Europeaii C mild a net Adolescent Psychiatry, Vol. 2, Issue 2, April 199.3, pp.

75—78 0 Ho refe & Huber Publishers

Elevated Daytlme Melatonin

Concentrations in Autism:
A Pilot study
Edward R. Ritvo, Riva Ritvo, Arthur Yuwiler, Anne Brothers, B.j. Freeman and Selma PlotKin*

Concentrations of melatornn in overnight and first-wording urine samples from 10 people with autism, 15 parents,
1 grandparent, 9 sibs without autism, and 10 healthy, unrelated volunteers, were measured by radioimmunoassay.
Those with autism had sigiiificantly higher nielatonin concentrations in the first wording samples than controls.
Groups did not differ in overnight melatonin concentrations. These preliminary results warrant replication and
extension.

Konsentrasi melatonin dalam sampel urin semalam dan kata-kata pertama dari 10 orang autisme, 15 orang tua, 1
kakek-nenek, 9 saudara kandung tanpa autisme, dan 10 sukarelawan yang sehat dan tidak terkait, diukur dengan
radioimmunoassay. Mereka dengan autisme memiliki konsentrasi melatonin yang jauh lebih tinggi pada sampel kata
pertama daripada kontrol. Kelompok tidak berbeda dalam konsentrasi melatonin semalam. Hasil awal ini
membutuhkan replikasi dan ekstensi.

