TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ MÔN HOÁ DƯỢC

CHỦ ĐỀ SEMINAR

ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC KHÁNG

VIRUS HIV
THUỐC LAMIVUDIN

TỔ 7 – A1K73
Mục lục
 ĐẶT VẤN ĐỀ

HIV là một hội chứng gây suy giảm miễn dịch ở người do nhiễm phải virus
HIV (Human Immunodeficiency Virus). Virus gây nên bệnh HIV thuộc họ
Retroviridae, là loại virus có vật chất di truyền là RNA một sợi dương có áo
ngoài. Khi xâm nhập vào cơ thể, virus nhân lên và tấn công hệ miễn dịch của
người bệnh bao gồm các đại thực bào, các lympho bào T. Kết quả làm suy giảm
chức năng miễn dịch, tạo điều kiện cho sự phát triển hoặc xâm nhập của các vi
sinh vật gây hại nên HIV còn gọi là bệnh cơ hội.

Ước tính, Việt Nam hiện có khoảng 230.000 người nhiễm HIV, trong đó có
211.988 người nhiễm HIV hiện đang còn sống đã được phát hiện. Tỷ lệ nhiễm
HIV đã giảm rõ rệt trong nhóm nghiện chính ma túy (từ gần 30% năm 2007
xuống còn 10% hiện nay) và phụ nữ mại dâm (từ 6% 2007 xuống 2,5% hiện
nay). Tuy nhiên, tỷ lệ nhiễm HIV đang tăng rất nhanh trong nhóm nam quan hệ
tình dục đồng giới (MSM) và tỷ lệ lây nhiễm HIV qua đường tình dục ngày càng
tăng, chiếm đến 70% người nhiễm HIV mới được phát hiện hàng năm.

Việc nghiên cứu và phát triển các nhóm thuốc để điều trị bệnh HIV là việc
vô cùng cấp thiết và được đặt ưu tiên lên hàng đầu. Lamivudine, thường được
gọi là 3TC, là một loại thuốc kháng virus được sử dụng để phòng ngừa và điều
trị HIV/AIDS. Trong bài này, chúng em sẽ trình bày về đại cương về các nhóm
thuốc kháng virus HIV và thuốc Lamivudin.
I. Đại cương thuốc điều trị HIV
 Vòng đời nhân lên của virus HIV
Xâm nhập tế bào
Bước đầu tiên của quá trinhg xâm nhập tế bào là gắn glycoprotein gp120
của vỏ HIV vào các thụ thể chemokine của người (CCR5 hoặc CXCR4) trên
bề mặt tế bào CD4. Sau khi gắn ban đầu, bước tiếp theo là sự hợp nhất giữa
màng virus và màng tế bào (hoà màng) , cho phép các protein của virus xâm
nhập vào tế bào chất.
Phiên mã ngược
Sau khi xâm nhập vào tế bào vì HIV là một retrovirus, khuôn mẫu RNA
của virus sẽ phiên mã thành DNA virus sợi kép với sự trợ giúp của ez phiên
mã ngược (Nucleoside revers transcriptase-NRT).
Tích hợp
DNA sợi kép của virus được tạo ra sau khi phiên mã ngược được vận
chuyển vào nhân tế bào. Với sự có mặt của enzym Intergrationase, một tổ hợp
gồm nhiều bước cho phép tích hợp DNA của virus vào bộ gen của vật chủ, và
cuối cùng là hình thành các virus.

Sự hình thành các thể lây nhiễm bởi protein của HIV

Sau khi được tích hợp thành công DNA của virus vào bộ gen của vật chủ
và hình thành các protein tiền virus, bước tiếp theo trong vòng đời của HIV-1
là sự phân cắt các polyprotein này và hình thành thể lây nhiễm nhờ enzym
protease

1. Phân loại

Để virus HIV có thể nhân lên và phát triển trong cơ thể thì không thể thiếu
các enzym cần thiết cho quá trình này:
  Nucleoside revers transcriptase (NRT): Enzym sao mã ngược, giúp
sao mã toàn bộ gen virus thành mạch DNA bổ sung.
 Retroviral Integrase (IN): giúp tích hợp DNA của virus vào DNA của
tế bào nhiễm
 Protease (P): giúp tách polyprotein của virus thành những chuỗi nhỏ
hơn có chức năng, cho phép virus HIV hoàn thiện.
 Dựa vào quá trình nhân lên của virus người ta đã phân loại thuốc điều trị HIV
làm 3 nhóm chính:
 Thuốc ức chế men chuyển sao mã ngược
Chia 2 loại: ức chế men chuyển sao mã ngược có bản chất là
nucleosid(NRTIs) và ức chế men chuyển sao mã ngược không phải
nucleosid(NNRTIs)

NRTIs ngăn chặn hoạt động của một số enzym được gọi là enzym sao
mã ngược của virus, enzym này cần thiết cho HIV nhân lên.

Ví dụ một số thuốc:

- Lamivudin

- Abacavir

- Emtriciabin

 Chất ức chế protease (PI)

PI cản trở một loại enzym khác của virus, được gọi là HIV protease.
HIV cần protease để tái tạo.

Một số loại PI bao gồm:

- Atazanavir

- Darunavir

- Fosamprenavir
  Chất ức chế Integrase (IN)

HIV sử dụng một loại protein có tên là Integrationse để mang vật liệu di
truyền của nó vào các tế bào mà nó nhắm đến. Các chất ức chế tích hợp
(IN) ngăn chặn quá trình này.

Nghiên cứu về các loại thuốc này đang được tiến hành, nhưng một số
loại hiện được chấp thuận sử dụng bao gồm dolutegravir và raltegravir .

2. Tác dụng của các nhóm thuốc

HIV tấn công các tế bào trong hệ thống miễn dịch của cơ thể. Để lây lan,
vi rút cần xâm nhập vào các tế bào này và tạo ra các bản sao của chính nó.
Các bản sao sau đó được giải phóng khỏi các tế bào này và lây nhiễm sang
các tế bào khác. HIV không thể được chữa khỏi, nhưng nó có thể được kiểm
soát.

2.1 Thuốc ức chế men chuyển sao mã ngược nucleoside (NRTIs) hoặc
không phải nucleoside (NNRTIs)

HIV sử dụng enzym sao chép ngược để chuyển RNA của nó thành
DNA (phiên mã ngược). Các chất ức chế enzym sao chép ngược
(NRTIs/NNRTIs) ức chế enzym sao chép ngược làm cho HIV không thể nhân
lên nữa.

2.2 Chất ức chế protease (PI).

Thuốc ức chế protease là một loại thuốc kháng virus được sử dụng để điều
trị HIV. Mục tiêu của các loại thuốc này là giảm lượng virus HIV trong cơ thể
(được gọi là tải lượng virus) xuống mức không thể phát hiện được. Điều này làm
chậm sự tiến triển của HIV và giúp điều trị các triệu chứng.

2.3 Chất ức chế Integrase (IN)

Các chất ức chế Integrase dựa trên thực tế là HIV cần có Integrase để tái tạo.
Những loại thuốc này ngăn HIV không thể tạo ra Integrationse. Nếu không có sự
 trợ giúp của enzym này, HIV không thể vào các tế bào T để sao chép chính nó.
Với sự kết hợp của các loại thuốc điều trị HIV khác, chất ức chế Integrase có thể
giúp kiểm soát HIV.

3. Cơ chế tác dụng

3.1 Thuốc ức chế men chuyển sao mã ngược nucleoside (NRTIs) hoặc
không phải nucleoside (NNRTIs)

Các NRTIs ức chế enzym sao chép ngược bằng cách gắn các nucleic giả
vào DNA của virus mới được tạo thành làm sợi DNA đó không thể kéo dài.
Cụ thể, các NRTIs khi được hoạt hóa (bởi enzym của virus) trở thành dạng
5’-triphosphat cạnh tranh với enzym sao chép ngược trong chuỗi DNA của
virus làm ngừng kéo dài chuỗi DNA

Còn các NNRTIs liên kết tại một vị trí trên enzym RT (enzym phiên mã
ngược) và gây ra thay đổi cấu trúc làm giảm hoạt động của nó và giảm tốc độ
sao chép của virus

3.2 Chất ức chế protease (PI)

HIV trước khi trở thành dạng hoạt tính thì sẽ có dạng tiền virus, sau đó
được enzyme protease cắt các polipeptit thừa để thành virus HIV có hại.
Thuốc ức chế protease ngăn quá trình cắt polipeptit diễn ra để virus HIV trở
thành dạng không độc.

3.3 Chất ức chế Integrase (IN)

Khi một người nhiễm HIV, vi rút nhắm vào các tế bào nhất định trong hệ
thống miễn dịch, được gọi là cụm tế bào biệt hóa 4 (CD4). Điều này rất quan
trọng vì chúng là các tế bào của hệ thống miễn dịch chống lại nhiễm trùng và
bệnh tật.

Tế bào HIV chèn thông tin di truyền của chính chúng vào DNA của tế
bào CD4, điều này ngăn tế bào CD4 hoạt động bình thường. Theo thời gian,
 HIV có thể khiến số lượng tế bào CD4 suy giảm, khiến cơ thể kém khả năng
chống lại nhiễm trùng và các bệnh khác.

Để xâm nhập vào bên trong các tế bào CD4 và nhân lên, HIV cần một
loại enzym có tên là Integrationse. Nếu không có enzym này, điều này ngăn
không cho HIV xâm nhập vào tế bào CD4 từ đó virus không thể tạo ra các
bản sao của chính nó.

4. Tác dụng không mong muốn

Thuốc kháng retrovirus có thể có tác dụng phụ. Hầu hết có thể kiểm soát
được, nhưng một số có thể rất nghiêm trọng. Các loại thuốc mới hơn có xu
hướng gây ra ít tác dụng phụ hơn và ít nghiêm trọng hơn.

Lợi ích của việc dùng thuốc điều trị HIV thường vượt trội hơn các tác
dụng phụ. Những phương pháp điều trị này có thể giúp mọi người sống lâu,
sống khỏe mạnh với giảm nguy cơ lây truyền và biến chứng liên quan đến
HIV.

Các tác dụng phụ tiềm ẩn khác nhau tùy thuộc vào loại thuốc mà một
người sử dụng. Ngoài ra, cùng một loại thuốc có thể có các tác dụng phụ khác
nhau ở những người khác nhau.

