Bài 1. Các Bước Trong Nghiên Cứu Phát Triển Thuốc Mới

CÁC BƢỚC TRONG
NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN

THUỐC MỚI
Trần Quế Hƣơng

Bm. Hóa Dƣợc
MỤC TIÊU
1. Trình bày đƣợc các bƣớc trong quá trình

nghiên cứu phát triển thuốc mới
2. Trình bày đƣợc một số phƣơng pháp cơ bản

trong mỗi bƣớc của quá trình nghiên cứu phát
triển thuốc mới hiện nay
Các bƣớc trong NCPTTM hiện nay
1 Lựa chọn bệnh
2 Lựa chọn mục tiêu sinh học (target)
3 Lựa chọn (xây dựng) pp thử TD sinh học (test SH)
4 Tìm chất dẫn đƣờng (lead compound)
5 Xác định cấu trúc chất dẫn đƣờng (nếu là h/c tự nhiên)
6 NC lqan cấu trúc – tác dụng sinh học của chất dẫn đƣờng
7 Xác định phần cấu trúc mang dƣợc tính (pharmacophore)

Các bƣớc trong NCPTTM hiện nay
8 Thiết kế - tổng hợp các chất dựa trên c/trúc của chất dẫn đƣờng
9 Đăng kí bảo hộ sở hữu trí tuệ
10 Nghiên cứu chuyển hóa
11 Thử độc tính (nghiên cứu cận lâm sàng)
12 NC pp tổng hợp ở qui mô công nghiệp và dạng bào chế
13 NC lâm sàng (3 pha:1,2,3)
14 Xin đăng kí lƣu hành
15 Sản xuất, lƣu hành thuốc, thu lợi nhuận

1 LỰA CHỌN BỆNH
Bệnh của các nƣớc Bệnh thông thƣờng

phát triển (béo phì, tim (cảm cúm, nhiễm
mạch…) khuẩn, ho…)
Bệnh của các nƣớc

kém phát triển (sốt, tả, Bệnh hiếm gặp
lỵ, thƣơng hàn…)
1 LỰA CHỌN BỆNH
Vài ý tƣởng có thể mãi mãi chỉ

nằm trên giấy, nhƣng những ý
tƣởng khác thì luôn có 1 con
đƣờng dẫn thẳng vào trong các
nang, các chai trong ngành dƣợc
Debra Luffer – Atlas, Ph.D., Eli Lilly and Company

2 LỰA CHỌN MỤC TIÊU SINH HỌC
Định nghĩa: Mục tiêu sinh học (hay mục tiêu phân
tử) của thuốc là những phân tử hoặc quá trình sinh
học (biochemical process) trong cơ thể có vai trò
quyết định đ/v cơ chế bệnh sinh
VD: ADN, protein, enzym, receptor, kênh ion (K+,

Ca++, Na+, Cl-…), tế bào, …
Trƣớc nghiên cứu Xác định mục tiêu Đánh giá mục tiêu
Nhận dạng mục tiêu

Đảm bảo mục tiêu
gây bệnh
có liên quan đến
- Tiếp cận mục tiêu
Lựa chọn bệnh bệnh
dựa trên nhận dạng
- Nhận dạng tế - Thử nghiệm
gen và protein gây
bào và các yếu invitro: xác nhận
bệnh (ngƣời)
tố di truyền mục tiêu có liên
- Tiếp cận dựa trên
- Trình tự của gen quan đến bệnh
sinh lý học với
có tín hiệu tác - Thử nghiệm
nhận dạng phản
động/ảnh hƣởng invivo: để xác
ứng đáp ứng tế bào
- Cần biết những nhận lại kết quả
hoặc mô hình động
gen có liên quan thử nghiệm
vật
và cách chúng invitro
- Dùng 1 hoặc cà 2
tƣơng tác - Dự đoán đƣợc
phƣơng pháp tiếp
hiệu quả có thể
cận trên
có của thuốc
Ex: Xác nhận mục tiêu gây ung thƣ
- DNA : - Thụ thể :
Tác nhân alkyl hóa Nhân
Chất chống chuyển hóa Bề mặt tế bào
Chất ức chế
- Tubulin
→ Những mục tiêu này đã đƣợc xác nhận,

nhƣng không đặc trƣng và không chọn lọc
Một số mục tiêu phân tử mới gây ung thƣ
• Farnesyl transferase
• Telomerases
• Tyrosine kinases
• Protein kinase C
• Serin/threonine kinases
• Histone deacetylase
• Angiogenesis
 Endothelial cells (HUVEC)
 Tyrosine kinases
 Growth factors (EGF, VEGF, PDGF)
 Matrix metalloproteinase
(Reviewed by Nam et Parang Curr, Drugs Targets 4, 159-179, 2003)

Protein kinases
1 trong 2 nhóm cấu trúc mục tiêu lớn của thế kỷ 21
Dấu hiệu của bệnh ung thƣ
Enzyme xúc tác quá trình phosphoryl hóa protein

Vai trò bệnh lý của protein kinases
Cao huyết áp
Ung thƣ Phosphoryl hóa bất thƣờng Tiểu đƣờng
Viêm khớp dạng thấp