Introduction into the early morning, thereby inhibiting dopa-

We previously reported (Ritvo et al., 1988) ab-
nomlally low b-wave amplitudes in the electrore-
rinogranis (ERGs) of subjects with autism which we
subsequently noted to be more marked in early
morning than in the late afternoon (unpublished
data). This was suggestive of circadian influences
on response amplitude. Melatonin production by the
pineal gland of the adult is known to show a marked
diurnal variation which peaks in the early morning
around 2 AM and drops to very low val- ues during
the day (Wetterberg, 1978). In the neonatal rat,
melatonin production is elevated both day and
night and the diurnal pattern seen in the adult
develops over the first 12 days of life in accordance
with maturation of noradrencrgic terminals on
pinealocytes (Yuwiler et al., 1977). Melatonin has
recently been reported (Dubocovicli 1983) to inhibit
calciiuai dependent dopamine re- lease front
anlacrine cells and amacrine cells inter- act with the
retinal bipolar cells which generate the b-wave
(Duke-Elder, 1979). Based on these reports we
hypothesized that perhaps as a re0ec- tion of the
perversive developmental delays in au- tism,
nielatonin production in autism might persist
mine release front arriacrine cells and accounting
for the reduced b-wave amplitude found in these
subjects.
pengantar
Kami sebelumnya melaporkan (Ritvo et al., 1988)
pada dasarnya amplitudo gelombang-b rendah
dalam electrorein-rinogranis (ERGs) dari subjek
dengan autisme yang kemudian dicatat lebih
ditandai pada pagi hari daripada pada sore hari
(data tidak dipublikasikan) ). Ini menunjukkan
pengaruh sirkadian pada amplitudo respons.
Produksi melatonin oleh kelenjar pineal dewasa
diketahui menunjukkan variasi diurnal yang
ditandai yang memuncak pada pagi hari sekitar
jam 2 pagi dan turun ke nilai yang sangat rendah
pada siang hari (Wetterberg, 1978). Pada tikus
neonatal, produksi melatonin meningkat baik
siang dan malam dan pola diurnal yang terlihat
pada orang dewasa berkembang selama 12 hari
pertama kehidupan sesuai dengan pematangan
terminal noradrenergic pada pinealocytes
(Yuwiler et al., 1977). Melatonin baru-baru ini
dilaporkan (Dubocovicli 1983) untuk
menghambat dopamin yang bergantung calciiuai
melepaskan sel-sel anlacrine depan dan sel-sel
amacrine berinteraksi dengan sel-sel bipolar retina
yang menghasilkan gelombang-b (Duke-Elder,
1979). Berdasarkan laporan-laporan ini kami
berhipotesis bahwa mungkin sebagai reaksi dari
keterlambatan perkembangan perversif dalam
autisme, produksi melatonin dalam autisme
mungkin bertahan ke pagi hari, dengan demikian
 menghambat pelepasan dopamin di depan sel- sebagai konjugat sulfat atau glukuronida dari 6-
sel Arriacrine dan menyebabkan berkurangnya
liydroxynaelatonin, melatonin bebas diukur
amplitudo gelombang-B yang ditemukan pada
subjek ini. dalam penelitian ini sehingga dapat dibandingkan
dengan nilai melatonin kemih dalam literatur dan
In this paper we examined melatonin concen-
juga karena konjugat mencerminkan aktivitas
tration in overnight and first voiding urine to test
this proposition. Although the bulk of nlelatonin enzim dari setidaknya dua enzim hati serta
produced by the pineal is 6-1iydroxylated in liver konsentrasi iaielatonin, dan sensitivitas enzim ini
and appears in the urine as sulfate or glucuronide terhadap kondisi lingkungan belum sepenuhnya
conjugates of 6—liydroxynaelatonin, free
nielatonin was measured in this study so as to
ditentukan. Selain itu, nielatonin bebas masuk ke
periaiit comparison with urinary melatonin tubulus ginjal tanpa resorpsi sehingga
values in the literature and also because the mencerminkan konsentrasi nukonon darah (Saiif
conjugates reflects the enzymatic activities of st
et al., 1980). Dengan demikian memberikan
least two liver enzymes as well as of iaielatonin
concentration, and the sen- sitivity of these gambaran konsentrasi nielatonin darah
enzymes to environmental conditions has not yet terintegrasi selama periode pengumpulan urin
been fully defi ned. In addition, nielatonin freely dan konsentrasi urin semalam sangat berkorelasi
passes into the kidney tubule without resorption
thereby re0ecting blood melatonin concentration (r = 0,8) dengan rnelatonin serum 2 AM (Alniay
(Saiif et al., 1980). It thereby provides a picture et al., 1987). Karena sifatnya yang lebih polar,
of integrated blood nielatonin concentration over tidak jelas apakah hal yang sama berlaku untuk
the period of urine collection and overnight
urine concentration strongly correlates (r = 0. 8)
konjugat 6-liydroxynie-latonin.
with 2 AM serum rnelatonin (Alniay et al.,
1987). Because of their more polar nature, it is
not clear if the same is true for 6-liydroxynie-
latonin conjugates.

Dalam makalah ini kami memeriksa

konsentrasi melatonin dalam semalam dan
berkemih pertama kali untuk menguji
proposisi ini. Meskipun sebagian besar
melatonin yang diproduksi oleh pineal adalah
6-1iydroxylated di hati dan muncul dalam urin

