Trường Đại Học Tôn Đức Thắng

Khoa Dược

Cơ chế phản ứng thế thân

hạch Acil

TS. Nguyễn Đình Hiệp

12/09/2021 H01013_ Chương 1b 1

 Tóm tắt nội dung

1. Lý thuyết
2. Các chủ đề quan trọng

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 2

 1. Lý thuyết

Trương Thế Kỷ, [2006], Hóa hữu cơ Tập 1,

NXB Y Học, Hà Nội, trang 273-287

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 3

 2. Các chủ đề quan trọng-

Phản ứng ngưng tụ Claisen

Khi cho một ester có Hα tác dụng với một baz
mạnh, phản ứng ngưng tụ thuận nghịch xảy ra
tạo thành β-cetoester có số nguyên tử carbon
lớn gấp hai lần số carbon có trong ester ban
đầu.
Phản ứng này gọi là phản ứng ngưng tụ
Claisen, được Claisen khám phá năm 1887 khi
đun etyl acetat với natrium etoxid khan rồi acid
hóa bằng acid acetic, thu được sản phẩm là
etyl acetoacetat.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 4

 2. Các chủ đề quan trọng

Mặc dù tính acid của Hα của ester yếu hơn Hα của

ceton và aldehyd, nhưng do nhóm carbonyl ester
được bền hóa bởi cộng hưởng của nguyên tử
oxygen nên khi sử dụng baz mạnh, vẫn xảy ra phản
ứng ngưng tụ.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 5

 2. Các chủ đề quan trọng

Ban đầu, dung dịch natrium etoxid đóng vai

trò là một baz, tách Hα có tính acid từ một
phân tử ester sinh ra enolat ester.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 6

 2. Các chủ đề quan trọng

•Ion enolat đóng vai trò tác nhân thân hạch tác kích vào
nhóm carbonyl của phân tử ester thứ hai, cho sản phẩm
trung gian là một alkoxid.
•Chất trung gian này loại nhóm etoxid cho ra một hợp chất
carbonyl mới là etyl acetoacetat.
•Nguyên tử hydrogen còn lại trong etyl acetoacetat có tính
acid cao hơn so với trong phân tử ester ban đầu.
•Do đó, ion etoxid là một baz mạnh sẽ tách tiếp nguyên tử
Hα còn lại làm dịch chuyển cân bằng sang phải, thúc đẩy
phản ứng hoàn thành. Cuối cùng, acid hóa sẽ thu được
sản phẩm là etyl acetoacetat.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 7

 2. Các chủ đề quan trọng

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 8

 2. Các chủ đề quan trọng

•Các giai đoạn trên đều tồn tại dưới dạng cân bằng.
•Ở giai đoạn cuối, sự tách loại proton thu được
anion etyl acetoacetat và sau đó, sự acid hóa giúp
hình thành sản phẩm.
•Hiệu suất phản ứng cao vì thực tế trong các giai
đoạn đầu, cân bằng có khuynh hướng chuyển dịch
về các chất ban đầu.
•Do đó, điều kiện để phản ứng ngưng tụ Claisen
xảy ra là trong sản phẩm phải có ít nhất một nguyên
tử H đối với nhóm ester (nghĩa là ít nhất có hai
nguyên tử H trong ester ban đầu).

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 9

 2. Các chủ đề quan trọng

Ví dụ:

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 10

 2. Các chủ đề quan trọng

Khi ester ban đầu chỉ có một nguyên tử H, phản ứng không
xảy ra với baz không đủ mạnh (như EtONa).
Nếu dùng một baz mạnh hơn như natrium triphenylmetyl, phản
ứng xảy ra vì giai đoạn tách loại proton để hình thành enolat
xảy ra hoàn toàn.
Ví dụ:

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 11

 2. Các chủ đề quan trọng

Cơ chế của sự ngưng tụ Claisen tương tự

ngưng tụ aldol, nhưng ở đây là sự cộng
thân hạch của ion enolat ester vào nhóm
carbonyl của một phân tử ester thứ hai.
Tuy nhiên, có sự khác biệt giữa sự ngưng
tụ aldol (giữa các aldehyd/ceton) và sự
ngưng tụ Claisen (của ester) bao gồm sự
tách loại của alkoxid trung gian tứ diện

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 12

 2. Các chủ đề quan trọng

Trong phản ứng ngưng tụ aldol, alkoxid

trung gian được proton hóa tạo ra alcol, sự
cộng hợp hình thành sản phẩm mong
muốn.
Trong phản ứng ngưng tụ Claisen, alkoxid
trung gian cho phản ứng tách loại tạo ra
nhóm carbonyl mới, sự cộng hợp hình
thành sản phẩm thế acyl.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 13