Phân loại Protein kinases
Bcr – Abl as target: rational
– Tác nhân gây bệnh CML
(Chronic myelogenous leukemia)
– Không có ở các mô bình thƣờng
– Ức chế Bcr-Abl
https://rakeshimpulse.wordpress.com/2015/04/11/referenc
es-for-drug-discovery-article/
3 LỰA CHỌN PHÉP THỬ SINH HỌC
Phép thử sinh học
In vitro In vivo Ex vivo
Tế bào, mô phân Tiến hành trên Tiến hành trên

lập, enzym, thụ chuột, chó, thỏ, cơ quan phân
thể… khỉ … lập …
3 LỰA CHỌN PHÉP THỬ SINH HỌC
Mô hình thử hoạt tính trên enzyme/thụ thể
Thử nghiệm huỳnh quang
Thử nghiệm Western Blot

(protein immunoblot – để phát
hiện Protein)
4 TÌM CHẤT DẪN ĐƢỜNG
KHÁI NIỆM
Chất dẫn đƣờng (lead compound) là chất mang
dƣợc tính mong muốn nhƣng thƣờng tác dụng
yếu hoặc còn nhiều tác dụng phụ, hoặc chƣa thỏa
mãn về tính chất dƣợc động học để làm thuốc
CÁC PHƢƠNG PHÁP TÌM KIẾM
• Sàng lọc các hợp chất tự nhiên
• Đi từ các cây thuốc cổ truyền
• Sàng lọc từ ngân hàng hóa chất
• Dùng các thuốc đang sử dụng
• Bắt đầu từ các chất chủ vận tự nhiên
• Hóa tổ hợp
• Thiết kế cấu trúc có chủ đích

Sàng lọc các hợp chất tự nhiên
• Thế giới thực vật
• Thế giới vi sinh vật
• Thế giới sinh vật biển
• Thế giới động vật
• Các độc tố và nọc

Artemisia annua
Pleurotus ostreatus, Nấm sò chứa

2,8% Lovastatin ở dạng khô
Lovastatin đƣợc tìm ra vào những năm 1970s

Các thử nghiệm quy mô lớn đã xác nhận hiệu quả của Lovastatin. FDA
chấp thuận vào năm 1987 (Statin đầu tiên đƣợc chấp thuận)
(https://en.wikipedia.org/wiki/Lovastatin#History)
Lovastatin Simvastatin Pravastatin
Fluvastatin Atorvastatin Rosuvastatin

Bothrops jararaca (Rắn lục )

Leiurus quinquestriatus (Bọ cạp)

Epibatidin
Tebaniclin
(Ebanicline, ABT-594) là một loại

thuốc giảm đau thuộc nhóm
nicotinic(non-opioid) đƣợc phát triển
bởi Abbott, Đã thử nghiệm Phase II
trên ngƣời
Pfeilgiftfrosch
(Epipedobates tricolor)
Đi từ các cây thuốc cổ truyền
Hyoscin
Sàng lọc từ ngân hàng hóa chất
• Các công ty dƣợc phẩm lớn

• Các viện NCPT thuốc các nƣớc
• Mỗi ngân hàng hóa chất có hàng triệu chất
Isoniazid Quinolin-3-carboxamid
Đi từ các thuốc đang sử dụng
• NCPT thuốc mới dựa trên 1 thuốc đang lƣu hành

Cilazapril Lisinopril Enalapril

(Hoffmann-LaRoche) (Merck) (Merck)
Isoxazolylpenicilline
• Nghiên cứu tăng tác dụng không mong muốn

của 1 thuốc hiện dùng
Carbutamid - NH2 - (CH2)3CH3

Sulfanilamide

Acetazolamide
Sulfanilamide

Promethazin
Bắt đầu từ các chất chủ vận tự nhiên
Xamoterol
Bắt đầu từ các chất chủ vận tự nhiên
5 – Hydroxytryptamin Sumatriptan
(Serotonin)
Hóa tổ hợp (combinatorial chemistry)
• Tổng hợp hàng trăm, thậm chí hàng trăm ngàn

chất cùng lúc trong vòng vài giờ
• Thƣờng là tổng hợp dựa trên pha rắn (solid
phase synthesis)
• Cho ra các ngân hàng hóa chất với hàng triệu
chất
• Nhƣợc điểm: không đa dạng trong cấu trúc nhƣ
hợp chất tự nhiên
Hóa tổ hợp (combinatorial chemistry)
Thiết kế cấu trúc có chủ đích
Xác định trung

Mục tiêu phân Xác định cấu
tâm liên kết
tử rõ ràng trúc 3D
với cơ chất
• Các công cụ thiết kế: phần mềm mô phỏng

