PENNICILIN

Chúng ta đã thấy rằng cấu

trúc cơ bản của penicillin bao
gồm một vòng β-lactam và
một chuỗi bên acylamino
(RCONH–). Dựa trên phương
thức hoạt động, vòng β-
lactam rõ ràng là rất quan
trọng đối với hoạt động sinh
học của nó - nguyên tử
cacbon trong C = O của
lactam đặc biệt có tính ái điện tử (δ +) và vòng thiazolidine liền kề gây căng thẳng hơn
nữa đối với β- vòng lactam, làm cho nó phản ứng mạnh hơn với sự tấn công của
nucleophilic

Nhóm axit cacboxylic cũng rất

quan trọng - nhóm này thường
được deproto hóa trong cơ thể
và ion cacboxylate tích điện âm
(RCO2–) liên kết với một axit
amin tích điện dương trong vị
trí hoạt động của enzyme
transpeptidase ( Emzym tạo
liên kết chéo giữa các lớp
peptidoglycan)
SỰ khác biệt của CO vòng Lactam

Nhóm Carbonyl lactam động như

một nhóm rút điện tử (nguyên tử

nitơ nhận điện tử từ cacbonyl β-

lactam làm cho nó trở thành một

electrophin mạnh hơn) => dễ bị tấn công bởi nucleophin ( điện tích âm) vì hệ liên hợp

ko hoạt động ( ảnh hưởng từ sức căng của vòng)

Liên kết C = O trong chuỗi bên acylamino không dễ bị tấn công nucleophin, bởi

vì, như điển hình của các amid (vì CO-NH là hệ liên hợp pi-xích ma-e tự do), nguyên

tử nitơ có thể đưa e tự do của nó vào nhóm cacbonyl làm cho nó trở thành electrophite

yếu hơn, Tương tự, liên kết C = O trong chuỗi bên của axit cacboxylic, hoặc ion

cacboxylat, không dễ bị tấn công nucleophin vì nguyên tử oxy có thể đưa cặp đơn lẻ

của nó vào nhóm cacbonyl liền kề => Trong số ba liên kết C = O trong penicilin,

cacbonyl β-lactam là liên kết ái điện tử nhất.

Sự thủy phân của vòng β-lactam trong penicillin
làm cho nó không hoạt động
Thật không may, do khả năng

phản ứng cao của vòng β-lactam,

một penicilin có thể phản ứng với

nước trong điều kiện axit (như

được tìm thấy trong dạ dày) =>

phá vỡ vòng β-lactam, trong một

phản ứng thủy phân. Cơ chế phản ứng là phản ứng thay thế acyl nucleophin, tạo thành axit

peniciloic, không có hoạt tính kháng sinh mong muốn - penicilin trở nên vô dụng.
The acylamino side-chain can open the β-lactam ring

Ngoài ra, chuỗi phụ acylamino có thể giúp hỗ trợ việc mở vòng của vòng β-lactam. Nó có thể

hoạt động như một nucleophile bên trong và tấn công β-lactam carbonyl tạo thành chất trung

gian rất căng, sau đó mở ra để phá vỡ vòng β-lactam. Điều này làm cho penicilin không hoạt

động và đôi khi được mô tả như một cơ chế 'tự hủy'

 Thay đổi chuỗi CO-NH bên để tạo thành penicillin ổn định hơn

Để giảm hoặc ngăn chặn sự tham gia của chuỗi bên acylamino và quá trình tự hủy, các nhà
nghiên cứu đã đặt một nhóm thế rút điện tử trong chuỗi bên. Nhóm này hút electron và làm
cho nhóm cacbonyl amide trở thành nucleophile yếu hơn, ít có khả năng phản ứng với β-
lactam carbonyl. Ví dụ, penicillin G dễ bị 'tự hủy' hơn penicillin V, hoặc
phenoxymethylpenicillin

Penicillin V chứa oxy trong nhóm thế Ph-O, chất này kéo mật độ điện tử ra khỏi nhóm
amit cacbonyl và do đó làm giảm tính nucleophile => giảm phản ứng với vòng β-lactam.
Vì penicilin V đủ ổn định để tồn tại trong điều kiện nước có tính axit trong dạ dày
=> dùng dưới dạng viên nén (thường được bệnh nhân ưa thích), penicilin G thì dùng
bằng đường tiêm.