TỔNG HỢP TOÀN PHẦN

Bài 1. Một nhóm alkaloid chiết xuất từ rễ của một loài thực vật Châu Phi hiện đang gây nhiều sự chú ý
của các nhà Hóa tổng hợp nhờ kiến trúc độc đáo của nó. Họ alkaloid này bao gồm hơn 100 cấu trúc kiểu
monoterpenoid chứa indole độc nhất, một trong số đó là hợp chất I được tổng hợp vào năm 2023 theo sơ
đồ sau.

Vẽ cấu tạo các chất từ I1 đến I7.

Bài 2. (-)-Colombiasin A là một sản phẩm thiên nhiên từ biển, được phân lập lần đầu từ một loài san hô
ngoài khơi đảo San Andres, Colombia. Sau khi K. C. Nicolaou và cộng sự báo cáo về phép tổng hợp toàn
phần và phép gán cấu trúc cho Colombiasin A vào năm 2001, hợp chất này và các dẫn chất liên quan đã
được điều chế thông qua nhiều hướng tiếp cận tổng hợp khác nhau. Trong trường hợp này, việc xây dựng
khung sườn carbon đã đặt ra một số thách thức khá đặc biệt đối với các nhà hóa học tổng hợp. Đáng chú ý
nhất là hai nguyên tử carbon cấp bốn kề nhau, nằm giữa vòng carbon của Colombiasin A, chúng được xem
là một trong những khía cạnh thách thức nhất trong việc tổng hợp sản phẩm thiên nhiên này.

(-)-Colombiasin A
Trong bài này, bạn sẽ đi theo hướng tiếp cận của D. C. Harrowven và cộng sự, phép tổng hợp này có khởi
điểm đơn giản, nhưng kết thúc một cách ngoạn mục. Nó bắt đầu từ dihydrocarvone tinh khiết đối phân.
Nửa đầu trình tự sử dụng một số phép biến đổi đơn giản, rốt cuộc tạo ra hỗn hợp E/Z của diene sở liên hợp
E. Cấu hình hóa học lập thể của hai hợp chất A và B được cung cấp trong sơ đồ dưới đây. Trong phép phản
ứng C → D, có sự khử hóa một phần xảy ra ở bước 2i)-ii). Biết rằng cả C và D đều chứa nhóm hydroxyl
cấp hai.
1) Hãy vẽ cấu trúc của A-E, có xét đến hóa tính lập thể.
2) Trong danh sách dưới đây, hãy đánh dấu vào dung môi thích hợp nhất cho phép phản ứng C + NaCN.
● n-hexane
● toluene
● NH3(l)
● 1,2-dichloroethane (DCE)
● dimethylsulfoxide (DMSO)
● kefir [một sản phẩm sữa lên men]
● MeOH/H2O 1:1 với H2SO4 5% v/v
3) Hãy vẽ cơ chế phản ứng của phép phản ứng D→E và chỉ rõ ba sản phẩm kèm được hình thành trong tiến
trình. Bạn có thể viết tắt các phần của (các) phân tử mà không liên quan đến phép phản ứng này. Gợi ý:
phản ứng diễn ra qua chất trung gian vòng spiro anion-tính. Các hợp chất spiro là các phân tử chứa ít nhất
hai hệ vòng mà chỉ có một nguyên tử chung.
4) Dựa trên các hằng số ghép cặp 3JH-H liên quan, hãy giải thích ngắn gọn cách ước tính tỷ số đồng phân
E/Z của hợp chất E bằng phép phổ nghiệm NMR 1H.
Tiếp theo, hỗn hợp E/Z của hợp chất E trước tiên bị oxide hóa thành F, rồi chuyển thành G tinh khiết hóa
học lập thể khi có mặt chất xúc tác I2. Hợp chất G sau đó thực hiện một trình tự phản ứng thú vị. Đầu tiên,
qua phép phản ứng Shapiro, G hình thành tại vi một hóa chủng alkenyllithium, chất này sau đó phản ứng
cộng thân hạch vào hợp chất X. Sau khi hoàn chế bằng nước, thu được α-hydroxy ketone H. Gợi ý: bước
đầu tiên của phép phản ứng Shapiro là hình thành hydrazone thông qua sự ngưng tụ.
Thông tin về hợp chất X:
● Thành pháp nguyên tố: C – 64.27 %; H – 7.19 %; O – 28.54 %.
● NMR 1H (300 MHz, CDCl3): δ 2.19 (s, 1H), 1.62 (s, 3H) ppm. Chú ý! Các tích phân được nêu là tương
đối, không phải tuyệt đối.
● NMR 13C (75 MHz, CDCl3): δ 199.9, 195.9, 192.8, 182.7, 87.5, 28.7, 9.3 ppm.
● Dữ liệu phổ nghiệm hồng ngoại chọn lọc: vmax (cm−1) - 1799, 1748, 1584, 1395.
5) Hãy nhận diện bốn sản phẩm kèm có trọng lượng phân tử thấp được hình thành ở bước E→F.
6) Hãy vẽ cấu trúc của F, G, hợp chất X và H, có xét đến hóa tính lập thể nếu có.
Phép tổng hợp toàn phần (-)-Colombiasin A từ dihydrocarvone trên kết thúc bằng một chuỗi lũy tầng ấn
tượng, đi từ H đến K thông qua hai chất trung gian I và J. Trong những bước cuối cùng, có phép cộng vòng
[4+2] tạo thành lõi (-)-Colombiasin A, sự khử bảo vệ bằng etherate BF3 tạo ra phân tử đích.