(simulation), NMR, X-Ray…
• Một số phần mềm liên quan: Accelrys, COMFA,
DOCK
Sự ngẫu nhiên trong tìm kiếm chất dẫn đƣờng
• Penicillin G → penicillins
• Khí mù tạc → cisplatin, carboplatin
• TNT → trinitroglycerin
• Isoniazid → IMAO
• Các vd khác: clopromazin, imipramin, viagra,
vinca alcaloids
5 XĐ C/TRÚC CHẤT DẪN ĐƢỜNG
• Là bƣớc cần tiến hành khi dùng các nguồn tự nhiên (cây
cỏ, vi sinh vật, sinh vật biển, …) để sàng lọc.
• Môn học: pp xđ cấu trúc các hợp chất hữu cơ.
• Các pp thƣờng dùng:
 IR (phổ hồng ngoại)
 MS (phổ khối)
 NMR (phổ cộng hƣởng từ hạt nhân: 1D, 2D, 3D nhƣ 1H-
HMR, 13C-NMR, COSY, HETCOR, HMQC, HMBC,
NOESY)…
 Phƣơng pháp nhiễu xạ tia X
6 NGHIÊN CỨU SARs CỦA CDĐ
Hai loại liên quan cấu trúc – tác dụng
(structure activity relationships – SAR)
Liên quan định tính giữa cấu Liên quan định lƣợng giữa
trúc và tác dụng (Quanlitative cấu trúc và tác dụng
- SAR) (Quantilative – SAR)
Nghiên cứu thiết lập vai trò Nghiên cứu thiết lập quan hệ
của các nhóm chức hoặc các giữa các thông số tính chất
phần của cấu trúc với hoạt hóa lý với tác dụng dƣợc lý
tính sinh học
• Cần xđ: nhóm chức, phần cấu tạo nào cần cho
hoạt tính
• Phƣơng pháp:
+ Tổng hợp lần lƣợt các chất tƣơng tự chất dẫn
đƣờng, mỗi dẫn chất thiếu đi 1 nhóm chức/1 phần
tử cấu trúc cần n/cứu
+ Thay thế các nhóm chức bằng các nhóm tƣơng
tự để nhận xét, đánh giá liên quan giữa cấu trúc –
tác dụng sinh học
Ví dụ: SAR của glipin
Glipin và các liên kết có thể xảy ra với mục tiêu

phân tử
Ví dụ: SAR của glipin
Một số dẫn chất tổng hợp để nghiên cứu SARs của glipin
Ví dụ: SAR của penicillin
Tên KH: 7 – oxo – 4 – thia – 1 – azabiclycoheptan

A6AP
CYSTEIN
VALIN
Ví dụ: SAR của penicillin
Amide essential
Cis Stereochemistry essential
 Lactam essential
Carboxylic acid essential
B icyclic system essential

- Nguyên tử S:
- Cấu hính cis:
thƣờng gặp song ko
qtrọng cho hoạt tính.
cần thiết.
- Có thể thay = O hay
C vẫn có hoạt tính
- Nhánh acylamino:
kháng khuẩn tốt
quan trọng cho hoạt
tính.
- Mất nhánh: mất
hoặc giảm hoạt tính
- Nhóm carboxylic tự
do: cần thiết cho TD.
- Vòng βlactam: - TD KK ↓ mạnh nếu
cần thiết cho TD. nhóm này bị khóa =
- Mở vòng này sẽ - Hệ 2 vòng: quan những lk bền vững
mất hoạt tính kháng trọng đ/v hoạt tính
khuẩn - Vòng thiazolidin tạo
sức căng lên vòng
βlactam, sức căng lớn
TD mạnh, độ bền ↓
Vai trò của 1 số nhóm chức trong tƣơng tác với
mục tiêu sinh học
• Nhóm hydroxyl
• Nhóm amin
• Nhân thơm
• Nhóm olefin
• Nhóm keton
• Nhóm amid
Nhóm hydroxyl
Vai trò: tham gia vào liên kết hydro
Nhóm hydroxyl
• Các phƣơng pháp hóa học để thay đổi nhóm
hydroxyl trong nghiên cứu SAR
R – OH CH3I R – OCH3
R – OH CH3COCl R – OCOCH3
R – OH CH3ISO2CH3 R – OSO2CH3 LiAH4 R-H
Nhóm amin
• Tham gia 2 loại lk: hydro nhƣ nhóm hydroxyl và lk ion
do N có thể bị proton hóa
• Để khảo sát vai trò của nhóm amin: amid hóa (với
amin b1 & b2). Với amin b3 dealkyl hóa trƣớc:
R R R O
N – CH3 CNBr/VOC-Cl NH CH3COCl N–
R R R’ CH3
Nhóm nhân thơm
Nhân thơm tham gia vào tƣơng tác Van der Waals
với phần tử cấu trúc phẳng thân dầu tại trung tâm
lk. Để khảo sát vai trò của nhân thơm thƣờng phải
khử hoặc thay thế nhân thơm = nhóm alkyl
Nhóm olefin
Nhóm olefin cùng tham gia vào tƣơng tác van der
Waals tƣơng tự nhƣ các vòng thơm
Nhóm ceton
Tham gia vào liên kết hydro. Khử hóa để khảo sát
vai trò trong tƣơng tác với mục tiêu phân tử
Nhóm amid
Tham gia vào liên kết hydro. Khử hóa/thủy phân để khảo sát
vai trò của nhóm amid trong tƣơng tác với mục tiêu phân tử
Liên quan định lƣợng giữa CT và TD (QSAR)
• Thiết lập mqh giữa các thông số đặc trƣng cho cấu
tạo và thông số đặc trƣng cho TD sinh học/DĐH
• Các thông số cấu tạo, tính chất lý hóa: hằng số thế
điện tử (σ), hằng số thế kị nƣớc (π, π2), hằng số ion
hóa (pKa), hằng số lập thể Taft (Es), khúc xạ phân tử
(MR), hệ số phân bố (logP), KLPT (MW)…
• Các thông số biểu thị tác dụng: ED50, IC50, MIC,
LD50…
QSAR study
• Các thông số lý hóa sử dụng trong QSAR:
A. Các thông số về hiệu ứng điện tử
B. Các thông số về tính kị nƣớc (thân dầu)
C. Các thông số lập thể
D. Các thông số lý hóa khác
QSAR study
• Các mô hình trong pp nghiên cứu QSAR
(1) Mô hình Corwin Hansch
(2) Mô hình Free & Wilson hay pp Novo
(3) PP Topliss
(4) PP lựa chọn Batch (Batch Selection method)
7 XĐ CẤU TRÚC MANG DƢỢC TÍNH
Phần mang dƣợc tính (pharmacophore) là tập hợp

