VII.

PHẢN ỨNG SONOGASHIRA

1.Giới thiệu về phản ứng Sonogashira

Nối ba C-C là một trong những nhóm chức cơ bản trong hóa học hữu cơ. Trong các thập kỷ gần
đây, hóa học các hợp chất acetylene đang được chú ý phát triển nở rộ trở lại do những ứng dụng
quan trọng của nó trong các lĩnh vực tiên phong của hóa hữu cơ như phát triển thuốc mới hay
khoa học vật liệu.1,2,3,4 Chính sự quan trọng của nhóm hợp chất này, nghiên cứu phương pháp
tổng hợp chúng một cách hiệu quả là rất cần thiết.

Tiếp nối thành công trong nghiên cứu các phản ứng xúc tác bởi các kim loại chuyển tiếp, năm
1975, Heck5 và Cassar6 đã độc lập công bố phản ứng ghép cặp giữa C(sp2) của aryl halide và
C(sp) của alkyne đầu mạch xúc tác bởi Pd(PPh3)4 hoặc Pd(PPh3)2(OAc)2 và NaOCH3 ở nhiệt độ
cao. Ngay sau đó, Sonogashira đã tiếp tục phát triển phản ứng này dựa trên phản ứng Stephens–
Castro, kết quả là phản ứng có thể được thực hiện ở điều kiện êm dịu hơn. Điều kiện của
Sonogashira cho phép phản ứng có thể xảy ra ở nhiệt độ phòng, xúc tác bởi Pd(PPh3)Cl2 và chất
đồng xúc tác (cocatalyst) CuI, trong đó Et2NH là base đồng thời là dung môi cho phản ứng.7

Hình 1: Phản ứng Sonogashira

Hình 2: Phản ứng Stephens-Castro

1
Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2014, 114, 1783.
2
Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Rev. 2007, 107, 874.
3
Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084.
4 Trost, B. M.; Li, C.-J. Modern Alkyne Chemistry; Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany,

2014.
5
Dieck, H. a.; Heck, F. R. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 259.
6
Cassar, L. J. Organomet. Chem. 1975, 93, 253.
7
Sonogashira, K.; Tohda, Y.; Hagihara, N. Tetrahedron Lett. 1975, 16, 4467.

1
Cơ chế của phản ứng Sonogashira hiện vẫn chưa được hoàn toàn hiểu rõ do sự khó khăn khi
phân tích quá trình phản ứng trong sự có mặt đồng thời của hai chất xúc tác. Cơ chế được chấp
nhận rộng rãi được trình bày trong hình 3.8

Hình 3: Cơ chế của phản ứng Sonogashira

Phản ứng đi qua hai chu trình xúc tác đồng thời: “chu trình Pd” và “chu trình Cu”. Nhìn chung,
chu trình Pd tương đồng với cơ chế của các phản ứng ghép cặp khác, bao gồm 3 giai đoạn chính:
cộng oxy hóa, trao đổi kim loại, và tách khử. Chu trình xúc tác bắt đầu bởi quá trình cộng oxy
hóa của phức Pd0L2 với aryl hoặc vinyl halide R1-X, tạo ra phức cơ kim PdII (A). Pd0L2 có thể
được tạo ra từ các phức Pd(0) như Pd(Ph3P)4 hoặc từ các phức Pd(II) như Pd(Ph3P)2Cl2. Sau giai

8
Chinchilla, R.; Nájera, C. Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 5084.

2
đoạn trao đổi kim loại, phức cơ kim PdII (A) chuyển hóa thành phức PdL2(C≡CR2)2 rồi tách khử.
Bước cộng oxy hóa được cho là bước quyết định tốc độ của phản ứng. Ở giai đoạn này, các phối
tử giàu điện tử thúc đẩy cho quá trình cộng oxy hóa. Bên cạnh đó, phối tử cồng kềnh có khả năng
tạo thành phức đơn phối tử (monoligand) Pd0L1, phức đơn phối tử này rất hoạt động cho quá
trình cộng oxy hóa, làm tăng tốc độ phản ứng. Ngoài ra, tốc độ của quá trình cộng oxy hóa cũng
phụ thuộc vào hoạt tính của aryl hoặc vinyl halide. Các vinyl halide phản ứng dễ dàng hơn so với
aryl halide. Khả năng phản ứng của cơ chất halogen và “giả” halogen trong phản ứng
Sonoghashira được xếp theo thứ tự như sau:

