TIỀN THUỐC VÀ THIẾT KẾ

TIỀN THUỐC
 MỤC TIÊU

1. Trình bày được khái niệm tiền thuốc, mục đích

của tiền thuốc và một số kỹ thuật thiết kế cấu
trúc để thu được tiền thuốc với mục đích mong
muốn
2. Trình bày được các loại tiền thuốc dựa trên cấu
trúc và vận dụng được một số kỹ thuật thiết kế
các loại tiền thuốc này
TIỀN THUỐC KHÁI NIỆM

Tiền thuốc là gì?

 TIỀN THUỐC KHÁI NIỆM
Dịch ngoại bào Hàng rào dược động học Mục tiêu tác động

Phân tử Promoiety
Phân tử thuốc thuốc (Drug)
(Drug)

Biến đổi sinh học

Phân tử Phân tử Promoiety

Promoiety
thuốc (Drug) thuốc (Drug)

Tiền thuốc (Prodrug)

 TIỀN THUỐC KHÁI NIỆM
Tiền thuốc (prodrug) là những chất bản thân không
có tác dụng dược lý nhưng chuyển thành dạng có
tác dụng dược lý mong muốn sau khi vào cơ thể
(hấp thu vào máu)

Yêu cầu Phải chuyển thành dạng có TD dược lý sau khi

của tiền hấp thu vào máu
thuốc
Các thành phần khác tạo thành ko có độc tính
MỤC ĐÍCH CỦA THIẾT KẾ TIỀN THUỐC
Cải thiện độ thấm/vận chuyển qua màng

Kéo dài tác dụng

Tăng độ bền hóa học của thuốc

Dẫn thuốc đến vị trí tác dụng

Giảm độc tính và tác dụng phụ

Thay đổi độ tan trong nước

Thay đổi mùi vị

1 CẢI THIỆN ĐỘ THẤM/VC QUA MÀNG
Với thuốc phân cực: cần giảm độ phân cực để tăng độ
thấm qua màng. Thường dùng ester/amid làm tiền thuốc
nếu trong thuốc có nhóm - OH, - COOH, - NH2

RCOCl O esterase
DRUG – OH DRUG – O R DRUG – OH
(in vivo)
RCOCl O amidase
DRUG – NH2 DRUG – NH R (in vivo) DRUG – NH2

R-OH esterase
DRUG – COOH DRUG – COOR DRUG – COOH
(in vivo)

RNH2 amidase
DRUG – COOH DRUG – CONHR DRUG – COOH
(in vivo)

 Vai trò: giảm liều, giảm TDP, giảm độc tính

1 CẢI THIỆN ĐỘ THẤM/VC QUA MÀNG

v
v v

Beclomethason Beclomethason dipropionat

1 CẢI THIỆN ĐỘ THẤM/VC QUA MÀNG

Beclomethason & Beclomethason dipropionat

Dạng bào chế Chỉ định

Dạng hít Hen mạn tính

Dạng kem Viêm da & Bệnh vẩy nến

Dạng xịt mũi Viêm mũi dị ứng & Polyps mũi

1 CẢI THIỆN ĐỘ THẤM/VC QUA MÀNG

v v

Enalaprilat Enalapril

- Enalaprilat (dạng có hoạt tính): có 2 nhóm – OH, hấp thu kém,

SKD thấp
- Enalapril (prodrug): ester hóa, tăng SKD đường uống, kéo dài
tác dụng (sau khi hấn thu vào máu, giải phóng dần dần)
1 CẢI THIỆN ĐỘ THẤM/VC QUA MÀNG

v
1 CẢI THIỆN ĐỘ THẤM/VC QUA MÀNG

Ampicillin

v
v Pivampicillin
Bacampicillin

Talampicillin
v
1 CẢI THIỆN ĐỘ THẤM/VC QUA MÀNG

Gabapentin Gabapentin enacarbil

D/c của GABA, khó Thân dầu → kéo thuốc

thấm qua hàng rào qua hàng rào máu não
máu não theo cơ chế
→ thủy phân
thụ động do 2 nhóm
chức dễ bị ion hóa
1 CẢI THIỆN ĐỘ THẤM/VC QUA MÀNG

Levodopa (prodrug) Dopamin

Dopamin – một tiền thuốc tinh tế (elegant prodrug) của dopamin

1 CẢI THIỆN ĐỘ THẤM/VC QUA MÀNG

Levodopa (prodrug) Dopamin

Levodopa – một tiền thuốc tinh tế (elegant prodrug) của dopamin

Carbidopa Benserazid
1 CẢI THIỆN ĐỘ THẤM/VC QUA MÀNG

Tiền thuốc tương tự Levodopa

Melevodopa Etilevodopa

Droxidopa
2 KÉO DÀI TÁC DỤNG
• Thường tạo ester, amid với mạch alkyl dài qua các
nhóm - OH, - COOH, - NH2 .Vào cơ thể g’p h/c từ từ nhờ
các enz thủy phân ester, amid

• Vai trò: ↓tần suất SD, ↓ liều, ↓ TDP, ↓ độc tính.

RCOCl O esterase
DRUG – OH DRUG – O R DRUG – OH
(in vivo)
RCOCl O amidase
DRUG – NH2 DRUG – NH R (in vivo) DRUG – NH2

R-OH esterase
DRUG – COOH DRUG – COOR DRUG – COOH
(in vivo)

RNH2 amidase
DRUG – COOH DRUG – CONHR DRUG – COOH
(in vivo)

R = các nhóm alkyl khác nhau

2 KÉO DÀI TÁC DỤNG

Thuốc Tiền thuốc

Testosteron Testosteron propionat

Haloperidol Haloperidol decanoat

Fluphenazin Fluphenazin decanoat

2 KÉO DÀI TÁC DỤNG

Thuốc ngủ/ an thần/ chống loạn thần

Tiền thuốc: R = CO(CH2)8CH3 phóng thích chậm
Tiêm bắp: tác dụng chống loạn thần khoảng 1 tháng
2 KÉO DÀI TÁC DỤNG

Tiêm bắp/Tiêm dưới da: tác dụng chống loạn thần

khoảng 1 tháng
2 KÉO DÀI TÁC DỤNG

Thuốc chống viêm : t1/2 khoảng 9h

2 KÉO DÀI TÁC DỤNG

Benzylpenicillin benzathine

Benzylpenicillin procain
3 TĂNG ĐỘ BỀN HÓA HỌC

NH

Sự tấn công của các tác

nhân ái nhân như amin dẫn
đến mở vòng β - lactam

Hetacillin
3 TĂNG ĐỘ BỀN HÓA HỌC

Mezlocillin

→ Các ureidopenicillin về bản chất cũng có thể coi như các

tiền thuốc của ampicillin
3 TĂNG ĐỘ BỀN HÓA HỌC

Camptothecin Camptothecin pivalate

v

esterase
v
mở vòng
Cản trở
lacton
không gian

Camptothecin diệt tb K tốt, nhưng ko bền, tạo dẫn chất → bảo

vệ vòng lacton
4 DẪN THUỐC ĐẾN VỊ TRÍ TÁC DỤNG

• Thường tạo phức với 1 chất mang phù hợp. Chất

mang đc HT chọn lọc bởi tb gây bệnh/VSV gây
bệnh.

• Với tiền thuốc dẫn thuốc ĐT bệnh đường ruột, chất

mang là chất ko HT ở đường tiêu hóa.

• Do đưa thuốc chọn lọc đến cơ quan nên giảm độc

tính của thuốc)
4 DẪN THUỐC ĐẾN VỊ TRÍ TÁC DỤNG

Một số ví dụ:

• Thuốc ĐT K gắn antibody, liposom, lyzozym

• Thuốc trị nấm Amphotericin B gắn cholesterol

• Thuốc CV steroid gắn polymer (dextran)

• Thuốc kháng virus gắn polymer đưa thuốc tới gan

(trị viêm gan siêu vi)
4 DẪN THUỐC ĐẾN VỊ TRÍ TÁC DỤNG
Tiền thuốc của diethylbestrol để đưa thuốc tới các tb
carcinoma tiền liệt tuyến

