Enzimhibák

Veleszületett anyagcsere-
betegségek
Szınyi László
Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika
Budapest
Veleszületett anyagcserebetegségek
12/10/2007 laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, 2007 1
Anyagcsere-betegségek jellemzıi
• Az egyes kórképek ritkák.
• Mintegy 400 kórkép van.
• Fentotípus nagyon különbözı
– Számos kórkép felnıttkorban jelenik meg
– A fenotípust a „maradék” enzimaktivitás határozza
meg
Anyagcsere-betegségek
diagnosztikus lehetıségei
• Klinikai kép
• Metabolit kimutatás
• Enzimaktivitás mérés
• Mutáció analízis
A postagalamb és a ló
• Mit gondolsz, melyik gyorsabb: a postagalamb
vagy a ló?
• Gyalog a ló…
Mikor okoz tüneteket egy
öröklıdı anyagcsere-betegség?
• Mindig dekompenzált helyzetben
– Éhezés
– Fokozott táplálék felvétel
– Stress helyzet
• Újszülöttkor
• Szoptatás elhagyása
• Interkurrens betegség
• Elsı életév vége
• Pubertás
• Szülés után
Öröklıdı anyagcsere-betegségek
klinikai formái
• Akut vagy progresszív „intoxikáció”

típusú betegségek
• Energiatermelés vagy felhasználás zavarai
• Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy

katabolizmusának zavarai
Lyukas fedél
- Hé kocsis, beázik a fedél. Mindig így van?
- Nem nagyságos uram, csak ha esik.
Akut, intoxikáció típusú betegségek
patofiziológiája
Az anyagcsere blokktól proximálisan lévı

metabolitok felszaporodnak.
Enzimopátia
következményei
A B C D
E F
Klinikai jellemzık I.
• tünetmentes idıszakok,
• “mérgezésre” utaló akut tünetek (hányás, viselkedés
megváltozása, kóma),
• “mérgezésre” utaló krónikus tünetek (progresszív
fejlıdésbeni elmaradás),
• gyakori laboratóriumi eltérések (acidosis, ketosis,
hyperammonaemia, hypoglikemia)
Klinikai jellemzık II.
• gyakran késıi kezdet, intermittáló jelleg

• diagnózis alapja plazma és vizelet aminosav,
szervessav vizsgálata
• kezelés lényege elimináló diéta, toxikus
anyagok kivonása (vércsere, peritonealis
dialízis)
Akut, intoxikáció típus
Betegségcsoportok
• aminosav-anyagcsere zavarai (tyrosinaemia I.

típus, PKU, jávorfaszörp betegség,)
• karbamid-ciklus zavarai
• organikus aciduriák
• cukor intoleranciák (galactosaemia, fructose
intolerancia)
Tyrosinaemia I. típus
• oka a fumaril-acetecetsav-hidroláz enzim
aktivitásának hiánya.
• gyakorisága 1:100 000 újszülött.
• autoszomális recesszív öröklıdés.
• 15q23-q25.
• eddig 33 mutáció ismert.
• Májat, vesét, perifériás idegeket érinti.
Tyrosinaemia I. típus genetikája
• Legmagasabb a prevalencia Quebecben. “Komplex

honfoglaló hatás”.
• A telepesek Franciaország északi részébıl jöttek a
XVII. században.
• Quebecben a hordozó állapot aránya 1:20, a betegség
gyakorisága 1:1846.
• Máshol a becsült incidencia 1:120 000.
A tyrosin metabolizmusa
• Tyrosin forrás
– Táplálék
– Phenylalanin hydroxilációja
• A metabolizmus a hepatocytákban és a vese proximális tubulussejtjeiben zajlik
• A lebomlás 5 lépcsıben történik
• Az utolsó lépcsıben hiányzó enzim okozza az I. típusú tyrosinaemiát
• Az elızı enzimek csökkent aktivitása hypertyrosinaemiát okoz, de ezekhez a
kórképekhez nem társul máj és vesekárosodás.
• A felszaporodó szukcinilaceton és szukcinil acetát a toxikus anyag.
• A szukcinilaceton gátolja a porphobilinogen szintázt, mely felelıs a porphyria
szerő tünetekért.
Tyrosinaemia I típus klinikai formái
• akut forma, 6 hó
hónapos kor elı
elıtt jelentkezik,
– heveny mámájelé
jelégtelensé
gtelenség
– rachitis
– a betegek 2 éves kor elı
elıtt általá
ltalában meghalnak
– miné
minél korá
korábbi kezdet anná
annál rosszabb prognó
prognózis
– az esetek 75%-
75%-a tartozik ide
• subakut forma, 6 hó
hónapos és 1 éves kor kö
között jelentkezik,
– hepatomegalia
– rachitis
– légzé
gzészavar
– idegrendszeri elté
eltérés
– elé
elégtelen nö
növekedé
vekedés
• kró
krónikus forma, 1 éves kor utá
után jelentkezik.
– hepatomegalia
– rachitis
– légzé
gzészavar
– idegrendszeri elté
eltérés
– hepatocellularis carcinoma
– progresszí
progresszív veseelé
veseelégtelensé
gtelenség
A vizsgált magyarországi betegek
kórképének formája
• Akut forma 8 eset (2 él)