Vinyl iodide > vinyl triflate > vinyl bromide > vinyl chloride > aryl iodide > aryl triflate
> aryl bromide >> aryl chloride

Phức cơ kim A tiếp đó tham gia quá trình chuyển kim loại với cơ đồng acetylide F được tạo ra từ
chu trình Cu để hình thành phức cơ kim B ở dạng trans, sau đó được đồng phân hóa để tạo ra
phức C ở dạng cis. Cuối cùng, phản ứng tách khử của phức C tạo ra sản phẩm alkyne D và tái
tạo chất xúc tác ban đầu Pd0L2. Ở giai đoạn này, các phối tử có hiệu ứng không gian cồng kềnh
thúc đẩy quá trình tách khử.

Trong chu trình Cu, CuX được cho là tạo phức π E với alkyne làm cho H đầu mạch có tính acid
hơn. Phức E khi có mặt của base tạo ra cơ đồng acetylide F để tham gia vào quá trình trao đổi
kim loại, CuX sau đó được tái tạo lại. Tuy nhiên, sử dụng CuX trong phản ứng Sonogashira có
một nhược điểm là khi có mặt của chất oxy hóa (ví dụ như oxy phân tử trong không khí), phản
ứng đồng ghép cặp (homocoupling) Glaser có thể xảy ra, làm giảm hiệu suất của phản ứng và
gây khó khăn trong quá trình tinh chế sản phẩm.

Hình 4: Phản ứng đồng ghép cặp Glaser

Sản phẩm phụ có thể được giảm thiểu nếu trong môi trường phản ứng có mặt của tác nhân khử.
Theo như nghiên cứu của Ho và cộng sự, khi khí H2 hòa loãng trong N2 hay Ar được sử dụng
làm môi trường phản ứng, sản phẩm của phản ứng Glaser có thể giảm xuống 2%.9

9
Elangovan, A.; Wang, Y.-H.; Ho, T.-I. Org. Lett. 2003, 5, 1841.

3
1.1. Một số phát triển của phản ứng Sonogashira

Các nghiên cứu sau này giúp tối ưu hóa điều kiện phản ứng và mở rộng các cơ chất để phản ứng
Sonogashira có thể áp dụng rộng rãi hơn trong thực tế như không cần sử dụng chất đồng xúc tác
Cu và các phối tử đắt tiền, không bền, hay sử dụng base vô cơ thay cho amine. Những thay đổi
này mang ý nghĩa rất lớn khi tổng hợp ở quy mô công nghiệp: phản ứng có giá thành giảm, thân
thiện hơn với môi trường do không phải xử lý lượng lớn amine sau phản ứng, và do không cần
sử dụng Cu xúc tác nên giảm được phản ứng đồng ghép cặp Glaser, không cần sử dụng lượng dư
alkyne và làm cho hiệu suất phản ứng tăng . Một nghiên cứu đáng chú ý của Verkade và cộng sự
là tối ưu hóa điều kiện phản ứng ghép cặp của aryl bromide hoặc iodide và acetylene đầu mạch
xúc tác bởi 1-3 mol% Pd(OAc)2 hoặc Pd2(dba)3 với 1.5 đương lượng Bu4NOAc làm base. Phản
ứng được thực hiện ở trong dung môi DMF ở nhiệt độ phòng với hiệu suất lên tới 97% sau 3 h.10

Hình 5: Phản ứng Sonogashira ở nhiệt độ phòng không cần xúc tác Cu, phối tử, amine

Ngoài ra, phản ứng ghép cặp Sonogashira giữa C(sp3)-Hal và acetylene đầu mạch cũng thu hút
được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu. Năm 2003, Fu và cộng sự đã thực hiện thành công
phản ứng Sonogashira cho các alkyl bromide và iodide hoạt tính thấp nhờ sử dụng phối tử
carbene.11

Hình 6: Phản ứng Sonogashira của alkyl bromide hoạt tính thấp

10
Urgaonkar, S.; Verkade, J. G. J. Org. Chem. 2004, 69, 5752.
11
Eckhardt, M.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13642.

