NEALERGIJSKA HIPERSENZITIVNA REAKCIJA IZAZVANA ASPIRINOM

Mirjana Bogić

 Alergijske reakcije izazvane acetilsalicilnom kiselinom (aspirinom) najčešći su oblici

medikamentozne alergije.

 Astmatički napad je najčešći oblik alergijske reakcije izazvane aspirinom.

 Astma izazvana aspirinom često je udružena sa nazalnom polipozom.

 Zlatni standard u dijagnostici su dozno-provokacioni testovi aspirinom.

 Astma izazvana aspirinom leči se kao i svaka astma. Najuspešnija je svakodnevna terapija
aspirinom posle obavljene desenzibilizacije.

ISTORIJSKA ZANIMLJIVOST

Naučnik Džon Vejn (John Vane) je 1971. godine dobio Nobelovu nagradu za otkriće farmakološkog delovanja
aspirina. Otkrio je da aspirin inhibira stvaranje prostaglandina i prostaciklina i tako ostvaruje antiinflamacione
efekte.

Alergijske reakcije najčešće izazivaju lekovi iz grupe antibiotika i nesteroidnih antiinflamacionih analgetika, u koje
spada i aspirin.
Prošlo je 114 godina otkako je aspirin ušao u red najuspešnijih i najtraženijih lekova protiv zapaljenja i bola. Svetska
proizvodnja aspirina godišnje iznosi preko 100.000 tona, a preko 200 različitih lekova u sebi sadrži i aspirin.
Nesumnjivi su povoljni efekti aspirina, koji se grupišu u tri farmakološka svojstva: antiinflamaciono, antipiretičko i
analgetičko.
Indikacije za primenu aspirina su brojne: reumatoidni artritis, burzitis, tendinitis, sistemske bolesti vezivnog tkiva,
influenca, različite vrste bolova, prevencija infarkta i reinfarkta, sniženje letaliteta kod akutnog infarkta, prevencija
moždanog udara i dr.

Najčešći štetni efekti aspirina su: digestivne tegobe (mučnina, povraćanje, ulceracije želudačne sluznice sa pojavom
melene i hematemeze), bubrežni poremećaji, kao i reakcije sa kliničkom slikom alergijske reakcije.

Etiopatogeneza
Prema novoj nomenklaturi, alergijska reakcija izazvana acetilsalicilnom kiselinom (aspirinom) naziva se
nealergijska hipersenzitivna reakcija. Ne radi se, zapravo, o pravoj alergijskoj reakciji (ne postoji senzibilizacija na
aspirin) jer klinička slika, koja se manifestuje alergijskom reakcijom, u svojoj osnovi nije imunske prirode. Pošto je
klinička slika astme izazvane aspirinom (engl. aspirin-induced asthma) najčešći oblik ove reakcije, o njoj ima i
najviše podataka u literaturi. Često se naziva i pogoršanje disajne bolesti izazvane aspirinom (engl. aspirin-
exacerbated respiratory disease).
Najprihvatljivija teorija je inhibicija sinteze prostaglandina (PG) u ciklusu metabolizma arahidonske kiseline.
Vane J.R. je 1971. godine dobio Nobelovu nagradu za otkriće inhibicije PG pod delovanjem aspirina. Inhibicija PG
je mehanizam kojim aspirin deluje i ostvaruje svoje povoljne efekte, a kod preosetljivih osoba izaziva kliničku sliku
alergijske reakcije. Aspirin izaziva neselektivnu inhibiciju enzima COX1 i COX2, ali napad astme izaziva inhibicija
COX1. Prostaglandini kao proizvodi ciklooksigenaznog puta mogu da budu bronhokostriktorni (PGD2 i PGF2 alfa)
i bronhodilatacioni (PGE2). Selektivna inhibicija PGE2 stvara dominaciju bronhokonstriktornih PG, što može da
objasni napad astme.
Pored inhibicije PG, sledeći mogući mehanizam je pojačana sinteza leukotriena (LT), tzv. “koncept šanta“.
Kod zdravih osoba PGE2 i PGI2 inhibiraju započinjanje sinteze LT. U deficitu PGE2 postoje uslovi za sintezu
bronhokonstriktornih LTC4 i LTD4. Neke osobe sa astmom dobijaju napad posle uzimanja aspirina, a druge ne.
Pravi uzrok mogao bi da bude virus u ponavljanim infekcijama, što je u skladu sa razvojem kliničke slike jer se
napad astme javlja kod osoba koje su dobro podnosile aspirin. Moguće je da postoji genetska “greška“ jer je
učestalost HLA-DPB1*0301 kod aspirinske astme značajno veća u odnosu na zdrave osobe. Postoji genetski
polimorfizam LTC4S sa alelima A i C u populaciji, a varijanta alela 444C je marker za težak, kortikozavisni fenotip
aspirinske astme.
Hronična perzistentna inflamacija u aspirinskoj astmi je još izraženija u odnosu na neaspirinsku astmu. Biopsijom
bronha u aspirinskoj astmi nađen je 4 puta veći broj eozinofila u odnosu na neaspirinsku astmu i 15 puta veći broj u
odnosu na zdrave osobe. Mastociti kod aspirinske astme proizvode više LTC4, histamina i triptaze u odnosu na
neaspirinsku astmu i to ne samo posle uzimanja aspirina, što obezbeđuje kontinuitet inflamacije. Ovi rezultati su u
skladu s činjenicom da aspirinska astma ima težu kliničku sliku, češća pogoršanja i refraktarnija je na terapiju u
odnosu na neaspirinsku astmu.

Epidemiologija
Na osnovu anamneze, oko 3-5% bolesnika sa bronhijalnom astmom zapravo ima aspirinsku astmu, a posle
sprovođenja dijagnostičke procedure dozno-provokacionim testovima sa aspirinom, uz izvođenje spirometrije,
učestalost raste na 10-20%. Ukoliko bolesnik sa astmom ima i nazalnu polipozu, učestalost je 28%. Kod bolesnika
sa hroničnom urtikarijom učestalost je oko 23%, uz napomenu da aspirin kod njih dovodi ne samo do pojave
urtikarije već i do pogoršanja već postojeće urtikarije. Nealergijsku hipersenzitivnu reakciju na aspirin u jednakoj
meri dobijaju i osobe sa atopijskom konstitucijom i bez nje.

Dijagnoza

Klinička slika
Aspirin može da uzrokuje ispoljavanje kliničke slike po sva četiri tipa imunološke reakcije prema Kumbsu
(Coombs) i Gelu (Gell):
 anafilaktički tip sa razvojem bronhospazma, rinitisa, angioedema, urtikarije i anafilaktičkog šoka;
 citotoksički tip sa pojavom citopenija;
 imunokompleksni tip sa pojavom anafilaktoidne purpure i serumske bolesti i
 celularni tip poremećaja sa oštećenjem jetre (hepatitis ili granulomska reakcija).
 KLINIČKA SLIKA

Bronhospazam, rinitis, angioedem, urtikarija i anafilaktički šok.

Najčešće se javlja bronhospazam, koji može da bude veoma težak, životno ugrožavajući, sa slabijom odgovorom na
terapiju i čestim egzacerbacijama. Bolesnici sa aspirinskom astmom često imaju pridružene hronični rinitis i nazalnu
polipozu. Istovremeno postojanje astme sa napadima izazvanim aspirinom i nazalnih polipa naziva se aspirinski
trijas i predstavlja najteži oblik aspirinske astme. Hronični rinitis sa polipima predstavlja okidač za pogoršanje
astme, nezavisno od uzimanja aspirina.
Druga po učestalosti je klinička slika urtikarije i angioedema. Mehanizam nastanka je isti kao i kod aspirinske
astme, ali postoji mogućnost i razvoja prave alergijske reakcije - senzibilizacije na aspirin, s obzirom na to da su kod
bolesnika sa ovom kliničkom slikom pronađena specifična antitela imunoglobulina E (IgE) na aspirin.

Dijagnostičke metode
Anamneza je izuzetno važna. Nije uvek lako doći po podatka o uzimanju aspirina jer se on proizvodi pod puno
različitih zaštićenih imena, a prisutan je u oko 200 različitih lekova.
S obzirom na to da je aspirinska astma u osnovi neimunski mehanizam, kožne probe sa aspirinom nemaju
dijagnostički značaj.
Dozno-provokacioni test aspirinom, kao oblik in vivo testa, za sada je jedini pouzdan način dijagnostike. Izvodi se u
toku jednog, dva ili tri dana, u zavisnosti od težine kliničke slike. Treba napomenuti da ozbiljnost anamneze o težini
astmatičkog napada izazvanog aspirinom nije predikcija za težinu napada astme u toku oralnog provokacionog testa.
Zato se test izvodi veoma oprezno, u strogo kontrolisanim uslovima. Provokacija se može obavljati aspirinom per os
i to najpre u malim dozama, koje se postepeno povećavaju. Test se završava ukupnom dozom aspirina od oko 1.000
mg. Ukoliko se test izvede sa nižom dozom aspirina postoji mogućnost da rezultat bude negativan jer je reakcija na
aspirin dozno zavisna. Test se može izvesti i inhalacijom lisil aspirinom, što je mnogo bezbednije jer se izazivaju
samo lokalne reakcije (rinitis i bronhospazam), a izbegavaju sistemske reakcije koje je teže lečiti.
Rezultat testa je pozitivan ako se razviju nazalna kongestija (zapušenost nosa) i bronhospazam (kod aspirinske
astme) ili se jave angioedem i/ili urtikarija. Postoji mogućnost razvoja i anafilaktičkog šoka. Ostali oblici kliničkih
manifestacija značajno su ređi.
U toku testa izvodi se spirometrija, radi praćenja funkcije pluća.
Hronični rinitis je često pridružen astmi. Može da bude alergijski, sa pozitivnim rezultatom kožnih „prick“ proba
(ubodom) na standardne inhalacione alergene ili nealergijski, sa negativnim rezultatom kožnih „prick“ proba.
Na terenu hronične inflamacije u nosu često se javljaju nazalni polipi, te je potreban rinoskopski pregled. U slučaju
postojanja nealergijske hipersenzitivne reakcije izazvane aspirinom, astme i nazalnih polipa govorimo o aspirinskom
trijasu. Kao što kod bronhijalne astme kao posledica hronične inflamacije postoji remodelovanje donjih disajnih
puteva, tako se i nazalni polipi, koji se javljaju kao posledica hroničnog rinitisa i inflamacije u nosu, smatraju
najekstremnijim oblikom remodelovanja u gornjim disajnim putevima.

GLAVNA DIJAGNOSTIČKA METODA

Dozno-provokacioni test sa aspirinom je zlatni standard u dijagnostici alergijske reakcije izazvane aspirinom.

Unakrsna preosetljivost
Bolesnik sa aspirinskom astmom može da razvije unakrsnu reakciju sa drugim nesteroidnim antiinflamacionim
lekovima iz grupe ciklooksigenaznih inhibitora, kao što su ibuprofen (oko 80-90% slučajeva), diklofenak (oko 40-
60%) i dr., ali i sa analgeticima iz pirazolonske grupe: analginom, novalgetolom, baralginom i dr. (oko 50-60%
slučajeva).

Lečenje
Lečenje se ne razlikuje od lečenja astme (prema smernicama), ali većina bolesnika ima srednje težak i težak oblik
bolesti, za razliku od činjenice da neaspirinska astma najčešće ima lakši klinički tok.
Svim bolesnicima je neophodna antiinflamaciona inhalaciona glikokortikoidna terapija, koja se sastoji od više doza
inhalacionih lekova, a neretko i per os oblika leka. Ovi bolesnici zbog lošije kontrole svoje bolesti češće postaju
kortikozavisni u odnosu na bolesnike sa neaspirinskom astmom.
Inhalacioni glikokortikoidni lekovi mogu da se koriste u kombinaciji sa dugodelujućim beta-2 agonistima, kao
fiksne kombinacije lekova, jer tako ostvaruju bolje efekte nego kada se uzimaju odvojeno. U upotrebi su fiksne
kombinacije flutikazon propinata i salmeterola, kao i budesonida i formoterola. Pojavili su se i kortikosteroidni
inhalacioni lekovi kao što je ciklesonid, sa veličinom čestica manjom od 2 µ, koje dospevaju najdublje u pluća, do
malih disajnih puteva. U teškim egzacerbacijama je ponekad neophodno i lečenje pronizonom per os koje treba da
traje što je moguće kraće, sa tendencijom što bržeg prelaska na inhalacionu terapiju.
Uvođenje antileukotrienske terapije u lečenje astme unelo je nadu da će ovi lekovi pokazati bolji učinak kod
aspirinske astme, shodno neimunskom mehanizmu i ključnoj ulozi LT u mehanizmu nastanka ovog oblika astme.
Antileukotrieni su, međutim, efikasni kod aspirinske koliko i kod neaspirinske astme. Bolji odgovor pokazuju jedino
nosioci varijante alela C LTC4S. U upotrebi su montelukast i zafirlukast, kao antagonisti LT, i zileuton, kao
inhibitor sinteze LT.
U terapiji astme izazvane aspirinom koriste se i aminofilini dugog dejstva, kao i kratkodelujući beta-2 agonisti.
Alergijski i nealergijski hronični rinitis leči se intranazalnim glikokortikoidnim lekovima u obliku spreja, kao što su
mometazon furoat i flutikazon furoat. Primenjuju se u kontinuitetu jednom dnevno u toku nekoliko meseci. Dobra
kontrola rinitisa održava bolju kontrolu astme. Svako pogoršanje rinitisa izaziva pogoršanje astme.
Nazalni polipi predstavljaju poseban problem u lečenju. Polipektomija najčešće ne dovodi do poboljšanja astme.
Nekada bolesnici imaju i po 10-20 polipektomija, što stvara probleme sa ožiljavanjem. Indikacije za polipektomiju
su značajno sužene i svode se na veličinu polipa (smanjenje nazalnog protoka vazduha), neophodnost korišćenja
glikokortikoidnih lekova per os i gubitak osećaja za miris (anosmija). Nazalne polipe treba lečiti primenom
intranazalnih glikokortikoida jer su efikasni i veoma bezbedni. Naneti lokalno imaju veoma malu bioraspoloživost
(nema ih u cirkulaciji). Treba ih primenjivati od 6 do 8 meseci u kontinuitetu, što smanjuje njihovu veličinu. Posle
eventualne polipektomije potrebno je koristiti ih i 10-12 meseci jer dugotrajna i kontinuirana primena daje ređe
recidive. Povremena kratkotrajna upotreba per os glikokortikoidnih lekova može da smanji potrebu za
polipektomijom.

Desenzibilizacija na aspirin
Desenzibilizacija na aspirin predstavlja postupak kojim se postiže aktivna tolerancija na aspirin. Izvodi se davanjem
najpre malih doza aspirina, koje se postepeno povećavaju do postizanja dobre podnošljivosti leka. Zadovoljavajući
rezultati su dobijeni kada se posle desenzibilizacije na aspirin i postizanja dobre tolerancije na ovaj lek nastavljalo
dalje lečenje aspirinom i to u dozi 2 x 650 mg dnevno, a posle mesec dana 2 x 325 mg dnevno. Ovakva procedura i
kasnija svakodnevna upotreba aspirina dala je do sada najpovoljnije rezultate u lečenju aspirinske astme, gde se
zapravo aspirin koristi kao antiinflamacioni lek u lečenju hronične inflamacije u astmi.
Desenzibilizacija je agresivan čin koji može da bude životno ugrožavajući. Bezbednost bolesnika predstavlja
imperativ, tako da se ovaj postupak sprovodi u strogo kontrolisanim uslovima. Upotreba aspirina u lečenju
neaspirinske astme nije dala dobre rezultate.

NAJVAŽNIJI TERAPIJSKI PRINCIP

Svakodnevna primena aspirina posle uspešno obavljene desenzibilizacije.

Prognoza
Bolesnici sa ovim oblikom astme najčešće imaju srednje težak i težak oblik kliničke slike i često dolazi do
pogoršanja. Neophodna je stalna glikokortikoidna terapija i to viših doza inhalacionih oblika leka, a često je
neophodno i uvođenje per os oblika leka. Neretko se razvija i kortikozavisni oblik bolesti. Pojava nazalne polipoze
dodatno otežava kontrolu bolesti, a polipektomije ne dovode do poboljšanja. Obustava uzimanja aspirina ne dovodi
do poboljšanja, kao da aspirinska astma ima svoj autonomni oblik. Desenzibilizacija na aspirin i dalji nastavak
lečenja astme aspirinom daju povoljne efekte.

Prevencija
Prvi korak je zabrana uzimanja aspirina osobama sa aspirinskom astmom ili urtikarijom i/ili angioedemom
izazvanim aspirinom.
Preporučuje se upotreba delimično selektivnih nesteroidnih antiinflamacionih lekova, kao što je meloksikam, koji
inhibira i COX1 i COX2, ali pre svega COX2, uz napomenu da u većim dozama ipak izaziva tegobe. Selektivni
inhibitori COX2 su celekoksib i rofekoksib i bezbedni su i u većim dozama.
Paracetamol inhibira COX3 i predstavlja dobar alternativni lek, ali u dozama preko 1000 mg dnevno može da
izazove napad astme kod 34% bolesnika koji su izuzetno osetljivi i na male doze aspirina.
Potrebno je izbegavati upotrebu ibuprofena i diklofenaka jer su neselektivni inhibitori COX1 i COX2. Kod
aspirinske astme treba izbegavati hranu sa aditivima (boje, konzervansi) jer izazivaju unakrsne reakcije sa
aspirinom.

LITERATURA

1.Szczeklik A, Stevenson DD. Aspirin-induced asthma:Advances in pathogenesis,diagnosis,and management.J

Allergy Clin Immunol 2003;111:913-921.