THUỐC KHÁNG VIRUS (ANTIVIRAL DRUGS)

1. ĐẠI CƯƠNG
1.1. Khái niệm chung về virus
Virus, còn gọi là siêu vi khuẩn hay siêu vi trùng, là một vật thể nhỏ xâm nhiễm
vào cơ thể sống, thuộc loại ký sinh trùng. Virus có tính ký sinh nội bào bắt buộc;
chúng chỉ có thể sinh sản bằng cách xâm chiếm tế bào khác vì chúng thiếu bộ máy di
truyền để tự sinh sản. Mọi virus đều có 2 thành phần: nucleic acid và vỏ bọc bên
ngoài. Nucleic acid của virus gồm có 1 hoặc 2 chuỗi DNA (deoxyribonucleic acid)
hoặc RNA (ribonucleic acid ). Vỏ protein được gọi là capsid, một số virus có cả vỏ
lipoprotein. Lớp vỏ của virus có thể chứa các protein kháng nguyên. Virus phải sống
ký sinh trong tế bào vật chủ, sự sao chép của chúng phụ thuộc chủ yếu vào các quá
trình tổng hợp của tế bào vật chủ.
1.2. Các giai đoạn phát triển nhân lên của virus và cơ sở dùng thuốc kháng
virus: đọc sách giáo khoa.
1.3. Phân loại thuốc kháng virus
1.3.1. Thuốc kháng HIV (thuốc kháng virus sao chép ngược)
- Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược loại nucleoside (nucleoside analog
reverse-transcriptase inhibitors - NARTIs hoặc NRTIs)): zidovudine, didanosine,
stavudine, zalcitabine, lamivudine, entecavir (biệt dược: baraclude), tenofovir
disoproxil (biệt dược: viread)...
- Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược loại non-nucleoside (non-nucleoside
reverse-transcriptase - NNRTIs): nevirapine, efavirenz…
- Thuốc ức chế enzyme protease (protease inhibitors - PIs): indinavir, ritonavir,
nelfinavir, fosamprenavir, lopinavir, saquinavir, atazanavir...
1.3.2. Thuốc kháng virus herpes
Gồm aciclovir và valaciclovir, ganciclovir và valganciclovir, penciclovir và
famciclovir, cidofovir, foscarnet, fomivirsen, trifluridine…
1.3.3. Thuốc kháng virus cúm
Gồm amantadin, rimantadin, ribavirin, oseltamvir, zanamivir, IFN...
1.3.4. Thuốc kháng virus khác
- Thuốc kháng virus đậu mùa:
+ Các thuốc cổ điển: isatin-beta-thiosemicarbazone, N-methyl-isatin-beta-
thiosemicarbazone (biệt dược: marburan).
+ Thuốc mới: HDP-cidofovir (dạng uống), cidofovir (dạng tiêm IV).
- Thuốc kháng virus viêm gan (Hepatitis virus):
+ Các thuốc kháng virus: hay dùng NARTIs (NRTIs)): entecavir, tenoforvir (2
thuốc ít bị kháng nhất)...
+ Các thuốc hỗ trợ chức năng và bảo vệ tế bào gan.
+ Các thuốc kích thích điều biến miễn dịch: IFN…
2. CÁC THUỐC
2.1. Thuốc kháng virus sao chép ngược
Đây là các thuốc chống Human immunodeficiency virus (HIV).
2.1.1. Vài nét về HIV: đọc sách giáo khoa.

ThS. Nguyễn Thái Biềng K85-HVQY Thuốc kháng virus 1

2.1.2. Các cách tác dụng của thuốc kháng virus: đọc sách giáo khoa.
2.1.3. Nguyên tắc sử dụng thuốc chống HIV
Sau nhiều năm theo dõi điều trị, WHO đã đưa ra một số khuyến cáo sau:
- Các liệu pháp điều trị phải theo hướng dẫn toàn quốc. Liệu pháp hàng đầu có thể
là:
+ Zidovudine (ZDV) + lamivudine (3TC) + nevirapine.
+ ZDV + 3TC + nelfinavir.
+ ZDV + 3TC + lopinavir (hoặc indinavir hay saquinavir).
- Sử dụng 2 thuốc không còn được coi là thích hợp.
- Sự tuân thủ có ý nghĩa quan trọng hơn sự lựa chọn thuốc.
- Phụ nữ mang thai và trẻ nhỏ cũng phải được điều trị phối hợp thuốc tối ưu.
Bảng 1. Các thuốc chống HIV