4
2. Ứng dụng của phản ứng Sonogashira trong tổng hợp hữu cơ
2.1. Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-enyne

Các dẫn xuất 1,3-enyne có mặt rất nhiều trong các hợp chất thiên nhiên và các phân tử có hoạt
tính sinh hóa cao cũng như các hợp chất ứng dụng trong vật liệu hữu cơ. Các hợp chất này cũng
có thể dùng làm chất trung gian trong tổng hợp các lớp chất quan trọng, ví dụ như benzene nhiều
lần thế.

Hợp chất 1,3-enyne có thể được tổng hợp bằng phản ứng Sonogashira của vinyl halide và alkyne
đầu mạch. Ví dụ Terbinafine (tên thương mại là Lamisil), một thuốc chống nấm được Novartis
tổng hợp từ phản ứng ghép cặp của tert-butylacetylene và vinyl chloride với hiệu suất lên tới
93%. Phản ứng được thực hiện ở nhiệu độ phòng (25 ºC) xúc tác bởi 5% Pd(PhCN)2Cl2/10% CuI
với piperidine đóng vai trò là dung môi và base.12

Hình 7: Tổng hợp Terbinafine

Một hướng tiếp cận khác để tổng hợp các hợp chất 1,3-enyne bằng phản ứng ghép cặp
Sonogashira là bắt đầu từ ketone. Như đã đề cập trong tập 1, trong môi trường base mạnh, ketone
có thể chuyển thành enolate. Enolate sau đó có thể được tosylat hóa để tạo ra vinyl tosylate. Hợp
chất này như đã nêu ở trên, là chất đầu có khả năng tham gia phản ứng ghép cặp Sonogashira dễ
dàng. Cách tiếp cận này được minh họa trong tổng hợp toàn phần nửa bên phải của Ciguatoxin,
độc tố gây ra ngộ độc ciguatera có trong một số loài cá sống ở những rặng san hô.13

12
Alami, M.; Ferri, F.; Gaslain, Y. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 57.
13
Hamajima, A.; Isobe, M. Org. Lett. 2006, 8, 1205.

5
 Hình 8: Tổng hợp toàn phần nửa bên phải của Ciguatoxin

Một ứng dụng thú vị của phản ứng Sonogashira được mô tả trong tổng hợp toàn phần Disorazole
C1 của Wipf và Graham.14 Phản ứng ghép cặp Sonogashira đầu tiên của alkyne 1 với vinyl
iodide 2 có mặt xúc tác Pd tạo thành sản phẩm mong đợi 3 với hiệu suất 94%. Phản ứng ester
hóa của ancol 3 với axit carboxylic 4 tạo ra ester 5 với hiệu suất 80%. Phản ứng Sonogashira thứ
hai của 5 với alkyne 1 tạo thành sản phẩm ghép cặp 6 với hiệu suất 94%. Disorazole C1 được
tổng hợp toàn phần sau bước lacton hóa đóng vòng nội phân tử của 6 và bước loại các nhóm bảo
vệ.

Hình 9: Tổng hợp toàn phần Disorazole C1

Phản ứng Sonogashira nội phân tử cũng đã được sử dụng thành công trong việc kết hợp với phản
ứng Diels-Alder (chúng tôi đã đề cập trong tập 1) để tạo khung của hợp chất thiên nhiên
Dynemicin A.15 Phản ứng Sonogashira nội phân tử của 7 tạo ra hợp chất trung gian 8. Đây là một
hợp chất thích hợp cho phản ứng Diels-Alder nội phân tử, qua đó hình thành hợp chất 12.16 Hợp

14
Wipf, P.; Graham, T. H. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15346
15
Taunton, J.; Wood, J. L. Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10378.
16
Porco, J. A.; Schoenen, F. J.; Stout, , Jr. T. J.; Clardy, J.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 7410.