* Division of Mental Retarclation and Child Psychiatry, Departiiient of Psychiatry U niversiry of California at Los Angeles,
7G0 Westwood Plaza, Los Angeles CA 90024 and Netirobioclieiiiistry Labor:itory, Wesc Los Angeles Veterans Adininistratioik
Medical Center, Brentwood Division, Los Angeles, CA 90073
Supported by the Taiiikin arid Zuckerrnati Family Funds
 E. R. Ritvo, R. Ritvo, A. Yuwiler, A. Brothers, B.J. Freeman, S. Plotkin
Metfio0s
Subjects
Ten people with autism, 15 parents, 1 grand-
parent, 9 siblings, and 10 unrelated healthy com-
parison subjects without autism drawn from 4
families were studied. Diagnoses were made as
previously described (Ritvo et al., 1989). All pa-
tients met DSM-III and DSM-III-R criteria for
full syndrome (299.0). The mean IQ for the sub-
jects with autism was 78 and only one had an IQ
below 70. Only one subject, with an IQ of 80,
had a history of possible seizures.
Metfio0s
Subjek
Sepuluh orang dengan autisme, 15 orang tua, 1
kakek-nenek, 9 saudara kandung, dan 10
subjek perbandingan sehat yang tidak
berhubungan tanpa autisme yang diambil dari
4 keluarga dipelajari. Diagnosis dibuat seperti
yang dijelaskan sebelumnya (Ritvo et al.,
1989). Semua pasien memenuhi kriteria DSM-
III dan DSM-III-R untuk sindrom penuh
(299.0). IQ rata-rata untuk subjek dengan
autisme adalah 78 dan hanya satu yang
memiliki IQ di bawah 70. Hanya satu subjek,
dengan IQ 80, memiliki riwayat kejang yang
mungkin.
Urinary rnelatonin was assayed by radioim-
munoassay using a conunercially available kit (K-
Lab, Walnut Creek, California).
Rnelatonin urin diuji dengan radioimunoassay
menggunakan kit yang tersedia secara
komersial (K-Lab, Walnut Creek, California).
Samples
Two samples were obtained for each subject. Sub-
jects were instructed to empty the bladder before
retiring between 10 PM to 11 PM and to empry
the bladder and collect the first wording the next
morning at approximately 7 AM to 8 AM. This
sample, which included the including the 2 AM
peak, is identified here as the “overnight” sample.
The second sample was collected at the next void-
ing, between 10 AM to 11 AM, and is designated
here as the “day” sample.
Values for total urinary excretion were not ob-
tained in this study because of logistic difficulties
in collecting and measuring total urine volume.
Sampel
Dua sampel diperoleh untuk setiap subjek.
Subjek diinstruksikan untuk mengosongkan
kandung kemih sebelum pensiun antara pukul
22:00 hingga 23:00 dan untuk mengosongkan
kandung kemih dan mengumpulkan kata-kata
pertama keesokan paginya sekitar pukul 07.00
hingga 08.00. Sampel ini, termasuk puncak
2AM, diidentifikasi di sini sebagai sampel
"semalam". Sampel kedua dikumpulkan pada
membatalkan berikutnya, antara 10 pagi
sampai 11 pagi, dan ditetapkan di sini sebagai
sampel "hari".
Nilai total ekskresi urin tidak diamati
dipertahankan dalam penelitian ini karena
kesulitan logistik dalam mengumpulkan dan
mengukur volume urin total.
Statistic
Data was analyzed by a 1-way Analysis of Variance
using BMDP program 7D (BMDP Statistical Soft-
ware Inc. Los Angeles, CA 90025). Bonferroni
and Newman-Keuls tests, which take account of
multiple comparisons, were used to evaluate group
differences. Since melatonin values are not nor-
mally distributed, statistical computations were
also carried out using log (rrielatonin), which is
normally distributed, to verify the statistical com-
parisons. BMDP program 2V was used for Analysis
of Covariance using age as covariate and program
6D was used to exaiiline the correlation between
nlelatonin and age.
Statistik
Data dianalisis dengan Analisis Varians 1-
arah menggunakan program BMDP 7D
(BMDP Statistical Soft-ware Inc. Los
Angeles, CA 90025). Tes Bonferroni dan
Newman-Keuls, yang memperhitungkan
beberapa perbandingan, digunakan untuk
mengevaluasi perbedaan kelompok. Karena
nilai melatonin tidak terdistribusi secara
normal, perhitungan statistik juga dilakukan
dengan menggunakan log (rrielatonin), yang
biasanya didistribusikan, untuk memverifikasi
perbandingan statistik. Program BMDP 2V
digunakan untuk Analisis Kovarian
menggunakan usia sebagai kovariat dan
program 6D digunakan untuk menguji
korelasi antara nlelatonin dan usia.
 Mul- tiple range tests showed that subjects with
Results
autism differed from norialals at p40.01 in
daytime mela- tonin concentration and that
As shown in Table 1, groups did not differ in
subjects with autism and their parents di(tered
over- night iaielatonin (F = 0.5; Df= 3,41; p =
front no meals the ratio of daytime-to-overnight
0.7) but did in daytime nielatonin (F - 3.9;
concentrations (p<0.05). As might be expected,
Df = 3,41; p
parents were significantly older than their
- 0.016) and in the ratio of daytime to overnight
offspring. Controls were signifi-
nlelatonin (F — 6.2; Df = .3,41; p = 0.001).

Tal›le 1. Population values for sge and ilrinsry melatonin.

Normal Atitisiii Sibs Parents

Nuiiiber 10 10 9 16
Age (yrs) 35.1.6 18 * 2 20 * 4 50 * 3
Mel. Night (pM) 253 * 40 276 * 49 .500 * 39 238 + 34
Mel. Day (pM) 79 * G .192 + 33 137 + 25 147 + 18
Ratio (%) 35 * 4 73 *5 48 * 7 74 * 9

Statistical restilu front ANOVA and Bonferroni and Tu key analysis. Groups significantly differed in
age (F = 18; Df — .5,4t; p — 0.0001). Parenu of subjects with autism were significantly older than
the normal controls p = 0.01 who were older then the children with autism or their sibs. Nighttinle
wielatonin was the same for all groups F = 0.5; Df = 3,41;p = 0.7. Groups differed in daytime
rrielatonin (F = 3.9;Df = 3,41;p = 0.016). Values for subjects with autism were significantly higher
than values for nonrial controls (p<0.01). Cirotips also significantly differed in the ratio of daytime- to-
overnight melaionin (F — 6.2, Df= 3,41; p = 0.001). Both chilcfren with autism *int4 their parents
differed front normal at p<0.05.

76

cantly older than both people with autisiaa and
their siblings.
Hasil
Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 1, kelompok
tidak berbeda dalam melatonin semalam (F = 0,5;
Df = 3,41; p = 0,7) tetapi pada siang hari nielatonin
(F - 3,9; Df = 3,41; p-0,016) dan dalam
perbandingan nlelatonin siang hari dengan
semalam (F - 6.2; Df = .3,41; p = 0,001). Beberapa
tes rentang menunjukkan bahwa subjek dengan
autisme berbeda dari normal pada p < 0,01 dalam
konsentrasi melanin siang hari dan bahwa subjek
dengan autisme dan orang tua mereka berada di
berbeda dari rasio konsentrasi siang-ke-malam (p
<0,05). Seperti yang mungkin diharapkan, orang
tua secara signifikan lebih tua dari anak mereka.
Kontrol secara signifikan lebih tua dari kedua
orang dengan autisiaa dan saudara kandung mereka
Group differences were even sharper when log
(nielatonin) was used for computations. Groups
differed in daytime nlelatonin (F = 5.7; Df= 3,41;
p 0.0023) and in the ratio of daytime-to-over-
night melatonin (F * 6.6; Df - 3,41; p<0.001)
and in both cases subjects with autism and their
parents differ from noriaials (p<0.05).
Perbedaan kelompok bahkan lebih tajam saat log
(nielatonin) digunakan untuk perhitungan.
Kelompok berbeda dalam siang hari nlelatonin (F =
5,7; Df = 3,41; p 0,0023) dan dalam rasio
melatonin siang-malam (F * 6,6; Df - 3,41; p
<0,001) dan keduanya kasus subjek dengan autisme
dan orang tua mereka berbeda dari noriaials (p
<0,05).
As in other studies, age correlated with over-
night nlelatonin concentration (R = 0.3iS for
males, R 0.26 for females and R = 0.26 for both
combined, although the correlation failed to
reach statistical significance (p = 0.08, N * 45).
Age was unrelated to morning iaaelatonin for
either sex or for both sexes combined. Despite
this the data were reanalyzed using an Analysis
of Covariance with age as covariate to assure that
age did not ac- count for the group differences.
Again, however, the groups differed in daytime-
nielatonin (F 3.6; Df 3,1,40; p = 0.022) and in the
daytimeZover- night ratio (F = 6.5; Df = 3,1,40;
p = 0.0011).
Discussion
No rmally, nielatonin production in man is ele-
vated at night, peaks at 2 AM and falls towards zero
Elevated N\elatonin in Autism
during daylight (Wetterberg et al., 1978). Al-
thoughthe number of subjects in this study is too small
to permit a definitive assertion of abnoriaial rnelatonin
production accompanying autism, the results are
provocative. Our populations did not differ in
nocturnal rnelatoriin production, bin me- latOftifl
fOduction by people with autisrri, some of their
parents and some of their unaffected sibs appeared to
persist into the daylight hours. Ex- tended daylight
secretion of nielatonin is most un- usual and could
account for the decrease b wave amplitudes observed
in the morning electroretino- grants of some subjects
with a utisrn.
Seperti dalam penelitian lain, usia berkorelasi dengan
konsentrasi nlelatonin semalam (R = 0,3iS untuk laki-
laki, R 0,26 untuk perempuan dan R = 0,26 untuk
keduanya digabungkan, meskipun korelasi gagal
mencapai signifikansi statistik (p = 0,08, N * 45) Usia
tidak berhubungan dengan pagi iaatonaton pagi hari
untuk jenis kelamin atau untuk kedua jenis kelamin
digabungkan. Meskipun demikian data dianalisis
kembali menggunakan Analisis Kovarian dengan usia
sebagai kovariat untuk memastikan bahwa usia tidak
memperhitungkan perbedaan kelompok. kelompok
berbeda di siang hari-nielatonin (F 3,6; Df 3,1,40; p =
0,022) dan dalam rasio siang-malam (F = 6,5; Df =
3,1,40; p = 0,0011).
Diskusi
Tidak jarang, produksi nielatonin pada manusia
meningkat pada malam hari, mencapai puncaknya
pada jam 2 pagi dan turun mendekati nol pada siang
hari (Wetterberg et al., 1978). Meskipun jumlah
subjek dalam penelitian ini terlalu kecil untuk
memungkinkan pernyataan definitif produksi
rnelatonin abnormal yang menyertai autisme, hasilnya
provokatif. Populasi kami tidak berbeda dalam
produksi rnelatoriin nokturnal, produksi
binokompatibel oleh orang dengan autisrri, beberapa
orang tua mereka dan beberapa saudara kandung
mereka yang tidak terpengaruh tampaknya bertahan
hingga siang hari. Ekspresi siang hari nielatonin yang
paling umum terjadi dan dapat menjelaskan
penurunan b amplitudo gelombang yang diamati pada
elektroretabolisme pagi hari dari beberapa subjek
dengan utisrn.
Groups differed in age and iiielatonin produc- tion
declines witll age. However, factoring out the
population differences in age did not affect the
population differences in daytime melatonin ex-
cretion or the ratio between daytime and over- night
nlelatonin.
Kelompok berbeda dalam usia dan produksi
iielatonin menurun dengan usia. Namun,
memperhitungkan perbedaan populasi dalam usia
tidak mempengaruhi perbedaan populasi dalam
ekskresi melatonin siang hari atau rasio antara
siang hari dan malam nlelatonin.
Familial factors may contribute to the present
findings. While daytime nielatonin is highest for
people with autisiai, values for parents are nearly as
high and those for siblings are intermediate. Such
familial factors iaiay be linked to the inci- dence of
autisiai itself or iaaay be secondary to ef- fects on
rrielatonin production, iaietabolisrn, or regulation.
If larger studies corroborate the present findings,
pursuit of the mechanism of the familial
relationship could be of considerable interest.
Faktor keluarga dapat berkontribusi pada temuan
ini. Sementara nielatonin siang hari adalah yang
tertinggi untuk orang dengan autisiai, nilai untuk
orang tua hampir sama tinggi dan mereka untuk
saudara kandung adalah menengah. Faktor
