Melatonin for Insomnia in Children With Autism

Spectrum Disorders
Ivy M. Andersen, MD, JoAnna Kaczmarska, MD, Susan G. McGrew, MD, and Beth A. Malow, MD, MS

Downloaded from jcn.sagepub.com at SUNY HEALTH SCIENCE CENTER on March 23, 2015
We describe our experience in using melatonin to treat insom- nia, a common sleep concern, in children with autism spectrum
disorders. One hundred seven children (2–18 years of age) with a confirmed diagnosis of autism spectrum disorders who
received melatonin were identified by reviewing the electronic medical records of a single pediatrician. All parents were coun-
seled on sleep hygiene techniques. Clinical response to mela- tonin, based on parental report, was categorized as (1) sleep no
longer a concern, (2) improved sleep but continued parental concerns, (3) sleep continues to be a major concern, and (4) worsened
sleep. The melatonin dose varied from 0.75 to 6 mg. After initiation of melatonin, parents of 27 children (25%) no longer reported
sleep concerns at follow-up visits. Parents of 64 children (60%) reported improved sleep, although continued to have concerns
regarding sleep. Parents of 14 children (13%) continued to report sleep problems as a major concern, with only 1 child having worse
sleep after starting melatonin (1%), and 1 child having undetermined response (1%). Only 3 chil- dren had mild side-effects after starting
melatonin, which included morning sleepiness and increased enuresis. There was no reported increase in seizures after starting melatonin
in chil- dren with pre-existing epilepsy and no new-onset seizures. The majority of children were taking psychotropic medications.
Melatonin appears to be a safe and well-tolerated treatment for insomnia in children with autism spectrum disorders. Controlled trials to
determine efficacy appear warranted.

Kami menggambarkan pengalaman kami dalam menggunakan melatonin untuk mengobati insomnia, masalah tidur
yang umum, pada anak-anak dengan gangguan spektrum autisme. Seratus tujuh anak-anak (usia 2-18 tahun) dengan
diagnosis gangguan spektrum autisme yang dikonfirmasi yang menerima melatonin diidentifikasi dengan meninjau
catatan medis elektronik dari seorang dokter anak tunggal. Semua orang tua diberi nasihat tentang teknik kebersihan
tidur. Respon klinis terhadap melatonin, berdasarkan laporan orang tua, dikategorikan sebagai (1) tidur tidak lagi
menjadi perhatian, (2) peningkatan tidur tetapi terus menjadi perhatian orang tua, (3) tidur terus menjadi perhatian
utama, dan (4) semakin memburuk. tidur. Dosis melatonin bervariasi dari 0,75 hingga 6 mg. Setelah inisiasi
melatonin, orang tua dari 27 anak (25%) tidak lagi melaporkan masalah tidur pada kunjungan tindak lanjut. Orang tua
dari 64 anak-anak (60%) melaporkan peningkatan tidur, meskipun terus memiliki kekhawatiran mengenai tidur. Orang
tua dari 14 anak (13%) terus melaporkan masalah tidur sebagai masalah utama, dengan hanya 1 anak yang tidurnya
lebih buruk setelah mulai melatonin (1%), dan 1 anak memiliki respons yang tidak ditentukan (1%). Hanya 3 anak
yang mengalami efek samping ringan setelah mulai melatonin, termasuk kantuk di pagi hari dan peningkatan enuresis.
Tidak ada peningkatan kejang yang dilaporkan setelah memulai melatonin pada anak-anak dengan epilepsi yang sudah
ada sebelumnya dan tidak ada kejang onset baru. Mayoritas anak-anak menggunakan obat-obatan psikotropika.
Melatonin tampaknya menjadi pengobatan yang aman dan ditoleransi dengan baik untuk insomnia pada anak-anak
dengan gangguan spektrum autisme. Uji coba terkontrol untuk menentukan kemanjuran tampaknya dibenarkan.

Keywords: sleep; pervasive developmental disorder–not oth- erwise specified; Asperger syndrome; melatonin

S
leep problems in children with autism spectrum dis- orders are common, with a prevalence of 44–83%,1 and contribute
to significant morbidity in children and to familial stress. The most frequent sleep problems in autism spectrum
disorders, derived from parentally com- pleted questionnaires and sleep diaries, include sleep-onset insomnia,
sleep-maintenance insomnia, and irregularities of the sleep–wake cycle, including early morning awaken- ings. 1,2
Melatonin, an endogenous pineal hormone, regu- lates human circadian rhythms by its action on the
suprachiasmatic nucleus in the hypothalamus. Melatonin plays an important role in the sleep–wake cycle, and
exoge- nous melatonin has been used successfully to promote sleep in children with neurodevelopmental disorders,
including Angelman syndrome,3 Smith–Magenis syndrome,4 and Rett syndrome,5 with minimal adverse effects. Adverse
effects of melatonin including enuresis, depression, and excessive daytime somnolence have been reported, with 1
report noting increased seizures in children with profound mental retardation, epilepsy, and sleep–wake cycle disorders.6
The optimal effective melatonin dose in children is unclear, with some reports advocating doses of 10 mg or higher.7