Hiệu quả
Tên gốc Tên thương mại
kháng HIV
Thuốc ức chế enzyme sao chép
ngược loại nucleoside (NARTIs hoặc
NRTIs)
Zidovudine hoặc azidothymidine Retrovir, retrovis ++
(ZDV)
Didanosine (2',3'-dideoxyinosine, ddI, Videx, videx EC ++
DDI)
Stavudine (2'-3'-didehydro-2'-3'- Zerit ++
dideoxythymidine, d4T)
Zalcitabine (2'-3'-dideoxycytidine, Hivid +
ddC), also called dideoxycytidine
Lamivudine (2',3'-dideoxy-3'- Zeffix, heptovir, epivir, ++
thiacytidine, commonly called 3TC) epivir-HBV
Thuốc ức chế enzyme sao chép
ngược loại nonnucleoside (NNRTIs)
Nevirapine Viramune +++
Efavirenz Sustiva, stocrin +++
Thuốc ức chế protease (PIs)
Saquinavir Invirase, fortovase ++
Indinavir (IDV) Crixivan +++
Ritonavir Norvir +++
Nelfinavir Viracept +++
Amprenavir (ngừng sản xuất từ 2004) Agenerase +++
Fosamprenavir (là tiền thuốc của Lexiva, telzir
amprenavir)
Lopinavir (ABT-378) Kaletra (đắt), aluvia +++
(rẻ)

ThS. Nguyễn Thái Biềng K85-HVQY Thuốc kháng virus 2

2.1.4. Các thuốc
2.1.4.1. Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược loại nucleoside (NARTIs hoặc
NRTIs)
a. Zidovudine
* Tên khác: azidothymidine.
- Viết tắt: ZDV.
- Chú ý: tên viết tắt AZT đã được dùng để chỉ thuốc azathioprine (1 thuốc ức chế
miễn dịch, có mã ATC: L04A X01), không dùng cho zidovudine (mã ATC: J05A
F01) nữa.
* Biệt dược: retrovir, retrovis...

Thymidine Zidovudine
Hình 1. Công thức cấu tạo của zidovudine
* Tác dụng dược lý
Zidovudine là chất tổng hợp, dẫn xuất của thymidine, lúc đầu để chống ung thư
nhưng không hiệu quả (Horwitz, Michigan Cancer Foundation, 1964), sau thấy có tác
dụng chống virus (Ostertag, 1974) và đến 1985 thì Mitsuya lần đầu tiên thấy có tác
dụng ức chế được HIV-1 in vitro. Thuốc có tác dụng ức chế in vitro sự sao chép của
các Retrovirus, đặc biệt là virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV). In vitro,
zidovudine chống được HIV-1, HIV-2 và các virus hướng lympho T của người
(Human T-cell lymphotropic virus – HTLV, còn gọi là Adult T-cell lymphoma virus).
Sự ức chế cạnh tranh RT của HIV mạnh hơn gấp 100 lần so với sự ức chế DNA
polymerase của tế bào vật chủ.
* Cơ chế tác dụng
Sau khi nhập vào tế bào, zidovudine cũng phải được phosphoryl hóa 3 lần. Thuốc
được chuyển thành zidovudine monophosphate bởi thymidine kinase của tế bào, cuối
cùng thành zidovudine 5-triphosphate (có hoạt tính) nhờ một số enzyme khác của tế
bào. Trong tế bào, dạng hoạt tính có t1/2  3 h. Zidovudine 5-triphosphate ức chế cạnh
tranh với deoxythymidine triphosphate (dTTP) của enzyme RT. dTTP là 1 trong 5
loại nucleoside triphosphates được sử dụng trong quá trình tổng hợp DNA của virus
in vivo. Ngoài ra zidovudine 5-triphosphate còn tranh chấp với thymidine
triphosphate (TTP) để tích hợp vào DNA provirus, làm kết thúc sớm chuỗi DNA, tạo
ra DNA provirus không hoàn chỉnh.
* Chỉ định
- Nhiễm HIV/AIDS có số lượng tế bào CD 4 (CD = cluster of differentiation hoặc
cluster of designation) ≤ 500/mm3 (bình thường: 500 - 1.600/mm3).

ThS. Nguyễn Thái Biềng K85-HVQY Thuốc kháng virus 3

 - Người bệnh có triệu chứng liên quan đến HIV hoặc những người tuy không có
triệu chứng nhưng có các chỉ số xét nghiệm bất thường cho thấy có suy giảm miễn
dịch do HIV.
- Dự phòng lây truyền HIV từ mẹ sang thai.
* Chống chỉ định
- Người có lượng bạch cầu trung tính < 0,75×10 9/L, hoặc có lượng hemoglobin <
75 g/L.
- Suy gan và/ hoặc suy thận nặng.
- Quá mẫn cảm với thuốc…
* Thận trọng (cần giảm liều hoặc điều trị ngắt quãng)
- Rối loạn chức năng gan và/ hoặc thận.
- Mắc bệnh về máu: giảm bạch cầu hạt (bạch cầu trung tính < 1×10 9/L), giảm tiểu
cầu, thiếu máu nặng… (cần phải truyền máu).
- Mắc bệnh cơ.
- Người cao tuổi vì chức năng gan, thận giảm.
- Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú:
+ Thời kỳ mang thai: độ an toàn của việc dùng zidovudine cho người mẹ và thai
trong 3 tháng đầu của thai kỳ chưa được xác định. Tuy nhiên, do nguy cơ lây truyền
dọc HIV (từ mẹ sang con) rất cao nên cần phải điều trị cho người mang thai có
HIV(+).
+ Thời kỳ cho con bú: phụ nữ bị nhiễm HIV không nên cho con bú để tránh lây
truyền cho trẻ lúc đó có thể chưa bị nhiễm.
* Tác dụng không mong muốn
- Giai đoạn sớm (thường xảy ra trong 1 tháng đầu):
+ Rối loạn tiêu hóa: chán ăn, khó tiêu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy...
+ Trên máu: thiếu máu hồng cầu khổng lồ, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Nếu
nặng gây suy tủy toàn bộ. Thường gặp giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu khi
dùng thuốc liều cao (1.200 - 1.500 mg/24 h) và trong số những người bệnh đã có tiền
sử giảm bạch cầu trung tính hoặc thiếu máu, đặc biệt ở người suy tủy và có số lượng
tế bào CD4 < 100/mm3. Ở người nhiễm HIV nặng, nguy cơ độc với máu từ 25 - 30 %.
Nên kiểm tra huyết học 2 tuần một lần, trong vòng 3 tháng đầu điều trị và sau đó mỗi
tháng một lần.
+ Gan: viêm gan ứ mật, thoái hóa mỡ...
+ Thần kinh - tâm thần: mệt mỏi, đau đầu nặng, mất ngủ, khó chịu, chóng mặt,
hội chứng hưng cảm, co giật, rối loạn tâm thần, lú lẫn, sốt, run, đau cơ, bệnh khớp,
hội chứng viêm đa cơ, có thể gây liệt...
+ Dị ứng: nổi ban, nhiễm sắc tố móng, rụng lông tóc, hoại tử biểu bì...
- Giai đoạn muộn (6 - 17 tháng): tụ sắc tố ở các móng, cơn co giật, hội chứng
giống viêm đa cơ... Tỷ lệ TDKMM và mức độ trầm trọng sẽ lớn hơn khi bệnh AIDS
đang tiến triển hoặc được điều trị muộn.
Cần thông báo cho người bệnh biết dùng thuốc không theo đơn hoặc tự điều trị
cũng có thể làm tăng nguy cơ độc tính.
* Chế phẩm và liều lượng: đọc sách giáo khoa.
b. Didanosine
* Tên khác: 2',3'-dideoxyinosine, ddI, DDI.