• Subakut forma 1 eset
• Krónikus forma 5 eset (1 él)
Az akut forma
• 2 hónapos kortól hypoproteinaemia,

vérzékenység, icterus.
• A halál ideje 5 hónapos kor.
• A halál oka májelégtelenség, vérzés (6),
veseelégtelenség(1).
A subakut forma
• Egy beteg, 8 hónapos kora óta ismert cirrhosisa.

• Súlyos, D vitamin resistens rachitis.
• 27 hónapos korban légzési elégtelenség miatt
exitált.
A krónikus forma jellemzıi
• 4 esetbıl hárman testvérek.

• A három testvér közül egy májzsugorban, kettı
hepatocellularis carcinomában exitált.
• Valamennyi esetben kialakult renalis rachitis.
• A 4. beteg él.
NTBC hatása
Tyrosine
NTBC
(2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzol)-1,3-
4- OH Phenylpyruvate - ve cyclohexenediome)
4-OH phenylpyruvate Porphyrin synthesis pathway

dioxygenase
5-aminolaevulinic acid
Maleylacetoacetate
PBG
Succinylacetone Synthase
- ve
Fumarylacetoacetate
Fumarylacetoacetase
Porphobilinogen
Fumarate + Acetoacetate
Tyrosinaemia I. típus kezelése
• NTBC 1 mg/tskg
• Tyrosin szegény étrend
Magyarországi adatok
• NTBC elıtti idıszak, 1983 - 1992
– Egy családban 3 gyermek
– Három családban2 gyermek/család
– Egy beteg
• NTBC utáni idıszak 1995 -

– Öt beteg öt családból
NTBC elıtti idıszak
1983 - 1992
• 10 beteg
– Diagnózis alapja
• Szérum-,
• Vizelet kromatográfia,
• Enzim aktivitás
– Kezelés
• Tirozin szegény diéta
• Tüneti kezelés
– Valamennyi beteg meghalt
• 7 beteg 2 éves kor elıtt
• 3 beteg 2 éves kor után
– 2 beteg HCC (10, 14 éves korban)
– 1 beteg cirrhosisban (2,5 éves korban)
NTBC utáni idıszak
1995 -
• 5 beteg
– Születési évek: 1995, 1999, 2002, 2003, 2006
– Diagnózis alapja
• Szérum kromatográfia,
• Vizelet succinylacteon
• Vizelet delta-levulinsav
– Valamennyi a neonatalis formához tartozott.
– Kezelés
• NTBC 1 mg/kg
• Tirozin szegény diéta
– Eredmények
• Egy gyermek meghalt. (Biliaris atresia???)
• Négy beteg él.
Hyperammonaemia tüneteinek
oka
• Alapvetıen idegrendszeri tünetek, mert az
ammónia a szinapszisoknál vetélkedik a
neurotranszmitterekkel.
• A glutamát fontos szerepet játszik, mert a
glutamin szintáz segítségével glutamint katalizál
az ammóniából. Az agyban felhalmozódó
glutamin vizet köt meg fokozva az oedemat.
• encephalopathia
Táplálékfehérje sorsa
Protein
Growth Breakdown
& Repair
H
+
R C NH
3
-
COO
Fatty acids Urea