các y/tố ko gian và điện tử q/định đến sự tƣơng tác
tối ƣu với 1 mục tiêu p/tử để sinh ra đ/ứ sinh học.
Một cách khác
Pharmacophore là tập hợp các ng/tố, nhóm chức và

vị trí của chúng trong ko gian quyết định đ/v hoạt
tính sinh học của 1 chất
Pharmacophore
Ví dụ: Pharmacophore của glipin

PP xác định pharmacophore: 3pp chính
• PP tia X: khi có cấu trúc 3D của mục tiêu phân tử
và chụp đƣợc hình ảnh tia X của phức hợp liên
kết giữa chất dẫn đƣờng và mục tiêu phân tử
• Dùng máy tính để xđ tự động: đòi hỏi phải có 1
series chất với các mức độ hoạt tính khác nhau
• PP thông qua n/cứu QSAR (định tính)
Ví dụ: xđ pharmacophore của morphin
Lần lƣợt bỏ từng phần của cấu trúc, kiểm tra hoạt tính
1. Bỏ vòng tetrahydrofuran và nhóm hydroxyl ở C6
1. Levorphanol
2. Analgesic: 3-4l mạnh hơn M
3. Còn tác dụng gây nghiện
→ Vòng tetrahydrofuran và C6 hydroxyl
Levorphanol
ko quan trọng cho hoạt tính giảm đau
2. Bỏ nửa vòng cyclohexene
1.Benzomorphan:chỉ
giảm đau còn gây
nghiện thấp
cyclazocin
2.Cyclazocin &
pentazocin:TD gây
nghiện rất thấp
→ Vòng cyclohexene
pentazocin tạo TD gây nghiện

3. Bỏ vòng liên kết cuối cùng
1. Demerol: 10 – 12% tác

dụng của morphin
→ Vòng cyclohexan ko tối
quan trọng với hoạt tính
giảm đau
Demerol (meperidine)
4. Kết luận: pharmacophore của morphin đƣợc xđ là
phần sau đây
→ Pharmacophore đƣợc giữ nguyên trong bƣớc tối ƣu

hóa cấu trúc tiếp theo để tạo dẫn chất
3D – Pharmacophore of Morphin
Một số thuốc giảm đau đƣợc NCPT dựa trên
pharmacophore của morphin
8 THIẾT KẾ & T/H CÁC CHẤT DỰA TRÊN
CẤU TRÚC CỦA DẪN CHẤT ĐƢỜNG
Tăng tác dụng mong muốn

MỤC
ĐÍCH Giảm tác dụng phụ
Giảm độc tính
Cải thiện dƣợc động học
Tìm chất dễ tổng hợp, giá thành rẻ

8 THIẾT KẾ & T/H CÁC CHẤT DỰA TRÊN
CẤU TRÚC CỦA DẪN CHẤT ĐƢỜNG
PHƢƠNG Theo kinh nghiệm (lần lƣợt tổng hợp các dãy
PHÁP chất khác nhau từng nhóm chức hoặc từng
phần cấu trúc, thử hoạt tính)
Dựa vào liên quan định lƣợng giữa cấu trúc và
tác dụng (QSAR)
Dựa trên mô phỏng cấu trúc, thiết kế cấu trúc

trên cơ sở hợp lí
9 ĐĂNG KÍ BẢN QUYỀN
Hệ thống bảo hộ
• US patent application (USPTO)
• European patent application (all Eur countries)
• Japan, others
→ WIPO? PCT? TRIPS?? NOIP?