 2. Các chủ đề quan trọng

Phản ứng ngưng tụ Claisen hỗn tạp

(ngưng tụ Claisen tréo)
là phản ứng giữa hai ester khác nhau, cả
hai đều có Hα, dẫn đến sự tạo thành một
hỗn hợp sản phẩm tương tự sự ngưng tụ
aldol hỗn tạp.
Do đó, có thể kiểm soát sản phẩm bằng
cách chỉ sử dụng một trong hai ester ban
đầu có Hα. Lúc này, chỉ có một enolat trung
gian được tạo thành.
12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 14
 2. Các chủ đề quan trọng

Ví dụ:

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 15

 2. Các chủ đề quan trọng

Tương tự phản ứng ngưng tụ Claisen, sự

tạo thành một β-diceton cũng xảy ra giữa
một ceton và một ester.
Vì nguyên tử Hα của ceton có tính acid cao
hơn nguyên tử Hα của ester nên lúc này,
ceton hình thành enolat dưới tác dụng của
baz.
Do đó, tuy cả hai hợp chất đều có nguyên
tử Hα nhưng chỉ sinh ra một sản phẩm β-
diceton.
12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 16
 2. Các chủ đề quan trọng

PHẢN ỨNG CỘNG VÀO HỢP CHẤT CARBONYL

LIÊN HỢP
Đặc điểm của hợp chất carbonyl liên hợp
Tính chất của nhóm hợp chất carbonyl liên hợp (hợp
chất carbonyl α,β-bất bão hòa) có sự khác biệt so với
các nối C=C và C=O cô lập. Có thể giải thích điều này
bằng hiệu ứng cộng hưởng của cả hệ thống C=C−C=O
như sau:

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 17

 2. Các chủ đề quan trọng

Sự giải tỏa điện tích do cộng hưởng trên hệ

liên hợp C=C−C=O làm bền hóa hệ này. Do
đó, các aldehyd và ceton liên hợp thường
bền hơn các aldehyd và ceton không liên
hợp tương ứng.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 18

 2. Các chủ đề quan trọng

Các hợp chất carbonyl liên hợp chứa cả hai

nối đôi C=C và C=O nên thường có tính
chất đặc trưng của cả hai loại nhóm chức
này:
Tại nối đôi C=C: đặc trưng là phản ứng
cộng thân điện tử như phản ứng với acid,
halogen hóa, hydrogen hóa, hydroxyl hóa.
Tại nối đôi C=O: đặc trưng là phản ứng
cộng thân hạch.
12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 19
 2. Các chủ đề quan trọng

Đối với hợp chất carbonyl liên hợp, có thể

xảy ra cả hai loại phản ứng trên. Tuy nhiên,
sự có mặt của nhóm carbonyl vừa làm giảm
khả năng phản ứng cộng thân điện tử của
nối C=C, vừa ảnh hưởng đến sự cộng thân
hạch vào nối C=O.
Đối với một vài trường hợp, có thể chọn lọc
tác chất thích hợp để đạt mục đích.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 20

 2. Các chủ đề quan trọng

Sự cộng thân hạch

Đối với các hợp chất carbonyl liên hợp (aldehyd hoặc ceton α,β-bất
bão hòa) có thể xảy ra sự cộng trực tiếp (cộng 1,2) với tác nhân
thân hạch tác kích vào carbon carbonyl hoặc cộng liên hợp (cộng
1,4) với tác nhân thân hạch cộng vào Cβ.

Cộng trực tiếp Cộng liên hợp

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 21

 2. Các chủ đề quan trọng

Sự cộng trực tiếp (cộng 1,2): tác nhân thân

hạch cộng trực tiếp vào carbon của nhóm
carbonyl sinh ra một hợp chất dạng alcol alyl.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 22

 2. Các chủ đề quan trọng

Sự cộng liên hợp (cộng 1,4): tác nhân thân

hạch gắn vào Cβ, phản ứng cộng xảy ra tại
vị trí 1 và 4.
Trung gian là một enolat được bền hóa
bằng sự cộng hưởng làm giải tỏa điện tích
vào nối đôi, cho ra một carbanion.
Trong khi đó, sản phẩm cộng 1,2 không
được bền hóa nhờ sự liên hợp. Do đó, sản
phẩm cộng 1,4 bền hơn sản phẩm cộng 1,2
về mặt nhiệt động lực học.
12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 23
 2. Các chủ đề quan trọng

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 24

 2. Các chủ đề quan trọng

Phản ứng cộng trực tiếp hay cộng liên hợp

phụ thuộc nhiều yếu tố như
• cơ cấu của hợp chất carbonyl
• bản chất của tác chất thân hạch
• phản ứng được kiểm soát nhiệt động lực
học hay động học.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 25

 2. Các chủ đề quan trọng

Sự kiểm soát nhiệt động lực học

Với tác chất thân hạch là baz yếu và chất nền hoạt
tính không cao, vận tốc phản ứng không cao. Khi đó,
phản ứng cộng trực tiếp là phản ứng thuận nghịch,
còn phản ứng cộng liên hợp là không thuận nghịch và
sản phẩm cộng liên hợp ưu đãi hơn do bền hơn.
Phản ứng lúc này bị kiểm soát nhiệt động lực học.
Các tác nhân thân hạch ở loại này như halogenua,
alcol, tiol, amin.
Với phản ứng chịu sự kiểm soát nhiệt động lực, tỷ lệ
sản phẩm được dự đoán bởi độ bền của sản phẩm
tạo thành.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 26

 2. Các chủ đề quan trọng

Sự kiểm soát động học

Với tác chất thân hạch là baz mạnh và chất
nền hoạt tính cao, thì sản phẩm cộng bền. Khi
đó, phản ứng cộng trực tiếp và cộng liên hợp
đều là phản ứng không thuận nghịch, sản
phẩm của hai phản ứng này đều được tạo
thành nhưng sản phẩm chính là sản phẩm
cộng trực tiếp. Do đó, phản ứng lúc này bị
kiểm soát động học. Tác nhân thân hạch trong
trường hợp này là ion hydrua, hợp chất hữu
cơ kim loại và một số carbanion khác.
12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 27
 2. Các chủ đề quan trọng

Sự kiểm soát động học

Với phản ứng chịu sự kiểm soát động học,
tỷ lệ sản phẩm phụ thuộc vào vận tốc hình
thành sản phẩm.
Tóm lại, khi phản ứng được kiểm soát bằng
nhiệt động lực học, sản phẩm ưu đãi là sản
phẩm cộng liên hợp; nếu phản ứng được
kiểm soát bằng động học, sản phẩm chính
là sản phẩm cộng trực tiếp.
12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 28
 2. Các chủ đề quan trọng

Trong phản ứng cộng của chất thân hạch

khá mạnh aldehyd liên hợp có khuynh
hướng cho sản phẩm cộng 1,2 còn ceton
liên hợp cho sản phẩm cộng 1,4.
Các chất thân hạch yếu cho sản phẩm cộng
1,4.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 29

 2. Các chủ đề quan trọng

Cộng alcol, tiol, amin

Alcol, tiol, và amin là những chất thân hạch
yếu nên thường cho phản ứng cộng thân
hạch vào các hợp chất carbonyl theo kiểu
cộng 1,4. Ví dụ:

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 30

 2. Các chủ đề quan trọng

Cộng cyanua
Ion cyanua là chất thân hạch khá mạnh nên
cho phản ứng cộng theo kiểu 1,2 hoặc 1,4
tùy theo hoạt tính của chất nền.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 31

 2. Các chủ đề quan trọng

Phản ứng cộng của hydrua

Hydrua là chất thân hạch rất mạnh nên phản ứng cộng vào
aldehyd liên hợp chủ yếu theo kiểu 1,2 còn phản ứng cộng vào
ceton liên hợp theo kiểu 1,2 và 1,4. Với các ester, chỉ xảy ra sự
cộng liên hợp. Ví dụ:

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 32

 2. Các chủ đề quan trọng

Phản ứng cộng của hợp chất hữu cơ kim loại

Các hợp chất hữu cơ litium và magnesium là các chất
thân hạch mạnh nên phản ứng nhanh, thường cho sản
phẩm cộng 1,2.
Tuy nhiên, nối C−Li mang tính ion nhiều hơn, còn nối
C−Mg mang tính cộng hóa trị hơn nên khả năng phản
ứng của hợp chất hữu cơ litium cao hơn đối với nhóm
carbonyl.
Do đó, khi hợp chất carbonyl liên hợp mang nhóm thế
lớn (bị cản trở không gian), tác chất hữu cơ litium vẫn
cộng trực tiếp vào nhóm carbonyl, còn hợp chất hữu cơ
magnesium lại cho sản phẩm cộng kiểu 1,2 và 1,4 với
nhóm carbonyl tùy thuộc vào hoạt tính.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 33

 2. Các chủ đề quan trọng

Ví dụ 1: phản ứng cộng của hợp chất carbonyl

là pent-3-en-2-on với hợp chất hữu cơ kim loại
cho cả sản phẩm cộng 1,2 và 1,4.

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 34

 2. Các chủ đề quan trọng

Tỷ lệ sản phẩm cộng 1,2 và 1,4 khác nhau phụ thuộc vào
tác chất hữu cơ kim loại, được ghi nhận ở bảng sau. Tuy
nhiên do cơ cấu hợp chất pent-3-en-2-on ít bị cản trở lập
thể nên sản phẩm cộng 1,2 vẫn được ưu đãi cho cả tác
chất là hợp chất hữu cơ CH3Li và CH3MgBr.

Bảng 1.9 Tỷ lệ sản phẩm cộng 1,2 và 1,4

Tỷ lệ sản phẩm (%)
M
Sản phẩm cộng 1,2 Sản phẩm cộng 1,4
MgI 86 14
Li 99 1

12/09/2021 H01013_ Chương 1a&1b 35