TỔNG HỢP TOÀN PHẦN TAXOL

Taxol là một trong các diterpenoid nổi tiếng nhất thế giới và là một thuốc điều trị ung thư quan trọng. Tổng
hợp toàn phần Taxol là một thử thách lớn đối với cộng đồng hóa học nói chung. Taxol lần đầu tiên được
tổng hợp vào năm 1994 bởi nhóm nghiên cứu của giáo sư Holton, ĐH California, Mỹ. Cấu trúc của Taxol
cực kì phức tạp chứa: lõi bốn vòng [6-8-6-4] với sức căng lớn, độ oxygen hóa cao, khung bicyclo[5.3.1] với
alkene dưới chân cầu, 11 tâm lập thể với 3 tâm carbon bậc bốn.

Từ đó đến nay, đã có hơn 10 báo cáo về tổng hợp Taxol với nhiều góc nhìn và chiến thuật khác nhau, đặc
biệt khác nhau ở bước đóng vòng 8 cạnh trung tâm. Tuy phức tạp như vậy, phép tổng hợp Taxol lại có thể
bắt đầu từ các nguyên liệu đầu rất đơn giản.

Trong chuyên đề này, chúng ta sẽ không cố gắng đi hết toàn bộ quá trình tổng hợp toàn phần Taxol mà chỉ
điểm qua một số phép tổng hợp trung gian thường gặp và học hỏi một số cách mà người đi trước xây
dựng nên cấu trúc bộ khung phức tạp này.
Bài 1. Nguyên liệu 1 là một trong số các nguyên liệu đầu đơn giản nhất trong quá trình tổng hợp Taxol,
chất này có thể được điều chế theo hai hướng A và B.
1. Hãy đề nghị sơ đồ tổng hợp 1 đi từ các nguyên liệu đầu chứa carbon có sẵn.

2. Xử lý nguyên liệu 1 với một đương lượng ethylene glycol trong môi trường acid, người ta thu được
chất 2. Ngưng tụ 2 với hydrazine, sau đó xử lý với I2, DBN thì thu được chất 3. Chất này tác dụng với
một đương lượng ethane-1,2-dithiol thì thu được một thioacetal iodide 4, chất này có thể dùng làm
nguyên liệu cho các chuỗi tổng hợp về sau. Hãy vẽ cấu tạo của các chất 2, 3 và 4.
Bài 2. Nguyên liệu đầu kế tiếp trong chuỗi tổng hợp toàn phần của Nicolaou (5 và 6) được biểu diễn bên
dưới. Các chất này có thể được tổng hợp đi từ các ester cho sẵn.
1. Hãy đề nghị sơ đồ tổng hợp 5 đi từ các nguyên liệu đầu chứa carbon có sẵn.
2. 5 phản ứng với lactone X dưới sự có mặt của acid phenyl boronic thu được bicyclo lactone 6 (C12H16O6)
chứa bốn tâm lập thể có cấu hình tương đối được xác định. Hãy vẽ cấu trúc lập thể của 6 và đề nghị
cơ chế phản ứng tạo thành nó.

Bài 3. Chuỗi tổng hợp toàn phần đầu tiên được phát triển bởi Holton đi từ một nguyên liệu đầu khá
phức tạp. Một đoạn trong chuỗi tổng hợp toàn phần được biểu diễn bên dưới.

Hãy vẽ cấu trúc lập thể cho các sản phẩm 7, 8, 9 và 10; đồng thời vẽ các sản phẩm trung gian chưa đánh
số sau mỗi bước từ a đến j. Biết rằng: sản phẩm sau bước a chứa nhóm alkene; phản ứng c có sự chuyển
vị; phản ứng f có sự phân mảnh; chất 10 chứa 5 carbon thủ tính.

Bài 4. Trong phép tổng hợp toàn phần của Nicolaou, lactone 6 có thể được chuyển hóa thành chất 15
thông qua các bước từ a đến g. Hãy đề nghị điều kiện phù hợp cho các bước chuyển hóa đó.
Bài 5. Năm 1995, Danishefsky công bố chuỗi tổng hợp toàn phần bất đối xứng đi từ một nguyên liệu đầu
đơn giản. Một đoạn trong chuỗi tổng hợp toàn phần được biểu diễn bên dưới.

1. Hãy vẽ cấu trúc lập thể cho các sản phẩm 19, 20 và 21; đồng thời vẽ các sản phẩm trung gian chưa
đánh số sau mỗi bước từ c đến t.
2. Đề nghị cơ chế phản ứng giải thích chọn lọc lập thể cho phản ứng từ 17 sang 18.
Bài 6. Năm 1997, Wender cùng các cộng sự công bố một hướng mới trong tổng hợp toàn phần Taxol đi
từ verbenone, một terpenoid phổ biến trong tự nhiên. Một đoạn trong chuỗi tổng hợp toàn phần được
biểu diễn bên dưới.

