenciacién del geno- ma humano, junto con la creacién de técnicas para investigar la regulacién génica a muchos niveles de complejidad, ha llevado a la embrio- logfa al siguiente nivel. De este modo, desde el nivel anatémico hacia el bioquimico y el mole- cular, la historia de la embriologia ha progresa- do, y cada capftulo perfecciond nuestro cconocimiento. Hay aproximadamente 35 000 genes en el genoma humano, que representan apenas un tercio del mémero que habfa sido calculado antes de que se completara el Proyecto del Genoma Humane. Sin embargo, como existen varios niveles de regulacién, el ntimero de pro- tefnas derivadas de estos genes se aproxima al snimero original de genes que habfa sido estima- do. Lo que queds desvirtuada es la hipétesis de tun gen-una protefna. En efecto, mediante una variedad de mecanismos, un solo gen puede dar origen a muchas proteinas. La expresién génica puede ser regulada en varios niveles: 1) pueden ser transcriptos dife- rentes genes; 2) el DNA nuclear transcripto a partir de un gen puede ser procesado selectiva- mente para regular que los RNA alcancen el citoplasma y se conviertan en RNA mensajeros (mRNA); 3) los mRNA pueden ser traducidos selectivamente, y 4) las proteinas formadas a partir de mRNA pueden ser modificadas dife- rencialmente. Transcrip. in génica Los genes estéin contenides en un complejo de DNA y protefnas (en su mayor parte histo- nas) denominado cromatina, cuya unidad bési- ca de estructura es el nucleosoma (fig. 1.3). Cada nucleosoma esté compuesto por un octi- mero de proteinas histénicas y por aproximada- mente 140 pares de bases de DNA. Los nucleosomas se hallan reunidos en grupos por la union del DNA presente entre los nucleosomas (DNA conector) con otras proteinas histonicas (histonas Hi; fig. 1.3). Los nucleosomas man- tienen al DNA estrechamente enrollado, de modo tal que no puede ser transcripto. En este estado inactivo, la cromatina aparece como pequefias esferas de nucleosomas sobre un cor- del de DNA y es denominada heterocromatina.6 Parte Uno | Embriologia general Complejo de histonas, DNA. Nucleosoma Histonas Ht NA cespaciador Figura 1.3 Dibujo en el cual se observan los nucleosomas que cconstiquyen la uniad bisica de Ia cromatina. Cada nucleosoma cconsiste on un octimero de proteinas histOnieas y aproximada- mente 140 pares de bases de DNA. Los nuleosomas estin agrupados par un DNA espaciador y por otras proteinas his- rénieas, Para que se produzca la transcripcién, el DNA debe ser desenrollado. Bl estado desenrollado de la cromatina recibe el nombre de eucromatina. Los genes se localizan dentro de la cadena de DNA y contienen regiones que pueden ser tra ducidas a proteinas, los exones, y otras que estan intercaladas entre los exones y que no son traducidas a protefnas (fig. 1.4), los intrones. Ademas de exones ¢ intrones en un gen tipico se halla: una regidn del promotor que une a la RNA polimerasa para el comienzo de la trans- cripcién; un sitio de comienzo de la transcrip- cién; un sitio de comienzo de la traduccién para indicar el primer aminodcido en la protef- naj un codén de terminacién de la traduceién, y una regidn 3? sin traducir portadora de una secuencia (el sitio de agregado del poli A) que ayuda a [a estabilizacién del mRNA, le permite salir del néicleo y facilita su traduccién en pro- teina (fig. 1.4). Por convencisn, las regiones 5? y 3" son especificadas en relacin con el RNA Regién del promotor Exén 1 —Intién 4 L L L C T T T Caja Codén de Secuencia TATA comienzo de Intensiticadora fa traduceién } _terminacién de la fa traduccion Sitio de transcripcién agregado de poli A Exén 2 Intron 2 Exon 3 uranscripto a partir del gen. Por lo tanto, el DNA es transcripto del extremo 5" hacia el 3", y la regién del promotor precede al sitio de comienzo de la transcripcién (fig. 1.4). La regién del promotor, donde se une la RNA poli- merasa, por lo general contiene la secuenc' TATA, y este sitio se denomina caja TATA (fig. 14). Sin embargo, para unirse a este sitio la polimerasa requiere de proteinas adicionales denominadas factores de transcripcién (fig. 1.5). Los factores de transcripcién también tie- nen un dominio de unién al DNA especifico ademas de un dominio