Thuốc là chế phẩm có chứa dƣợc chất nhằm mục đích
phòng bệnh, chữa bệnh, chẩn đoán bệnh hoặc điều chỉnh
chức năng sinh lý cơ thể bao gồm thuốc thành phẩm, thuốc
dƣợc liệu, thuốc cổ truyền, vaccin và sinh phẩm.
(“Khoản 2 Điều 2 Luật dược”)
“Sáng chế” nghĩa là một giải pháp cho một vấn đề cụ thể
trong lĩnh vực công nghệ. Sáng chế có thể liên quan tới
một sản phẩm hay một quy trình.Việc bảo hộ bằng độc
quyền sáng chế bị giới hạn về mặt thời gian
Tổ chức Sở hữu trí tuệ Thế giới (WIPO)

Bằng độc quyền sáng chế (patent) là một văn bằng do

quốc gia cấp dựa trên cơ sở đơn yêu cầu bảo hộ, trong
đó mô tả một sáng chế và thiết lập một điều kiện pháp
lý mà theo đó sáng chế đã đƣợc cấp bằng độc quyền
chỉ có thể đƣợc khai thác một cách bình thƣờng (sản
xuất, sử dụng, bán, nhập khẩu) với sự cho phép của
chủ sở hữu bằng độc quyền sáng chế
Tổ chức Sở hữu trí tuệ Thế giới (WIPO)
Bảo hộ sáng chế dƣợc phẩm là việc nhà nƣớc thông

qua hệ thống pháp luật nhằm xác lập quyền của chủ thể
đối với sáng chế dƣợc phẩm của họ thông qua hình
thức cấp bằng độc quyền sáng chế và bảo vệ quyền đó,
chống lại bất kỳ sự vi phạm nào của bên thứ ba.
(Đào Tiến Quân (2014), “Bảo hộ sáng chế dược phẩm theo qui định của
Hiệp định TRIPs”, Luận văn thạc sĩ luật học, ĐH quốc gia Hà Nội)
- Việc bảo hộ độc quyền đối với sáng chế đƣợc thực
hiện từ năm 1981 với việc ban hành Nghị định số
31/CP về điều lệ sáng kiến cải tiến kỹ thuật - hợp lý hóa
sản xuất và sáng chế. Đây cũng là văn bản pháp luật
đầu tiên của Việt Nam đề cập đến việc bảo hộ sáng chế.
- Tuy nhiên, phải đến năm 1984 đơn đăng ký sáng chế
về dƣợc phẩm đầu tiên mới đƣợc thực hiện bởi Viện
Dƣợc liệu đăng ký cho phƣơng pháp điều chế diosgenin
(Cục Sở hữu trí tuệ (2007), “Hội thảo khoa học về “Bảo hộ sáng chế về
dược phẩm và bảo vệ dữ liệu thử nghiệm”, phối hợp với Viện Sở hữu trí
tuệ Thụy Sỹ tổ chức tại Hà Nội ngày 06/8/2007)
Phạm vi bảo hộ
NHỮNG Công dụng chữa bệnh ban đầu
NĂM 80
Qui trình sản xuất và các sản phẩm
trung gian
Dạng đóng gói
Công thức bào chế

PHẠM VI BẢO HỘ HIỆN NAY
• Các dẫn chất tƣơng tự
• Các dạng muối (dƣợc dụng), các dạng phức hợp (có thể nghĩ
ra)
• Đặc điểm sản phẩm (dạng thù hình …)
• Dãy liều điều trị
• Các công dụng mở rộng của thuốc
• Phƣơng pháp điều trị
• Cách bao gói
• Liệu trình điều trị
• Đƣờng dùng
• Cách phối hợp với thuốc khác
• Phƣơng pháp sàng lọc hoạt chất từ cây thuốc, pp hóa học, mục
tiêu sinh học và lĩnh vực sử dụng
(Theo TRIPs)
+ Thời gian bảo hộ
Khoảng 20 năm tính từ thời điểm đăng kí

(Theo TRIPs)
+ Thời điểm đăng kí bảo hộ
Ngay sau khi tổng hợp đƣợc và thử tác dụng thấy
có triển vọng
Strategies of patent evergreening

(Chiến lƣợc “hồi xuân” cho các thuốc
bản quyền)
“Evergreening” là chiến lƣợc đăng kí sáng chế bao gồm

việc đăng kí sáng chế cho những biến đổi nhỏ, thƣờng
là ít quan trọng của sản phẩm hoặc qui trinh đã biết
nhằm kéo đài một cách gián tiếp thời hạn bảo hộ sáng
chế cho hoạt chất đã đƣợc cấp bằng độc quyền sáng
chế trƣớc đó.
(Đào Tiến Quân (2014), “Bảo hộ sáng chế dược phẩm theo qui định của
Hiệp định TRIPs”, Luận văn thạc sĩ luật học, ĐH quốc gia Hà Nội)
Đƣa ra dạng
Mở rộng thêm Đƣa ra dạng
cải tiến của
chỉ định khác bào chế đặc Đƣa ra dạng
thuốc sắp hết
(mới) cho biệt mới cho phối hợp với 1
hạn (dẫn chất
thuốc sắp hết thuốc sắp hêt thuốc khác
gần, đồng
hạn bản quyền hạn bản quyền
phân)

Example
Losec/Prilosec/Lomac Nexium
(1989) (2001)
Developed by AstraZeneca

Example
Không có bằng chứng cho
thấy Dexlanzoprazol mang
lại lợi ích lâm sang nào tốt
hơn lanzoprazol nhƣng giá
lại cao hơn ???
Dexlansoprazole
((R) – Lansoprazole)

Example
Chỉ có một nghiên cứu độc

lập chỉ ra rằng escitalopram
hiệu quả hơn citalopram
Escitalopram (Lexapro, Cipralex)

((S) – Citalopram)

Example
- Thuốc chống trầm cảm (Effexor®)
- Effexor® hết patent năm 2007, Pfizer lập
tức tham gia vào thị trƣờng
(Effexor – XR) gia hạn patent đến 2013
- 2009 Pfizer tung ra thị trƣờng Pristiq®,
dexvenlafaxine
- Pristiq® không có lợi điểm nào hơn cho
Venlafaxine ngƣời bệnh, nhƣng giá cao hơn Effexor®
22$
Dexvenlafaxine
10 NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA
Xđ số phận của Hai pha chuyển

thuốc trong cơ thể hóa thuốc
• Có chuyển hóa? • Pha I: các p/ứ

• Dạng chuyển oxy hóa – khử,
hóa: thủy phân …
- Có hoạt tính? • Pha II: các p/ứ
- Ko hoạt tính? liên hợp để đào
thải
11 THỬ ĐỘC TÍNH (PRECLINICAL TRIALS)
Trƣớc khi quyết Đây là bƣớc thử

Thử in vivo:
định đƣa vào TN0 cần thiết để đánh
chuột, thỏ, chó,
LS, các chất ứng giá độc tính của
khỉ. Đánh giá độc
viên phải trải qua thuốc, đảm bảo
tính cấp (LD50),
1 bƣớc thử tiền thuốc khi đƣa vào
mô học (gan)
LS/thử độc tính thử LS là an toàn
12 NC PP T/HỢP Ở QUI MÔ CN & DẠNG BC
• Cung cấp lƣợng đủ cho bào chế dạng thuốc

dùng trong thử nghiệm lâm sàng
• Một số khó tổng hợp phải đi từ tự nhiên hoặc
bán tổng hợp
13 CÁC PHA THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
Nộp hồ sơ xin phép thử nghiệm lâm sàng
IND:
• Investigational
• New
• Drug
3 pha LS cần phải thử
• Thử để xđ liều trên ngƣời tình nguyện, thƣờng
PHA I là ngƣời khỏe mạnh
• Thử để xđ hiệu quả điều trị trên ngƣời bệnh

PHA II
• Thử để so sánh với các phác đồ đều trị hiện có

PHA III
• Đánh giá tác dụng phụ lâu dài

PHA IV
Các thử nghiệm đã phải thực hiện trƣớc phase I

• Hồ sơ DLH (c/m hiệu quả trên ĐV)
• Hồ sơ DĐH (trên ĐV: thỏ, chó)
• Hồ sơ độc tính (cấp , bán trƣờng diễn)
• Hồ sơ đánh giá k/năng gây đột biến
• Hồ sơ đánh giá k/năng gây ung thƣ
• Hồ sơ đánh giá nguy cơ ả/h đến hệ sinh sảng
• Tiêu chuẩn cơ sở của nguyên liệu, dạng bào chế
Thƣờng đƣợc tiến hành trên ngƣời tình nguyện khỏe mạnh. Đ/v 1
số nhóm thuốc đặc biệt nhƣ thuốc ĐT K, thuốc kháng virus… có thể tiến
hành trên BN
PHA I
Tổng số đối tƣợng ngƣời tình nguyện/BN thử LS pha I có thể từ 20 –

80 ngƣời
Mục đích:
- Đánh giá sơ bộ về tính an toàn, PD và PK của thuốc trên ngƣời
- Đ/g TDP, đƣa ra liều tối ƣu ko gây độc để SD cho gđ thử LS tiếp theo
- Đƣa ra đƣợc 1 số bằng chứng sớm về tính hiệu quả của sp mới
Đ/g TD trị liệu, tính an toàn của thuốc trên ngƣời bệnh, điều chỉnh
liều lƣợng, cách dùng thích hợp để đƣa ra phác đồ tối ƣu cho TNLS
pha tiếp theo
PHA II
Tiến hành trên số lƣợng đối tƣợng hạn chế, nhƣng với số lƣợng lớn
hơn pha I, có thể từ vài chục đến vài trăm. NC đƣợc thiết kế theo mô
hình so sánh ngẫu nhiên, có đối chứng
Kết quả TN pha I đƣợc xem xét, đánh giá để quyết định có tiếp tục thử
nghiệm pha II hay ko? Kết quả pha II đƣợc sử dụng để xem xét cho thử
pha III
Tiến hành trên số lƣợng BN lớn hơn, có thể từ vài trăm đến
vài ngàn đối tƣợng
Đ/g hệu quả ngắn hạn và dài hạn của thuốc, đ/g giá trị trị liệu
ở mức tổng thể, đ/g ADRs thƣờng xuyên xảy ra, phát hiện các
đặc điểm đặc biệt của sp n/c
PHA III
So sánh hiệu quả điều trị của thuốc với các phác đồ hiện
đang dùng. Trong 1 số trƣờng hợp có thể so sánh với nhóm
trắng (placebo)
Thử lâm sàng pha III đƣợc tiến hành theo pp mù kép và sự
lựa chọn BN phải ngẫu nhiên nhƣng đảm bảo tính đại diện về
mặt tuổi, giới, chủng tộc, mức độ trầm trọng của bệnh…
Kết quả là căn cứ cấp phép lƣu hành hay không?