7) Hãy vẽ cấu trúc của I-L, có xét đến hóa tính lập thể.
Bài 3. Bể thủ tính [chiral pool] là tập hợp các hợp chất rẻ tiền, tinh khiết đối phân (dẫn đến thủ tính), có
thể được dùng làm khởi liệu trong thuật tổng hợp, tạo ra các phối tử thủ tính, tác chất v.v.. Một trong những
thành viên phổ biến nhất của bể thủ tính là terpene Carvone. Trong bài này, chúng ta sẽ xem xét phép tổng
hợp lactone sesquiterpene 8-epigosheimin, lợi dụng (S)-carvone (A) làm nguồn thủ tính.

Lưu ý rằng:
● PPTS là một chất xúc tác có tính acid yếu.
● Trong phép phản ứng G→H, cần có kẽm để tạo ra một hóa chủng kim loại hữu cơ.
1. Hãy xác định cấu trúc của các hợp chất B–D, F–H.
Có thể thu được tác chất X bằng nhiều cách. Sơ đồ bên dưới biểu diễn hai trong số các hướng phổ biến
nhất.

Phổ NMR 1H của X2: 6.08 (t, J = 3 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 3 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.97 (m, 2H).
2. Hãy xác định cấu trúc của các hợp chất X1, X2 và X3.
3. Hãy đề xuất cơ chế cho phép phản ứng tạo thành X1.
4. Hãy đề xuất (các) tác chất để thu được X từ X1 trong một bước.
Hồi kết của phép tổng hợp này bao gồm một phép oxide hóa Swern, sau đó là hóa vòng để thu được 8-
epigosheimin (K). Quá trình oxide hóa hình thành chất đồng phân J1 thay vì J2 cần thiết. Hồi kết này khá
ngắn, và để chứng minh cấu hình tuyệt đối, người ta đã chọn một con đường khác (thông qua L).

Lưu ý rằng muối Ti(IV) là acid Lewis mạnh, thân oxygen.

5. Hãy xác định cấu trúc của các hợp chất J1, L–O.
6. Hãy chọn (từ tập hợp các điều kiện dưới đây) bộ điều kiện thích hợp để biến đổi J2 thành K.
⎕ nBuLi, diethylamine
⎕ MgSO4, toluene, hồi lưu
⎕ BF3·Et2O
⎕ NaOH, H2O2
⎕ NaClO2, NaH2PO4, tBuOH/H2O
Bài 4. Phytoalexin là các hợp chất kháng vi trùng có mặt trong thiên nhiên, được thực vật tạo ra để đối lại
mầm bệnh tại vị trí nhiễm trùng. Do đó, chúng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế phòng vệ tổng quát
chống lại các loại bệnh thực vật. Phytoalexin có thể chống lại sinh vật xâm nhập theo nhiều cách khác nhau,
bao gồm trì hoãn sự trưởng thành, làm gián đoạn quá trình trao đổi chất, phá vỡ thành tế bào hoặc ức chế
sự sinh sản của sinh vật đó.
Lubiminol là một phytoalexin vòng spiro, được phân lập lần đầu từ cây khoai tây bị nhiễm một loài nấm
đặc thù (Phytophthora infestans hoặc Glomeralla cingulata). Tuy bản thân có hoạt tính sinh học, lubiminol
là chất trung gian trong con đường sinh tổng hợp các chất kháng nấm mạnh mẽ và hiệu nghiệm hơn.