ThS. Nguyễn Thái Biềng K85-HVQY Thuốc kháng virus 4

* Biệt dược: videx, videx EC (EC = enteric coated (delayed release))...
* Tác dụng dược lý
Didanosine là chất tương tự nucleoside purine, được nghiên cứu từ 1989 và dùng
điều trị từ cuối năm 1991. Tác dụng cả trên HIV-1 và HIV-2.

Purine Didanosine

Dideoxyadenosine triphosphate Deoxyadenosine triphosphate

(ddATP) (dATP)
Hình 2. Công thức cấu tạo của didanosine
* Cơ chế tác dụng
Thuốc ức chế HIV do ức chế enzyme sao chép ngược (RT) của virus. Sau khi
thâm nhập vào tế bào, dưới tác dụng của enzyme chuyển hóa nội bào, didanosine
được 3 lần phosphoryl hóa để thành dạng có hoạt tính là ddATP, ức chế cạnh tranh
(tranh chấp) với deoxyadenosine triphosphate (dATP) ức chế RT của virus, đồng thời
ngăn cản kéo dài chuỗi DNA, ngăn cản tổng hợp DNA của provirus.
* Chỉ định
- Như của zidovudine.
- Dùng cho trẻ em > 6 tháng tuổi và người lớn bị nhiễm HIV không dung nạp với
ZDV, hoặc dùng ZDV hơn 4 tháng nhưng bệnh ít thuyên giảm.
* Chống chỉ định
- Suy gan và/ hoặc suy thận nặng.
- Quá mẫn cảm với thuốc...
* Thận trọng
- Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú. Người mẹ có HIV(+) đang dùng thuốc
không nên cho con bú.

ThS. Nguyễn Thái Biềng K85-HVQY Thuốc kháng virus 5

 - Có tiền sử viêm tụy, mắc bệnh gan, thận, bệnh thần kinh ngoại vi
(peripheral neuropathy), bệnh phenylketon niệu (phenylketonuria - PKU), urea máu
cao...
* Tác dụng không mong muốn
- Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy...
- Máu: giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu...
- Viêm tụy: thường gặp nhất, liên quan đến liều dùng, nhất là khi dùng liều > 12,5
mg/kg. Tỷ lệ thường gặp là 6 - 28 %.
- Bệnh thần kinh ngoại vi: bệnh nhân dùng thuốc có thể bị bệnh thần kinh ngoại
biên nhiễm độc ở các chi, đặc trưng bởi việc tê đầu chi, hai bên, đối xứng, cảm giác
kiến bò, đau bàn chân, và ít gặp hơn là đau bàn tay... (cần ngừng thuốc cho tới khi hết
triệu chứng). Tỷ lệ thường gặp là 6 - 28 %.
- Rối loạn chuyển hóa: tăng acid uric máu, nhiễm toan chuyển hoá (nhiễm lactic
acid), tăng glucose máu...
- Độc với gan: gây viêm gan, gan nhiễm mỡ, suy gan không rõ căn nguyên, tăng
transaminase máu...
- Trên mắt: viêm thần kinh thị giác hoặc võng mạc, đặc biệt khi dùng liều cao kéo
dài.
- Dị ứng ngoài da.
- Các rối loạn khác: sốt, rét run, nhức đầu, đau cơ, bội nhiễm...
* Chế phẩm và liều lượng: đọc sách giáo khoa.
c. Các thuốc khác: đọc sách giáo khoa.
2.1.4.2. Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược không phải nucleoside (NNRTIs)
a. Nevirapine
* Biệt dược: viramune.
* Tác dụng dược lý
Là thuốc antiretroviral
(NNRTIs). Tác động mạnh trên HIV-1,
kể cả các virion ngoài tế bào.
Hình 3. Nevirapine
* Cơ chế tác dụng
Nevirapine khuếch tán vào trong tế bào, gắn vào RT, làm thay đổi hình dáng và
bất hoạt enzyme.
* Chỉ định
Như của zidovudine.
* Chống chỉ định
- Suy gan và/ hoặc suy thận nặng.
- Quá mẫn cảm với thuốc...
* Thận trọng
- Phụ nữ có hoặc đang cho con bú.
- Rối loạn chức năng gan và/ hoặc thận.
* Tác dụng không mong muốn
- Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng...

ThS. Nguyễn Thái Biềng K85-HVQY Thuốc kháng virus 6

 - Dị ứng ngoài da: phát ban, hội chứng Steven - Johnsons, hoại tử biểu bì da
nhiễm độc...
- Độc với gan, thận: viêm gan, viêm thận...
- TDKMM khác: đau cơ, sốt, ngủ gà...
* Chế phẩm và liều lượng: đọc sách giáo khoa.
b. Efavirenz: đọc sách giáo khoa.
2.1.4.3. Thuốc ức chế enzyme
protease (PIs)
a. Indinavir
* Tên khác: IDV.
* Biệt dược: crixivan.
* Tác dụng - cơ chế tác dụng: thuốc
có tác dụng ức chế HIV-1 do ức chế
protease.
* Chỉ định: thuốc thường dùng kết hợp
với một thuốc kháng virus ức chế
enzyme sao chép ngược để làm chậm Hình 4. Indinavir
kháng thuốc.
* Chống chỉ định
- Suy gan và/ hoặc suy thận nặng.
- Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
- Quá mẫn cảm với thuốc...
* Thận trọng
- Rối loạn chức năng gan và/ hoặc thận.
- Đái tháo đường: do các PIs làm tăng đường máu.
- Các bệnh máu (bệnh ưa chảy máu - Haemophilia...): do PIs làm giảm tiểu cầu.
- Rối loạn tiêu hóa (ỉa chảy nặng...): thuốc bị giảm hấp thu.
* Tác dụng không mong muốn
Có nhiều tác dụng không mong muốn:
- Rối loạn tiêu hóa: đắng miệng, buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy...
- Rối loạn thần kinh: nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi, choáng váng, mất ngủ...
- Trên máu: thiếu máu tan máu cấp, giảm tiểu cầu, gây chảy máu...
- Trên gan, thận: viêm gan, tăng bilirubin máu, sỏi thận (nên uống nhiều nước >
1,5 L/24 h), viêm thận...
- Trên chuyển hóa: làm tăng đường máu, làm nặng thêm bệnh đái tháo đường.
- Dị ứng ngoài da, rối loạn sắc tố ở da...
* Chế phẩm và liều lượng: đọc sách giáo khoa.

ThS. Nguyễn Thái Biềng K85-HVQY Thuốc kháng virus 7

b. Ritonavir
* Biệt dược: norvir.
* Đặc điểm tác dụng
- Thuốc ức chế đặc hiệu HIV-1
protease.
- Sinh khả dụng 60 - 80 %.
- Tác dụng không mong muốn: rối
loạn tiêu hóa, tê bì, tăng transaminase,
tăng triglycerid máu...
- Cũng ức chế mạnh cytochromes
P450 (CYPs) như indinavir nên có
tương tác với nhiều thuốc.
c. Các thuốc khác: đọc sách giáo khoa Hình 5. Ritonavir
2.2. Thuốc kháng virus Herpes
2.2.1. Aciclovir
2.2.1.1. Tên khác: acyclovir,
acycloguanosine (ACV), là dẫn xuất
guanosine.
2.2.1.2. Biệt dược: cyclovir, herpex,
acivir, acivirax, zovirax, zovir...
2.2.1.3. Tác dụng
- Kháng HSV cả type 1 và 2
(HSV-1 và 2). Hình 6. Công thức của aciclovir
- Kháng virus gây bệnh thủy đậu và zona (VZV).
2.2.1.4. Cơ chế tác dụng
- Aciclovir ức chế tổng hợp DNA virus (ức chế quá trình sao mã của virus) để có
hoạt tính, aciclovir được phosphoryl hóa 3 lần:
+ Phosphoryl hóa lần thứ I do thymidine kinase (thymidine kinase là 1 loại
enzyme phosphotransferase (enzyme kinase) đặc hiệu của virus (HSV) tạo thành dẫn
xuất monophosphate.
+ Phosphoryl lần thứ II và III do các enzyme của tế bào vật chủ, để thành các hợp
chất di- và tris-phosphate. Ái lực của HSV thymidine kinase mạnh hơn khoảng 200
lần so với enzyme của vật chủ, vì vậy aciclovir được họat hóa hầu như chọn lọc trong
các tế bào nhiễm HSV.
- Aciclovir triphosphate ức chế tổng hợp DNA virus theo 2 cơ chế:
+ Tranh chấp với deoxyguanosine triphosphate (dGTP) nội sinh của DNA
polymerase của virus, nên ức chế DNA polymerase của virus mạnh hơn nhiều so với
tế bào của vật chủ.
+ Gắn chặt vào DNA virus như chất kết thúc chuỗi DNA.
2.2.1.5. Chỉ định
- Herpes sinh dục, môi.
- HSV não và nhiễm HSV ở trẻ mới sinh.
- Bệnh thủy đậu và zona: VZV kém nhạy cảm hơn HSV.

ThS. Nguyễn Thái Biềng K85-HVQY Thuốc kháng virus 8

2.2.1.6. Chống chỉ định - thận trọng
- Quá mẫn cảm với thuốc.
- Thận trọng: suy thận, bệnh lý thần kinh, mất nước, phụ nữ có thai hoặc đang cho
con bú, người già...
2.2.1.7. Tác dụng không mong muốn
- Có thể gặp rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, chóng mặt.
- Đôi khi gặp suy thận và triệu chứng thần kinh (kích động, ảo giác, run cơ, co
giật, mê sảng...), do truyền tĩnh mạch, do đó cần truyền tĩnh mạch chậm và bù đầy đủ
nước.
2.2.1.8. Chế phẩm và liều lượng: đọc sách giáo khoa.
2.2.2. Các thuốc khác: đọc sách giáo khoa.
2.3. Các thuốc kháng virus khác: đọc sách giáo khoa.

ThS. Nguyễn Thái Biềng K85-HVQY Thuốc kháng virus 9

 CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ

1. Trình bày phân loại thuốc kháng virus ?

2. Trình bày các đặc điểm dược động học và dược lực học của các thuốc ức chế
nucleoside reverse-transcriptase (NARTIs hoặc NRTIs): zidovudine, didanosine ?
3. Trình bày các đặc điểm dược động học của thuốc ức chế non-nucleoside reverse-
transcriptase (NNRTIs): nevirapine ?
4. Trình bày các đặc điểm dược động học và dược lực học của các thuốc ức chế
enzyme protease (PIs): indinavir, ritonavir ?
5. Trình bày các đặc điểm dược động học và dược lực học của thuốc kháng virus
herpes: aciclovir ?

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Đào Văn Phan (2016), Bài 15. Thuốc kháng virus, Dược lý học (dùng cho đào
tạo bác sĩ đa khoa), Nhà xuất bản Giáo dục Việt Nam - Hà Nội, tr. 221-229.
2. Đào Thị Vui (2016): Chương 13. Thuốc kháng virus, Dược lý học tập 2 (sách
đào tạo dược sĩ đại học), Nhà xuất bản Y học - Hà Nội, tr. 230-241.
3. Elizabeth Sherman (2015), Antiviral Drugs, Lippincott Illustrated Reviews:
Pharmacology, 6th edition, pp. 567- 586.
4. Sharon Safrin (2018): Chapter 49. Antiviral agents, Basic and Clinical
Pharmacology, 14th edition, Publisher: McGraw-Hill Education, The United
States of America, pp. 863-894.

Ngày 09 tháng 09 năm 2019

Người soạn

Đại tá Thạc sĩ Nguyễn Thái Biềng

ThS. Nguyễn Thái Biềng K85-HVQY Thuốc kháng virus 10