Ketones
Glucose
Figure 1 The
12/10/2007
fate of dietary protein
laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, 2007 28
A karbamid ciklus
F ig u re 2 :T h e U rea C y c le
G lu ta m in e
H C O 3- NH3
G lu ta m a te
N -a c e tylg lu ta m a te
C a rb a m o y l p h o s p h a te
M IT O C H O N D R IO N
O rn ith in e C itru llin e
C YTO SO L A s p a rta te
U re a
A rg in in e A rg in o s u c c in a te
12/10/2007 F u m a ra te laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, 2007 29
Mikor van
hyperammonaemia?
• 50 mikromol/l feletti érték
• Újszülüöttkorban 100 mikromol/l feletti érték
• (Laboratóriumi hiba)
Karbamid-ciklus zavarai
• hat kórkép
• kumulatív gyakoriság 1:8000 – 10 000
• hasonló a klinikai kép valamennyi esetben
• minél korábbi a diagnózis és minél agresszívabb a

kezelés, annál eredményesebb a terápia
kórképek
1. Carbamylfoszfat-szintetáz hiány
2. N-acetylglutamat-szintetéz hiány
3. Ornitin-transcarbamiláz hiány
4. Citrullinaemia
5. Arginin-borostyánkısav hiány
6. Hyperargininaemia
Mikor gondolunk hyperammonaemiára?
újszülöttkor
• Táplálási nehézség, hányás, bukás

• Apathia
• Kóma
• Légzészavar, tachypnoe
• Izom hypotonia
• Eclampsia
• Sokszervi elégtelenség
Hyperammonaemia
differenciáldiagnosztikája I.
• Szervessav meghatározás a vizeletben
– Methylmalonacidemia
– Propionacidaemia
– Isovalerianacidaemia
– Glutarsavurai II.
• Szérum aminosav meghatározás
– Jellegzetes aminosav eltérés
• Citrullinaemia
• Arginin-borostyánkısav betegség
• Argininaemia
Hyperammonaemia
differenciáldiagnosztikája II.
• Szérum aminosav meghatározás
– Jellegzetes aminosav eltérés
– Nincs jellegzetes eltérés
• Vizelet orotsav meghatározás
– Sok orotsav
• OTC hiány
– Kevés orotsav
• Citrullin koncentráció
1. alacsony (carbamylfoszfát-szintetáz, N-acetilglutamat-szintetáz
2. Normál (átmeneti hyperammonaemia)
csecsemıkor
• Statomotorikus és psychomentalis elmaradás

• Gyakori hányás, táplálási nehezítettség
• Izom hypotonia
• Viselkedési zavar
pubertas
• Epizódikusan megjelenı encephalopathia
• Rossz közérzet
• Tudatzavar
• Eclampsia
• Ataxia
• Izom hypotonia
• Hepatomegalia
• Viselkedési zavar
• Fejfájás
• Fehérjedús tápláléktól való tartózkodás
• Ritkán hemiplegia
Kezelés
• fehérjebevitel leállítása
• magas kalória tartalmú táplálék
• forszírozott diuresis
• gyógyszeres kezelés
– ammónia szint csökkentése
– hányáscsillapítás
Hyperammonaemia kezelése
(sürgısségi)
• Fehérje bevitel leállítása

• Hyperkalorizálás
• Forszírozott diurézis
• Ammónia gyógyszeres detoxikálása
• Haemofiltráció vagy haemodialysis
• Szükség szerint hányáscsillapítás
Fehérje bevitel leállítása
• Fehérje és aminosav bevitel teljes leállítása

maximum 2 napig
• Utána 0,5 g/tskg aminosav bevitel szükséges a

katabolizmus megakadályozása miatt!
Hyperkalorizálás
• Újszülött korban 10 g/tskg/24 óra a glucose igény (6 –

7 mg/tskg/perc)
• Hyperammonaemia esetén 20 – 30 g/tskg/24 óra
• Vércukor koncentráció 4,54 – 9,0 mmol/l között legyen
– 0,05 – 0,5 E inzulin/tskg/óra szükség lehet.
• Zsír adása
– 0,5 – 1,0 g zsír/tskg/20 óra, fel lehet menni 2,0 – 3,0
g/tskg/20 óráig.
Forszírozott diurézis
• 1 - 2 mg/tskg/6 óra furosemid i.v.
Ammónia gyógyszeres
detoxikálása
• Nátriumbenzoát, 250 (500) mg/tsgk/24 óra, i.v.

• Nátriumfenibutyrat vagy nátrium fenilacetat,250 mg/tsgk/24 óra
i.v.
• L-arginin,
– 100 mg/tskg/24 óra, OTC hiányban, carbamylfoszfát-szintetáz hiányban
– 500 mg/tskg/24 óra,
– Valamennyi gyógyszer 1 g-ját 50 ml 5 – 10 %-os glukózban kell oldani!
Haemodiafiltráció vagy
haemodialysis
• 400 mikromol/l felett javasolt.