lubiminol
Trong bài này, bạn sẽ phải xem xét phép tổng hợp toàn phần lubiminol có tính chọn lọc lập thể cao, sử dụng
phép phản ứng lũy tầng gốc tự do làm bước then chốt để xây dựng lõi vòng spiro. Trình tự phản ứng bắt
đầu từ phép cộng hợp aldol của enolate lithium của acetate ethyl vào acrolein, tạo ra beta-hydroxyester A.
Sau đó, sự propargyl hóa chọn lọc lập thể bằng bromide propargyl khi có mặt LDA tạo thành chủ yếu phi
đối phân B, B được chuyển thành C với lượng thừa methyl Grignard. Bảo vệ C dưới dạng acetal acetone
rồi xử lý bằng chloroformate methyl thì tạo ra hợp chất E.
6.1. Hãy vẽ cách cấu trúc của A-E, bao gồm hóa tính lập thể.
Tính chọn lọc lập thể của sự hình thành B xuất phát từ sự chênh lệch năng lượng giữa hai trạng thái chuyển
tiếp khả dĩ, có thể lý giải kết quả bằng mô hình Zimmerman-Traxler. Theo đó, phản ứng thế của enolate
dilithium với hợp chất bromide diễn ra qua trạng thái chuyển tiếp vòng tựa ghế sáu cạnh, giống với cách
cấu dạng ghế của cyclohexane (xem hình). Cuối cùng, kết quả hóa học lập thể được xác định bởi bước
proton hóa enolate sau bước alkyl hóa. Trạng thái chuyển tiếp (TTCT) của bước proton hóa có năng lượng
thấp nhất có dạng ghế, TTCT có năng lượng cao hơn có dạng thuyền xoắn. Trong hình, các proton hướng
trục của C6H12 được ký hiệu là Ha và các proton hướng xích đạo là He.

6.2. Hãy giải thích hóa tính lập thể của B bằng cách áp dụng mô hình được miêu tả ở trên. Hãy chỉ ra
những liên kết đang được hình thành hoặc phá vỡ bằng đường nét đứt (---).
Tiếp theo, hợp chất E được chuyển thành enone F qua phản ứng cộng vòng (3+2) hình thức. Để làm được
điều này, homoenolate kẽm Z được hình thành tại vi [in situ] từ 2 đương lượng Y và 1 đương lượng ZnCl2.
Lưu ý rằng 1 đương lượng Z có thể phản ứng với lên tới 2 đương lượng E. Có thể hình thành hợp chất Y
bằng cách xử lý X bằng sodium và bẫy alkoxide thu được bằng chloride trimethylsilyl. Được biết, Y là hợp
chất vòng, trong khi X và Z thì không phải. Chiếu xạ F bằng tia UV thu được G và G’ lần lượt là sản phẩm
trưởng và thứ. Khử bảo vệ và hình thành carbamothioate thu được hợp chất H.

6.3. Hãy vẽ cách cấu trúc của X, Y, Z, F, G và G’, bao gồm hóa tính lập thể.
6.4. Hãy chọn cách phân loại đúng của phép phản ứng chu hoàn F→G.
⎕ phép điện hoàn hóa [electrocyclisation]
⎕ phép cộng vòng [cycloaddition]
⎕ phép chuyển vị sigma-biến [sigmatropic]
⎕ phép hồi vòng [cycloreversion]
⎕ phép phản ứng tỏa biến [cheletropic]
⎕ phép phản ứng ene
⎕ câu trả lời đúng chưa được liệt kê
6.5. Hãy chọn câu trả lời đúng. Theo bộ quy tắc Woodward-Hoffman, phép phản ứng F→G là:
⎕ đồng quay
⎕ đối quay
⎕ không phải đồng quay lẫn đối quay
Hợp chất H mở đường đến bước then chốt: một phép phản ứng lũy tầng tạo thành vòng spiro I. Bước đầu
của quá trình này là một phép phản ứng lưu danh quen thuộc.

6.6. Hãy chọn câu trả lời đúng. Bước đầu tiên của phép phản ứng lũy tầng gốc tự do này là:
⎕ phép phản ứng Barton-McCombie
⎕ phép phản ứng Mitsunobu
⎕ phép khử hóa Wolff-Kishner
⎕ phép olefin hóa Julia
⎕ phép phản ứng Corey-Fuchs
6.7. Hãy vẽ cơ chế của phép phản ứng H→I bằng mũi tên cong để chỉ ra dòng chảy của electron. Hãy chỉ
rõ bất kỳ sản phẩm kèm nào được hình thành trong quá trình này.
Tiền chất J được điều chế từ hợp chất I trong 7 bước. Xử lý J bằng (các) tác chất tạo thành hợp chất K một
cách chọn lọc lập thể. K bị hydrogen hóa thành hợp chất L, trong đó mọi liên kết carbon-carbon đều bão
hòa. Từ đó, chỉ còn hai bước đơn giản để hoàn tất phép tổng hợp.
6.8. Hãy chọn (các) tác chất phù hợp để chuyển J thành K. Chỉ có một câu trả lời đúng.
⎕ i-Pr2NLi, MeI
⎕ MeMgBr
⎕ (Me3O)BF4
⎕ Me2CuLi
⎕ Me3Si, NaH
6.9. Hãy vẽ cách cấu trúc của K-N, bao gồm hóa tính lập thể.
Bài 5. Một chiến thuật thú vị đã được sử dụng để xây dựng một trong các vòng của hợp chất kháng sinh
chống khối u deacetylravidomycin M (X). Dưới đây là các dãy chuyển hóa để điều chế tiền chất tham gia
vào quá trình chuyển hóa quan trọng nhất với một số gợi ý được cung cấp bên dưới sơ đồ.