transactivador que acti- va o inhibe la transcripcién del gen a cuyo pro- motor o intensificador se ha unido. En combinacién con otras proteinas, los factores de transcripcién activan la expresién génica mediante el desenrollamiento del complejo DNA nucleosoma, por la liberacién de la poli- merasa de manera que puede transcribir el molde de DNA, y evitando que se formen nue- vos nucleosom: Los intensificadores son elementos regu dores del DNA que activan el empleo de los promotores para controlar su eficiencia y la velocidad de la transcripeién a partir del pro- motor. Los intensificadores pueden estar en cualquier sitio a lo largo de la cadena de DNA y no tienen que localizarse cerea de un promo- tor. Al igual que los promotores, los intensifica- dores unen factores de transcripcidn (a través del dominio transactivador del factor de trans- cripeién) y son utilizados para regular el ritmo de expresién de un gen y su localizaciGn celular especifica. Por ejemplo, intensificadores separa- dos en un gen pueden ser utilizados para que el mismo gen sea expresado en diferentes tejidlos. De este modo, el factor de transcripcién PAX6, que participa en el desarrollo del pancreas, del ojo y del tubo neural, contiene tres intensifica- Inteén 3 Terminacion de Sitio de tra 1.4 Dibujo de un gon “tipico que muestra la region del promotor que contione la enja TATA: exones que contienen secuen- ‘as de DNA que son traducids 2 proteinas:intrones;el sitio de comienza de la ransripcéelskio de comienzo de fa traduccién que indica el eéaigo para al primer aminoscido en la proteins: y la regia 3 sin traducir que comprende el io de agregado de poli ‘A que parccipa en la esabilzacién de mRNA y perme que la molécula pueda slr del nicl y se Hevea cabo su traduceiin a pro- tina,Capitulo | | Embriologia:antiguas y nuevas fronteras 7 Complejo proteico Sitio de comien: con factorde de la transeripci transcripcién lunién requle igura 1.5 Esquema que muestra fa unién de fa RNA polimerasa Ila sitio de la caja TATA de la regién del promotor de un gen. Esta fe un complejo de protainas y de una proceina adicional denaminada factor de transcripcién, Lot factores de trans- cripcién tienen su propio dominio de unién espectica al DNA y funcionan regulando la expresién géniea dores separados, cada uno de los cuales regula la expresidn génica en el tejido correspondiente. Los intensificadores actiian alterando la croma- tina que se expone al promotor o facilitando la unin de la RNA polimerasa. A veces los inten- sificadores pueden inhibir la transcripciGn y son denominados silenciadores. Este fenémeno per- mite que un factor de transcripcin pueda acti- var a un gen mientras silencia a otro por la unién de diferentes intensificadores. De tal modo, los factores de transcripcién tienen un dominio especifico de unién al DNA, ademis de un dominio transactivador que se une a un promotor o intensificador y activa o inhibe al gen regulado por esos elementos. Otros reguladores de la expresién génica El transcripto inicial de un gen se denomina RNA nuclear (nRNA) 0 a veces RNA pre- ‘mensajero. El nRNA es més largo que el mRNA Porque contiene intrones que son eliminados a medida que el nRNA se dirige del niicleo al Regisn 5 sintraducir — Exones | oA“N\ citoplasma, En efecto, este proceso proporciona un medio para que las células produzcan dife- rentes protefnas a partir de un solo gen. Por ejemplo, mediante la eliminacién de diferentes intrones, los exones son “empalmados” en dife- rentes patrones, proceso denominado corte y empalme alternativo (fig. 1.6). Este es llevado a cabo por los espliceosomas, complejos de pequefios RNA nucleares (snRNA) y de pro- tefnas que reconocen los sitios de corte y empal- me especificos en los extremos 5’ 0 3" del nRNA. Las protefnas derivadas de un mismo gen se llaman isoformas alternativas (o tam- bién variantes alternativas o formas de corte y empalme alternativa), y se crea de este modo la oportunidad de que diferentes células utilicen el mismo gen para producir proteinas especificas de este tipo celular. Por ejemplo, las isoformas del gen WTI tienen distintas funciones en el desarrollo gonadal y en el renal. Incluso después de que una protefna es pro- ducida (traducida), pueden recibir modificacio- mes postraduccionales, capaces ide afectar bu. funcién. Por ejemplo, algunas protefnas Exén especttico de tejido (hueso) Region 3° Intrones sin traducir ZN | Gen hipotstico [TT 1 Protefna | Proteina It (hueso) Proteina Ill Figura 1.6 Esquema de un gen hipotético que representa el proceso de corte y empalme alternativo para formar diferentes prote- nas 2 partir del mismo gen. Los espliceosomas reconocen sitios especificos sobre el transcripto inicfal de RNA nuclear de un gen. En relacién con estos sitos, los diferentes intrones son “suprimidos" para crear mis de una pratelna a partir de tn solo gen. Las pro~ toinas que derivan dal misma gen se conocen como isoformas de corte y empalme alternativo,& Parte Uno | Embriologia general Figura 1.7 Dibyjo que represensa una interacciin eptelio- ‘mesenguimatosa, Después de la sefalinicia a partir de un tej- do, un segundo telido es inducide para diferanclarsa an una estructura especifiea. El primer teido consttuye el Inductor y 1 segundo tojido es el que tiene Ia eapacidad de responder: Una vex que el proceso de induccion ha comanzado, se transmiten sefales (fechas) en ambas direcciones para completa el proce- so de eiferenciacin. que ser escindidas para que se tornen activas 0 deben ser fosforiladas. Otras necesitan combi- arse con otras proteinas o ser liberadas desde sitios en los que se encuentran secuestradas 0 ser dirigidas hacia regiones celulares espectficas. De tal forma, hay muchos niveles reguladores para la sintesis y activaci6n de una proteina, de modo que aun cuando existan solamente 35 000 genes, el mtimero de proteinas que puede ser sin- tetizado es probablemente cercano a tres veces cel nuimero de genes. Induccién y formacién de érganos Los Grganos son formados por interacciones entre las células y los tejidos. Mis frecuentemen- te, un grupo de células 0 tejidos hace que otro grupo cambie su destino, proceso denominado induccién, En cada una de tales interacciones, un tipo celular o tejido es el inductor que produ- ce una sefal, y otto es el que responde a la sefial. La capacidad de responder a esta sefial se deno- mina competencia, y la competencia requiere de la activacién del tejido que responde por un fac- tor de competencia, Se producen muchas inter- acciones inductivas entre células epiteliales y mesenquimatosas y son denominadas interac- ciones epitelio-mesenquimatosas (fig. 1.7). Las células epiteliales se unen entre sf formando tubos o laminas, mientras que las células mesen- quimatosas son fibroblisticas en su aspecto y se dispersan en las matrices extracelulares (fig. 1.7). Son ejemplos de estas interacciones los siguientes: endodermo del tubo digestivo y mesénquima que lo rodea para producir érganos derivados del tubo digestivo, como el higado y el pancreas; el mesénquima de la extremidad con el ectodermo suprayacente (epitelio) para que tenga lugar y la diferenciacién de la extremidad, y el endodermo del brote ureteral y el mesén- quima del blastema metanéfrico para formar nefronas en el rifién. Se pueden producir inter- acciones inductivas entre dos tejidos epiteliales, como en Ia induccién del cristalino por el epite- lio de la cdipula 6ptica. Aunque una sefial inicial por el inductor al competente inicia el proceso inductivo, el didlogo entre los dos tejidos o tipos celulares es esencial pata que la diferenciacion continiie (fig. 1.7, flechas). Sefializacion celular La sefializaciGn entre las células es funda- mental para la induccidn, para otorgar compe- tencia para responder y para el didlogo entre las células inductoras y las competentes. Las linens de comunicacién son establecidas por interac- ciones paracrinas, en las cuales las proteinas sin- tetizadas por una célula se difunden por cortas distancias para interactuar con otras células, 0 por interacciones yuxtacrinas, que no involu- cran protefnas difusibles. Las proteinas difusibles responsables de la sefialisacién paracrina se denominan factores paracrinos o factores de crecimiento y diferenciacién (GDF). Hay gran niimero de GDF, pero en general se agrupan en cuatro familias, y los miembros de estas familias son utilizados repetidamente para regular el de- sarrollo y la