Một số tác dụng phụ từ điều trị ARV, chẳng hạn như buồn nôn hoặc mệt
mỏi, có thể chỉ kéo dài vài ngày hoặc vài tuần . Các tác dụng phụ khác, chẳng
hạn như cholesterol cao, có thể không xuất hiện trong vài tháng hoặc vài năm.

Một số tác dụng phụ khác có thể xảy ra của điều trị ARV bao gồm:

• Phiền muộn

• Bệnh tiểu đường

• bệnh tim

• mất ngủ
 • tổn thương thận

• tổn thương gan

• tổn thương thần kinh

• xương yếu hoặc loãng xương

• lượng chất béo trong máu cao hơn

Các tác dụng phụ cho thấy một biến chứng nghiêm trọng hơn và có thể
cần chăm sóc khẩn cấp bao gồm:

• buồn nôn

• sốt

• nôn mửa liên tục

• phát ban

Những người bị sưng mặt, cổ họng hoặc lưỡi cần được điều trị khẩn cấp.
Nếu điều này xảy ra, nên gọi xe cấp cứu hoặc đưa người bệnh đến phòng cấp
cứu gần nhất.

5. Chỉ định điều trị chung

 Tất cả người nhiễm HIV không phụ thuộc giai đoạn lâm sàng, số lượng tế
bào CD4.
 Trẻ dưới 18 tháng tuổi có kết quả xét nghiệm PCR lần 1 dương tính hoặc
có kháng thể kháng HIV dương tính đồng thời có biểu hiện bệnh lý HIV
nặng.
 Điều trị dự phòng trước và sau phơi nhiễm với HIV
6. Thông tin cập nhật

Một khi virus HIV xâm chiếm một tế bào của người, nó sẽ cư trú ở đó
mãi mãi. Virus sẽ chèn bộ gen nguy hiểm chết người của mình vào DNA của
các nạn nhân, buộc họ phải nhờ cậy việc điều trị y tế suốt phần đời còn lại.
 Tuy nhiên, hiện tại, lần đầu tiên, các nhà nghiên cứu ở Philadelphia, Mỹ
đã tìm ra một cách loại bỏ hoàn toàn HIV khỏi các tế bào của người thông qua
việc sử dụng "khắc tinh" của virus.

Nhóm nghiên cứu đến từ Trường Y, Đại học Temple (Mỹ) tuyên bố, đột
phá đánh dấu nỗ lực thành công đầu tiên nhằm loại bỏ virus HIV-1 ngấm
ngầm khỏi các tế bào của người và có thể trở thành biện pháp chữa trị đối với
các chứng bệnh nhiễm trùng âm ỉ khác.

Trong báo cáo nghiên cứu đăng tải trên tạp chí Proceedings of the
National Academy of Sciences, tiến sĩ Khalili và các cộng sự đã đề cập chi
tiết cách họ tạo ra công cụ phân tử để loại bỏ DNA nhiễm HIV-1. Khi được
triển khai, một enzyme cắt DNA có tên gọi nuclease (enzyme xúc tác phân
hủy các axit nucleic) Cas9 kết hợp với một dải RNA có tên gọi RNA dẫn
đường (gRNA) sẽ truy lùng bộ gen của virus và loại bỏ DNA của HIV-1.

Từ đây, cơ chế hồi phục gen của tế bào sẽ đảm nhiệm trọng trách hàn
gắn các đầu lỏng lẻo của bộ gen với nhau, dẫn đến các tế bào không còn
virus. "Vì hệ miễn dịch không bao giờ xóa sạch được HIV-1, nên để chữa trị
được bệnh cần phải loại bỏ virus trước tiên", tiến sĩ Khalili giải thích.

Công nghệ phân tử này cũng hứa hẹn giúp mang tới một vacxin trị liệu
mới, do các tế bào được trang bị hỗn hợp nuclease - RNA đã được chứng
minh "miễn nhiễm" với HIV.

Ngoài 3 nhóm chính trên thì còn 2 nhóm thuốc đang được nghiên
cứu và phát triển:

 Chất ức chế xâm nhập (maraviroc) gắn chọn lọc vào thụ thể CCR5 trên
màng tế bào vật chủ và ngăn cản tương tác giữa glycoprotein 120 của
HIV-1 với CCR5, do đó, ngăn cản sự xâm nhập của HIV vào tế bào vật
chủ.
Chất ức chế hòa màng (enfuvirtid) ngăn cản bước thứ 2 trong con đường
hòa màng bằng cách gắn vào vùng HR1 của glycoprotein 41 (gp41) và
ngăn cản tương tác giữa HR1 và HR2, do đó ngăn cản sự thay đổi về hình
dạng của gp41 để hoàn thành bước cuối cùng của quá trình hòa màng.
 THUỐC: LAMIVUDIN