- DrieriteTM là chất hút ẩm.

- Hãy đọc toàn bộ câu hỏi trước khi làm bài nha !
7.1) Hãy xác định cấu hình lập thể tuyệt đối (R/S) của các nguyên tử được đánh dấu trong khởi liệu
đã cho.
7.2) Hãy vẽ hợp chất A và B.

- MOM là nhóm bảo vệ, 𝑀𝑒𝑂𝐶𝐻2 −

- Công thức phân tử của D là 𝑪𝟑𝟕 𝑯𝟑𝟕 𝑵𝟑 𝑶𝟕
7.3) Hãy vẽ cấu trúc C-G.
 7.4) Hãy đề xuất cơ chế cho chuyển hóa tạo thành C.

- Phổ khối lượng của H có 2 đỉnh ion phân tử có cường độ bằng nhau tại 312 và 314.
- Bước đầu tiên của chuyển hóa mà dẫn tới I bao gồm 2 phản ứng pericyclic.
7.5) Hãy vẽ cấu trúc của hợp chất H và I.
7.6) Hãy đề xuất cơ chế dẫn tới I (cơ chế cho bước đun nóng trong toluene là đủ).

7.7) Hãy vẽ cấu trúc của I-L và X.

7.8) Phản ứng chuyển J→K cần sự góp mặt của 4 chất (𝑁𝑎𝐶𝑙𝑂2 , 𝑁𝑎2 𝐻𝑃𝑂4 , 2-methyl-2-butene và
acetone). Hãy cho biết vai trò của từng chất.
Bài 6. Các alkaloid Lycopodium ngày càng phổ biển trong việc điều trị bệnh Alzheimer, vì chúng thể hiện
hoạt tính nuôi dưỡng thần kinh phong phú. Complandine A cho thấy hoạt tính hứa hẹn trong việc thúc đẩy
quá trình sinh tổng hợp yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), một polypeptide tự nhiên có hoạt tính nuôi
dưỡng thần kinh.
Một chuỗi tổng hợp toàn phần gần đây của Lycodine và Complandine A sử dụng một chiến thuật tổng hợp
độc đáo liên quan đến việc chỉnh sửa khung chất, được trình bày dưới đây:
LƯU Ý: KHÔNG CẦN xác định lập thể trong tất cả câu hỏi.
 8.1) Mối bạn tâm ban đầu với quy trình tổng hợp này là khả năng xảy ra phản ứng chuyển vị Schmidt-
Aube như là hệ quả của việc cài nhóm azide vào sớm. Bắt đầu với sản phẩm của bước đầu tiên,
hãy vẽ cơ chế cho sự chuyển vị này trong dung dịch acid, trong đó nhóm azide tấn công vào
ketone. Ngoài ra, hãy vẽ tất cả các sản phẩm có thể có của phản ứng chuyển vị này. Gợi ý: Hãy
xem xét các cấu trúc cộng hưởng khác nhau của nhóm azide.
8.2) Hãy vẽ cấu trúc A-E. Gợi ý: 𝑇𝑓2 𝑁𝐻 đóng vai trò như lại một xúc tác acid và từ D sang E hình
thành hemiaminal/carbinolamine.
8.3) Sau khi tạo thành E, ta thu được H thông quá trình phản ứng liên hoàn dạng Mannich. Hãy vẽ
cấu trúc F-H và đề xuất cấu trúc của tác nhân X.
8.4) Hãy đề xuất cơ chế cho sự tạo thành I từ trung gian và tác nhân đã cho.
8.5) Hãy vẽ cấu trúc của hợp chất I-K và đề xuất cấu trúc của tác nhân Y.
Hãy vẽ cấu trúc của hợp chất L và M và đề xuất cấu trúc của tác nhân Z. Ghi chú: trong phản ứng từ K
sang L, I đóng vai trò như là một tác nhân.
Bài 7. Hoàn thành sơ đồ phản ứng tổng hợp (-)-Nummularine F sau:

Bài 8. Hoàn thành sơ đồ phản ứng tổng hợp (+)-Fawcettidine sau: