The hepatocyte is endowed with numerous metabolically important enzymes that are

localized in part in mitochondria and in part on membranes of the rough (rER) and
smooth (sER) endoplasmic reticulum. Enzymes of the sER play a most important
role in drug biotransformation. At this site, direct consumption ofmolecular oxygen
(O2) takes place in oxidative reactions. Because these enzymes can catalyze either
hydroxylation or oxidative cleavage of –N–C– or –O–C– bonds, they are referred to
as “mixed-function” oxidases or hydroxylases. The integral component of this
enzyme system is the iron-containing cytochrome P450 (see p. 38). Many P450
isozymes are known and they exhibit different patterns of substrate specificity.
Interindividual genetic differences in isozyme make-up (e. g., CYP2D6) underlie
subject-to-subject variations in drug biotransformation. The same holds for other
enzyme systems; hence, the phenomenon is generally referred to as genetic
polymorphism of biotransformation.

Compared with hydrophilic drugs not undergoing transport, lipophilic drugs are more
rapidly taken up from the blood into hepatocytes and more readily gain access to
mixed-function oxidases embedded in sER membranes. For instance, a drug having
lipophilicity by virtue of an aromatic substituent (phenyl ring) (B) can be hydroxylated
and thus become more hydrophilic (phase I reaction, p. 36). Besides oxidases, sER
also contains reductases and glucuronyltransferases. The latter conjugate glucuronic
acid with hydroxyl, carboxyl, amine, and amide groups and hence also phenolic
products of phase I metabolism (phase II conjugation). Phase I and phase
IImetabolites can be transported back into the blood—probably via a gradient-
dependent carrier—or actively secreted into bile via the ABC transporter (ATP-
binding cassette transporter). Different transport proteins are available: for instance,
MRP2 (the multidrug resistance associated protein 2) transports anionic conjugates
into the bile canaliculi, whereas MRP3 can route these via the basolateral membrane
of the hepatocyte toward the general circulation.

Prolonged exposure to substrates of one of the membrane-bound enzymes results in

a proliferation of sER membranes in the liver (cf. C and D). The molecular
mechanism of this sER “hypertrophy” has been elucidated for some drugs: thus,
phenobarbital binds to a nuclear receptor (constitutive androstane receptor) that
regulates the expression of cytochromes CYP2C9 and CYP2D6. Enzyme induction
leads to accelerated biotransformation, not only of the inducing agent but also of
other drugs (a form of drug interaction). With continued exposure, it develops in a
few days, resulting in an increase in reaction velocity, maximally 2–3-fold, that
disappears after removal of the inducing agent.

Biotransformation of Drugs

Many drugs undergo chemical modification in the body (biotransformation). Most

often this process entails a loss of biological activity and an increase in hydrophilicity
(water solubility), thereby promoting elimination via the renal route (p. 40). Since
rapid drug elimination improves accuracy in titrating the therapeutic concentration,
drugs are often designed with built-inweak links. Ester bonds are such links, being
subject to hydrolysis by the ubiquitous esterases.

Hydrolytic cleavages, along with oxidations, reductions, alkylations, and

dealkylations,
constitute phase I reactions of drug metabolism. These reactions subsume all
metabolic processes apt to alter drugmolecules chemically and take place chiefly in
the liver. In phase II (synthetic) reactions, conjugation products of either the drug
itself or its phase I metabolites are formed, for instance, with glucuronic or sulfuric
acid.

The special case of the endogenous transmitter acetylcholine illustrates well the high
velocity of ester hydrolysis. Acetylcholine is broken down so rapidly at its sites of
release and action by acetylcholinesterase (p.106) as to negate its therapeutic use.
Hydrolysis of other esters catalyzed by various esterases is slower; though relatively
fast in comparison with other biotransformations. The local anesthetic procaine is a
case in point; it exerts its action at the site of application while being largely devoid of
undesirable effects at other locations because it is inactivated by hydrolysis during
absorption from the site of application.

Ester hydrolysis does not invariably lead to inactive metabolites, as exemplified by

acetylsalicylic acid. The cleavage product, salicylic acid, retains pharmacological
activity. In certain cases, drugs are administered in the form of esters in order to
facilitate uptake into the body (enalapril–enalaprilat, p.128; testosterone decanoate–
testosterone, p. 248) or to reduce irritation of the gastric or intestinal mucosa
(acetylsalicylic acid–salicylic acid; erythromycin succinate–erythromycin). In these
cases the ester itself is not active but its hydrolytic product is. Thus, an inactive
precursor or prodrug is administered and formation of the active molecule occurs
only after hydrolysis in the blood.