1. Giới thiệu chung

 CTCT Lamivudin

 Danh pháp theo IUPAC

4-amino-1-[(2R,5S)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]-

1,2-dihydropyrimidin-2-one

Tên gọi khác (−)-L-2′,3′-dideoxy-3′-thiacytidine

Tên thường gọi là 3TC

 Nguồn gốc

Racemic BCH-189 (dạng tả tuyền được gọi là lamivudine) được phát

minh bởi Bernard Belleau khi đang làm việc tại Đại học McGill và Paul
Nguyen-Ba tại phòng thí nghiệm IAF BioChem International, Inc. có trụ sở
tại Montreal vào năm 1988 và dạng đồng phân tả tuyền được phân lập vào
năm 1989. Các mẫu đầu tiên được gửi đến Yung-Chi Cheng của Đại học Yale
để nghiên cứu về độc tính của nó. Khi được sử dụng kết hợp với
AZT(Zidovudin), ông phát hiện ra rằng dạng tả tuyền của lamivudin làm giảm
tác dụng phụ và tăng hiệu quả của thuốc trong việc ức chế men sao chép
 ngược. Sự kết hợp giữa lamivudin (3-TC) và AZT đã làm tăng hiệu quả trong
việc ức chế một loại enzyme mà HIV sử dụng để tái tạo vật liệu di truyền của
nó. Kết quả là lamivudin được xác định là tác nhân ít độc hại hơn đối với
DNA ty thể so với các loại thuốc retrovirus khác.

Lamivudin đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

(FDA) phê duyệt vào ngày 17 tháng 11 năm 1995 để sử dụng cùng với
zidovudin (AZT) và một lần nữa vào năm 2002 như một loại thuốc dùng hằng
ngày. Nó nằm trong Danh sách Thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế Thế giới, là
những loại thuốc an toàn và hiệu quả nhất cần thiết trong hệ thống y tế.

A. Điều chế
 Bước 1. Bromoacetaldehyde dietyl acetal(2-bromo-1,1-diethoxyethan)(I) hoặc
(một halo alkyl axetal tương đương) trong DMF đun sôi với lượng dư kali
thiobenzoat để tạo ra benzoylthio acetal (II).

Bước 2. Nhóm benzoyl của chất (II) được thủy phân bằng natri hydroxit trong
dung môi hữu cơ với nước để tạo ra mercaptoacetal (III ) (dẫn chất của acid
thioglycolic)

Bước 3. Oxy hóa 1-benzoyl glycerol (IV) bằng natri metaperiodate để tạo ra
benzoyloxyacetaldehyde (V) (đây là một cách tiếp cận mới để tổng hợp đường
aldehyde) làm nguyên liệu để tổng hợp chất trung gian (VI)

Bước 4. Aldehyde (V) sau đó được cô đặc với mercaptoacetal (III) trong dung
môi hữu cơ có khả năng tạo bọt, chẳng hạn như toluen, có chứa một lượng acid
mạnh xúc tác để tạo ra chất trung gian mới (1,3-oxathiolane)(VI).

Bước 5. Sau đó, 1,3-oxathiolane(VI) kết hợp với cytosine đã được silyl hóa
trước đó bằng hexametyldisilazan trong dung môi tương thích( sử dụng acid
Lewis hoặc trimethylsilyl triflat) để tạo ra chất trung gian VII

Bước 6. Phần chức amin của hợp chất của chất VII được acetyl hóa bằng
anhydride acetic để tạo ra chất trung gian VIII là đồng phân cis- và trans, sau đó
được di chuyển qua sắc ký cột tách được đồng phần cis

Bước 7. Đồng phân cis- được xử lý với amoniac methanol để thu được sản
phẩm mong muốn là lamivudine.

Các quá trình chính :

 Tổng hợp chất trung gian (VI) (B1,2,3,4)

 Tổng hợp chất trung gian (VII) (B5)
 Phân lập đồng phân Cis- (B6)
 Khử hoá ra sp cuối cùng (B7)
2. Tính chất vật lý, hoá học / ứng dụng trong kiểm nghiệm bào chế bảo quản
 a) Tính chất vật lý
 Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng, đa hình.
 Tan trong nước, EtOH-->Bảo quản (bảo quản nơi khô ráo, tránh ánh sáng)
 Có C* bất đối →có góc quay cực riêng ( [α]D25/MeOH: -130→ -1400 ) →
Định tính (Thử tinh khiết)
 Hấp thụ UV tốt → định tính (SKLM), định lượng (đo quang, HPLC)
 Có phổ hồng ngoại (IR) xác định → định tính
 Nhiệt độ nóng chảy xác định (T0nc= 160-1620C) → định tính
b) Tính chất hóa học:
 Tính chất hóa học chung đặc trưng cho cấu trúc nucleosid
 Tính base yếu của nhân Pyridine (phản ứng trung hòa trong môi trường
khan,...)

→ Bào chế (Nhờ tính chất tác dụng với Acid, để tối ưu hóa khả năng
hòa tan của thuốc, các muối của lamivudine, cụ thể là lamivudin
hydrochlorid và lamivudin hydrochlorid monohydrat đã được điều chế.
So với lamivudin dạng II trong các công thức điều trị, độ hòa tan của
thuốc ở nhiệt độ 299(+-) 2oK đã tăng lên lần lượt theo hệ số 1,2 ; 3,3 ; 4,5
đối với lamivudine hydrochloride , lamivudine hydrochloride và
lamivudine duplex.)
B. Khả năng tạo este của OH vị trí 5’.
 Vì độc tính cao của nó nên trên thực tế những tính chất hoá học rất ít được
áp dụng trong việc kiểm nghiệm và hầu hết chỉ dùng các tính chất vật lý.
3. Phương pháp kiểm nghiệm dược chất
 Định tính
Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau:
Nhóm I: A, C.
Nhóm II: A, B.
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (dựa trên tính chất hấp thụ IR)
 Phổ hồng ngoại của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng
ngoại của lamivudin chuẩn. Nếu phổ hồng ngoại ở trạng thái rắn của mẫu
thử và lamivudin chuẩn khác nhau thì hòa tan riêng rẽ chế phẩm và
lamivudin chuẩn trong methanol, bay hơi tới cắn. Ghi phổ mới của các
cắn thu được.