6
chất trung gian 12 còn có thể được tổng hợp từ sản phẩm ghép cặp 11 thu được từ phản ứng
Sonogashira của alkyne 9.17 Sự kết hợp hoàn hảo của phản ứng lacton hóa Yamaguchi và Diels-
Alder nội phân tử ở nhiệt độ phòng của 11 mang lại hợp chất 12.18

Hình 10: Tổng hợp khung của Dynemicin A

Thêm vào đó, do có hệ electron liên hợp phẳng kéo dài, các dẫn xuất 1,3-enyne sở hữu nhiều tính
chất điện hóa và quang lý thú vị, có tiềm năng phát triển thành các vật liệu hữu cơ mới. Một kiểu
cấu trúc quan trọng khi xây dựng các vật liệu hữu cơ vừa có khả năng cho và nhận electron là
triethylnylethene (TriEE) và tetraethynylethene (TEE). Hợp chất tetraethynylethene (TEE) trong
hình 9 được tạo thành từ phản ứng Sonogashira hai lần của gem-đibromide và alkyne tương ứng
với hiệu suất lên tới 97%.19

17
Wood, J. L.; Porco, J. A.; Taunton, Jr., J.; Lee, A. Y.; Clardy, J.;. Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114,
5898.
18
Chikashita, H.; Porco, J. A.; Stout, Jr., T. J.; Clardy, J.; Schreiber, S. L. J. Org. Chem. 1991, 56, 1692.
19
Anderson, A. S.; Qvortrup, K.; Torbensen, E. R.; Mayer, J.-P.; Gisselbrecht, J.-P.; Boudon, C.; Gross, M.;
Kadziola, A.; Kilså, K.; Nielsen, M. B. Eur. J. Org. Chem. 2005, 3660.

7
 Hình 11: Tổng hợp tetraethynylethene (TEE)

2.2. Tổng hợp các dẫn xuất aryl alkyne

Khi tổng hợp các alkyne thế, lựa chọn chất đầu phù hợp là rất quan trọng để tăng hiệu quả phản
ứng. Một trong nhưng alkyne đóng vai trò quan trọng trong phản ứng Shonogashira là
trimethylsilylacetylene, do nhóm bảo vệ trimethylsilyl có thể loại bỏ dễ dàng, tạo ra alkyne đầu
mạch.20 Alkyne đầu mạch mới được tổng hợp lại có thể tiếp tục tham gia phản ứng Sonogashira.

Hình 12: Tổng hợp acetylene đầu mạch sử dụng trimethylsilylacetylene

Khi tổng hợp các dẫn xuất alkyne không đối xứng, đối với trường hợp alkylarylacetylene, chúng
ta chỉ có một lựa chọn phù hợp từ aryl halogenua và alkylacetylene, như trong tổng hợp dẫn xuất
alkyne của Biotin:21

Hình 13: Tổng hợp dẫn xuất alkyne của Biotin

20
Mujahidin, D.; Doye, S. European J. Org. Chem. 2005, 2005, 2689.
21
Corona, C.; Bryant, B. K.; Arterburn, J. B. Org. Lett. 2006, 8, 1883.

8
Khi tổng hợp các diarylacetylene, chúng ta có hai phương án tiếp cận chất đầu. Để thu được sản
phẩm mong muốn, một câu hỏi được đặt ra là: sự kết hợp giữa alkyne và aryl halide nào sẽ mang
lại kết quả tốt nhất.