Some drugs possessing amide bonds, such as prilocaine and of course peptides,
can be hydrolyzed by peptidases and inactivated in this manner. Peptidases are also
of pharmacological interest because they are responsible for the formation of highly
reactive cleavage products (fibrin, p.150) and potent mediators (angiotensin II,
p.128; bradykinin, enkephalin, p.208) frombiologically inactive peptides.

Peptidases exhibit some substrate selectivity and can be selectively inhibited, as

exemplified by the formation of angiotensin II, whose actions inter alia include
vasoconstriction. Angiotensin II is formed from angiotensin I by cleavage of the C-
terminal dipeptide histidylleucine. Hydrolysis is catalysed by “angiotensin-converting
enzyme” (ACE). Peptide analogues such as captopril (p.128) block this enzyme.
Angiotensin II is degraded by angiotensinase A,which cleaves off the N-terminal
asparagine residue. The product angiotensin III lacks vasoconstrictor activity.

Oxidation reactions can be divided into two kinds: those inwhich oxygen is
incorporated into the drug molecule, and those in which primary oxidation causes
part of the molecule to be lost. The former include hydroxylations, epoxidations, and
sulfoxidations.

Hydroxylations may involve alkyl substituents (e. g., pentobarbital) or aromatic ring
systems (e. g., propranolol). In both cases, products are formed that are conjugated
to an organic acid residue, e. g., glucuronic acid, in a subsequent phase II reaction.
Hydroxylation may also take place at nitrogens, resulting in hydroxylamines (e. g.,
acetaminophen). Benzene, polycyclic aromatic compounds, (e.g., benzopyrene), and
unsaturated cyclic carbohydrates can be converted by monooxygenases to
epoxides, highly reactive electrophiles that are hepatotoxic and possibly
carcinogenic.

The second type of oxidative biotransformation comprises dealkylations. In the case

of primary or secondary amines, dealkylation of an alkyl group starts at the carbon
adjacent to the nitrogen; in the case of tertiary amines, with hydroxylation of the
nitrogen (e. g., lidocaine). The intermediary products are labile and break up into the
dealkylated amine and aldehyde of the alkyl group removed. O-dealkylation and S-
dearylation proceed via an analogousmechanism (e. g., phenacetin and
azathioprine, respectively).

Oxidative deamination basically resembles the dealkylation of tertiary amines,

beginning with the formation of a hydroxylamine that then decomposes into ammonia
and the corresponding aldehyde. The latter is partly reduced to an alcohol and partly
oxidized to a carboxylic acid.

Reduction reactions may occur at oxygen or nitrogen atoms. Keto oxygens are
converted into a hydroxyl group, as in the reduction of the prodrugs cortisone and
prednisone to the active glucocorticoids cortisol and prednisolone, respectively. N-
reductions occur in azo or nitro compounds (e. g., nitrazepam). Nitro groups can be
reduced to amine groups via nitroso and hydroxylamino intermediates. Likewise,
dehalogenation is a reductive process involving a carbon atom (e. g., halothane, p.
216).

Methylations are catalyzed by a family of relatively specific methyltransferases

involving the transfer of methyl groups to hydroxyl groups (O-methylation as in
norepinephrine [noradrenaline]) or to amino groups (Nmethylation of norepinephrine,
histamine, or serotonin).

In thio compounds, desulfuration results from substitution of sulfur by oxygen (e. g.,
parathion). This example again illustrates that biotransformation is not always to be
equated with bioinactivation. Thus, paraoxon (E600) formed in the organism from
parathion (E605) is the actual active agent (bioactivation, “toxification”, p.106)

Drug Metabolism by Cytochrome P450

Cytochrome P450 enzyme. A major part of phase I reactions is catalyzed by

hemoproteins, the so-called cytochrome P450 (CYP) enzymes (A). To date about 40
genes for cytochrome P450 proteins have been identified in the human; among
these, the protein families CYP1, CYP2, and CYP3 are important in drug metabolism
(B). The bulk of CYP enzymes are located in the liver and the intestinal wall, which
explains why these organs are responsible for the major part of drug metabolism.

Substrates, inhibitors, and inducers. Cytochromes are enzymes with broad substrate
specificities. Accordingly, pharmaceuticals of diverse chemical structure can be
metabolized by a given enzyme protein. When several drugs are metabolized by the
same isozyme, clinically important interactions may result. In these, substrates
(drugs metabolized by CYP) can be distinguished from inhibitors (drugs that are
bound to CYP with high af nity, interfere with the breakdown of substrates, and are
themselves metabolized slowly) (A). The amount of hepatic CYP enzymes is a major
determinant of metabolic capacity. An increase in enzyme concentration usually
leads to accelerated drug metabolism. Numerous endogenous and exogenous
substances, such as drugs, can augment the expression of CYP enzymes and thus
act as CYP inducers (p. 32).Many of these inducers activate specific transcription
factors in the nucleus of hepatocytes, leading to activation of mRNA synthesis and
subsequent production of CYP isozyme protein. Some inducers also increase the
expression of P-glycoprotein transporters; as a result, enhanced metabolism by CYP
and increased membrane transport by P-glycoprotein can act in concert to render a
drug ineffective.

The table in (B) provides an overview of different CYP isozymes along with their
substrates, inhibitors, and inducers. Obviously, when a patient is to be exposed to
polypharmaceutic regimens (especially multimorbid subjects), it would be imprudent
to start therapywithout checkingwhether the drugs being contemplated include CYP
inducers or inhibitors, some of which may dramatically alter pharmacokinetics.

Drug interaction due to CYP induction or inhibition. Life-threatening interactions have

been observed in patients taking inducers of CYP3A4 isozyme during treatment with
ciclosporin for the prevention of kidney and liver transplant rejection. Intake of
rifampin [rifampicin] and also of St. John’s wort preparations (available without
prescription) may increase expression of CYP3A4 to such an extent as to lower
plasma levels of ciclosporin below the therapeutic range (C). As immunosuppression
becomes inadequate, the risk of transplant rejection will be enhanced. In the
presence of rifampin, other drugs that are substrates of CYP3A4 may become
ineffective. For this reason, the intake of rifampin is contraindicated in HIV patients
being treated with protease inhibitors. As a rule, inhibitors of CYP enzymes elevate
plasma levels of drugs that are substrates of the same CYP enzymes; in this
manner, they raise the risk of undesirable toxic effects. The antifungal agent
ketoconazole enhances the nephrotoxicity of ciclosporin by such amechanism(C).

GOOGLE TRANSLATE

Hepatosit diberkahi dengan banyak enzim penting secara metabolik yang

terlokalisasi sebagian di mitokondria dan sebagian pada membran retikulum
endoplasma kasar (rER) dan halus (sER). Enzim sER memainkan peran paling
penting dalam biotransformasi obat. Di tempat ini, konsumsi langsung oksigen
molekul (O2) terjadi dalam reaksi oksidatif. Karena enzim ini dapat mengkatalisis
baik hidroksilasi atau pembelahan oksidatif ikatan –N – C– atau –O – C–, enzim ini
disebut sebagai oksidase atau hidroksilase “fungsi campuran”. Komponen integral
dari sistem enzim ini adalah sitokrom P450 yang mengandung besi (lihat hal. 38).
Banyak isozim P450 yang diketahui dan menunjukkan pola spesifisitas substrat yang
berbeda. Perbedaan genetik antar individu dalam susunan isozim (mis., CYP2D6)
mendasari variasi subjek ke subjek dalam biotransformasi obat. Hal yang sama
berlaku untuk sistem enzim lainnya; Oleh karena itu, fenomena tersebut umumnya
disebut sebagai polimorfisme genetik dari biotransformasi.

Dibandingkan dengan obat hidrofilik yang tidak menjalani pengangkutan, obat

lipofilik lebih cepat diambil dari darah ke hepatosit dan lebih mudah mendapatkan
akses ke oksidase fungsi campuran yang tertanam dalam membran SER. Misalnya,
obat yang memiliki lipofilisitas berdasarkan substituen aromatik (cincin fenil) (B)
dapat dihidroksilasi dan dengan demikian menjadi lebih hidrofilik (reaksi fase I, hal.
36). Selain oksidase, sER juga mengandung reduktase dan glukuroniltransferase.
Asam glukuronat terkonjugasi yang terakhir dengan gugus hidroksil, karboksil,
amina, dan amida dan karenanya juga produk fenolik dari metabolisme fase I
(konjugasi fase II). Metabolit fase I dan fase II dapat diangkut kembali ke dalam
darah — mungkin melalui pembawa yang bergantung pada gradien — atau secara
aktif disekresikan ke dalam empedu melalui transporter ABC (transporter kaset
pengikat ATP). Protein transpor yang berbeda tersedia: misalnya, MRP2 (protein
terkait resistensi multidrug 2) mentranspor konjugat anionik ke kanalikuli empedu,
sedangkan MRP3 dapat merutekannya melalui membran basolateral hepatosit
menuju sirkulasi umum.

Paparan substrat dari salah satu enzim yang terikat membran dalam waktu lama
menghasilkan proliferasi membran sER di hati (lih. C dan D). Mekanisme molekuler
dari "hipertrofi" sER ini telah dijelaskan untuk beberapa obat: dengan demikian,
fenobarbital berikatan dengan reseptor inti (reseptor androstana konstitutif) yang
mengatur ekspresi sitokrom CYP2C9 dan CYP2D6. Induksi enzim mengarah pada
biotransformasi yang dipercepat, tidak hanya dari agen penginduksi tetapi juga obat-
obat lain (suatu bentuk interaksi obat). Dengan paparan yang berkelanjutan, ia
berkembang dalam beberapa hari, menghasilkan peningkatan kecepatan reaksi,
maksimal 2-3 kali lipat, yang menghilang setelah agen penginduksi dikeluarkan.

Biotransformasi Obat

Banyak obat mengalami modifikasi kimiawi di dalam tubuh (biotransformasi). Paling

sering proses ini menyebabkan hilangnya aktivitas biologis dan peningkatan
hidrofilisitas (kelarutan dalam air), dengan demikian mendorong eliminasi melalui
jalur ginjal (hal. 40). Karena eliminasi obat yang cepat meningkatkan akurasi dalam
titrasi konsentrasi terapeutik, obat sering kali dirancang dengan hubungan yang
lemah. Ikatan ester adalah hubungan semacam itu, yang mengalami hidrolisis oleh
esterase di mana-mana.

Pembelahan hidrolitik, bersama dengan oksidasi, reduksi, alkilasi, dan dealkilasi,

merupakan reaksi fase I dari metabolisme obat. Reaksi-reaksi ini mencakup semua
proses metabolisme yang cenderung mengubah molekul obat secara kimiawi dan
berlangsung terutama di hati. Dalam reaksi fase II (sintetik), produk konjugasi obat
itu sendiri atau metabolit fase I, misalnya, dengan asam glukuronat atau asam sulfat.

Kasus khusus dari asetilkolin pemancar endogen menggambarkan dengan baik

tinggi
kecepatan hidrolisis ester. Asetilkolin dipecah begitu cepat di tempat pelepasannya
dan tindakannya oleh asetilkolinesterase (hal.106) sehingga meniadakan
penggunaan terapeutiknya. Hidrolisis ester lain yang dikatalisis oleh berbagai
esterase lebih lambat; meskipun relatif cepat dibandingkan dengan biotransformasi
lainnya. Prokain anestesi lokal adalah contohnya; ia melakukan aksinya di lokasi
aplikasi sementara sebagian besar tanpa efek yang tidak diinginkan di lokasi lain
karena ia dinonaktifkan oleh hidrolisis selama absorpsi dari lokasi aplikasi.

Hidrolisis ester tidak selalu menyebabkan metabolit tidak aktif, seperti yang
ditunjukkan oleh asam asetilsalisilat. Produk pembelahan, asam salisilat,
mempertahankan aktivitas farmakologis. Dalam kasus tertentu, obat diberikan dalam
bentuk ester untuk memfasilitasi penyerapan ke dalam tubuh (enalapril-enalaprilat,
p.128; testosteron decanoate-testosterone, hal. 248) atau untuk mengurangi iritasi
pada mukosa lambung atau usus (asetilsalisilat asam-asam salisilat, eritromisin
suksinat-eritromisin). Dalam kasus ini ester itu sendiri tidak aktif tetapi produk
hidrolitiknya aktif. Dengan demikian, prekursor atau prodrug tidak aktif diberikan dan
pembentukan molekul aktif hanya terjadi setelah hidrolisis dalam darah.

Beberapa obat yang memiliki ikatan amida, seperti prilokain dan tentu saja peptida,
dapat dihidrolisis oleh peptidase dan dinonaktifkan dengan cara ini. Peptidase juga
merupakan kepentingan farmakologis karena mereka bertanggung jawab untuk
pembentukan produk pembelahan yang sangat reaktif (fibrin, hal.150) dan mediator
yang kuat (angiotensin II, hal.128; bradikinin, enkephalin, hal.208) dari peptida yang
tidak aktif secara biologis.

Peptidase menunjukkan beberapa selektivitas substrat dan dapat dihambat secara

selektif, seperti yang ditunjukkan oleh pembentukan angiotensin II, yang tindakannya
antara lain termasuk vasokonstriksi. Angiotensin II dibentuk dari angiotensin I
melalui pemecahan histidylleucine dipeptida terminal-C. Hidrolisis dikatalisis oleh
"angiotensin-converting enzyme" (ACE). Analog peptida seperti kaptopril (hal.128)
memblokir enzim ini. Angiotensin II didegradasi oleh angiotensinase A, yang
memotong residu asparagin terminal-N. Produk angiotensin III tidak memiliki
aktivitas vasokonstriktor.