Phổ hấp thụ hồng ngoại Lamivudine

B. Dựa trên tính chất đồng phân đối quang.
Hòa tan 0,250 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 50,0 ml
với cùng dung môi.
Góc quay cực riêng của dung dịch thu được phải từ -97° đến -99°,
tính theo chế phẩm đã làm khô.
C. Chế phẩm phải đạt yêu cầu trong phép thử “Đồng phân đối quang
của lamivudin”.
Đồng phân đối quang của lamivudin
 Phương pháp sắc ký lỏng Sử dụng phương pháp chuẩn hóa.
 Pha động: Dung dịch amoni acetat 0,77 % - methanol (95 : 5).
 Dung dịch thử: Hoà tan 25,0 mg chế phẩm trong nước và pha
loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi.
  Dung dịch đối chiếu: Hòa tan lamivudin chuẩn để kiểm tra tính
phù hợp của hệ thống (chứa tạp chẩt D) có trong 1 lọ chuẩn
trong 1,0 ml nước.
 Điều kiện sắc ký:
 Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh silica gel
BC dùng cho sắc ký tách đồng phân đối quang (5 µm).
 Nhiệt độ cột duy trì cố định trong khoảng từ 15 °C đến 30 °C.
( Nhiệt độ được điều chỉnh để tối ưu hóa độ phân giải giữa pic của
lamivudin và tạp chất D, nhiệt độ thấp hơn sẽ làm tăng độ phân
giải.)
 Detector quang phổ tử ngoại đặt tại bước sóng 270 nm.
 Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
 Thể tích tiêm: 10 pl.
 Cách tiến hành:
 Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 2 lần thời gian lưu của
lamivudin. Thời gian lưu tương đối so với lamivudin (thời gian
lưu khoảng 8 phút): Tạp chất D khoảng 1,2; tạp chất B và đồng
phân đối quang khoảng 1,3 và 1,5.
 Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch
đối chiếu, tỷ số đỉnh - hõm (Hp/Hv) ít nhât là 15; trong đó Hp là
chiều cao đỉnh pic tạp chất D so với đường nền và Hv là chiều cao
tính từ đường nền lên đến đáy hõm giữa pic tạp chất D và pic
lamivudin.
 Tính giới hạn tạp chất D bằng cách lấy tổng hàm lượng phần trăm
của tất cả các pic tạp chất có thời gian lưu tương đối từ 1,2 đến 1,5
trừ đi hàm lượng phần trăm cùa tạp chất B tính được ở phép thử
tạp chất liên quan.
 Giới hạn: Tạp chất D không được quá 0,3 %.
 Độ hấp thụ ánh sáng
 Hòa tan 1,00 g chế phẩm trong nước, siêu âm nếu cần và pha
loãng thành 20,0 ml với cùng dung môi.
Độ hấp thụ của dung dịch thu được ở bước sóng 440 nm trong cốc
đo (có độ dày 4 cm) không được quá 0,3.
 Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký với thời gian gấp 3 lần thời gian lưu của
lamivudin.
Định tính các tạp chất: Sử dụng sắc ký đồ của dung dịch đối
chiếu (2) và (5) để xác định pic của tạp chất A, B, E,F và C.
Ghi chú:
Tạp chất A: Acid (2RS,5 SR)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1 (2H)-ỵl)-
1,3-oxathiolan-2-carboxylic.

Tạp chất B: 4-amino-l-[(2RS,5RS)-2-(hyđroxymethyl)-l,3-oxathiolan-

5-yl]pyrimidin-2(lH)-on ((±)-trans-lamivudin).

Tạp chất C: Acid 2-hydroxybenzcnecarboxylic (acid salicylic).

Tạp chất D: 4-amino-l-[(2S,5R)-2-(hydroxymethyl}-l,3-oxa-thiolan-5-
ỵl]pyrimidin-2( 1H)-on. S-oxid.

Tạp chất E: 4-aminopyrimidin-2(lH)-on (cytosin).

Tạp chất F: pyrimidin-2,4(lH,3/H)-dion (uracil).

Tạp chất G: 4-amino-l-[(2R,3S,5S)-2-(hydroxymethyl)-l,3-oxa-thiolan-

5-yl]pyrimidin-2( 1H)-on S-oxid.

Tạp chất H: 4-amino-l-[(2R,3R,5S)-2-(hvdroxymethyl)-l,3-oxathiolan-

5-yl]pỵrimidin~2(1H) on S-oxid.
Tạp chẩt I: 4-amino-l-[(2S,4S)-2-(hydroxymethyl)-l,3-dioxolan-4-
yl]pyrimidin-2( 1H )- on.

Tạp chất J: l-[(2R,5S)42-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-pyrimidin-

2,4(lH,3H)-dion.
 Kim loại nặng (PP6)
Không được quá 20 phần triệu.
Lấy 1,0 g chế phẩm tiến hành thử
Dùng 2,0 ml dung dịch chì mẫu 10 phần triệu Pb để chuẩn bị mẫu đối chiếu.
 Mất khối lượng do làm khô
Không được quá 0,5 % (1,000 g; 105 °C)
 Tro sulfat
Không được quá 0,1 % ( Dùng 1,0 g chế phẩm).
 Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng
 Điều kiện sắc ký
Cột kích thước (25 cm X 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh base-
deactivated octadecylsilyl silica gel dùng cho sắc ký (5 µm).
Nhiệt độ cột: 35 °C.
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 277 nm.
Tốc độ dòng: 1,0 ml/min.
Thể tích tiêm: 10 µl.
 Tiến hành sắc ký với dung dịch thử và dung dịch đối chiếu (3)
Dung dịch thử/đối chiếu (3): Hòa tan 50,0 mg lamivudin
 thử/chuẩn trong pha động và pha loãng thành 100,0 ml với cùng
dung môi.
 Tính hàm lượng của C8H11N3O3S trong chế phẩm dựa vào diện
tích pic thu được trên sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch đối
chiếu (3) và hàm lượng của C8H11N3O3S trong lamivudin chuẩn.
4. Dược động học

– Hấp thu: Lamivudin được hấp thu tốt qua hệ tiêu hóa, sinh khả dụng
của lamivudin khi uống ở người lớn thường là từ 80-85%.

Sau khi uống, thời gian trung bình (tmax) để đạt nồng độ tối đa trong
huyết thanh (Cmax) là khoảng một giờ. Ở mức liều điều trị, tức là 100 mg/lần
hàng ngày, Cmax theo thứ tự 1,1-1,5 µg / ml và mức đáy là 0,015-0,020 µg /
ml.

Sử dụng đồng thời lamivudin với thức ăn dẫn đến tốc độ hấp thu giảm đi
(lên đến 47%). Tuy nhiên, mức độ hấp thu (dựa trên AUC) của lamivudine
không bị ảnh hưởng, do đó lamivudine có thể được dùng cùng hoặc không
cùng với thức ăn.

– Phân bố: Trong các nghiên cứu đưa thuốc qua đường tiêm tĩnh mạch,
thể tích phân bố trung bình là 1,3 lít/kg.Tỷ lệ nồng độ lamivudin CSF / huyết
thanh trung bình 2-4 giờ sau khi uống xấp xỉ 0,12.

– Chuyển hóa: Lamivudin thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng không
đổi. Khả năng tương tác thuốc chuyển hóa với lamivudin thấp do chuyển hóa
qua gan thấp (5-10%) và gắn với protein huyết tương thấp.

– Thải trừ: Thanh thải toàn thân trung bình của lamivudin là khoảng 0,3
lít/giờ/kg. Thời gian bán thải ghi nhận được là 5-7 giờ. Phần lớn lamivudin
thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu thông qua lọc cầu thận và bài tiết tích
cực (hệ thống vận chuyển cation hữu cơ). Thanh thải qua thận chiếm khoảng
70% thải trừ của lamivudin.
5. Tác dụng

Lamivudin là 1 thuốc tổng hợp kháng retrovirus, thuộc nhóm

dideoxynucleosid ức chế enzym phiên mã ngược của virus. Lamivudin có
hoạt tính kìm hãm virus HIV typ 1 và 2 (HIV - 1, HIV - 2), và cũng có tác
dụng ức chế virus viêm gan B ở người bệnh mạn tính.

Cơ chế tác dụng

Khi vào bên trong tế bào, lamivudine, 2'-deoxy-3'-thiacytidine, được

chuyển hóa thành dạng triphosphate, lamivudine triphosphate (viết tắt là
3TC-TP hoặc L-TP) và dạng monophosphate, lamivudine monophosphate
(viết tắt là 3TC- MP hoặc L-MP) qua quá trình phosphoryl hóa kinase nội
bào.

Chất chuyển hóa này có cấu trúc tương tự deoxycytidin triphosphat –

cơ chất tự nhiên cho enzym sao chép ngược.Nó sẽ cạnh tranh với
deoxycytidin triphosphat tự nhiên để gắn vào DNA của virus bởi enzym
sao chép ngược, gây kết thúc sớm tổng hợp DNA của virus.

Ở HIV, L-TP ức chế men sao chép ngược HIV-1 (RT) làm kết thúc
chuỗi DNA sau khi kết hợp chất tương tự nucleoside vào DNA của virus. Ở
HBV, việc kết hợp L-MP vào DNA của virus và HBV polymerase dẫn đến
kết thúc chuỗi DNA. 
6. Tác dụng không mong muốn

Thường gặp

-Nhức đầu, mất ngủ, khó chịu, mệt mỏi, đau, chóng mặt, trầm cảm, sốt, rét
run.

-Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, chán ăn, đau bụng, khó tiêu, tăng amylase.

-Bệnh dây thần kinh ngoại biên, dị cảm, đau cơ, đau khớp.