• Jobb, mint a peritonealis dialysis vagy a vércsere.
Alig hatékony.
klinikai formái
• Akut vagy progresszív „intoxikáció” típusú betegségek
• Energiatermelés vagy felhasználás

zavarai
• Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy

Ok – okozat
• Újabban rossz szokást vett föl az asszony.
Hajnalig fennmarad.
• Miért?
• A kapuban vár, hogy hazaérjek.
Energiafelhasználás zavarai
Klinikai jellemzık
• máj, myocardium, agy és izom érintett

• hypoglikaemia, lactacidosis
• generalizált izomhypotonia
• fejlıdési elmaradás
• keringés összeomlása
• bölcsıhalál
Energiafelhasználás zavarai
Betegségcsoportok
• glikogenosisok
• zsírsavoxidáció zavarai
• congenitalis lactacidosisok
• mitochondriális encephalopathiak
Glikogenosisok típusai
• Éhezéskor hypoglikemiát okozó kórképek
– glikogén lebontás zavara
• debrancher enzim hiány III.
– glikoneogenesis zavarai
• Ia, Ib.
• Sejkárosodást okozó kórképek
– glikogén szintézis zavara IV.
– fructose intolerancia
– galactosaemia
Glikogenosis I. típus
• I. glikogenosis (GSD I) autosomalis recesszív

öröklıdéső megbetegedés.
• Újszülöttkori gyakorisága 1 : 100 000.
• Típusai : GSD Ia és GSD non-a
Tünetek, GSD Ia
• 9 gyermek (6 leány, 3 fiú), 75%
• Hepatomegalia, hyperlipidaemia, hyperuricaemia, súlyos
hypoglykaemia, súlyos laktát acidózis, növekedésbeni
elmaradottság
• Neutropenia, neutrophil dysfunctio nem volt kimutatható
• Oka: G6PC mutáció,
enzimaktivitás csökkenése, ill hiánya
Tünetek, GSD I non-a
• 3 fiúgyermek , 25%
• Hepatomegalia, hyperlipidaemia, hyperuricaemia, súlyos
hypoglykaemia, súlyos laktát acidózis, növekedésbeni
elmaradottság
• Neutropenia, neutrophil dysfunctio kimutatható
• Intermittálóan jelentkezı súlyos fertızések, ill. oralis és
intestinalis fekélyek
• Oka: G6PT mutáció,
GSDI. /a. betegek
• 12 beteg
– lány : fiú 9:3
– Átlag életkor 10,8 év
– 10 magyarországi, 2 romániai
– A betegek 1984 – 1999 között születtek.
• Három család, 2-2 gyermekkel érintett.
Diétás kezelés
• Folyamatos éjszakai szondatáplálás.
4/12
– Kukoricakeményítıre váltás 6, 6, 9 éves korban.
• Gyakori étkezés és kukoricakeményítı 9/12
• Gyakori étkezés 3/12 (alacsony compliance)
Hyperlipidaemia és szövıdmények I.
• Hyperkoleszterinemia és hypertrigliceridaemia
minden esetben.
• Kezelés után
– Súlyos hyperkoleszterinaemia (>8,3 mmol/l) 4/12
– Hyperkoleszterinaemia(5,5-8,3 mmol/l) 5/12
Hyperlipidaemia és szövıdményei
II.
• Kezelés után
– Súlyos trigliceridaemia (>3,0 mmol/l) 9/12
– Hypertrigliceridaemia (1,5-3,0 mmol/l) 2/12
• Nem volt szövıdménye a hyperlipidaemiának.
Hyperuricaemia és szövıdményei
• 8/10 beteg kap allopurinolt.

• Átlagban 3,0 éves kortól kapják
– Range 1,0 – 5,0 years
• Nem volt szövıdmény.
Vérzékenység
Egy esetben súlyos orrvérzés.

1/12
Hepatomegalia, adenoma
• Minden betegnél hepatomegalia.

• 1/12 multiplex adenoma.
– Diéta után elmúlt.
• 2/7 steatosis hepatis.
Meghalt betegek
• 12 éves, pulmonalis hypertensio

• 4 éves, anyagcsere összeomlás
• 2 éves, fertızés
Életminıség
• 5/9 jó
• 2/9 nem jó/ nem rossz
• 2/9 rossz
– Mentalis retardáció
– „Non-responder”, májátültetés.
Eredmények, GSD Ia
• a kimutatott mutációk közül 5 a leggyakoribb az európai

(kaukázusi) populációban
• 2 ritka mutáció is megjelent
• 1 eddig nem igazolt mutáció, E110Q
• a magyarországi leggyakoribb mutáció a G6PT génen:
p.R83C,
5 allélon, 5 nem-rokon gyermek esetében
Eredmények, GSD I non-a
• Nincs mutáció a G6PC génen,

2 közös mutáció található a G6PT1 génen
• Egyéb tanulmányok eredményei :
16/79 esetben a GSD I non-a típusa nem járt
neutropeniával
• a L348fsX400 mutáció neutrophil dysfuctioval járó állapot
Következtetések
• Minden megbetegedés esetén javasolt a genetikai

mutációk kimutatása
• GSD I non-a típus esetén granulocyta szám szoros
ellenırzése
• Jobb prognózis
• Szükséges kezelések adekvált alkalmazása
(granulocyta stimuláló faktor használata)
Zsírsav oxidáció zavarai
• 20 enzim és transzporter
• hypoketotikus-hypoglikemia
• Reye szerő kórkép
• myocardialis betegség
• görcsök
• SIDS
• sokszervi elégtelenség
Zsírsavoxidáció zavarának klinikai
tünetei
• Cardiomyopathia (hypertrophiás vagy dilatatív).
• Hirtelen, váratlan halál.
• Epizodikus myopathia, izomgyengeség,
izomfájdalom, myoglobinuria.
• Fulmináns májelégtelenség.
• Metabolikus krízis helyzet újszülöttkorban.
klinikai formái
• Akut vagy progresszív „intoxikáció” típusú betegségek
• Energiatermelés vagy felhasználás zavarai
• Komplex, nagy molekulák

szintézisének vagy
Komplex molekulák zavarai
Betegségcsoportok
• peroxisomalis betegségek
• lysosomalis betegségek
• alfa-1-antitripszin hiány
Peroxisomák
• A peroxisomák megszabadítják a sejteket toxikus
anyagoktól.
• Membrán veszi körül, mely elkülöníti a
cytosoltól.
• Osztódnak, méretük nı, újak keletkezhetnek.
• Oxidatív enzimeket tartalmaznak (Pl: kataláz, d-
aminosav oxidáz, húgysav oxidáz)
Peroxisomalis betegségek I.
• peroxisomák biogenezisének zavarai

– Zellweger-szindróma
– adrenoleukodystrophia
• egy peroxisomalis enzim hiánya
– hyperoxaluria
– Refsum betegség
Peroxisomalis betegségek II.
• idegrendszeri tünetek
– migrációs zavar
• májbetegség
• vesebetegség
• csont
– chondrodysplasia
• egyéb
Peroxisomák betegségei
(Zellweger-szindróma. Cerebro-hepato-renalis szindróma).
• Peroxisomak mőködésének károsodása

• Klinikai tünetek
– Májbetegség
• Elhúzódó cholestasis
• Hepatomegalia
• Portalis hypertensio
– Furcsa arc
– Neurológiai eltérés
• Hypotonia, görcsök
– Szemészeti eltérés
• Retinitis pigmentosa
Philippe Charles Ernest Gaucher
• 1882, francia medikus, a
kórkép elsı leírója
Béta glukozidáz
• Gén az 1-es kromoszómán van. („háztartási
gén”)
• 497 aminosavból áll.
• Glukocerebrozidot (vvt és fvs membrán
alkotórésze) bontja le glükózra és ceramidra.
• Kóros mőködés esetén a glukocerebrozid
felszaporodik a makrofágokban.
• Heterozigota állapot fokozott kockázatot jelent
Parkinson betegségre.
Gaucher betegség kórtana
Monocytes
Lép
Csontvelı
Macrophag Szöveti
makrophag
M áj Tüdı
Csont
Kupffer sejt
Osteoclast Alveolaris makrophag
1. típus
• Nem neuropatiás forma
• Leggyakoribb, az esetek 99%-a.
• Ashkenázi zsídókban gyakori (1:400, 1:600).
• Átlag populációban 1:40 000
• Tünetek
– Hepato-splenomegalia. Lépruptura is lehet.
– Gyengeség, csontbetegség.
– Anaemia, leukopenia.
– Tüdı, ritkán vese érintettség.
– Gyakori sérülés, fáradékonyság, thrombopenia miatt.
• Sok betegnek enyhe formája van, lehet tünetmentes is.
2. típus
• Akut, infantilis, neuropathiás forma.
• Hat hónapos korig kezdıdik.
• Tünetek:
– Hepato-splenomegalia,
– Kiterjedt és progresszív agy károsodás.
• Szemmozgás zavar
• Gröcsök, spatsztikus izmok.
• Nyelési zavar.
• Két éves korig meghalnak a gyermekek.
3. típus
• Krónikus neuropathias forma.
• Bármikor kezdıdhet (gyermekkor, felnıttkor).
• Lassú progresszió jellemzı.
– Hepato-splenomegalia.
– Idegrendszeri tünetek.
– Anaemia, légzési problémák.
Klinikai formák
Klinikai jellemzık 1. típus 2. típus 3. típus
Életkori kezdet Gyermekkor/ Csecsem Gyermekkor
felnıttkor ıkor
Splenomegalia + → +++ ++ + → +++
Hepatomegalia + → +++ ++ + → +++
Csontbetegség - → +++ -- ++ → +++
Központi idegrendszer Hiányzik!!! +++ + → +++

(1st to 5th decade)
Élettartam 6 tól 80+ év ~2 év 2 tıl 60 év
Etnikai jellemzı Panetnikai Panetnik Panetnikai
Ashkenazi zsidók ai
Gyakoriság ~ 1/60,000 to < 1/100,000 < 1/50,000
1/200,000
~ 1/500 to 1/1,000
12/10/2007
(AJ)
laboratóriumi diagnosztikája, Szeged, 2007 88
<>
• <>
Gyakori téves diagnózisok
• Lymphoma
• Leukemia
• Coagulopathia
• Osteomyelitis
• Legg-Calvé-Perthes
Kérdés
Éjszaka részegen megy haza a székely. Hogyan menjen be, hogy a szomszédok
meg ne tudják? Bekiált az ablakon:
- Itthon van-e a gazda?
Az asszony szégyelli, hogy az ura nincs itthon, s azt mondja:
- Itthon van!...
Csóválja a fejét a székely:
- Hát akkor mégsem az vagyok, akinek gondoltam magam.
Alfa-1-antitriszin hiány
• Az elsı ember, akinek dokumentált tünetei AAT
hiányra hasonlítottak, 800 éve élhetett.
• F. Chopin feltételezhetıen ebben a betegségben
szenvedett.
• Ma 1,1 millió lehet a súlyos AAT hiányban szenvedık
száma a világon. Az egyik legsúlyosabb és legtöbb
embert érintı öröklıdı kórkép.
• A kórkép aluldiagnosztizált, pathomechanizmusa nem
kellıen feltárt.
• A kóros alfa-1-antitripszin (AAT) molekula
– csecsemı és gyermekkorban májbetegséget,
– fiatal felnıttkorban tüdıbetegséget okoz és
– szerepet játszhat immunológiai kórképek
kialakulásában.
AAT molekula szerkezete és
funkciója
• Az alfa-1-antitripszin (AAT) glikoprotein, melynek fehérje része
394 aminosavból áll.
– Több mint 100 variánsa ismert.
• Az AAT a proteáz inhibitorok családjába tartozik.
– Legfontosabb funkciója a neutrofil elasztáz gátlása.
• Az AAT gén a 12-es kromoszómán helyezkedik el.
• Öröklıdése kodomináns.
• A vad allél az M. Kóros folyamatokban a Z és S allél játszik
fontos szerepet.
Egérfogó
Az AAT molekula alaki változása
Tüdıbetegség
pathomechanizmusa
• A kóros AAT szérum koncentrációja alacsony és
nem tudja megkötni a tüdıben a granulocitákból
felszabaduló elasztázt. A szabad elasztáz súlyos
emphysemat okoz.
• A kóros molekulát hordozó homozigótákban
60%-ban alakul ki súlyos tüdıbetegség.
Hepatocyta endoplazmás retikuluma normális és kóros
AAT molekula esetében
Eredmények
A májbeteg gyermekek AAT fenotípus és diagnózis szerinti
megoszlása
Diagnózis Esetszám Pi MM száma Pi Z száma Egyéb variánsok

Csecsemı
Csecsemıkori hepatitis 58 45 ZZ 8, MZ 3 MS 1, MF 1
szindró
szindróma
Biliaris atresia 25 21 - MS 2, MD 2
Öröklı
klıdı kórké
rképek 39 36 MZ 1 MD 1, MF 1
Immunoló
Immunológiai 25 22 MZ 3 -
májbetegsé
jbetegségek
Nem-
Nem-alkoholos 21 21 - -
steatohepatitis
Congenitalis májfibrosis 14 14 - -
Tünetmentes transzferá
transzferáz 30 26 ZZ 1, MZ 2 MC 1
aktivitá
aktivit fokozódás
á s fokozó
Egyé
Egyéb 26 22 - MB 1, MS 1, LE 1, CDG 1
Összesen 238 207 ZZ 9, MZ 9 MS 4, MC 1, MF 2,

MD 3, MB 1, LE 1, CDG 1.
PiS és PiZ allél megoszlása Európában
A ábra
PiS allél megoszlása Magyarországon 0,016
B ábra
PiZ allél megoszlása Magyarországon 0,0095
"Pluralitas non est ponenda sine
necessitate„
The statement
of William of Occam in the 14th century
Wilson-kór
• Wilson 1912-ben írta le
• rézkiválasztás zavara
• gyakorisága 1:30.000 és 100.000 élveszületésre
• az elsı klinikai tünetek megjelenése 5 éves kor alatt és
40 éves kor felett ritkaság
• kezelés nélkül halálos
• a diagnózis nehéz
Réz anyagcsere
• átlagos réz fogyasztás:1 - 5 mg/nap
• 50% nem szívódik fel és a széklettel ürül
• 30% bırön át távozik
• vesén jelentéktelen mennyiség ürül
• 20% részt vesz az anyagcserében és az epével a
széklettel ürül
Réz anyagcsere
• átlagos réz fogyasztás:1 - 5 mg/nap
• 50% nem szívódik fel és a széklettel ürül
• 30% bırön át távozik
• vesén jelentéktelen mennyiség ürül
• 20% részt vesz az anyagcserében és az epével a
széklettel ürül
A Wilson betegség stádiumai I.
• I. stádium • réz felhalmozódás a

– tünetmentes hepatocyta cytosoljában
• II. stádium • májban réz redisztribúció,
– FHF, haemolysis cytosolból lysosomába, réz
• III. stádium felszabadulás
– tünetmentes, • réz lassú akkumulációja
egyéb szervekben (agy,
– cirrhosis, idegrendszeri szem,.) májban fibrosis,
tünetek kialakulása cirrhosis
– Kayser-Fleischer gy.,
A Wilson betegség stádiumai II.
• VI. stádium • gyors akkumuláció

– súlyos máj és
idegbetegség
• V. stádium • kezelés megkezdése

– javulás
Wilson-kór klinikai formái
• tünetmentes
• májbetegség 42%
• idegrendszeri betegség 34%
• pszihiátriai betegség 10%
• kevert forma
• egyéb szerveket érintı
– hematológia és endokrinológia 12%
– vese 1%
Májbetegség
• gyermekkorra jellemzı
• a máj mindíg értintett
• 8 - 18 éves kor között
• akut hepatitis (25%)
• fulmináns hepatitis (ritka, nıi dominancia)
• krónikus hepatitis (nincs specifikus jel)
• cirrhosis (szövıdmények az elsı jel)
Idegrendszeri forma
• általában serdülı korban, legkorábban 6 éves
korban írták le,
• beszéd-, mozgászavar, tremor, athetoid mozgás,
• pszichés tünetek,
• alvászavar,
• hypersomnia
Egyéb szervi manifesztációk
• szemészeti eltérés
• veseeltérés
• csontrendszeri eltérés
• kardiológiai eltérés
• bõr eltérés
• endokrinológiai eltérés
Kezelés lehetıségei
1. diétás megszorítás
2. toxikus anyag kivonása
3. enzim gátlás
4. enzim indukció
5. hiányzó végtermék pótlása
6. enzimpótló kezelés
7. szervátültetés
1. Diétás megszorítás
• PKU
• Karbamid-ciklus zavarai
• Galactosaemia
• Fructose intolerancia
• Tyrosinaemia I. típus
• Wilson-kór
2. Toxikus anyag kivonása
• Neonatalis haemochromatosis
• Wilson-kór
• Karbamid-ciklus zavara
• Cystinosis
3. Enzimgátlás
• I. tipusú tyrosinaemia NTBC

• Acut hepatikus porphyria
– hem-arginat, feed back ALA synthase
4. Enzim indukció
• Crigler-Najjar szindróma II. típus

• Gilbert kór
5. Hiányzó végtermék pótlása
• Glikogen ratározási betegség

• Epesav-anyagcsere zavarai
• Smith-Lemli-Opitz szindróma
6. Enzimpótló kezelés
• Gaucher kór
• Fabry betegség
• MPS bizonyos formái
7. Szervátültetés
Csontvelı
• lysosomalis kórképek
• lipidosisok
Máj
• súlyos májbetegség miatt
– alfa 1-antitripszin hiány
– tyrosinaemia
• súlyos extrahep.manifesztáció miatt
– hyperoxaluria
– familiaris hypercholesterinaemia
– karbamid-ciklus zavarai
Liver Cell Transplantation
Viability 76% to 89%
5% total liver cells