Theo dõi sau lƣu hành để phát hiện tác dụng phụ
PHA IV
khác
Tiếp tục nghiên cứu các kết hợp của thuốc với các
thuốc khác nhằm mở rộng hiệu quả điều trị
Vấn đề y đức trong thử LS

Quyền cá nhân Công bằng
Từ tâm
(Beneficence) Tôn trọng quyền tự Bảo đảm sự phân bố
Đòi hỏi kqTN phải là lựa chọn t/gia của đều về trách nhiệm &
đối tƣợng NC và bảo lợi ích của đ/t t/g NC,
điều tốt, tránh có hại
vệ những đ/t ko có nhà KH, nhà sx, cá
hoặc lợi ích phải
k/n tự quyết nhân và xã hội
vƣợt xa các nguy cơ
3 nguyên tắc cơ bản về y đức trong TNLS phải tuân thủ
Các chuẩn mực trong nghiên cứu y sinh
NC y sinh phải tuân theo các nguyên tắc khoa học và phải
dựa trên NC trong PTN và trên ĐV 1 cách đầy đủ, và phải
dựa trên các kiến thức thấu đáo từ các tài liệu khoa học
Thiết kế từng phép TN trên đối tƣợng con ngƣời phải

đƣợc hình thành trong đề cƣơng NC và phải đƣợc đánh
giá bởi hội đồng độc lập
NC TN phải đƣợc thực hiên bởi cán bộ có đủ trình độ khoa

học tƣơng xứng và đƣợc giám sát bởi các chuyên gia y
học có kinh nghiệm lâm sàng
Bất cứu NC y sinh nào có đ/tƣợng là con ngƣời cũng cần

đƣợc đánh giá cẩn thận các nguy cơ có thể lƣờng trƣớc
→ lợi ích của đ/t NC phải đặt trên lợi ích của khoa học và
xã hội
Quyền của đ/t NC đƣợc đảm bảo đặt lên hàng đầu. Tất cả
các điều dự phòng phải đƣợc tiến hành để đảm bảo sự bí
mật riêng tƣ của đ/t và hạn chế tác động của NC lên thể
chất, tâm thần, nhân phẩm của đối tƣợng
Bất cứ 1 NC nào tiến hành trên con ngƣời, mỗi 1 đ/t dự

kiến t/g NC phải đƣợc biết thông tin đầy đủ về mục tiêu,
các pp, các lợi ích và tác hại có thể gây ra cho họ trong
NC, cũng nhƣ những phiền muộn có thể gây ra
Khi đạt đƣợc sự chấp thuận t/g trong NC, sau khi có đƣợc
thông tin của đ/t t/g NC, bác sĩ phải đặc biệt thận trọng nếu
đ/t trong tình trạng phụ thuộc bác sĩ. Ko gây áp lực/đe dọa
bắt buộc đ/t t/g NC
Trong t/h đ/t thiếu hành vi năng lực, việc thông tin phải đạt
đƣợc từ ngƣời có trách nhiệm pháp lí theo luật pháp q/gia
Các đ/tƣợng tham gia NC đƣợc rút khỏi NC bất cứ lúc nào
Các TNLS vô nhân đạo trong quá khứ
Dùng BN tâm thần làm vật thử nghiệm
Dùng tù nhân trong PTN
Thử nghiệm tại nƣớc ngoài

Các TNLS vô nhân đạo trong quá khứ
1997
200 TE Nigeria
đƣợc mời vào vụ TN
thuốc chƣa đƣợc cấp phép,
trong khi bố mẹ các em ko hề hay
biết về vụ TN cũng nhƣ về loại thuốc này có
thể gây tổn thƣơng gan và khớp.Kết quả 11TE tử
vong và nhiều em khác bị tổn thƣơng não
Các NC y sinh thông thƣờng phải tuân thủ chuẩn mực y đức
14 XIN ĐĂNG KÍ LƢU HÀNH
Nộp hồ sơ xin phép lƣu hành
NDA:
• New
• Drug
• Application
Cục quản lý dƣợc (VN) FDA (US)

TÊN THUỐC
• Chemical Name : tên hóa học

• INN : tên quốc tế
• Brand Names : tên thƣơng mại (biệt dƣợc)
TÊN THUỐC
• Tên hóa học 8-chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-’S-

triazolo(4,3-’a)1,4-benzodiazepine
• Tên generic Alprazolam
• Biệt dƣợc Alprax®
15 SẢN XUẤT, LƢU HÀNH, LỢI NHUẬN
Sản xuất: bào chế + công nghiệp dƣợc

Marketing: CĐ marketing
*** THỰC TRẠNG NGÀNH DƢỢC VN
• Non trẻ, ở mức đang phát triển

(Theo đánh giá của WHO)
• Tính đến hết năm 2013, có 650 công ty sản xuất

và cung ứng thuốc của nƣớc ngoài đăng ký hđ tại
VN với hình thức phổ biến nhất là văn phòng đại
diện và chủ yếu tham gia vào khâu nhập khẩu
thuốc, chiếm tỷ lệ đến 70%.
*** THỰC TRẠNG NGÀNH DƢỢC VN
Thị trƣờng dƣợc phẩm Việt Nam
(Nguồn: Cục Quản lý dược)