-Dấu hiệu và triệu chứng ở mũi, ho.

-Phát ban.

-Giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu.

-Tăng AST, ALT.

Ít gặp

-Viêm tụy.
 -Giảm tiểu cầu.

-Tăng bilirubin huyết

7. CHỈ ĐỊNH VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Thuốc Lamivudin được chỉ định trong các trường hợp sau:

 Viêm gan B , viêm gan B kèm HIV,ngăn ngừa tái phát viêm gan B ở
bệnh nhân có hệ miễn dịch kém.
 HIV/AIDS (+2 thuốc khác)
 Dự phòng lây nhiễm HIV sau phơi nhiễm (+1 thuốc retrovirus khác)
 Phòng lây truyền HIV từ mẹ/con.

Thuốc Lamivudin chống chỉ định trong các trường hợp sau:

 Tăng axit trong máu do lượng axit lactic cao.

 Viêm tuyến tụy cấp tính.
 Viêm tuyến tụy mãn tính.
 Phụ nữ đang cho con bú
 Bệnh thận mãn tính giai đoạn 3A, 3B, 4 và 5.
 Bệnh thận với khả năng suy giảm chức năng thận.
Thuốc làm giảm chức năng thận có thể làm giảm độ thanh thải của
lamivudine (3TC).
Không sử dụng 3TC kết hợp với emtricitabine (FTC), vì những loại thuốc
này có cấu hình kháng thuốc tương tự và việc sử dụng chúng cùng nhau
không mang lại lợi ích bổ sung. Không sử dụng 3TC với các thuốc kết
hợp liều cố định (FDC) có chứa 3TC hoặc FTC.

8. CÁC DẠNG BÀO CHẾ THƯỜNG GẶP

 Dung dich: 5mg/ml; 10mg/ml
 Viên nén bao phim: 100mg; 150mg; 300mg
 Dạng kết hợp:
  150mg lamivudin, 300mg abacavir sulfat, 300mg zidovudin
 150mg lamivudin, 300mg zidovudin
 300mg lamivudin, 600mg abacavir

MỘT SỐ SẢN PHẨM CÓ CHỨA HOẠT CHẤT TRÊN

Tên thuốc: Lamivudine/Zidovudine 

Thành phần: Lamivudine................150 mg

Zidovudin.....................300 mg.

Dạng bào chế: Viên nén

Nhà sản xuất: Công ty Mylan Labortories Limited – Ấn Độ

Tên Thuốc: Lamivudin-Domesco

Thành phần : Lamivudin................100mg

Dạng bào chế: viên nén dài bao phim
Nhà sản xuất: Công ty cổ phần xuất nhập khẩu y tế Domesco

Tên thuốc: Lamivudin Stada

Thành phần: Lamivudin.................100mg
Dạng bào chế: viên nén bao phim
Nhà sản xuất: công ty TNHH Liên doanh – Việt Nam

Tên thuốc: A.T Lamivudin

Thành phần: Lamivudin............100mg

Dạng bào chế: viên nén bao phim

Nhà sản xuất: Công ty cổ phần dược phẩm An Thiên - Việt Nam.
 Tên thuốc: Lamivudin Tablets 150

Thành phần: Lamivudin......................150mg

Dạng bào chế: Thuốc được bào chế dạng viên

Nhà sản xuất: Macleods Ấn Độ
Một số sự kết hợp giữa các thuốc điều trị HIV
Do khi dùng đơn lẻ dễ bị kháng ( cơ chế: đột biến enzym phiên mã
ngược, giảm nhạy cảm 100 lần ) nên thường được dùng phối hợp với các
thuốc khác.

Khuyến nghị về liều Sử dụng

Tên chung lượng trong thời
(Viết tắt) Công thức
(liều lượng người lớn kỳ mang
Tên thương mại
tiêu chuẩn) thai

Lamivudine Viên nén 3TC (Epivir) 3TC 150 mg x 2 lần / Qua nhau
(3TC)  150 mg ngày hoặc 300 mg x 1 thai cao
Epivir  300 mg lần / ngày, không liên
chuyển sang
Dung dịch uống quan đến thức ăn
thai nhi.
10 mg / mL
 Một viên một lần mỗi
(3TC / TDF) Viên nén 3TC 300 mg
ngày không liên quan Không có
Cimduo TDF 300 mg
đến thức ăn
Một viên hai lần mỗi bằng chứng
(3TC / ZDV) Viên nén 3TC 150 mg
ngày không phụ thuộc về khả năng
Combivir ZDV 300 mg
vào thức ăn gây quái thai
Viên nén 3TC 300 mg Một viên một lần mỗi
(3TC / DOR / TDF) ở người (có
DOR 100mg ngày không liên quan
Delstrigo thể loại trừ
TDF 300 mg đến thức ăn
Một viên một lần mỗi sự gia tăng
(3TC / DTG) Viên nén 3TC 300 mg
ngày không liên quan
Dovato DTG 50 mg 1,5 lần các
đến thức ăn
viên nén Một viên một lần mỗi dị tật bẩm
(3TC / ABC)
3TC 300 mg ngày không liên quan sinh tổng
Epzicom
ABC 600 mg đến thức ăn thể).
Viên nén Một viên một lần mỗi
(3TC / EFV / TDF) 3TC 300 mg ngày khi bụng đói và
Symfi EFV 600 mg tốt nhất là trước khi đi Nếu bệnh
TDF 300 mg ngủ nhân đồng
Viên nén 3TC 300 mg Một viên một lần mỗi
(3TC / EFV / TDF) nhiễm
EFV 400 mg ngày không liên quan
Symfi Lo HBV / HIV,
TDF 300 mg đến thức ăn
Một viên một lần mỗi có thể bùng
(3TC / TDF) Viên nén 3TC 300 mg
ngày không liên quan phát HBV
Temixys TDF 300 mg
đến thức ăn
3TC 300 mg Một viên một lần mỗi nếu ngừng
(3TC / ABC / DTG)
ABC 600 mg ngày không liên quan thuốc
Triumeq
viên nén DTG 50 mg đến thức ăn
Viên nén 3TC 150 mg Một viên hai lần mỗi
(3TC / ABC / ZDV)
ABC 300 mg ngày không phụ thuộc
Trizivir
ZDV 300 mg vào thức ăn
9. CÁC THÔNG TIN KHÁC
Lamivudine có thể tương tác với các thuốc khác