Reaksi oksidasi dapat dibagi menjadi dua jenis: reaksi yang memasukkan oksigen
ke dalam molekul obat, dan reaksi yang oksidasi primernya menyebabkan sebagian
molekul hilang. Yang pertama termasuk hidroksilasi, epoksidasi, dan sulfoksidasi.

Hidroksilasi mungkin melibatkan substituen alkil (misalnya, pentobarbital) atau

sistem cincin aromatik (misalnya, propranolol). Dalam kedua kasus, produk
terbentuk yang terkonjugasi menjadi residu asam organik, e. g., asam glukuronat,
dalam reaksi fase II berikutnya. Hidroksilasi juga dapat terjadi pada nitrogen,
menghasilkan hidroksilamina (misalnya, asetaminofen). Benzena, senyawa aromatik
polisiklik, (misalnya benzopirena), dan karbohidrat siklik tak jenuh dapat diubah oleh
monooksigenase menjadi epoksida, elektrofil yang sangat reaktif yang bersifat
hepatotoksik dan kemungkinan karsinogenik.

Jenis kedua dari biotransformasi oksidatif terdiri dari dealkilasi. Dalam kasus ini
dari amina primer atau sekunder, dealkilasi gugus alkil dimulai pada karbon yang
berdekatan dengan nitrogen; dalam kasus amina tersier, dengan hidroksilasi
nitrogen (misalnya, lidokain). Produk perantara labil dan terurai menjadi amina
dealkilasi dan aldehida dari gugus alkil yang dihilangkan. O-dealkilasi dan S-dearilasi
berjalan melalui mekanisme analog (misalnya, fenacetin dan azathioprine, masing-
masing).

Deaminasi oksidatif pada dasarnya menyerupai dealkilasi amina tersier, dimulai

dengan pembentukan hidroksilamina yang kemudian terurai menjadi amonia dan
aldehida yang sesuai. Yang terakhir sebagian direduksi menjadi alkohol dan
sebagian teroksidasi menjadi asam karboksilat.

Reaksi reduksi dapat terjadi pada atom oksigen atau nitrogen. Keto oksigen diubah
menjadi gugus hidroksil, seperti dalam reduksi prodrug kortison dan prednison
menjadi kortisol glukokortikoid aktif dan prednisolon. Reduksi N terjadi pada
senyawa azo atau nitro (misalnya, nitrazepam). Gugus nitro dapat direduksi menjadi
gugus amina melalui zat antara nitroso dan hidroksilamino. Demikian juga,
dehalogenasi adalah proses reduktif yang melibatkan atom karbon (misalnya,
halotan, hal.216).

Metilasi dikatalisis oleh suatu keluarga metiltransferase yang relatif spesifik yang
melibatkan transfer gugus metil ke gugus hidroksil (O-metilasi seperti pada
norepinefrin [noradrenalin]) atau ke gugus amino (Nmetilasi norepinefrin, histamin,
atau serotonin).

Dalam senyawa thio, hasil desulfuration dari substitusi sulfur oleh oksigen (mis., G.,
parathion). Contoh ini sekali lagi menggambarkan bahwa biotransformasi tidak
selalu disamakan dengan bioinaktivasi. Jadi, paraoxon (E600) yang terbentuk dalam
organisme dari parathion (E605) adalah agen aktif yang sebenarnya (bioaktivasi,
"toksifikasi", p.106)
Metabolisme Obat oleh Sitokrom P450

Enzim sitokrom P450. Sebagian besar reaksi fase I dikatalisis oleh hemoprotein,
yang disebut enzim sitokrom P450 (CYP) (A). Sampai saat ini sekitar 40 gen untuk
protein sitokrom P450 telah diidentifikasi pada manusia; di antaranya, keluarga
protein CYP1, CYP2, dan CYP3 penting dalam metabolisme obat (B). Sebagian
besar enzim CYP terletak di hati dan dinding usus, yang menjelaskan mengapa
organ ini bertanggung jawab atas bagian utama metabolisme obat.

Substrat, inhibitor, dan induser. Sitokrom adalah enzim dengan kekhususan substrat
yang luas. Dengan demikian, obat-obatan dengan struktur kimia yang beragam
dapat dimetabolisme dengan protein enzim tertentu. Ketika beberapa obat
dimetabolisme oleh isozim yang sama, interaksi penting secara klinis dapat terjadi.
Dalam hal ini, substrat (obat yang dimetabolisme oleh CYP) dapat dibedakan dari
inhibitor (obat yang terikat pada CYP dengan afinitas tinggi, mengganggu
pemecahan substrat, dan dimetabolisme sendiri dengan lambat) (A). Jumlah enzim
CYP hati merupakan penentu utama kapasitas metabolisme. Peningkatan
konsentrasi enzim biasanya menyebabkan metabolisme obat dipercepat. Banyak zat
endogen dan eksogen, seperti obat-obatan, dapat meningkatkan ekspresi enzim
CYP dan dengan demikian bertindak sebagai penginduksi CYP (p. 32). Banyak dari
penginduksi ini mengaktifkan faktor transkripsi spesifik dalam inti hepatosit, yang
mengarah ke aktivasi sintesis mRNA dan produksi selanjutnya dari protein isozim
CYP. Beberapa induser juga meningkatkan ekspresi transporter P-glikoprotein;
Akibatnya, peningkatan metabolisme oleh CYP dan peningkatan transpor membran
oleh P-glikoprotein dapat bekerja bersama untuk membuat obat menjadi tidak efektif.

Tabel di (B) memberikan gambaran umum tentang isozim CYP yang berbeda
bersama dengan substrat, inhibitor, dan indusernya. Jelas, ketika pasien akan
terpapar rejimen polifarmaseutik (terutama subjek multimorbid), akan kurang
bijaksana untuk memulai terapi tanpa memeriksa apakah obat yang sedang
dipertimbangkan termasuk penginduksi atau inhibitor CYP, beberapa di antaranya
dapat secara dramatis mengubah farmakokinetik.
Interaksi obat karena induksi atau penghambatan CYP. Interaksi yang mengancam
jiwa telah diamati pada pasien yang memakai penginduksi isozim CYP3A4 selama
pengobatan dengan ciclosporin untuk pencegahan penolakan transplantasi ginjal
dan hati. Asupan rifampisin [rifampisin] dan juga sediaan St. John’s wort (tersedia
tanpa resep) dapat meningkatkan ekspresi CYP3A4 sedemikian rupa sehingga
menurunkan kadar ciclosporin plasma di bawah kisaran terapeutik (C). Saat
imunosupresi menjadi tidak memadai, risiko penolakan transplantasi akan
meningkat. Dengan adanya rifampisin, obat lain yang merupakan substrat CYP3A4
mungkin menjadi tidak efektif. Untuk alasan ini, asupan rifampisin
dikontraindikasikan pada pasien HIV yang diobati dengan protease inhibitor.
Biasanya, inhibitor enzim CYP meningkatkan kadar obat dalam plasma yang
merupakan substrat dari enzim CYP yang sama; dengan cara ini, mereka
meningkatkan risiko efek toksik yang tidak diinginkan. Agen antijamur ketokonazol
meningkatkan nefrotoksisitas siklosporin dengan mekanisme tersebut (C).

REFERENSI: Lüllmann, H., Mohr, K., Hein, L. and Bieger, D., 2005. Color Atlas Of
Pharmacology. 3rd ed. Stuttgart: Thieme.

Tempat utama terjadinya metabolisme obat adalah di hati, tetapi ginjal, paru-paru
dan saluran pencernaan juga merupakan tempat metabolisme obat yang penting.
Ketika suatu obat digunakan secara oral, obat diabsorbsi melalui membran mukosa
usus halus atau dari lambung. Ketika obat keluar dari saluran pencernaan biasanya
dibawa melalui aliran darah menuju hati di mana akan mengalami metabolisme
pertama kali.

Metabolisme oleh enzim-enzim di hati disebut dengan presystemic atau first-pass

effect yang bisa mendeaktivasi obat. Jika sebagian fraksi obat mengalami
metabolisme maka diperlukan dosis obat yang lebih besar atau multiple dose untuk
mendapatkan efek yang diinginkan. Efek lain yang signifikan tetapi tidak diinginkan
adalah senyawa metabolit hasil metabolisme obat yang mungkin bersifat toksik
meskipun obat induk tidak bersifat toksik

Penelitian tentang metabolisme obat sangat penting untuk menentukan keamanan

penggunaan obat. Sebelum obat dapat digunakan pada manusia, metabolit yang
dihasilkan harus dapat diisolasi dan dibuktikan tidak toksik. Penelitian ini juga bisa
digunakan sebagai penuntun dalam pendekatan modifikasi obat. Setelah hasil
metabolisme diketahui sangat memungkinkan untuk dapat mendesain suatu
senyawa yang tidak aktif ketika digunakan tetapi dapat berubah menjadi aktif setelah
mengalami perubahan atau metabolisme oleh enzim-enzim metabolik. Senyawa
seperti ini biasanya disebut dengan prodrug. Biasanya hanya sejumlah kecil obat
yang diperlukan untuk menimbulkan respon yang diinginkan sehingga akan sulit
untuk dapat mendeteksi semua produk metabolitnya.

Metabolisme obat bisa mempengaruhi efek obat. Pada dasarnya, metabolisme obat
mengakibatkan deaktivasi efek farmakologis obat dengan mengubah struktur obat
sehingga tidak dapat dengan tepat berikatan pada reseptor target lebih lama dan
menjadi lebih mudah diekskresikan. Metabolisme obat bagaimana pun juga bisa
mengaktifkan suatu obat seperti pada obat yang disebut dengan prodrug. Respon
farmakologis suatu obat mungkin bisa berubah jika metabolit mempunyai aktivitas
baru; dalam beberapa kasus metabolit mempunyai aktivitas sama dan mempunyai
potensi yang mirip dengan obat. Perubahan absorpsi dan distribusi obat (dalam
jaringan atau organ di mana obat terakumulasi) juga bisa diakibatkan bila obat
diubah menjadi spesies yang jauh lebih polar.

Reaksi metabolisme obat (xenobiotik) secara umum dibagi menjadi dua yaitu reaksi
fase I dan reaksi fase II.

Transformasi (reaksi) fase I pada umumnya merupakan reaksi penambahan atau

pengubahan gugus fungsional atau penyiapan obat (xenobiotik) untuk memasuki
transformasi fase II yang meliputi reaksi: oksidasi, reduksi, hidrolisis. Hasil dari
transformasi fase I dapat langsung dikeluarkan dari dalam tubuh tetapi jika hasil
transformasi fase I masih kurang polar (belum bisa dikeluarkan dari dalam tubuh)
maka bisa masuk ke transformasi fase II.

Transformasi fase II disebut juga dengan reaksi konjugasi dan pasti menghasilkan
derivat senyawa yang polar. Transformasi fase II seperti: glukuronidasi dan ester
sulfat di mana hasil transformasi fase II akan diekskresikan melalui ginjal dan keluar
dari tubuh bersama urin.

Transformasi Fase I
1. Reaksi Oksidasi
Oksidasi merupakan jenis reaksi yang paling sering dijumpai. Reaksi oksidasi
dikatalis oleh suatu komplek enzim yang merupakan bagian integral dari
retikulum endoplasmik sel hati. Enzim kunci dalam reaksi oksidasi adalah
besihemesitokrom P-450 yang merupakan suatu flavoprotein yang
berpengaruh pada reaksi reduksi dan reoksidasi yang dapat mengubah
NADPH menjadi NADP+ . Angka 450 menunjukkan puncak serapan enzim
pada 450 nm setelah bereaksi dengan karbon monoksida. Obat yang
berinteraksi dengan enzim ini dapat diukur dengan melihat perubahan
spektrum serapannya. Berbagai macam reaksi oksidasi yang dapat terjadi
seperti: oksidasi alifatik; hidroksilasi aromatik; Ndealkilasi; O dan S-dealkilasi;
N-oksidasi menjadi N-oksida; Nhidroksilasi; Oksidasi pada sulfur menjadi
sulfoksida.
 Sitokrom P-450 merupakan enzim yang penting sekali untuk metabolisme
secara oksidatif aneka ragam substrat endogen (steroid, asam lemak,
prostaglandin, leukotriena), maupun substrat eksogen (obat, karsinogen
kimia, mutagen, dan pencemar lingkungan lainnya). Enzim-enzim yang terkait
atau berhubungan dengan sitokrom P-450 menunjuk sebagai suatu isoenzim.
Pada pembahasan terbatas suatu isoenzim merupakan suatu enzim (saling
terkait) yang mengkatalis reaksi yang sama dengan susbtrat yang sama.

REFERENSI: Rollando, 2017. PENGANTAR KIMIA MEDISINAL. [ebook] Malang:

CV. Seribu Bintang. Available at:
<http://eprints.machung.ac.id/942/1/1.1._Rollando_BUKU_REFERENSI_Pengantar_
Kimia_Medisinal.pdf> [Accessed 23 September 2020].

Humans are exposed daily to a wide variety of foreign compounds called xenobiotics
—substances absorbed across the lungs or skin or, more commonly, ingested either
unintentionally as compounds present in food and drink or deliberately as drugs for
therapeutic or “recreational” purposes. Exposure to environmental xenobiotics may
be inadvertent and accidental or—when they are present as components of air,
water, and food—inescapable. Some xenobiotics are innocuous, but many can
provoke biologic responses. Such biologic responses often depend on conversion of
the absorbed substance into an active metabolite. The discussion that follows is
applicable to xenobiotics in general (including drugs) and to some extent to
endogenous compounds.

WHY IS DRUG BIOTRANSFORMATION NECESSARY?

Renal excretion plays a pivotal role in terminating the biologic activity of some drugs,
particularly those that have small molecular volumes or possess polar
characteristics, such as functional groups that are fully ionized at physiologic pH.
However, many drugs do not possess such physicochemical properties.
Pharmacologically active organic molecules tend to be lipophilic and remain
unionized or only partially ionized at physiologic pH; these are readily reabsorbed
from the glomerular filtrate in the nephron. Certain lipophilic compounds are often
strongly bound to plasma proteins and may not be readily filtered at the glomerulus.
Consequently, most drugs would have a prolonged duration of action if termination of
their action depended solely on renal excretion.

An alternative process that can lead to the termination or alteration of biologic activity
is metabolism. In general, lipophilic xenobiotics are transformed to more polar and
hence more readily excreted products. The role that metabolism plays in the
inactivation of lipid-soluble drugs can be quite dramatic. For example, lipophilic
barbiturates such as thiopental and pentobarbital would have extremely long half-
lives if it were not for their metabolic conversion to more water-soluble compounds.

Metabolic products are often less pharmacodynamically active than the parent drug
and may even be inactive. However, some biotransformation products have
enhanced activity or toxic properties. It is noteworthy that the synthesis of
endogenous substrates
such as steroid hormones, cholesterol, active vitamin D congeners, and bile acids
involves many pathways catalyzed by enzymes associated with the metabolism of
xenobiotics. Finally, drug-metabolizing enzymes have been exploited in the design of
pharmacologically inactive prodrugs that are converted to active molecules in the
body.

GOOGLE TRANSLATE

Setiap hari, manusia terpapar berbagai senyawa asing yang disebut xenobiotik
— zat yang diserap ke seluruh paru-paru atau kulit atau, lebih umum, tertelan baik
secara tidak sengaja sebagai senyawa yang ada dalam makanan dan minuman atau
sengaja sebagai obat untuk tujuan terapeutik atau “rekreasi”. Paparan xenobiotik
lingkungan mungkin tidak disengaja dan tidak disengaja atau — saat mereka
hadir sebagai komponen udara, air, dan makanan — tidak bisa dihindari.
Beberapa xenobiotik tidak berbahaya, tetapi banyak yang dapat memicu
respons biologis. Respon biologis seperti itu seringkali bergantung pada konversi
zat yang diserap menjadi metabolit aktif. Pembahasan berikut dapat diterapkan pada
xenobiotik secara umum (termasuk obat-obatan) dan pada beberapa hal untuk
senyawa endogen.

MENGAPA BIOTRANSFORMASI OBAT DIPERLUKAN?

Ekskresi ginjal memainkan peran penting dalam menghentikan aktivitas biologis

beberapa obat, terutama yang memiliki volume molekul kecil atau memiliki
karakteristik polar, seperti gugus fungsi yang terionisasi penuh pada pH fisiologis.
Namun, banyak obat yang tidak memiliki sifat fisikokimia seperti itu. Molekul organik
aktif secara farmakologis cenderung lipofilik dan tetap tidak terionisasi atau hanya
terionisasi sebagian pada pH fisiologis; ini segera diserap kembali dari filtrat
glomerulus di nefron. Senyawa lipofilik tertentu seringkali terikat kuat pada protein
plasma dan mungkin tidak mudah disaring di glomerulus. Akibatnya, sebagian besar
obat akan memiliki durasi kerja yang lama jika penghentian kerjanya hanya
bergantung pada ekskresi ginjal.

Proses alternatif yang dapat menyebabkan penghentian atau perubahan aktivitas

biologis adalah metabolisme. Secara umum, xenobiotik lipofilik diubah menjadi
produk yang lebih polar dan karenanya lebih mudah diekskresikan. Peran
metabolisme dalam menonaktifkan obat yang larut dalam lemak bisa sangat
dramatis. Misalnya, barbiturat lipofilik seperti tiopental dan pentobarbital akan
memiliki waktu paruh yang sangat lama jika bukan karena konversi metaboliknya
menjadi senyawa yang lebih larut dalam air.

Produk metabolik seringkali kurang aktif secara farmakodinamik dibandingkan obat

induk dan bahkan mungkin tidak aktif. Namun, beberapa produk biotransformasi
memiliki aktivitas atau sifat toksik yang ditingkatkan. Perlu dicatat bahwa sintesis
substrat endogen seperti hormon steroid, kolesterol, vitamin D congeners aktif, dan
asam empedu melibatkan banyak jalur yang dikatalisasi oleh enzim yang terkait
dengan metabolisme xenobiotik. Akhirnya, enzim pemetabolisme obat telah
dieksploitasi dalam desain prodrug yang tidak aktif secara farmakologis yang
diubah menjadi molekul aktif di dalam tubuh.
REFERENSI: Katzung, B. et al. (2012). Basic & Clinical Pharmacology (12th ed.).
The McGraw-Hill Companies, Inc.