Professional Documents
Culture Documents
1. ĐẠI CƯƠNG
1.1. Khái niệm chung về virus
Virus, còn gọi là siêu vi khuẩn hay siêu vi trùng, là 1 vật thể nhỏ xâm nhiễm vào
cơ thể sống, thuộc loại ký sinh trùng. Virus có tính ký sinh nội bào bắt buộc; chúng
chỉ có thể sinh sản bằng cách xâm chiếm tế bào khác vì chúng thiếu bộ máy di truyền
để tự sinh sản. Thuật ngữ virus thường chỉ các vật thể xâm nhiễm sinh vật nhân chuẩn
(sinh vật đa bào hay đơn bào), trong khi thuật ngữ thực khuẩn thể
(bacteriophage hay phage) được dùng để chỉ các vật thể xâm nhiễm sinh vật nhân sơ
(vi khuẩn hoặc vi khuẩn cổ). Mọi virus đều có 2 thành phần: nucleic acid và vỏ bọc
bên ngoài. Nucleic acid của virus gồm có 1 hoặc 2 chuỗi DNA
(deoxyribonucleic acid) hoặc RNA (ribonucleic acid). Vỏ protein được gọi là capsid,
một số virus có cả vỏ lipoprotein. Lớp vỏ của virus có thể chứa các protein kháng
nguyên. Virus phải sống ký sinh trong tế bào vật chủ, sự sao chép của chúng phụ
thuộc chủ yếu vào các quá trình tổng hợp của tế bào vật chủ.
1.1.1. Virus có nucleic acid là DNA
- Loại DNA virus bao gồm: Poxvirus (gây bệnh đậu mùa), Herpesvirus (gây bệnh
thuỷ đậu, herpes, zona), Adenovirus (gây viêm kết mạc, viêm họng), HepaDNAvirus
(gây viêm gan B) và Human papillomavirus (HPV)(gây bệnh hột cơm).
- Sự phát triển, nhân lên: sau khi thâm nhập được vào nhân tế bào vật chủ, DNA
virus được sao mã sớm vào RNA thôngtin (messenger RNA - mRNA) bởi mRNA
polymerase của tế bào vật chủ, mRNA được dịch mã theo cách thông thường của tế
bào vật chủ để thành các protein đặc hiệu của virus. Riêng virus đậu mùa, do có RNA
polymerase (RNAP, RNApol) (là enzyme xúc tác cho quá trình tổng hợp RNA) riêng
nên có thể sao chép ngay trong bào tương của tế bào vật chủ.
1.1.2. Virus có nucleic acid là RNA
- Loại RNA virus bao gồm: Rubellavirus (gây bệnh Rubeon (Rubella, còn gọi là
bệnh sởi Đức - German measles)), Rhabdovirus (gây bệnh dại), PicoRNAvirus (gây
bệnh bại liệt, viêm màng não, cảm lạnh), Arenavirus (gây viêm màng não, sốt Lassa -
Lassa fever...), Arbovirus (gây sốt vàng), Orthomyxovirus (gây bệnh cúm),
Paramyxovirus (gây bệnh sởi, quai bị).
- Sự phát triển nhân lên: với RNA virus, việc sao chép trong tế bào vật chủ sẽ dựa
vào hoặc là các enzyme trong virion (hạt virus) để tổng hợp mRNA cho nó, hoặc là
RNA virus được dùng như chính mRNA của nó. mRNA được dịch mã thành các
protein virus, kể cả RNA polymerase, enzyme chi phối sự tổng hợp nhiều mRNA
virus.
Một nhóm RNA virus trong loại này là Retrovirus có chứa enzyme sao mã ngược
RT (RT = reverse transcriptase, còn gọi là RNA-dependent DNA polymerase), tạo
DNA từ RNA virus. Sau đó, bản sao DNA tích hợp vào bộ gen (genome) của vật chủ
(lúc đó được coi như provirus) và được sao mã thành cả RNA genome và mRNA để
dịch mã thành các protein virus (HIV = Human immunodeficiency virus).
Trong nhiều bệnh nhiễm virus, đỉnh điểm của sự sao chép của virus là vào ngay
trước lúc triệu chứng lâm sàng xuất hiện. Vì vậy để đạt hiệu quả điều trị tối ưu nên
RT
. Mạch đơn RNA mạch kép DNA
Integrase
. DNA virus nhập vào DNA vật chủ
Cơ chế phiên mã bình
. DNA hoà nhập RNA mới của virus
(provirus) thường của tế bào vật chủ
Protease
protein của virus
Hiệu quả
Tên gốc Tên thương mại
kháng HIV
Thuốc ức chế nucleoside
reverse-transcriptase (NARTIs hoặc
NRTIs)
Zidovudine hoặc azidothymidine (ZDV) Retrovir, retrovis ++
Didanosine (2',3'-dideoxyinosine, ddI, Videx, videx EC ++
DDI)
Stavudine (2'-3'-didehydro-2'-3'- Zerit ++
dideoxythymidine, d4T)
Zalcitabine (2'-3'-dideoxycytidine, ddC), Hivid +
also called dideoxycytidine
Lamivudine (2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine, Zeffix, heptovir, ++
commonly called 3TC) epivir, epivir-HBV
Thuốc ức chế non-nucleoside
reverse-transcriptase (NNRTIs)
Nevirapine Viramune +++
Efavirenz Sustiva, stocrin +++
Thuốc ức chế protease
(Protease inhibitors - PIs)
Saquinavir Invirase, fortovase ++
Indinavir (IDV) Crixivan +++
Ritonavir Norvir +++
Nelfinavir Viracept +++
Amprenavir (ngừng sản xuất từ 2004) Agenerase +++
Fosamprenavir (là tiền thuốc của Lexiva, telzir
amprenavir)
Lopinavir (ABT-378) Kaletra (đắt), aluvia +++
(rẻ)
Các thuốc chống HIV đang được dùng (bảng 2.) hiện còn rất đắt và nhiều thuốc
còn đang ở giai đoạn thử lâm sàng.
Các thuốc này phần lớn còn đang được nghiên cứu và đánh giá trên lâm sàng.
Dưới đây là một số thuốc đại diện, hiện có ở Việt Nam (xem phần 2.1.4.).
2.1.3. Nguyên tắc sử dụng thuốc chống HIV
Sau nhiều năm theo dõi điều trị, WHO đã đưa ra một số khuyến cáo sau:
- Các liệu pháp điều trị phải theo hướng dẫn toàn quốc. Liệu pháp hàng đầu có thể
là:
+ Zidovudine (ZDV) + lamivudine (3TC) + nevirapine.
+ ZDV + 3TC + nelfinavir.
+ ZDV + 3TC + lopinavir (hoặc indinavir hay saquinavir).
- Sử dụng 2 thuốc không còn được coi là thích hợp.
- Sự tuân thủ có ý nghĩa quan trọng hơn sự lựa chọn thuốc.
Thymidine Zidovudine
Hình 4. Công thức cấu tạo của zidovudine
* Dược động học
- Hấp thu: nhanh qua ống tiêu hóa. Sinh khả dụng đường uống từ 60 - 70 % và có
thể bị giảm khi ăn nhiều chất béo. Đạt Cmax. sau khi uống 0,5 - 1,5 h.
- Phân phối: gắn 34 - 38 % với protein huyết tương. Phân bố vào mọi mô, nồng độ
trong dịch não tuỷ bằng 60 % trong huyết tương.
- Chuyển hóa: chủ yếu ở gan bằng phản ứng liên hợp với glucuronic acid.
- Thải trừ: chủ yếu qua thận ( 90 %). t1/2 1,1 ± 0,2 h, nhưng dạng có hoạt tính
trong tế bào có t1/2 3 h.
* Tác dụng dược lý
Zidovudine là chất tổng hợp, dẫn xuất của thymidine, lúc đầu để chống ung thư
nhưng không hiệu quả (Horwitz, Michigan Cancer Foundation, 1964), sau thấy có tác
dụng chống virus (Ostertag, 1974) và đến 1985 thì Mitsuya lần đầu tiên thấy có tác
dụng ức chế được HIV-1 in vitro. Thuốc có tác dụng ức chế in vitro sự sao chép của
các Retrovirus, đặc biệt là virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). In vitro,
zidovudine chống được HIV-1, HIV-2 và các virus hướng tế bào lympho T của người
(Human T-cell lymphotropic virus - HTLV, còn gọi là Adult T-cell lymphoma virus).
Sự ức chế cạnh tranh RT của HIV mạnh hơn gấp 100 lần so với sự ức chế DNA
polymerase của tế bào vật chủ.
* Cơ chế tác dụng
Sau khi nhập vào tế bào, zidovudine cũng phải được phosphoryl hóa 3 lần. Thuốc
được chuyển thành zidovudine monophosphate bởi thymidine kinase của tế bào, cuối
Purine Didanosine
Penciclovir Famciclovir
Hình 12. Công thức cấu tạo của penciclovir và famciclovir
2.2.4.1. Dược động học
- Khi uống famciclovir được chuyển thành penciclovir qua chuyển hóa ở gan do
khử acetyl của chuỗi bên và oxy hóa nhân purine. Đạt C max. = 2 mcg/mL khi uống với
liều 250 mg.
- Thải trừ chủ yếu qua thận (trên 90 %) (lọc qua cầu thận và bài xuất tích cực qua
ống thận dưới dạng không chuyển hóa). t1/2 của penciclovir khoảng 2 h. t1/2 của dạng
penciclovir triphosphate trong tế bào là 7 - 20 h nên hiệu quả kháng virus kéo dài.
2.2.4.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng
Có tác dụng kháng HSV-1, HSV-2, VZV, EBV và virus viêm gan B (HBV).
Sau khi uống, famciclovir được chuyển nhanh chóng thành penciclovir do chuyển
hóa qua gan lần thứ 1. Penciclovir là dạng hoạt tính của thuốc, có nhiều điểm giống
aciclovir.
Penciclovir cũng phải phosphoryl hóa 3 lần để thành penciclovir triphosphate có
hoạt tính ức chế tranh chấp với DNA polymerase của virus. Penciclovir triphosphate
ức chế DNA polymerase virus yếu hơn aciclovir triphosphate 100 lần, nhưng nồng độ
lại giữ được cao và lâu hơn trong tế bào nhiễm virus.
Khác với aciclovir, penciclovir không làm kết thúc tổng hợp chuỗi DNA.
Có kháng chéo giữa acyclovir là famciclovir.
2.2.4.3. Chỉ định
- Herpes sinh dục thời kì đầu.
- Herpes sinh dục tái nhiễm.
2.2.4.4. Chống chỉ định - thận trọng
- Suy gan và/ hoặc suy thận nặng.
- Quá mẫn cảm với thuốc.
- Thận trọng: rối loạn chức năng gan và/ hoặc thận, phụ nữ có thai hoặc đang cho
con bú.
1. Đào Văn Phan (2016), Bài 15. Thuốc kháng virus, Dược lý học (dùng cho đào
tạo bác sĩ đa khoa), Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam - Hà Nội, trang 221-229.
2. Đào Thị Vui (2016): Chương 13. Thuốc kháng virus, Dược lý học tập 2 (sách
đào tạo dược sĩ đại học), Nhà xuất bản Y học - Hà Nội, trang 230-241.
3. Elizabeth Sherman (2015), Antiviral Drugs, Lippincott Illustrated Reviews:
Pharmacology, 6th edition, pp. 567- 586.
4. Sharon Safrin (2018): Chapter 49. Antiviral agents, Basic and Clinical
Pharmacology, 14th edition, Publisher: McGraw-Hill Education, The United
States of America, pp. 863-894.