Hãy vẽ cấu trúc lập thể cho các sản phẩm 22, 23, 24 và 25; đồng thời vẽ các sản phẩm trung gian chưa
đánh số sau mỗi bước từ a đến j. Biết rằng: chất 22 chứa alkene bốn lần thế; phản ứng c có sự chuyển vị;
phản ứng e có sự đóng vòng; bước i gồm hai phản ứng: bảo vệ với 1 đương lượng TBSCl, sau đó xử lý sản
phẩm với 2-methoxypropene, H+.

Bài 7. Năm 1998, Kuwajima công bố chuỗi tổng hợp toàn phần bất đối xứng đi từ một nguyên liệu đầu
đơn giản. Một đoạn trong chuỗi tổng hợp toàn phần được biểu diễn bên dưới.

Hãy vẽ cấu trúc lập thể cho các sản phẩm 26, 27, 28, 29 và 30; đồng thời vẽ các sản phẩm trung gian chưa
đánh số sau mỗi bước từ a đến j. Biết rằng: chất 29 chứa một nhóm TIPS.

Bài 8. Năm 1999, Mukaiyama công bố chuỗi tổng hợp toàn phần đi từ một nguyên liệu đầu đơn giản.
Một đoạn trong chuỗi tổng hợp toàn phần được biểu diễn bên dưới.

Hãy vẽ cấu trúc lập thể cho các sản phẩm 31, 32, 33 và 34; đồng thời vẽ các sản phẩm trung gian chưa
đánh số sau mỗi bước từ a đến j. Biết rằng: điều kiện của các bước e và j giống nhau và đều chọn lọc lập
thể anti.

Bài 9. Năm 2000, một phép tổng hợp toàn phần Taxol được báo cáo trong luận án tiến sĩ của Kishi. Một
trong những trung gian cơ bản của chuỗi tổng hợp (35) được điều chế từ các nguyên liệu cơ bản như sau:

1. Đề nghị sơ đồ chuyển hóa tổng hợp chất 35 sử dụng bất kì điều kiện tùy ý mà không dùng thêm các
tác nhân tăng mạch carbon khác.
2. Khi đồng phân hóa 35 bằng n-BuLi, người ta thu được chất 36 chứa carbon bậc 4 và hai tâm thủ tính.
Hãy vẽ cấu trúc lập thể của chất 36. Giải thích bằng cơ chế phản ứng.
Bài 10. Năm 2006, Takahashi công bố chuỗi tổng hợp toàn phần đi từ geraniol (37), thành phần chính
trong tinh dầu hoa hồng. Một đoạn trong chuỗi tổng hợp toàn phần được biểu diễn bên dưới.

1. Hãy đề nghị điều kiện phản ứng cho các bước từ a đến f, dùng các tác nhân tùy ý.
2. Hãy vẽ cấu trúc lập thể cho các sản phẩm 44 và 45; đồng thời vẽ các sản phẩm trung gian chưa đánh
số sau mỗi bước từ l đến r. Biết rằng: -OEE: 1-ethoxyethyl ether; MPM: 4-methoxyphenylmethyl
(PMB); điều kiện phản ứng ở bước o làm tháo một nhóm bảo vệ.
Bài 11. Năm 2015, Chida công bố chuỗi tổng hợp toàn phần Taxol đi từ một nguyên liệu đầu đơn giản.
Một đoạn trong chuỗi tổng hợp toàn phần được biểu diễn bên dưới.
1. Hãy đề nghị điều kiện phản ứng cho các bước từ i đến vi, dùng các tác nhân tùy ý.
2. Từ chất 52, vinyl magnesium chloride, formalin, 3,4-dihydro-2H-pyran (DHP), MOMCl, TBDPSCl và các
tác nhân không tăng mạch carbon tùy ý, hãy tổng hợp chất 53.

Bài 12. Năm 2020, nhóm nghiên cứu của Baran công bố chuỗi tổng hợp toàn phần Taxol đi từ nhóm các
nguyên liệu đầu rất đơn giản.
1. Bước đầu tiên là tổng hợp dẫn xuất bromine của hydrocarbon 54. Đề nghị cơ chế cho phản ứng bên
dưới.

2. Sau đó, từ 54, 55, 56 và các tác nhân Grignard khác, người ta tổng hợp thành khung 57. Hãy đề nghị
sơ đồ tổng hợp 57, không quan tâm vấn đề lập thể.

Bài 13. Gần đây nhất, vào năm 2021, nhóm nghiên cứu của Chuang-Chuang Li công bố chuỗi tổng hợp
toàn phần Taxol đi từ một nguyên liệu đầu rất đơn giản. Toàn bộ chuỗi phản ứng tổng hợp toàn phần được
biểu diễn bên dưới.