Hình 14: Các khả năng có thể sử dụng khi tổng hợp điarylacetylene thế không đối xứng

Hai hiệu ứng của nhóm thế cần được chú ý là hiệu ứng điện tử và hiệu ứng không gian. Nhóm
thế hút điện tử được cho là làm tăng hoạt tính của cả aryl halide và arylacetylene. Theo nghiên
cứu của Plenio và cộng sự, khi nhóm thế hút electron nằm ở arylacetylene, phản ứng xảy ra
nhanh hơn. Ví dụ, trong hình 13, khi nhóm thế hút electron CF3 nằm ở chất đầu alkyne, sau 240
phút, sự chuyển hóa chất đầu đạt 85% (phản ứng ii), trong khi đó, chuyển hóa chất đầu chỉ đạt
18% khi nhóm thế CF3 nằm ở hợp phần ArX (X= Cl, Br, I,...) (phản ứng i). Hướng của phản ứng
sẽ ngược lại nếu nhóm thế đẩy electron. Khi nhóm thế đẩy electron gắn ở ArX, phản ứng xảy ra
nhanh hơn so với khi gắn ở arylacetylene. Sau 1440 phút, phản ứng iii đạt 97% chuyển hóa và
chỉ 73% với phản ứng iv.22

Hình 15: Ảnh hưởng hiệu ứng điện tử của nhóm thế tới khả năng phản ứng

22
Schilz, M.; Plenio, H. J. Org. Chem. 2012, 77, 2798.

9
Hiệu ứng không gian của các nhóm thế cũng có ảnh hưởng quan trọng tới khả năng phản ứng của
các chất phản ứng. Nhóm thế cồng kềnh ở ArX làm giảm tốc độ của phản ứng nhiều hơn khi ở
acetylene. Điều này được minh họa trong hình 14. Khi nhóm thế cồng kềnh hơn ở cạnh nguyên
tử brom như trong phản ứng ii, phản ứng chỉ đạt 66% chuyển hóa sau 20h, trong khi đó, đối với
phản ứng i là 90%.

Hình 16: Ảnh hưởng hiệu ứng không gian của nhóm thế tới khả năng phản ứng

Tuy nhiên, trong thực tế, tùy vào sự dễ dàng khi tiếp cận các chất đầu mà lựa chọn sự kết hợp
giữa alkyne và ArX cho phù hợp.

Một ứng dụng thú vị của phản ứng Sonogashira được biết đến là trong tổng hợp của các phân tử
hình người kích thước nanomet (nanoPutians) của James Tour ở ĐH Rice năm 2003.23 Đây là sự
kết hợp giữa khoa học và nghệ thuật trong giảng dạy Hóa học để khích lệ hứng thú khoa học cho
các sinh viên trẻ. Hợp chất hình người 21 cấu thành từ hai vòng benzen kết nối với phân tử
acetylene ở phần thân và bốn phân tử acetylene mang các nhóm alkyl tượng trưng cho hai tay và
chân, còn vòng 1,3-dioxolane tượng trưng cho phần đầu. Hai phản ứng Sonogashira đầu tiên xúc
tác bởi Pd tạo thành phần thân trên 15 và phần thân dưới 19 với hiệu suất tương ứng là 70% và
76%. Phần thân trên có gắn với phần đầu 16 được tổng hợp từ 15 sau một vài giai đoạn. Việc
loại nhóm bảo vệ TMS của 19 tạo thành phần thân dưới 20 với hiệu suất 100%. Phản ứng
Sonogashira xúc tác Pd cuối cùng đã ghép hai mảnh phần đầu 16 và phần thân 20 mang lại hiệu
suất ghép cặp 85% của phân tử nanoKid (21) hoàn chỉnh. Sau đó các Chanteau và Tour đã tổng
hợp hàng loạt các phân tử nanoPutians từ nanoKid (21) bằng phản ứng với các hợp chất diol
khác nhau.