Masalah tidur pada anak-anak dengan gangguan spektrum autisme adalah umum, dengan prevalensi 44-83%, 1
dan berkontribusi terhadap morbiditas yang signifikan pada anak-anak dan stres keluarga. Masalah tidur yang
paling sering dalam gangguan spektrum autisme, berasal dari kuesioner yang diisi oleh orang tua dan buku
harian tidur, termasuk insomnia onset tidur, insomnia tidur-pemeliharaan, dan penyimpangan siklus tidur-
bangun, termasuk bangun pagi. 1, 2 Melatonin, hormon pineal endogenous pineal , mengatur ritme sirkadian
manusia dengan aksinya pada nukleus suprachiasmatic di hipotalamus. Melatonin memainkan peran penting
dalam siklus tidur-bangun, dan melatonin eksogen telah berhasil digunakan untuk mempromosikan tidur pada
anak-anak dengan gangguan perkembangan saraf, termasuk sindrom Angelman, 3 Smith-Magenis, 4 dan
sindrom Rett, 5 dengan efek samping minimal. Efek buruk melatonin termasuk enuresis, depresi, dan kantuk
berlebihan di siang hari telah dilaporkan, dengan 1 laporan mencatat peningkatan kejang pada anak-anak dengan
 keterbelakangan mental yang dalam, epilepsi, dan gangguan siklus tidur-bangun.6 Dosis optimal optimal
melatonin pada anak tidak jelas, dengan beberapa laporan menyarankan dosis 10 mg atau lebih tinggi

Blood melatonin and nocturnal excretion of 6- sulphatoxymelatonin, the predominant metabolite of mela- tonin, are
reduced in children with autism,8 thereby sup- porting a role for melatonin supplementation to promote sleep in these children.
Several small studies of supplemen- tal melatonin for promoting sleep have included children with autism spectrum disorders,9
and 1 prospective investi- gation was limited to children diagnosed with Asperger syn- drome.10 One recent study showed
effectiveness of combined sustained and fast release melatonin in promot- ing and maintaining sleep in medication-free
children with autism spectrum disorders. 11 However, the numbers of chil- dren in all of these reports have been relatively
small (1–42 children). The objective of this investigation is to describe our experience in using melatonin to treat insomnia in
a
large series of 107 children with autism spectrum disorders, emphasizing issues related to safety and tolerability.

Melatonin darah dan ekskresi nokturnal 6- sulphatoxymelatonin, metabolit utama melatonin, berkurang pada anak
autis, 8 sehingga mendukung peran suplementasi melatonin untuk meningkatkan tidur pada anak-anak ini. Beberapa
studi kecil suplementasi melatonin untuk mempromosikan tidur telah memasukkan anak-anak dengan kelainan
spektrum autisme, 9 dan 1 penyelidikan prospektif terbatas pada anak-anak yang didiagnosis dengan sindrom
Asperger.10 Satu studi baru-baru ini menunjukkan efektivitas kombinasi melatonin berkelanjutan dan pelepasan cepat.
dalam mempromosikan dan mempertahankan tidur pada anak-anak bebas obat dengan gangguan spektrum autisme.11
Namun, jumlah anak-anak dalam semua laporan ini relatif kecil (1-42 anak). Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
menggambarkan pengalaman kami dalam menggunakan melatonin untuk mengobati insomnia pada wanita
serangkaian besar 107 anak-anak dengan gangguan spektrum autisme, menekankan masalah yang terkait dengan
keselamatan dan toleransi.