Cơ sở: tb carcinoma chứa nhiều enz phosphatase và amidase

hơn tb thường → sự giải phóng diethylbestrol tại các tb
carcinoma hiệu quả hơn → TD chọn lọc hơn
4 DẪN THUỐC ĐẾN VỊ TRÍ TÁC DỤNG

Amphotericin B
 4 DẪN THUỐC ĐẾN VỊ TRÍ TÁC DỤNG

DMPC-Dimyristoyl phospitidylcholin HSPC-Hydrogenated soy phosphatidylcholin

DMPG-Dimyristoyl phospitidylglycerol DSPG-Distearoyl phosphatidylcholin

5 GIẢM ĐỘC TÍNH VÀ TDP

Acid salicylic Aspirin Diethyl 2 – acetylsalicyloylacetamid

(Tiền thuốc của Aspirin)

5 GIẢM ĐỘC TÍNH VÀ TDP

CH3
N O
[O]
H H
H
Pargylen (prodrug) Propiolaldehyd

Phosphoramidase H

H
Cyclophosphamid Phosphamid mù tạc
6 THAY ĐỔI ĐỘ TAN TRONG NƯỚC

• Các nhóm chức: - OH, - COOH, - NH2 thường dùng

để tạo tiền thuốc làm thay đổi độ tan

• Giảm độ tan: tạo ester với acid no mạch thẳng có

mạch C từ 2 – 15C

• Tăng độ tan: ester với a.a, phosphat, succinat

 6 THAY ĐỔI ĐỘ TAN TRONG NƯỚC

O
NH3
a.amin esterase
DRUG – OH DRUG – O R DRUG – OH
(in vivo)

O
ONa
phosphoryl phosphatase
DRUG – OH DRUG – O P DRUG – OH
(in vivo)
ONa
O O
succinic esterase
DRUG – OH DRUG – O NaO DRUG – OH
anhydrid (in vivo)
 6 THAY ĐỔI ĐỘ TAN TRONG NƯỚC

Amid thường khó giải phóng ngược lại hoạt chất. Khắc
phục bằng cách amid với aminoacid

O O
R R
pH 7,4
DRUG – NH2 DRUG – N DRUG – N
H +NH
NH2 3

pKa 9-10
6 THAY ĐỔI ĐỘ TAN TRONG NƯỚC
Một số ví dụ:

Artemisinin Dihydroartemisinin Artesunat

Dexamethason Dexamethason phosphat dinatri

6 THAY ĐỔI ĐỘ TAN TRONG NƯỚC

NH +
NH3
O amidase O
O
+
NH3

LZD

Tiền thuốc tan trong

Diazepam
nước của diazepam
7 CẢI THIỆN MÙI, VỊ

Na
Clindamycin: Na
Tiêm đau, vị đắng
Clindamycin phosphate
Tiêm ko đau

Clindamycin palmitate
Ko còn vị đắng
7 CẢI THIỆN MÙI, VỊ

Cloramphenicol:
Vị đắng

Cloramphenicol palmitat:
Ko còn vị đắng
CÁC LOẠI TIỀN THUỐC
Bipartate prodrug
(Tiền thuốc 2 phân tử)

Carrier – linked prodrug Tripartate prodrug

(Tiền thuốc gắn với chất mang) (Tiền thuốc 3 phân tử
Mutual prodrug
(Tiền thuốc kép)

Oxidase activation (hoạt hóa = oxi hóa)

Reductive activaion (hoạt hóa = pứ khử)

Bioprecursor
Nucleotid activation (hoạt hóa nucleotid)
(Tiền chất sinh học)
Phosphoryl hóa

Decarboxyl hóa
CÁC LOẠI TIỀN THUỐC

Bipartate prodrug

Carrier – linked prodrug

Tripartate prodrug
(Tiền thuốc gắn với chất mang)