diferenciacién de los sistemas de érganos. Adems, estos mismos GDF regulan el desarrollo de los érganos en el reino animal desde a Drosophila hasta el ser humano. Los cuatro gru- pos de GDF ineluyen a las familias del factor de crecimiento fibroblistico (FGF), WNT, hedge- hog y factor de crecimiento transformador B. FGF Se han identificado aproximadamente dos docenas de genes FGF, que pueden producir cientos de isoformas de proveinas mediante la alteracién del corte y empalme alternative de su RNA 0 de sus codones de iniciacién. Las prote- nas FGF elaboradas por estos genes activan a un grupo de receptores de tirosina cinasa deno- minados receptores de factores de crecimiento fibroblistico (FGFR). A su vez, estos recepto- res activan varias vias de sefializacién. Los FGF son particularmente importantes para la angio- génesis, el crecimiento axénico y la diferencia- cién del mesodermo. Aunque hay redundancia en la familia, ya que los FGF pueden sustituirse entre si, cada FGF puede ser responsable de acontecimientos especificos del desarrollo. Por ejemplo, FGFS es importante para el desarrollo de las extremidades y de partes del cerebro. }Proteinas hedgehog Hay tres genes hedgehog, Desert, Indian y sonic hedgehog, Sonic hedgehog participa en gran ndmero de acontecimientos del desarrollo, como el establecimiento del patrén de la extre- midad, la induccién y establecimiento del patrén del tubo neural, la diferenciacién de los somitas, la regionalizacién del intestino y otros. El receptor para la familia hedgehog es Patched, que se une a la proteina Smoothened. La prote- fna Smoothened transduce la sefial de hedge- hog, pero es inhibida por Patched hasta que la protefna hedgehog se una a este receptor. Por lo tanto, el papel del factor paracrino hedgehog en este ejemplo es unirse a su receptor para elimi- nar la inhibicién de un transduetor que normal- mente podrfa estar activo, no para activar directamente al transductor. Protefnas WNT Hay al menos 15 proteinas WNT diferentes que estan involucradas en las vias de desarrollo. Sus receptores son miembros de proteinas frizz- led. Las protetnas WNT intervienen en la regu- lacién del establecimiento del patrén de la extremidad, el desarrollo del mesencéfalo y en algunos aspectos de la diferenciacién de los somitas y urogenital, entre otras acciones La superfamilia TGFB La superfamila TGEB tiene cerca de 30 miembros y comprende al factor de crecimien- Membrana celular Poros nucleares) [ Capitulo | | Embriologia: antiguas y nuevas fronteras 9 to transformador B, a las protefnas morfogéni- cas del hueso, a la familia activina, al factor inhibidor de Maller (FIM) y otras. Los miem- bros de TGFB son importantes para la forma- cién de la matriz extracelular y para que se produzcan ramificaciones epiteliales en el de- sarrollo del pulmén, el rifién y la gkindula sali- val. La familia BMP induce la formacién de hiueso y esta ligada a la regulacién de las divisio- nes celulares, la muerte celular (apoptosis) y la migracién celular entre otras funciones. Vias de transduccién de la sefial Factores paracrinos Los factores paracrinos actdan por medio de vias de transduccién de Ia sefial sea activando una via directamente o bloqueando la actividad del inhibidor de una vfa (inhibiendo un inhibi- dor, como es el caso de la seftalizacién de hedge- hog). La via de transduccién de Ia sefial consiste en una molécula de sefializacién (el ligando) y un receptor (fig. 1.8). El receptor atraviesa la membrana celular y tiene un dominio extracelu- Tar (la regién de unién al ligando), un dominio transmembrana y un dominio citoplasmatico. Cuando un ligando se une a su receptor, induce un cambio conformacional en el receptor que activa su dominio citoplasmatico. General- mente, el resultado de la activacién es otorgar actividad enzimética al receptor, y més a menu- Ligando Complejo receptor Region activada (cinasa) Proteina activada Complejo proteico activado Complejo proteico activade que acta como factor de transcripcién Figura 1.8 Esquema de una via tipica de transduccién de la sefal que consiste en un ligand y su receptor. La actvacién del recep- tor es canferida por la unién al ligando. Tipleamente, la activacién es