Viên uống Lamivudine có thể tương tác với một số loại thuốc khác. Các
tương tác khác nhau có thể gây ra các hiệu ứng khác nhau. Ví dụ, một số có
thể ảnh hưởng đến hiệu quả hoạt động của một loại thuốc, trong khi những
loại khác có thể gây ra các tác dụng phụ tăng cường

Dưới đây là danh sách một số loại thuốc có thể tương tác với lamivudine.

Emtricitabine (FTC)

Không dùng emtricitabine nếu bạn cũng đang dùng lamivudine.

Chúng là những loại thuốc tương tự và dùng chúng cùng nhau có thể làm
tăng tác dụng phụ nguy hiểm của emtricitabine. Thuốc có chứa
emtricitabine bao gồm:

emtricitabine (Emtriva)

emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate ( Truvada )

emtricitabine / tenofovir alafenamide fumarate (Descovy)

efavirenz / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (Atripla)

rilpivirine / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate (Complera)

rilpivirine / emtricitabine / tenofovir alafenamide fumarate (Odefsey)

Trimethoprim / sulfamethoxazole

Thuốc kháng sinh kết hợp này được sử dụng để điều trị các bệnh
nhiễm trùng khác nhau, bao gồm nhiễm trùng đường tiết niệu và tiêu chảy
của người đi du lịch. Lamivudine có thể tương tác với những loại thuốc
này. Các tên khác của nó bao gồm:
 Bactrim

Septra DS

Cotrim DS

Thuốc có chứa sorbitol

Dùng sorbitol với lamivudin có thể làm giảm lượng lamivudin trong
cơ thể bạn. Điều này có thể làm cho nó kém hiệu quả hơn. Nếu có thể,
tránh sử dụng lamivudine với bất kỳ loại thuốc nào có chứa sorbitol. Điều
này bao gồm thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn. Nếu bạn phải dùng
lamivudine với các loại thuốc có chứa sorbitol, bác sĩ có thể sẽ theo dõi tải
lượng virus của bạn chặt chẽ hơn.

Vào tháng 9 năm 2014, Tiến sĩ Gorbee Logan, một bác sĩ người
Liberia, đã báo cáo kết quả khả quan khi điều trị bệnh do vi rút Ebola bằng
Lamivudine. Trong số 15 bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút,
13 bệnh nhân (những người được điều trị trong vòng từ ngày thứ ba đến
ngày thứ năm khi các triệu chứng được biểu hiện) đã sống sót sau bệnh và
được tuyên bố là không có vi-rút; các trường hợp còn lại (điều trị từ ngày
thứ năm trở lên) tử vong.
 Kết luận

HIV/AIDS là một đại dịch nguy hiểm, là mối hiểm họa đối với tính mạng,
sức khỏe con người và tương lai nòi giống con người. Đại dịch HIV/AIDS còn
tác động trực tiếp đến sự phát triển kinh tế, văn hóa, trật tự, an toàn xã hội và đe
dọa sự phát triển bền vững của đất nước.

Hiện nay, vẫn chưa có một loại thuốc nào có thể chữa khỏi bệnh
HIV/AIDS, vì vậy, biết cách tự phòng cho mình và cho cộng động cũng như
tuyên truyền cho mọi người cùng hiểu biết được coi như là một vắc xin để
phòng ngừa HIV/AIDS một cách hiệu quả.

Với bề dày lịch sử phát triển 25 năm và là một thành phần quan trọng trong
nhiều phác đồ điều trị kháng vi rút, 3TC vẫn tiếp tục được nghiên cứu và phát
triển trên các khía cạnh mới. Do ít sự tương tác thuốc - thuốc và chi phí thấp,
3TC tiếp tục xuất hiện và đóng vai trò trong các chiến lược điều trị mới trên toàn
thế giới kết hợp với một thế hệ thuốc kháng retrovirus mới.
Tài liệu tham khảo

https://www.medicalnewstoday.com/articles/323882#summary

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559252/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5959256/

https://www.healthline.com/health/lamivudine-oral-tablet

2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties

(https://patents.google.com/patent/US5047407A/en)