23
Chanteau, S. H.; Tour, J. M. J. Org. Chem. 2003, 68, 8750.

10
 Hình 17: Ứng dụng phản ứng Sonogashira tổng hợp các nanoPutians

2.3. Tổng hợp polyalkyne

Các polyalkyne đóng vai trò rất quan trọng trong phát triển các vật liệu mới. Trong số đó, các
polyethynylbenzene được biết đến như các chất bền nhiệt và có độ cứng cao, có tiềm năng ứng
dụng trong chế tạo tinh thể lỏng (liquid crystal), vật liệu quang học, hay là cấu phần cho các
mạng lưới carbon 2D. Ví dụ, penta- và hexaalkynylbenzene được tổng hợp từ phản ứng
Sonogashira 5 và 6 lần của penta và hexachlorobenzene. Phản ứng được xúc tác bởi 5 mol%

11
Pd(CH3CN)2Cl2 và 10 mol% phối tử X-Phos, với base là iPr2NH trong dioxane tại 80 ºC, sau 10h
đạt hiệu suất 96%.24

Hình 18: Tổng hợp hexaalkynylbenzene

Khi phân tử chất đầu ArX có nhiều hơn hai trung tâm phản ứng khác nhau cho phản ứng
Sonogashira, chọn lọc vị trí phụ thuộc vào hoạt tính của halogen, yếu tố không gian, điện tích
hoặc sự có mặt của các nhóm định hướng, trong đó, chọn lọc hóa học được ưu tiên nhất, và khi
không có mặt của nhóm thế cồng kềnh, phản ứng ưu tiên xảy ra ở liên kết C-Hal có mật độ điện
tích thấp hơn (nếu cùng một loại halogen). Khi 3-bromo-2-chloropyridine phản ứng với 1 đương
lượng phenylacetylene, C-Br được ưu tiên hơn so với C-Cl, còn trong trường hợp của 2,3-
dibromopyridine, C-Br ở vị trí 2 được ưu tiên hơn so với ở vị trí 3 do mật độ điện tử ở C2 thấp
hơn.25,26

Hình 19: Chọn lọc hóa học và chọn lọc vị trí trong phản ứng Sonogashira

Tương tự như trong trường hợp của 2,3,5,6-tetrachloropyridine, phản ứng Sonogashira thứ nhất
và thứ hai ưu tiên vào liên kết C-Cl vị trí 2 và 6, do C ở hai vị trí này có mật độ điện tích thấp

24
Ehlers, P.; Neubauer, A.; Lochbrunner, S.; Villinger, A.; Langer, P. Org. Lett. 2011, 13, 1618.
25
Hirano, K.; Inaba, Y.; Watanabe, T.; Oishi, S.; Fujii, N.; Ohno, H. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 368–372.
26
Peixoto, D.; Begouin, A.; Queiroz, M.-J. R. P. Tetrahedron 2012, 68, 7082–7094.

12
hơn. Tiếp đó, hai liên kết C-Cl ở vị trí 3 và 5 có thể tham gia phản ứng Sonogashira với một
alkyne khác, tạo ra tetraalkynylpyridine.24

Hình 20: Tổng hợp chọn lọc tetraalkynylpyridine

Phản ứng trở nên phức tạp hơn khi trong phân tử chất đầu có nhóm thế gây hiệu ứng không gian
mạnh. Trong trường hợp này có thể có sự cạnh tranh của hai hiệu ứng ngược nhau là hiệu ứng
không gian và điện tích. Ví dụ, trong trường hợp của 1,4-dibromo-2-(trifluoromethyl)benzene,
do CF3 là nhóm hút điện tử cho nên C-Br ở vị trí ortho với CF3 có mật độ điện tử thấp hơn so với
C-Br ở vị trí meta. Tuy nhiên, C-Br ở vị trí ortho với CF3 bị án ngữ không gian nhiều hơn so với
ở meta. Do đó, phản ứng Sonogashira thứ nhất xảy ra ưu tiên ở C-Br meta với CF3.27

Hình 21: Cạnh tranh giữa hiệu ứng không gian và hiệu ứng điện tử

2.4. Bước trung gian trong tổng hợp các dị vòng

Như chúng ta đã biết, nối ba là một trung tâm phản ứng hoạt động cho các phản ứng cộng. Do
đó, sản phẩm của phản ứng Sonogashira có thể làm chất trung gian cho các chuyển hóa tiếp theo.