enzimitica y participa en olla una tirosina cinass, aunque otras cerzimas pueden ser empleadas. Finalmente, fa actividad dela cinasa da como resultado una cascada de fosforlacion de varias prote- (nas que activan a un factor de transeripcién para regular la expresin génica.10 Parte Uno | Embriologia general do esta actividad es un cinasa que puede fosfori- lar a otras protefnas utilizando ATP como sus- trato. A su vez, la fosforilacién activa a esas protefnas para fosforilar protefnas adicionales, y de este modo se establece una cascada de inter- acciones de protefnas que finalmente activa a un factor de transcripeién. El factor de transcrip- cién luego activa o inhibe la expresién génica, Las vias son numerosas y complejas y en algunos casos estdn caracterizadas por una proteina que inhibe a otra, la cual por su parte activa a otra proteina (algo parecido a la situacién con la sefalizacién de hedgehog). Sefializacién yuxtacrina La sefializacién yuxtacrina también es mediada a través de una via de transduccién de la sefial pero no involucra a factores difusibles, En su lugar, hay tres vias de sefializacién yuxta- crina: 1) Una protefna de la superficie celular interactia con un receptor sobre una célula adyacente en un proceso andlogo a la sefializa- cién paracrina (fig. 1.8). La via de Notch repre- senta un ejemplo de este tipo de seftalizacién. La proteina receptora Notch se extiende a tra- vés de la membrana celular y se une a células que tienen a las protefnas Delta, Serrate 0 Jagged en sus membranas celulares. La unién de Notch a una de estas proteinas causa un cambio conformacional en la proteina Notch de modo que parte de ésta es cortada sobre el lado cito- plasmatico. La porcion escindida se une después aun factor de transcripcion. para activar. Ja expresién génica. La sefializacién de Notch es especialmente importante en Ia diferenciacién neuronal, la especificacién de los vasos sangui- neos y la segmentacién de los somitas. 2) Los ligandos de la matriz extracelular secretados pot una célula interactian con sus receptores sobre las células vecinas. La matriz extracelular es el ambiente en el cual residen las células. Este ambiente consiste en grandes moléculas secre- tadas por las células, como colégeno, proteogli- canos (condroitinsulfatos, dcido hialurénico, etc.), y glucoprotefnas, como fibronectina y laminina. Las moléculas citadas proporcionan un sustrato para las células sobre el cual pueden anclarse o migrar. Por ejemplo, la laminina y el coldgeno tipo IV son componentes de la limina basal para la unién de las células epiteliales, y Jas moléculas de fibronectina constituyen el andamiaje para la migracién celular. Los recep- tores que unen moléculas extracelulares como fibronectina y laminina a las células son deno- minados integrinas. Estos receptores “integran” moléculas de la matriz con la maquinaria del citoesqueleto celular, por ¢j., los microfilamen- tos de actina, y crean de tal manera la capaci dad para migear a lo largo del armazén de la matriz utilizando protefnas contréctiles como laactina. Ademés, las integrinas pueden inducir la expresién génica y regular la diferenciacién como en el caso de los condrocitos que deben ser unidos a la matriz para formar cartilago, 3) Hay una transmisidn directa de sefiales de una célula a otra mediante uniones en hendidura 0 nexo, Estas uniones representan canales entre las células a través de los cuales pueden pasar pequefias moléculas y iones. Esta comunicacién, es importante en células estrechamente conec- tadas como el epitelio del tubo digestivo o el tubo neural porque permiten que las células acttien coordinadamente. Las uniones estan constituidas por protefmas conexinas que esta- blecen un canal, y estos canales se hallan “conectados” entre células adyacentes. Es importante observar que hay una gran redundancia en el proceso de transduccidn de la sefial, de manera que la pérdida de funcién de una proteina de seftalizacién mediante una mutacin génica no se sigue necesariamente del desarrollo anormal o Ia muerte porque otros miembros de la familia génica pueden compen- sar la pérdida. Ademas, hay didlogo entre las vias, de forma que éstas pueden permanecet intimamente conectadas. Estas conexiones pro- porcionan numerosos sitios adicionales para regular la sefializacién. RESUMEN Durante el siglo pasado, la embriologta pasé de ser una ciencia basada en la observacién a convertirse en una disci- plina participe de los adelantos tecnolégicos y moleculares. Conjuntamente, las observaciones y las técnicas modernas proporcionan una clara comprensién de los orfgenes del desarrollo nor- mal y anormal, y a su vez, sugieren caminos para evitar y tratar las anomalfas del desarrollo. En este aspecto, el conocimiento de la funcién génica ha creado un enfoque totalmente nuevo del tema. Hay aproximadamente 35 000 genes en el genoma humano, pero estos genes codifican para unas 100 000 protefnas. Los genes estén contenidos en un complejo de DNA y protefnas denominado cromatina, cuya unidad bésica estructural es el nucleosoma. La cromatina apa- rece estrechamente enrollada como esferas de nucleosomas a lo largo de una cuerda y se deno- mina heterocromatina. Para que se produzca la transcripcién, el DNA debe ser desenrollado como eucromatina. Los genes se localizan den-tro de las cuerdas de DNA y contienen regiones que pueden ser traducidas en protefnas, deno- minadas exones, y tegiones no traducibles, denominadas intrones. Un gen tipico contiene ademas una regién promorora que se une a la RNA polimerasa para el comienzo de la trans- cripcidn; un sitio de comienzo de la transcrip- cién, para indicar el primer aminodcido de la proteina; un codén de terminacién de Ia trae duccién, y una regién 3” no traducida que com- prende una secuencia (el sitio de agregado de poli A) que ayuda a la estabilizacién del mRNA. La RNA polimerasa se une al promotor de esta regién que generalmente contiene la secuencia TATA, la caja TATA. La unién requiere de proteinas adicionales denominadas factores de transcripciGn. ‘A partir de un solo gen se pueden producir diferentes protetnas por el proceso de corte y empalme alternativo que elimina los diferentes intrones utilizando los espliceosomas. Las pro- tefnas originadas de esta forma se denominan isoformas de corte y empalme alternative 0 variantes de corte y empalme alternativo. Ademés, las proteinas pueden ser alteradas mediante modificaciones postraduccionales, como la fosforilacién o la fragmentacidn. La induceién es un proceso por medio del cual un grupo de células o tejidos (el inductor) hace que otro grupo (el que responde) cambie su destino. La capacidad para responder se denomina competencia y debe ser conferida por un factor de competencia. Muchos fenémenos inductivos involucran interacciones epitelio- mesenquimatosas. La sefializacion intercelular puede set para- crina, y en ella intervienen factores difusibles, Capitulo || Embriologia:anciguas y nuevas fronceras I o yustacrina, en la que participan diversos fac- tores no difusibles. Las proteinas responsables de la sefializacién paracrina se denominan fac- tores paracrinos 0 factores de crecimiento y diferenciacién (GDF). Hay cuatro familias de GDE: los factores de crecimiento fibroblistico (EGF), WNT, hedgehogs y los factores de cre- cimiento transformador B (TGFB). Los facto- res yuxtacrinos pueden abarcar productos de la matriz extracelular, ligandos que se unen a la superficie celular y comunicacién directa entre células. Las vias de transduccién de la sefial consis- ten en una molécula de sefializacién (el ligan- do) y un receptor. El receptor generalmente atraviesa Ia membrana celular y es activado mediante la unién con su ligando especifico. La activacion est dada generalmente por la capa- cidad para fosforilar a otras proteinas, més fre- cuentemente a una cinasa. Esta activacién establece una cascada de actividad enzimética entre proteinas que finalmente activa a un fac- tor de transcripcién para dar inicio a la expre- sién génica. PROBLEMAS 1. En condiciones normales, FGF y sus receptores (FGFR) son responsables del crecimiento del crdneo y del desarrollo de las sweuras craneales {Cémo podrian llegar a alerarse estas vias de seftalizacién? (Es la sefalizacién yuxtacrina 0 paracrina la que interviene en estas vias? ;Puede pensar un modo por el cual la pérdida de expre- sign de un FGF no tendria de todas formas repercusiones en el sistema?