*** BẢO HỘ SÁNG CHẾ DƢỢC PHẨM TẠI VN
Bảng 1. Đơn sáng chế nộp tại VN từ năm 2005 tới 2010
Năm 2005 006 2007 2008 2009 2010

Tổng số đơn nộp vào 1952 2173 2860 3200 2890 3582
Tổng số đơn của ngƣời nộp đơn 180 196 221 206 259 306
Việt Nam
Tổng số đơn nộp vào thuộc lĩnh 516 596 713 742 610 699
vực dƣợc phẩm
Tổng số đơn của ngƣời nộp đơn 8 10 13 10 5 7

VN thuộc lĩnh vực dƣợc phẩm
(Nguồn: Cục SHTT)

Bảng 2. Bằng độc quyền sáng chế cấp tại Việt Nam từ năm
2005 tới 2010
Năm 2005 2006 2007 2008 2009 2010
Tổng số bằng đƣợc cấp 74 70 85 75 64 58

Tổng số bằng của ngƣời nộp đơn 41 45 49 48 45 35
Việt Nam
Tổng số bằng thuộc lĩnh vực dƣợc 2 0 2 0 5 0

phẩm
Tổng số bằng của ngƣời nộp đơn 2 0 2 0 5 0

VN thuộc lĩnh vực dƣợc phẩm


Số đơn nộp và số bằng cấp ra trong lĩnh vực dƣợc phẩm tại
Việt Nam (Từ 2005 tới 2010)

Bài 1. Các Bước Trong Nghiên Cứu Phát Triển Thuốc Mới

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Bài 1. Các Bước Trong Nghiên Cứu Phát Triển Thuốc Mới

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

CÁC BƢỚC TRONG

NGHIÊN CỨU PHÁT TRIỂN

Trần Quế Hƣơng

1. Trình bày đƣợc các bƣớc trong quá trình

2. Trình bày đƣợc một số phƣơng pháp cơ bản

1 Lựa chọn bệnh

2 Lựa chọn mục tiêu sinh học (target)

3 Lựa chọn (xây dựng) pp thử TD sinh học (test SH)

4 Tìm chất dẫn đƣờng (lead compound)

7 Xác định phần cấu trúc mang dƣợc tính (pharmacophore)

9 Đăng kí bảo hộ sở hữu trí tuệ

10 Nghiên cứu chuyển hóa

11 Thử độc tính (nghiên cứu cận lâm sàng)

12 NC pp tổng hợp ở qui mô công nghiệp và dạng bào chế

13 NC lâm sàng (3 pha:1,2,3)

14 Xin đăng kí lƣu hành

15 Sản xuất, lƣu hành thuốc, thu lợi nhuận

Bệnh của các nƣớc Bệnh thông thƣờng

Bệnh của các nƣớc

Vài ý tƣởng có thể mãi mãi chỉ

Debra Luffer – Atlas, Ph.D., Eli Lilly and Company

VD: ADN, protein, enzym, receptor, kênh ion (K+,

Nhận dạng mục tiêu

- DNA : - Thụ thể :

Tác nhân alkyl hóa Nhân

Chất chống chuyển hóa Bề mặt tế bào

→ Những mục tiêu này đã đƣợc xác nhận,

(Reviewed by Nam et Parang Curr, Drugs Targets 4, 159-179, 2003)

Enzyme xúc tác quá trình phosphoryl hóa protein

Ung thƣ Phosphoryl hóa bất thƣờng Tiểu đƣờng

Viêm khớp dạng thấp

Bcr – Abl as target: rational

– Tác nhân gây bệnh CML

(Chronic myelogenous leukemia)

– Không có ở các mô bình thƣờng

Phép thử sinh học

In vitro In vivo Ex vivo

Tế bào, mô phân Tiến hành trên Tiến hành trên

Thử nghiệm huỳnh quang

Thử nghiệm Western Blot

• Đi từ các cây thuốc cổ truyền

• Sàng lọc từ ngân hàng hóa chất

• Dùng các thuốc đang sử dụng

• Bắt đầu từ các chất chủ vận tự nhiên

• Thiết kế cấu trúc có chủ đích

Sàng lọc các hợp chất tự nhiên

• Thế giới thực vật

• Thế giới vi sinh vật

• Thế giới sinh vật biển

• Thế giới động vật

• Các độc tố và nọc

Pleurotus ostreatus, Nấm sò chứa

Lovastatin đƣợc tìm ra vào những năm 1970s

Lovastatin Simvastatin Pravastatin

Fluvastatin Atorvastatin Rosuvastatin

Bothrops jararaca (Rắn lục )

Leiurus quinquestriatus (Bọ cạp)

(Ebanicline, ABT-594) là một loại

• Các công ty dƣợc phẩm lớn

• NCPT thuốc mới dựa trên 1 thuốc đang lƣu hành

Cilazapril Lisinopril Enalapril

• Nghiên cứu tăng tác dụng không mong muốn

Carbutamid - NH2 - (CH2)3CH3

• Nghiên cứu tăng tác dụng không mong muốn