Mutual prodrug
Tiền thuốc gắn với chất mang

Tiền thuốc 2 phần tử

Là tiền thuốc trong đó thuốc gắn trực tiếp với nhóm

chức ester, amid, phosphat, imin…

• Ưu điểm: dễ tổng hợp

• Nhược điểm: DĐH ko đc tối ưu
Tiền thuốc gắn với chất mang
Tiền thuốc 2 phân tử

Na

Na

Na
Na
Diethylbestrol
Diethylbestrol diphosphat dinatri
(Tiền thuốc 2 phần tử của
Diethylbestrol)
Tiền thuốc gắn với chất mang
Tiền thuốc 2 phân tử

imine

GABA

Progabid
(Tiền thuốc 2 phần tử của GABA)
Tiền thuốc gắn với chất mang
Tiền thuốc 2 phân tử

Talampicillin
(Tiền thuốc 2 phần tử của ampicillin)
Tiền thuốc gắn với chất mang

Tiền thuốc 3 phần tử

Là tiền thuốc trong đó thuốc không gắn trực tiếp với

nhóm chất mang mà gắn qua cầu nối

• Ưu điểm: bền vững về mặt hóa học, nhưng lại g’p

hiệu quả và toàn bộ khi tới đích TD hoặc vị trí nhất
định
Tiền thuốc gắn với chất mang
Tiền thuốc 3 phân tử

Chất mang Cầu nối Thuốc RCOO-CH2-X-thuốc

Thủy phân enzym

RCOOH +
Chất mang + Cầu nối Thuốc
HO-CH2-X-thuốc
Phân hủy tự động

Chất mang Cầu nối + Thuốc CH2O + X – thuốc

Mô hình giải phóng thuốc của tiền thuốc ba phần tử

Tiền thuốc gắn với chất mang

Tiền thuốc 3 phân tử

Tiền thuốc gắn với chất mang

Tiền thuốc 3 phân tử

• Hấp thu đường uống kém 40%

• Kháng sinh dư thừa có thể bị có thể tiêu diệt các vi khuẩn đường ruột
quan trọng sử dụng trong quá trình phân hủy và tổng hợp các cofactor

• Ngoài ra, sẽ nhanh kháng thuốc hơn

Tiền thuốc gắn với chất mang
Tiền thuốc 3 phân tử

Tripartate prodrug of ampicillin

98 – 99% đã hấp thu

Ampicillin được phóng thích < 15mins
Tiền thuốc gắn với chất mang
Tiền thuốc 3 phân tử
Cầu nối
Thuốc Chất mang

CH3 O
N N O DEXTRAN
O O

Tiền thuốc dạng tripartate của methylprednisolon

Tiền thuốc gắn với chất mang
Tiền thuốc kép
Hai thuốc TD tương tự nhau hoặc bổ sung cho nhau
gắn với nhau qua cầu nối. Sử dụng khi muốn đưa 2
thuốc đến cùng vị trí TD cùng thời điểm

DRUG 1 LINKER DRUG 2

Sultamicillin, tiền thuốc kép giữa ampicillin và sulbactam

Tiền thuốc gắn với chất mang
Tiền thuốc kép

Tiền thuốc kép giữa camptothecin và chlorambucil)

Tiền thuốc gắn với chất mang
Tiền thuốc kép

Minh họa giả thuyết sự giải phóng lần lượt chlorambucil

(CLR) và camptothecin (CPT) từ phức hợp
camptothecin – chlorambucil (CPT – 2CLR)
Tiền chất sinh học

Là những chất chuyển hóa thành chất có hoạt tính trong cơ

thể, phần lớn bằng các p/ứ oxi hóa, khử.

Oxidase activation (hoạt hóa = oxi hóa)

Reductive activaion (hoạt hóa = pứ khử)

Bioprecursor
Nucleotid activation (hoạt hóa nucletoid)
(Tiền chất sinh học)
Phosphoryl hóa

Decarboxyl hóa
Phản ứng khử Khử azo

Bị khử bởi vi khuẩn kỵ khí ở ruột dưới

sulfapyridine 5 – aminosalicylic acid (Mesalamine)