Methods
Approval was obtained through the Institutional Review Board at Vanderbilt University to review the electronic med-
ical records of a single pediatrician (S.G.M.) specializing in autism spectrum disorders in Nashville, Tennessee. One
hundred eighty children (2–18 years of age) with a clinical diagnosis of autism spectrum disorders based on Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision (DSM-IV-TR) criteria12 were identified in
whom use of supplemental melatonin was suggested for treatment of reported sleep concerns. The use of supple- mental
melatonin was confirmed in 107 children based on the active medication record during follow-up clinical visits.
Participants received a clinical diagnosis of autism spectrum disorders from psychologists or clinicians based on parent
interviews, child observation, and direct testing. Because childhood bipolar disorder is an evolving diagnostic entity, we
excluded these children from our cohort. The dosage and response to melatonin was determined from follow-up clinic
notes documenting parental report of sleep concerns. Melatonin was given 30 minutes to 1 hour before bed- time, and
dosed according to the following protocol devel- oped by the pediatrician specializing in autism spectrum disorders.
Children less than 6 years of age were started on 0.75 to 1 mg of melatonin. The parents were instructed to increase
melatonin by 1 mg every 2 weeks (up to 3 mg) if no response was noted at the lower dose. Children 6 years of age or older
were started on 1.5 mg of melatonin, and par- ents were instructed to increase the dose to 3 mg after 2 weeks if no clinical
response was seen at the lower dose. In all children, if no response was seen after 4 weeks, the par- ents were instructed to
increase the melatonin dose to 6 mg. If parents noted daytime sleepiness in their child during melatonin treatment, they were
instructed to contact the pediatrician’s office so that melatonin could be lowered if necessary. In children with coexisting
psychiatric disorders requiring treatment with medications, these medications were started first before melatonin treatment.
Parents were instructed to begin melatonin, dosed as indicated above, if sleep problems persisted after 2 weeks in their children,
despite the use of these psychotropic medications. Clinical response to melatonin was determined through chart review of clinic
notes and parental sleep diaries and categorized as
(1) sleep no longer a concern, (2) improved sleep but with continued parental concerns, (3) sleep continues to be a major
concern, and (4) worsened sleep.

Metode
Persetujuan diperoleh melalui Institutional Review Board di Vanderbilt University untuk meninjau catatan medis elektronik
seorang dokter anak tunggal (S.G.M.) yang berspesialisasi dalam gangguan spektrum autisme di Nashville, Tennessee.
Seratus delapan puluh anak (usia 2-18 tahun) dengan diagnosis klinis gangguan spektrum autisme berdasarkan Manual
Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental, Edisi Keempat, Revisi Teks (DSM-IV-TR) kriteria diidentifikasi dengan
menggunakan suplemen melatonin disarankan untuk pengobatan masalah tidur yang dilaporkan. Penggunaan melatonin
suplemental dikonfirmasi pada 107 anak-anak berdasarkan catatan pengobatan aktif selama kunjungan klinis tindak lanjut.
Peserta menerima diagnosis klinis gangguan spektrum autisme dari psikolog atau dokter berdasarkan wawancara
orang tua, pengamatan anak, dan pengujian langsung. Karena gangguan bipolar masa kanak-kanak adalah entitas
diagnostik yang berkembang, kami mengeluarkan anak-anak ini dari kohort kami. Dosis dan respons terhadap melatonin
ditentukan dari catatan klinik lanjutan yang mendokumentasikan laporan orang tua tentang masalah tidur. Melatonin
diberikan 30 menit hingga 1 jam sebelum waktu tidur, dan diberi dosis sesuai dengan protokol berikut yang
dikembangkan oleh dokter anak yang berspesialisasi dalam gangguan spektrum autisme. Anak-anak kurang dari 6 tahun
dimulai pada 0,75-1 mg mg melatonin. Orang tua diinstruksikan untuk meningkatkan melatonin sebanyak 1 mg setiap 2
minggu (hingga 3 mg) jika tidak ada tanggapan yang dicatat pada dosis yang lebih rendah. Anak-anak usia 6 tahun
atau lebih mulai menggunakan 1,5 mg melatonin, dan orang tua diinstruksikan untuk meningkatkan dosis menjadi 3 mg
setelah 2 minggu jika tidak ada respon klinis terlihat pada dosis yang lebih rendah. Pada semua anak, jika tidak ada respon
terlihat setelah 4 minggu, orang tua diinstruksikan untuk meningkatkan dosis melatonin menjadi 6 mg. Jika orang tua
mencatat kantuk di siang hari pada anak mereka selama perawatan melatonin, mereka diperintahkan untuk menghubungi
kantor dokter anak sehingga melatonin dapat diturunkan jika perlu. Pada anak-anak dengan gangguan kejiwaan yang hidup
berdampingan yang membutuhkan pengobatan dengan obat-obatan, obat-obatan ini dimulai terlebih dahulu sebelum
pengobatan melatonin. Orang tua diinstruksikan untuk mulai melatonin, dosis seperti yang ditunjukkan di atas, jika masalah
tidur berlanjut setelah 2 minggu pada anak-anak mereka, meskipun menggunakan obat-obatan psikotropika ini. Respon
klinis terhadap melatonin ditentukan melalui review grafik catatan klinik dan catatan tidur orang tua dan dikategorikan
sebagai
(1) tidur tidak lagi menjadi perhatian, (2) tidur yang lebih baik tetapi dengan keprihatinan orang tua yang berkelanjutan, (3)
tidur terus menjadi perhatian utama, dan (4) tidur yang memburuk.