27
Reimann, S.; Wittler, K.; Schmode, S.; Sharif, M.; Fahrenwaldt, T.; Ludwig, R.; Spannenberg, A.; Langer, P.
European J. Org. Chem. 2013, 2013, 8115.

13
Khi trong phân tử chất đầu có sẵn nhóm thế có khả năng phản ứng cộng đóng vòng nội phân tử
với nối ba, ví dụ như nhóm amino hoặc nhóm hydroxyl, các phản ứng tiếp theo có thể được thực
hiện để tạo ra các dị vòng năm cạnh pyrrole hoặc furan.

Ví dụ điển hình nhất là tổng hợp indole gồm nhiều giai đoạn nhưng không phân lập các sản
phẩm trung gian (one-pot) theo phương pháp Ackermann từ ortho-dihaloarene. Đầu tiên, liên kết
C-I tham gia phản ứng Sonogashira trước, tạo ra ortho-chlorophenylethynylbenzene. p-Toludine
và KOtBu sau đó được thêm vào hỗn hợp phản ứng, amine bậc 2 trung gian tạo ra từ phản ứng
ghép cặp Buchwald-Hartwig sẽ cộng đóng vòng nội phân tử với liên kết ba kiểu 5-endo-dig tạo
ra indole thế. Phản ứng được xúc tác bởi hệ Pd/Cu và phối tử carbene HIPrCl với hiệu suất
64%.28,29

Hình 22: Tổng hợp indole

Áp dụng cách tiếp cận tương tự, các pyrrolocoumarin, dẫn xuất của Lamellarin D, có thể được
tổng hợp dễ dàng từ 3-bromo-4-trifluoromethanesulfonyloxycoumarin qua 2 bước.30,31

Hình 23: Tổng hợp dẫn xuất pyrrolocoumarin

28
Kaspar, L. T.; Ackermann, L. Tetrahedron 2005, 61, 11311.
29
Ackermann, L. Org. Lett. 2005, 7, 439.
30
Ngo, T. N.; Akrawi, O. A.; Dang, T. T.; Villinger, A.; Langer, P. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 86.
31
Wang, Z.; Xue, L.; He, Y.; Weng, L.; Fang, L. J. Org. Chem. 2014, 79, 9628.

14
Tương tự như các dẫn xuất indole, benzo[b]furan có thể tổng hợp từ phản ứng domino gồm phản
ứng ghép cặp Sonogashira và cộng đóng vòng kiểu 5-endo-dig từ các ortho-halophenol.32

Hình 24: Tổng hợp benzo[b]furan

Một ứng dụng điển hình cho sự kết hợp này được dùng trong tổng hợp thụ thể (receptor)
interleukin-8 Frondosin B của Danishefsky và cộng sự.33

Hình 25: Tổng hợp interleukin-8 Frondosin B

Một loại dị vòng quan trọng nữa là benzo[b]thiophene cũng có thể được tổng hợp theo phương
pháp này. Các dẫn xuất benzo[b]thiophene là kết quả của phản ứng ghép cặp giữa o-
iodothioanisole và acetylene đầu mạch kết hợp với phản ứng đóng vòng nội phân tử của o-(1-
alkynyl)thioanisole trung gian khi có mặt các tác nhân như iod phân tử, brom phân tử, hoặc N-
bromosuccinimide.34

32
Sanz, R.; Castroviejo, M. P.; Fernandez, Y.; Fananas, F. J. J. Org. Chem. 2005, 70, 6548.
33
Inoue, M.; Carson, M.W.; Frontier, A. J. Danishefsky, S. J. J. Am.Chem. Soc. 2001, 123, 1878.
34
Yue, D.; Larock, R. C. J. Org. Chem. 2002, 67, 1905.

15
 Hình 26: Tổng hợp benzo[b]thiophene

Các phương pháp nói trên có thể được áp dụng cho các cơ chất dị vòng để thu được những hệ dị
vòng mới phức tạp hơn.

16