Phản ứng khử Khử Sulfoxide

Khử

Dạng có hoạt tính của

indomethacin Sulindac*
sulindac
Cải thiện hiệu
quả giảm đau
Phản ứng khử Khử Disulfide
Để tăng tính thấm của thiamin cho sự hấp thu vào hệ TKTW

Dạng tiền thuốc tan/lipid của thiamin

(hấp thu kém trong hệ TKTW)

Chuyển thiamin tetrahydrosulfuryl disulfide thành thiamin

Phản ứng khử Khử Disulfide
Nhằm giảm độc tính
của primaquin và nhắm
mục tiêu vào tế bào có
ký sinh trùng sốt rét,
một tiền thuốc cao
phân tử đã được thiết
kế

Tiền thuốc cao phân tử của Primaquin, đưa thuốc chọn lọc đến gan
nhờ hệ thống thụ thể asialoglycoprotein
Phản ứng khử Khử Ketone

Loxoprofen
H

Trans – alcohol metabolites

Loxoprofen, dạng chuyển hóa trans-alcohol và cis-alcohol được đánh giá cho việc
lựa chọn chất ức chế COX-2 trên COX-1.
Dẫn xuất (2S,1'R,2'S)-trans-alcohol được tìm thấy là chất chuyển hóa có hoạt tính
mạnh nhất
(Riendeau D (2004), “Evaluation of loxoprofen and its alcohol metabolites for potency
and selectivity of inhibition of cyclooxygenase-2”, Bioorq Med Chem Lett, 14(8), 1201-3.)
Phản ứng oxy hóa Oxy hóa Acyclovir

• Tiền thuốc của acyclovir : chỉ 15 – 20% of acyclovir được

hấp thu qua đường uống

NH2 pKa ≈ 7,6 base

acid

2,6-diamin-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin
base
Acyclovir

6-amin-9-(2-hydroxyethoxymethyl)purin
Phản ứng oxy hóa Oxy hóa GABA

+ H2N
(I) 4-aminobutanamid

imine

oxidative enz
GABA

Progabid
I: (4-chlorophenyl)(5-fluoro-2-hydroxyphenyl) methanone
Phản ứng oxy hóa Oxy hóa Clopidogrel

Dạng oxy hóa của clopidogrel có khả năng bất hoạt CYP2Y12
Hoạt hóa Nucleotide

6 – Mercaptopurin (PURINETHOL)

50% khỏi bệnh ung thư máu cấp tính ở TE

Purinethol được phosphoryl hóa tạo thành dạng hoạt tính, ức

chế hàng loạt enzym quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp
purin nucleotid trong tế bào : glutamine -
phosphoribosylpyrophosphate (PRPP) amidotransferase
Hoạt hóa Nucleotide

anti leukemia drug

Dạng hoạt hóa nucleotid của 6 - mecartopurin

Phosphoryl hóa
Acyclovir: hiệu quả điều trị herpes
simplex virus và varicella zoster virus
Độc tính chọn lọc trên virus:
- Do phosphoryl hóa chọn lọc bởi thymidine kinase của virus tạo
monophosphat tương ứng. Các tế bào không nhiễm virus thì ko
phosphoryl hóa acyclovir (kể cả khi dạng phosphoryl hóa của acyclovir
được giải phóng ra khỏi tế bào nhiễm virus thì cũng ko thể vào tế bào
thường vì chúng quá phân cực)

- Acyclovir triphosphate được sử dụng bởi α – DNA polymerase → tạo

thành phức hợp chết nucleotid do thiếu 3’ – OH → làm gián đoạn hoạt
động của α – DNA polymerase → Virus không phát triển được
Phosphoryl hóa

2’ – deoxyguanosine

Cấu trúc tương tự của 2’ – deoxyguanosine

thymidine kinase của virus

R = PO32-
Tế bào lành không
phosphoryl hóa acylclovir guanylate kinase của virus
(độc tính chọn lọc)
R = P2O63-
phosphoglycerate kinase của virus

R = P3O94-
Decarboxyl hóa

Sau khi qua hàng rào L – acromatic amino acid

máu não decarboxylase (PLP)
Dopamin (R = H)

Không chữa khỏi bệnh, chỉ làm chậm tiến triển