Sleep problems were categorized as sleep-onset insomnia, sleep-maintenance insomnia, or both based on parental
complaints. The diagnostic subgroup of autism spectrum disorders (autistic disorder, pervasive developmental disorder–
not otherwise specified, or Asperger syndrome) along with information on the use of other psychotropic, sedative–hypnotics,
and antiepileptic medications was established. Information on the use of sleep hygiene, presence or absence of epilepsy,
mental retardation, and other psychiatric diagnoses was documented. Age, gender, autism spectrum disorders subgroup, the type
of sleep concern, the presence of mental retardation, seizures, other psychiatric diagnoses, and the use of psychotropic
medications were compared across groups using analysis of variance (for age) or 2 analyses (for the categorical variables).

Masalah tidur dikategorikan sebagai insomnia onset tidur, insomnia pemeliharaan-tidur, atau keduanya berdasarkan
keluhan orang tua. Subkelompok diagnostik gangguan spektrum autisme (gangguan autistik, gangguan perkembangan
pervasif — tidak ditentukan secara spesifik, atau sindrom Asperger) bersama dengan informasi tentang penggunaan
psikotropika, obat penenang-hipnotik, dan obat antiepilepsi lainnya. Informasi tentang penggunaan higiene tidur,
kehadiran atau tidak adanya epilepsi, keterbelakangan mental, dan diagnosa psikiatrik lainnya telah didokumentasikan.
Usia, jenis kelamin, subkelompok gangguan spektrum autisme, jenis masalah tidur, adanya keterbelakangan mental,
kejang, diagnosis psikiatrik lainnya, dan penggunaan obat-obatan psikotropika dibandingkan antar kelompok
menggunakan analisis ragam (untuk usia) atau 2 analisis ( untuk variabel kategori).

Results

Participants
Children were predominantly male (80%) and white (60%), although there were 6% African Americans and 34% with
unknown race. Autistic disorder was diagnosed in 71% of subjects, pervasive developmental disorder–not otherwise specified
in 19%, and Asperger syndrome in 5%. The aver- age age of onset of sleep disturbance was 6.7  3.8 years, and the average
age at start of melatonin was 8  3.9 years. Follow-up visits occurred every 2–6 months, and children were followed up for an
average of 1.8  1.4 years after initiation of melatonin. The characteristics of children were similar in each response category
to melatonin in terms of age, diagnostic subgroup of autism spectrum disorders, presence or absence of seizures, other
psychiatric diagnosis, mental retardation, and sleep problems identified, and con- firmed use of sleep hygiene measures. (P  .
1).

Hasil
Peserta
Anak-anak sebagian besar adalah laki-laki (80%) dan berkulit putih (60%), meskipun ada 6% orang Afrika-Amerika dan 34%
dengan ras yang tidak diketahui. Gangguan autistik didiagnosis pada 71% subyek, kelainan perkembangan pervasif-tidak
dinyatakan khusus pada 19%, dan sindrom Asperger pada 5%. Usia rata-rata timbulnya gangguan tidur adalah 6,7  3,8
tahun, dan usia rata-rata pada awal melatonin adalah 8  3,9 tahun. Kunjungan tindak lanjut terjadi setiap 2-6 bulan, dan anak-
anak ditindaklanjuti selama rata-rata 1,8  1,4 tahun setelah inisiasi melatonin. Karakteristik anak-anak adalah serupa di setiap
 kategori respons terhadap melatonin dalam hal usia, subkelompok diagnostik gangguan spektrum autisme, ada atau tidak
adanya kejang, diagnosis psikiatrik lainnya, keterbelakangan mental, dan masalah tidur yang diidentifikasi, dan dipastikan
penggunaan kebersihan tidur. Pengukuran. (P  .1).

In all children, sleep-onset insomnia alone (23%), sleep maintenance insomnia alone (8%), both sleep-onset and sleep-
maintenance insomnia (68%), or early awakenings (1%) were reported. Epileptic seizures were documented in 21 children
(20%), although only 4 children were noted to have refractory epilepsy. Coexisting psychiatric diagnoses were reported in 31
(29%) children, and included attention deficit disorder with hyperactivity, obsessive–compulsive dis- order, depression,
oppositional defiant disorder, and anxiety disorder.

Pada semua anak, insomnia onset tidur saja (23%), insomnia tidur saja (8%), insomnia onset tidur dan insomnia tidur (68%),
atau bangun dini (1%) dilaporkan. Kejang epilepsi didokumentasikan pada 21 anak (20%), meskipun hanya 4 anak yang
tercatat memiliki epilepsi refrakter. Diagnosis psikiatrik yang berdampingan dilaporkan pada 31 (29%) anak-anak, dan
termasuk gangguan defisit perhatian dengan hiperaktif, gangguan obsesif-kompulsif, depresi, gangguan oposisi yang
menantang, dan gangguan kecemasan.

Melatonin Response and Adverse Effects

The majority of parents reported an improvement in their child’s sleep with melatonin treatment. Parents of 27 chil- dren
(25%) no longer reported sleep concerns at follow- up visits after initiation of melatonin. Parents of 64 children (60%)
reported improved sleep; however, they continued to have concerns regarding sleep during follow- up clinic visits. The
majority of parents reported an improvement in their child’s sleep at the first follow-up clinic visit after initiation of
melatonin. This response was
sustained during later follow-up visits in most children, although 18 children had only 1 documented follow-up visit after
initiation of melatonin. In 7 children, melatonin was reported by parents to initially improve sleep, although sleep
problems returned after 3–12 months, despite dose escalation. Parents of 14 children (13%) continued to report sleep
problems as a major concern. One child’s parent reported worse sleep after starting melatonin (1%), and 1 child had an
undetermined response (1%). The single child with worse sleep had reports of increased early morning waking. Only 3
children had adverse effects after starting mela- tonin, which included parental report of morning sleepiness, “fogginess,”
and increased enuresis. There was no reported increase in seizures after starting melatonin in children with pre-existing
epilepsy and no new-onset seizures.

Respons Melatonin dan Efek Samping

Mayoritas orang tua melaporkan peningkatan dalam tidur anak mereka dengan pengobatan melatonin. Orang tua dari
27 anak (25%) tidak lagi melaporkan masalah tidur pada kunjungan tindak lanjut setelah inisiasi melatonin. Orang tua
dari 64 anak (60%) melaporkan peningkatan tidur; Namun, mereka terus memiliki kekhawatiran mengenai tidur
selama kunjungan klinik tindak lanjut. Mayoritas orang tua melaporkan peningkatan dalam tidur anak mereka pada
kunjungan klinik tindak lanjut pertama setelah inisiasi melatonin. Tanggapan ini adalah
berkelanjutan selama kunjungan tindak lanjut di kemudian hari pada sebagian besar anak, meskipun 18 anak hanya
memiliki 1 kunjungan tindak lanjut setelah inisiasi melatonin. Pada 7 anak-anak, melatonin dilaporkan oleh orang tua
pada awalnya meningkatkan kualitas tidur, meskipun masalah tidur kembali setelah 3-12 bulan, meskipun dengan
pemberian dosis. Orang tua dari 14 anak (13%) terus melaporkan masalah tidur sebagai masalah utama. Orang tua satu
anak melaporkan tidur yang lebih buruk setelah mulai melatonin (1%), dan 1 anak memiliki respons yang tidak
ditentukan (1%). Anak tunggal dengan tidur yang buruk memiliki laporan peningkatan bangun pagi. Hanya 3 anak-
anak yang memiliki efek samping setelah memulai melanin, yang meliputi laporan orang tua tentang kantuk di pagi
hari, "fogginess," dan peningkatan enuresis. Tidak ada peningkatan kejang yang dilaporkan setelah memulai melatonin
pada anak-anak dengan epilepsi yang sudah ada sebelumnya dan tidak ada kejang onset baru.

Coexisting Medications and Sleep Hygiene Counseling

Ninety-six (90%) children were taking psychotropic medications during melatonin treatment (Table 1). Forty-five (42%)
children were medication-free before starting melatonin, and of these children, 34 were started on other psyhotropic
medications 2–6 months after melatonin was initiated. In 17 children (16%), psychotropic medications were begun
before melatonin, for treatment of coexisting conditions. As noted in the protocol above, parents were instructed to
begin melatonin if sleep problems persisted in their children despite the use of these medications. There was no
statistical difference in melatonin response between the children who were medication-free when started on melatonin
and those who were taking psychotropic med- ications when started on melatonin. Sleep hygiene tech- niques, including
 maintaining a regular bedtime and wake time, establishing a bedtime routine, and avoiding stimu- lating activities
before bedtime, were suggested with the start of melatonin in all children. Confirmation of parental compliance with
sleep hygiene recommendations was doc- umented in 65 (58%) of children.

Obat yang Berdampingan dan Konseling Higiene Tidur

Sembilan puluh enam (90%) anak menggunakan obat psikotropika selama pengobatan melatonin (Tabel 1). Empat
puluh lima (42%) anak-anak bebas obat sebelum memulai mela- tonin, dan dari anak-anak ini, 34 dimulai dengan
obat-obatan psikotropika lainnya 2–6 bulan setelah melatonin dimulai. Pada 17 anak-anak (16%), obat-obatan
psikotropika dimulai sebelum melatonin, untuk pengobatan kondisi yang ada bersama. Sebagaimana dicatat dalam
protokol di atas, orang tua diinstruksikan untuk mulai melatonin jika masalah tidur tetap ada pada anak-anak mereka
meskipun menggunakan obat-obatan ini. Tidak ada perbedaan statistik dalam respon melatonin antara anak-anak yang
bebas pengobatan ketika mulai menggunakan melatonin dan mereka yang menggunakan obat psikotropika ketika
mulai menggunakan melatonin. Teknik-teknik kebersihan tidur, termasuk mempertahankan waktu tidur dan waktu
bangun yang teratur, membangun rutinitas sebelum tidur, dan menghindari aktivitas stimulasi sebelum tidur,
disarankan dengan dimulainya melatonin pada semua anak. Konfirmasi kepatuhan orang tua dengan rekomendasi
kebersihan tidur didokumentasikan pada 65 (58%) anak-anak.

Melatonin Dosage
Melatonin dose ranged from 0.75 to 6 mg. Forty-seven chil- dren were started on melatonin at doses of less than 3 mg. In
these children, 19 required a dose increase to 3 mg for effect on sleep. Twenty-four children were started on 3 mg, and 1
child required a dose increase to 6 mg for effect on sleep, whereas 1 child required a dose decrease to 1.5 mg
secondary to reported grogginess. Seven children were started on doses above 3 mg; of these, 3 children had their doses
decreased to 1.5–3 mg with continued improvement in sleep. The majority of children were started on immediate- release
melatonin. Only 10 children started on an extended- release formulation; chart review indicated predominantly sleep-
maintenance problems in most of these children.

Dosis Melatonin
Dosis melatonin berkisar antara 0,75 hingga 6 mg. Empat puluh tujuh anak-anak mulai menggunakan melatonin dengan dosis
kurang dari 3 mg. Pada anak-anak ini, 19 membutuhkan peningkatan dosis hingga 3 mg untuk efek pada tidur. Dua puluh empat
anak-anak mulai menggunakan 3 mg, dan 1 anak memerlukan peningkatan dosis hingga 6 mg untuk efek pada tidur, sedangkan
1 anak memerlukan penurunan dosis hingga 1,5 mg sekunder karena dilaporkan pening. Tujuh anak mulai dengan dosis di atas 3
mg; Dari jumlah tersebut, 3 anak mengalami penurunan dosis menjadi 1,5–3 mg dengan peningkatan kualitas tidur yang terus
menerus. Mayoritas anak-anak mulai menggunakan melatonin dengan segera. Hanya 10 anak yang memulai dengan formulasi
rilis panjang; Ulasan grafik menunjukkan sebagian besar masalah pemeliharaan-tidur pada sebagian besar anak-anak ini.
 Table 1. Medication Used Concurrently With Melatonin

Number of Childrena

Medication-free 11 (10%)
Antidepressantsb 60 (56%)
Antipsychoticsc 68 (64%)
Sedative–hypnotics d 50 (45%)
Antiepilepticse 36 (34%)
Stimulantsf 46 (43%)
On 1 class 26 (24%)
On 2 classes 33 (31%)
On 3 classes 25 (23%)
On 4 classes 12 (11%)

a. Numbers do not add up to 100% as some children were on more than 1 medication.
b. Citalopram (37), paroxetine (24), fluvoxamine (17), buspirone (12), fluoxetine (8), mirtazapine (7), sertraline (4), escitalopram (2), and venlafaxine (2).
c. Risperidone (48), aripiprazole (23), olanzapine (22), quetiapine (13), ziprasi- done (7), clomipramine (3), haloperidol (1), benztropine (1), and lithium (1).
d. Clonidine (39), diphenhydramine (12), clonazepam (8), zolpidem (4), zaleplon (2), alprazolam (2), esopiclone (1), lorazepam (1), and diazepam (1).
e. Oxcarbazepine (21), sodium valproate (14), carbamazepine (8), levetiracetam (7), topiramate (6), lamotrigine (4), tiagabine (2), and zonisamide (1).
f. Methylphenidate (26), dextroamphetamine (22), guanfacine (15), atomoxetine (11), dextromethorphan (3).

Discussion
Melatonin, a dietary supplement, was found to be a safe and well-tolerated treatment of both sleep-onset insomnia and
sleep-maintenance insomnia in children diagnosed with autism spectrum disorders. Relatively few and minor adverse
effects were reported after starting melatonin, including the absence of new-onset or worsening of previous seizures,
despite the high prevalence of seizures in this population. One strength of our sample is that tolerability was docu-
mented in a large number of children across a wide age range, diagnoses (autistic disorder, pervasive developmental
disorder–not otherwise specified, Asperger syndrome), and in the presence of multiple psychotropic medications.

Diskusi

Melatonin, suplemen makanan, ditemukan sebagai pengobatan yang aman dan ditoleransi dengan baik dari insomnia
onset tidur dan insomnia tidur-pemeliharaan pada anak-anak yang didiagnosis dengan gangguan spektrum autisme. Efek
samping yang relatif sedikit dan minor dilaporkan setelah memulai melatonin, termasuk tidak adanya serangan baru atau
memburuknya kejang sebelumnya, meskipun prevalensi kejang yang tinggi pada populasi ini. Salah satu kekuatan dari
sampel kami adalah bahwa tolerabilitas didokumentasikan pada sejumlah besar anak-anak di berbagai usia, diagnosis
(gangguan autistik, gangguan perkembangan pervasif - tidak disebutkan secara spesifik, sindrom Asperger), dan dengan
adanya beberapa obat psikotropika.

Although the design of our study does not allow us to assess efficacy, we were impressed that almost all children
treated with melatonin and sleep hygiene were reported by their parents to have a beneficial response. Furthermore, this
beneficial response was noted at melatonin doses of 3 mg or less in many children. This finding is divergent from
previously reported average effective controlled release and immediate release doses of 5.7 mg and 7 mg in children
with sleep–wake cycle disorders.7
Meskipun desain penelitian kami tidak memungkinkan kami untuk menilai kemanjuran, kami terkesan
bahwa hampir semua anak yang diobati dengan melatonin dan kebersihan tidur dilaporkan oleh orang tua
mereka memiliki respon yang menguntungkan. Lebih lanjut, respons bermanfaat ini dicatat pada dosis
melatonin 3 mg atau kurang pada banyak anak. Temuan ini berbeda dari pelepasan terkontrol efektif rata-rata
yang dilaporkan sebelumnya dan dosis pelepasan langsung 5,7 mg dan 7 mg pada anak-anak dengan
gangguan siklus tidur-bangun.

The nature of our study (retrospective and not placebo- controlled), the heterogenous sample, and the presence of
confounding variables (eg, concurrent medications, vari- ability of dose, and formulation of melatonin) does not allow us to
attribute the reported improvement in sleep to the effi- cacy of melatonin alone. Despite these limitations, 1 of the strengths of
our sample is that it is large and mirrors clini- cal practice as well as the clinical population treated (eg, children with
coexisting psychiatric conditions who require
psychotropic medications in addition to melatonin). Regarding medication use, it should be noted that, when melatonin was
added to psychotropic medications, it was because the child was continuing to experience sleep difficulties while taking these
psychotropic medications. Therefore, we believe that the observation of improved sleep with administration of melatonin, even in
cases where the child was taking psy- chotropic medications, is still meaningful. Furthermore, we did not find a significant
difference in response to mela- tonin in children who were medication-free before treat- ment compared with children who were
on stable dosage regimens of psychotropic medications before treatment, although we recognize that our small sample size may
have limited our ability to detect a statistically significant differ- ence in groups. Future prospective studies will need to care-
fully control for coexisting medications, as well as for the formulation of melatonin and the dose administered. In addition, these
controlled studies will need to account for the effects of sleep hygiene counseling.

Sifat penelitian kami (retrospektif dan tidak terkontrol plasebo), sampel heterogen, dan adanya variabel perancu (misalnya, obat
bersamaan, variabilitas dosis, dan formulasi melatonin) tidak memungkinkan kami untuk menghubungkan peningkatan yang
dilaporkan. dalam tidur untuk efektivitas melatonin saja. Terlepas dari keterbatasan ini, 1 dari kekuatan sampel kami adalah
bahwa sampel itu besar dan mencerminkan praktik klinis serta populasi klinis yang dirawat (misalnya, anak-anak dengan
kondisi kejiwaan yang membutuhkan
obat psikotropika selain melatonin). Mengenai penggunaan obat, perlu dicatat bahwa, ketika melatonin ditambahkan ke obat
psikotropika, itu karena anak terus mengalami kesulitan tidur saat mengambil obat psikotropika ini. Oleh karena itu, kami
percaya bahwa pengamatan peningkatan tidur dengan pemberian melatonin, bahkan dalam kasus di mana anak menggunakan
obat-obatan psikotropika, masih bermakna. Selain itu, kami tidak menemukan perbedaan yang signifikan dalam respon terhadap
melatonin pada anak-anak yang bebas pengobatan sebelum pengobatan dibandingkan dengan anak-anak yang menggunakan
rejimen dosis stabil obat psikotropika sebelum pengobatan, meskipun kami menyadari bahwa ukuran sampel kecil kami
mungkin telah membatasi kemampuan kami untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kelompok.
Penelitian prospektif di masa depan perlu mengendalikan sepenuhnya obat-obatan yang ada bersama, serta untuk formulasi
melatonin dan dosis yang diberikan. Selain itu, penelitian terkontrol ini perlu memperhitungkan efek konseling kebersihan tidur.

Several additional limitations of our study should be noted. First, because melatonin is classified as a dietary supplement and
is not regulated by the Food and Drug Administration, formulations may have varied with respect to bioavailability within
individual children. Second, we relied upon parental report of clinical response to melatonin. The use of validated measures of
sleep, such as polysomnog- raphy or actigraphy, would have strengthened parental obser- vations. However, our prior work
supports the use of parental reporting of sleep concerns in children with autism spectrum disorders as a reliable indicator of sleep
problems, with parental report consistent with polysomnography results.13
Beberapa batasan tambahan dari penelitian kami harus diperhatikan. Pertama, karena melatonin diklasifikasikan sebagai
suplemen makanan dan tidak diatur oleh Food and Drug Administration, formulasi mungkin bervariasi sehubungan dengan
ketersediaan hayati pada masing-masing anak. Kedua, kami mengandalkan laporan orang tua dari respon klinis terhadap
melatonin. Penggunaan langkah-langkah tidur yang valid, seperti polisomnografi atau actigrafi, akan memperkuat pengamatan
orangtua. Namun, pekerjaan kami sebelumnya mendukung penggunaan laporan orang tua tentang masalah tidur pada anak-anak
dengan gangguan spektrum autisme sebagai indikator yang dapat diandalkan dari masalah tidur, dengan laporan orang tua yang
konsisten dengan hasil polisomnografi.

Despite these limitations, our study provides support that melatonin may be a safe and effective treatment of insomnia
for children with autism spectrum disorders. Future prospective randomized blinded placebo clinical tri- als of melatonin
in children with autism spectrum disorders appear warranted. These studies will need to carefully con- trol for the
formulation of melatonin, assess dose–response, and account for the effects of sleep hygiene counseling.

Terlepas dari keterbatasan ini, penelitian kami memberikan dukungan bahwa melatonin mungkin merupakan
pengobatan insomnia yang aman dan efektif untuk anak-anak dengan gangguan spektrum autisme. Masa depan
prospektif acak blinded plasebo uji klinis melatonin pada anak-anak dengan gangguan spektrum autisme muncul
dibenarkan. Studi-studi ini perlu secara hati-hati mengendalikan formulasi melatonin, menilai dosis-respons, dan
menjelaskan efek konseling kebersihan tidur.
Acknowledgments
Dr Shlomo Shinnar provided helpful suggestions about the manuscript. The authors reported no conflicts of interest.
This work was presented in part at the Associated Profes- sional Sleep Societies Annual Meeting, June 2006, Salt Lake
City, Utah.

References
1. Richdale AL. Sleep problems in autism: prevalence, cause, and intervention. Dev Med Child Neurol. 1999;41:60-66.
2. Williams G, Sears LL, Allard AM. Sleep problems in children with autism. J Sleep Res. 2004;13:265-268.
3. Zhdanova, IV, Wurtman RJ, Wagstaff J. Effects of a low dose of melatonin on sleep in children with Angelman syndrome. J Pediatr
Endocrinol Metab. 1999;12:57-67.
4. Wheeler B, Taylor B, Simonsen K, Reith D. Melatonin treat- ment in Smith-Magenis syndrome Sleep. 2005;28:1609-1610.
5. Miyamoto A, Junichi O, Takahashi S, Okuno A. Serum mela- tonin kinetics and long-term melatonin treatment for sleep dis- orders
in Rett syndrome. Brain Dev. 1999;21:59-62.
6. Sheldon SH. Pro-convulsant effects of oral melatonin in neu- rologically disabled children. Lancet. 1998;27:351:1963-1964.
7. Jan JE, Hamilton D, Seward N, et al. Clinical trials of controlled-release melatonin in children with sleep-wake cycle disorders. J Pineal
Res. 2000;29:34-39.
8. Tordjman S, Anderson GM, Pichard N, et al. Nocturnal excre- tion of 6-sulphatoxymelatonin in children and adolescents with autistic
disorder. J Biol Psychiatry. 2005;57:134-138.
9. Jan JE, Esperzedl H, Appleton RE. The treatment of sleep disor- ders with melatonin. Dev Med Child Neurol. 1994;36:97-107.
10. Paavonen EJ, Nieminen-von Wendt T, Vanhala R, et al. Effectiveness of melatonin in the treatment of sleep distur- bances in children with
Asperger disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2003;13:83-95.
11. Giannotti F, Cortesi F, Cerquiglini A, Bernabei P. An open-label study of controlled-release melatonin in treatment of sleep dis- orders in
children with autism. J Autism Dev Disord. 2006;36: 741-752.
12. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th ed. Text Revision. Washington, DC:
American Psychiatric Association; 2000.
13. Malow BA, Marzec ML, McGrew SG, et al. Characterizing sleep in children with autism spectrum disorders: a multidi- mensional
approach. Sleep. 2006;29:1563-1571.