kekeluargaan seperti itu pada dasarnya dapat
dikaitkan dengan insiden autisiai itu sendiri atau
iaaay menjadi sekunder akibat efek pada produksi
rrielatonin, iaietabolisrn, atau regulasi. Jika
penelitian yang lebih besar menguatkan temuan ini,
pencarian mekanisme hubungan keluarga bisa
menjadi hal yang menarik.
Although most of the melatonin excreted in
urine is in the form of the 6-sulfatoxy derivative
(Young et a1., 1985), we measured nielatonin
itself since it is passively absorbed through the
kidney tubule in equilibrium with blood
nielatonin con- centration (Sâaf et a1., 1980) and
correlates well with blood iaielatonin (Lang et
al., 198I). We did not compute total melatonin
excretion or mean ex- cretion rate in this study
because of difficulties in getting complete urine
collections and compliance, with nieasureiaient
procedures. It will be interest- ing, in future
studies, to examine the correlation between
melatonin content and concentration, the parent
compound and its catabolite, and the utility of the
catabolite in differentiating people with autism
and control.
Meskipun sebagian besar melatonin yang
diekskresikan dalam urin adalah dalam bentuk
turunan 6-sulfatoksi (Young et a1., 1985), kami
mengukur nielatonin sendiri karena secara pasif
diserap melalui tubulus ginjal dalam
kesetimbangan dengan konsentrasi nielatonin
darah (Sâaf et a1., 1980) dan berkorelasi baik
dengan darah iaielatonin (Lang et al., 198I).
Kami tidak menghitung ekskresi melatonin total
atau rata-rata tingkat ekskresi dalam penelitian ini
karena kesulitan dalam mendapatkan koleksi urin
lengkap dan kepatuhan, dengan prosedur
nieasureiaient. Ini akan menarik, dalam studi masa
depan, untuk memeriksa korelasi antara konten dan
konsentrasi melatonin, senyawa induk dan
katabolitnya, dan kegunaan katabolit dalam
membedakan orang dengan autisme dan kontrol.
Although provocative and in conformity with
the initiating hypothesis, methodological prob-
lems limit the generality of the results. As men-
tio ned, population sizes are marginal for statistical
analysis. The available norrnal control population
is not adequately matched with the experimental
populations with regard to age, sleep patterns, or
activity level. Because of its on tpatient character,
collection and identification of samples was un-
controlled and assurried parental adherence to in-
struction. Finally, light exposure during the night
was uncontrolled as were bedtimes. Clearly this
pilot study needs replication with a larger popula-
tion under more controlled conditions than are
currently available to us.
Meskipun provokatif dan sesuai dengan hipotesis
awal, masalah metodologis membatasi generalisasi
hasil. Seperti yang disebutkan, ukuran populasi
marginal untuk analisis statistik. Populasi kontrol
norrnal yang tersedia tidak cukup cocok dengan
populasi eksperimental sehubungan dengan usia,
pola tidur, atau tingkat aktivitas. Karena sifatnya
pada pasien rawat jalan, pengumpulan dan
identifikasi sampel tidak terkontrol dan memastikan
kepatuhan orang tua terhadap instruksi. Akhirnya,
paparan cahaya pada malam hari tidak terkendali
seperti halnya waktu tidur. Jelas studi percontohan
ini membutuhkan replikasi dengan populasi yang
lebih besar di bawah kondisi yang lebih terkontrol
daripada yang saat ini tersedia bagi kami.
Résumé
Les concentrations de mélatonine sur 1’ensernble
de la nuit et la preiaiiere emission d’urine pro-
venant d’échantillon de 10 sujets atteints d'au-
tissue, 15 parents, 1 grandparent, 9 menlbres de la
fratrie sans autisnae et 10 volontaires sains sans re-
lation avec les patients, furent niesurés par une
technique de radio imrnuno-essai. Les patients
avec autisrne ont des concentrations de iaiélatonine
significativernent plus élevées dans les écliantillons
de premiere emission que les contrfiles. Les
E.R. Ritvo, R. Ritvo, A. Yuwiler, A. Brothers, B.J. Freeman, S. Plotkin
groupes ne different pas dans les concentrations de
mélatonine durant la nuit. Ces résultats prélirni-
naires denaandent 5 étre répétés et élargis.
Zusammenfassung
Die Urinkonzentrationen von Melatonin wurden
von 10 Personen unit Autismus, 15 Elternteilen,
einem GroEelternteil, 9 Geschwistern oline An-
Sisulus und 10 gesunden, nicht verwandten
freiwilligen Kontrollpersonen irn Radioim-
munoassay bestininit. Die Urinproben wurden
iiber Naclit und bei erstcr Blasenentleerung ge-
wonnen.
Personen niit Autismus liatten signifikant
liii- here Melatoninkonzentrationen in den
Urin- proben, die nacli erster Blasenentleerung
gewon- nen wurden. Die Gruppen
unterscliieden sicli niclit irri Hinblick auf die
Konzentrationen in den Urinproben, die bei
Nacht gewonnen worden waren. Diese
vorlaufigen Ergebnisse sollten re- pliziert und
ausgedelint werden.
References
Almay, B. G., von Kn orring, L. & Wetterberg, L.
(1987). Melatonin in serum and u rine in patients with
idiopathic pain syndromes. Psyc/iiatry Research, 22,
179—191.
Dubocovich, M. L. (1983). Melatonin is a potent mod—
ulator of dopamine release in the retina. Nuifre, 306,
782—784.
78
Duke-Elder, S. (Ed.) (1979). S/stent of Oplitlialnioloy y,
The P'li ysiolog/ a tlic Eve and Vision. Vol, IV. St.
Louis: Mosby.
Lang, G., Komeniark, M., Au best, M. L., Paunier, L.
& Sizonenko, P. C. (1981). Radioimmunological de-
termination of urinary melatonin in humans: Corre-
lation with plasma levels and typical 24 hour rhyth-
niicity. faumal of Cliitical Endocrinologf and
Metabolism, 53, 64M50.
Ritvo, E. R., Creel, D., Realmuto, G., Crandall, A. S.,
Freeman, B.J., Bateman, J. B., Barr, It.., Pingree, C.,
Coleman, M. & Purple, R. (1988). Electroretino-
grams in autism: A pilot study of b-wave amplitudes.
Anieric‹in]oiirn‹il of P'sdclii‹itrf', 14.5, 2298—232.
Ritvo, E. R., Freeman, B.J., Pingree, C. et al. (1989).
Tlxe UCLA-University of Utah epidemiologic sur-
vey of autism: Prevalence. Anterizan]oumal of Ps/clii-
o/ry, 146, 194—199.
Siiiif, J., Wetterberg, L., Biickstrorn, M. ‹'ir Sundwall, A.
(1980). Melatonin administration to dogs. Jonrtiul of
Neurol Tuwsniissioii, 49, 28J—285.
Wetterberg, L. (1978). Melatonin in humans: Physio—
logical and clinic’al studies. journal of Neural Transmis-
sion, Suppl., 13, 289—310.
Young, I. M., Leone, R. M., Francis, P., Stovell, P. &
Silnian, R. E. (198S). Melatonin is nietabolized to
N- acetyl serotonin and 6-liydroxymelatonin in
man.
]aiirtuil of Cliiiic‹il Eiihocriiioloyy and Metabolism, 60,
114-119.
Yuwiler, A., Klein, D. C., Bu da, M. ‹Sr Weller, J.L.
(1977). Adrenergic Control of pineal N-acetyl-
transferase activity: Developmental Aspects.
American
]oiirit‹il of Ph ysialag/, 233, E141—E 146.