Tüdı
• Mucoviscidosis
• Alfa 1-antitripszin hiány
Szív
• Cardiomyopathiak
A) Kérdés
Egy állítás nem igaz.
1. Az öröklıdı anyagcsere-betegségek ritkák, ezért ezekkel a

kórképekkel nagyon ritkán találkozunk.
2. A szervátültetés eredményes kezelési mód több öröklıdı anyagcsere-

betegségben.
3. A komplex molekulák zavara esetenként idısebb életkorban okozhat

tüneteket.
4. Az I. típusú tyrosinaemiában használt NTBC szer egy enzim gátlása

útján fejti ki hatását.
B) Kérdés
Egy állítás nem igaz.
1. Alfa-1-antitripszin hiány májbetegséget és tüdıbetegséget okoz.
2. A Wilson-betegség már csecsemıkorban okozhat

májzsugort.
3. A karbamid-ciklus zavarainak kumulatív gyakorisága 1:10000.
4. Magyarországon a születészám 95 000/év körül van.

Enzimhibák

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Enzimhibák

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Veleszületett anyagcsere-

Semmelweis Egyetem, I. Sz. Gyermekklinika

• Akut vagy progresszív „intoxikáció”

• Energiatermelés vagy felhasználás zavarai

• Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy

- Nem nagyságos uram, csak ha esik.

Az anyagcsere blokktól proximálisan lévı

• gyakran késıi kezdet, intermittáló jelleg

• aminosav-anyagcsere zavarai (tyrosinaemia I.

• Legmagasabb a prevalencia Quebecben. “Komplex

• Akut forma 8 eset (2 él)

• 2 hónapos kortól hypoproteinaemia,

• Egy beteg, 8 hónapos kora óta ismert cirrhosisa.

• 4 esetbıl hárman testvérek.

4-OH phenylpyruvate Porphyrin synthesis pathway

• NTBC utáni idıszak 1995 -

Fatty acids Urea

• 50 mikromol/l feletti érték

• Újszülüöttkorban 100 mikromol/l feletti érték

• kumulatív gyakoriság 1:8000 – 10 000

• hasonló a klinikai kép valamennyi esetben

• minél korábbi a diagnózis és minél agresszívabb a

• Táplálási nehézség, hányás, bukás

• Statomotorikus és psychomentalis elmaradás

• Fehérje bevitel leállítása

• Fehérje és aminosav bevitel teljes leállítása

• Utána 0,5 g/tskg aminosav bevitel szükséges a

• Újszülött korban 10 g/tskg/24 óra a glucose igény (6 –

• 1 - 2 mg/tskg/6 óra furosemid i.v.

• Nátriumbenzoát, 250 (500) mg/tsgk/24 óra, i.v.

– Valamennyi gyógyszer 1 g-ját 50 ml 5 – 10 %-os glukózban kell oldani!

• 400 mikromol/l felett javasolt.

• Akut vagy progresszív „intoxikáció” típusú betegségek

• Energiatermelés vagy felhasználás

• Komplex, nagy molekulák szintézisének vagy

• A kapuban vár, hogy hazaérjek.

• máj, myocardium, agy és izom érintett

• I. glikogenosis (GSD I) autosomalis recesszív

• 8/10 beteg kap allopurinolt.

Egy esetben súlyos orrvérzés.

• Minden betegnél hepatomegalia.

• 12 éves, pulmonalis hypertensio

• a kimutatott mutációk közül 5 a leggyakoribb az európai

• Nincs mutáció a G6PC génen,

• Minden megbetegedés esetén javasolt a genetikai

• Akut vagy progresszív „intoxikáció” típusú betegségek

• Energiatermelés vagy felhasználás zavarai

• Komplex, nagy molekulák

• peroxisomák biogenezisének zavarai

• Peroxisomak mőködésének károsodása

Központi idegrendszer Hiányzik!!! +++ + → +++

- Itthon van-e a gazda?

Az asszony szégyelli, hogy az ura nincs itthon, s azt mondja:

Csóválja a fejét a székely:

- Hát akkor mégsem az vagyok, akinek gondoltam magam.

Diagnózis Esetszám Pi MM száma Pi Z száma Egyéb variánsok

Összesen 238 207 ZZ 9, MZ 9 MS 4, MC 1, MF 2,

• I. stádium • réz felhalmozódás a

• VI. stádium • gyors akkumuláció

• V. stádium • kezelés megkezdése

• I. tipusú tyrosinaemia NTBC

• Crigler-Najjar szindróma II. típus

• Glikogen ratározási betegség

Viability 76% to 89%