ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

----------

Bài thu hoạch 1: Các khái niệm chung

TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT THIÊN NHIÊN THỨ CẤP

NGUYỄN TIẾN ĐẠT

Chuyên ngành: Hoá hữu cơ

Hà Nội – 2022
 I. CÁC KHÁI NIỆM CHUNG

I.1. Tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên
Hợp chất thiên nhiên là một hợp chất có nguồn gốc hóa học hoặc hợp chất
được tạo ra trong quá trình sống của sinh giới như động vật, thực vật, vi sinh vật…
Chúng được tìm ra trong thế giới tự nhiên. Nếu nhìn trong ngành hóa học thì các
hợp chất thiên nhiên là các hợp chất hữu cơ được phân lập từ các nguồn tự nhiên
được sản xuất bởi các con đường của chính hoặc sự trao đổi thứ cấp.
Tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên chính là quá trình tổng hợp hóa
học hoàn chỉnh của một phân tử phức tạp – một sản phẩn của tự nhiên từ các tiền
chất đơn giản.
Tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên là một trong các lĩnh vực quan
trọng và được quan tâm nhất hiện nay bởi các nhà khoa học. Nói cách khác, việc
nghiên cứu và tổng hợp ra các sản phẩm tự nhiên phức tạp được đánh giá là vô cùng
thú vị và tiềm năng. Điều này được chứng minh bởi đã có rất nhiều ấn phẩm tiêu
biểu trong lĩnh vực này thường xuyên được xếp hạng lượt đọc và tìm kiếm trên mọi
tạp chí chuyên về Hóa học. Dưới đây là một số ví dụ về những thành tựu tuyệt vời
trong việc tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên.
Cấu trúc phức tạp của monoterpenoid alkaloid, (+)- scholarisine A, khiến cho
việc tổng hợp trở nên khó khăn, chúng bao gồm sáu trung tâm bất đối xứng, năm
trong số đó được đặt trong vòng lactone, và hai trong số đó là bậc bốn. Năm 2012,
lần đầu tiên Adams và Smith đã tổng hợp thành công phân tử này. Các khía cạnh
mới của sự tổng hợp toàn phần này bao gồm cách thức mà tâm lập thể carbon bậc
bốn của lactone nitrile (2) được tạo ra. Cũng cần lưu ý là cách mà (3) đã được hydro
hóa để thu được amin bậc 1, sau đó tham gia vào phản ứng mở vòng epoxide trong
điều kiện áp suất cao để khử nitrile giúp hình thành khung vòng lactone. Biến thể
Joule-Mills đáng chú ý của tổng hợp indole Fischer tạo ra vòng indole của (6) có
khả năng tương thích với sự căng vòng lactone. Một phần của thí nghiệm cho thấy
khả năng này đã phải bỏ đi để vòng lactone được hoàn thiện với trung tâm
indolimine bậc bốn và tất cả. Quá trình oxy hóa piperidin thành piperidinimine (7)
thu được (+)- scholarisine A, bởi iodo-sobenzene dư trong dung môi CH2Cl2. Phản
ứng này nổi bật vì khả năng ứng dụng trong tổng hợp toàn phần của nó [1].
 Sơ đồ 1. Tổng hợp (+)- scholarisine A
Tiếp theo, là một ví dụ ngắn gọn về công trình nghiên cứu của Hoye, tổng
hợp (-)-okilactomycin D bằng một phương pháp áp dụng phản ứng Diels-Alder nội
phân tử có chọn lọc lập thể cao trên tetronate (11) để thu được (12) với độ chọn lọc
8: 1 (Sơ đồ 2). Quá trình tổng hợp tiền chất IMDA cũng đáng chú ý với việc sử
dụng phản ứng ghép nối chéo sp3-sp3 giữa (9) và (10) để thu được (11). Đây là một
phản ứng thực sự nổi bật trong bài báo này, vì sự hình thành liên kết C- C như vậy
các phản ứng thường mang tính thách thức cao và có nhiều vấn đề sảy ra; tuy nhiên,
quá trình này vẫn được diễn ra thành công [2].
 Sơ đồ 2. Tổng hợp (-)-okilactomycin D bởi giáo sư Thomas R. Hoye’s

I.2. Phân tích tổng hợp lùi (Retro-synthetic analysis)

Sự ra đời của phân tích tổng hợp lùi đã tạo nên một bước tiến lớn trong việc
lập kế hoạch chiến lược hay phương pháp tổng hợp các hợp chất tự nhiên hay các
hợp chất phức tạp. Phân tích tổng hợp lùi là một kỹ thuật giải quyết vấn đề cho sự
tổng hợp của các phân tử phức tạp. Đó là một phương pháp đề xuất về một con
đường tổng hợp bằng cách biến đổi cấu trúc của phân tử mong muốn thành các tiền
chất ban đầu đơn giản có sẵn trên thị trường để tổng hợp nó. Sự chuyển đổi của một
phân tử thành tiền chất tổng hợp của nó được thực hiện bằng sự nhận định phá vỡ
các liên kết của nó để hình thành các cấu trúc đơn giản. Nói cách khác phân tích
tổng hợp lùi là một quy trình ngược lại của một phản ứng tổng hợp thông thường.

Một ví dụ đơn giản cho phân tích tổng hợp lùi, với một hợp chất este cho
trước, chúng ta biết rằng nó có thể được tạo ra từ rượu cộng với acyl chloride, và từ
đó một sơ đồ phân tích tổng hợp lùi được hình thành [3].
I.2.1. Synthons
Synthons là các đoạn phân tử có cực liên kết (được biểu thị bằng dấu “+”
hoặc “-“) đại diện cho tác nhân mà chúng ta sẽ sử dụng trong quá trình tổng hợp
thuận.
Cùng với khái niệm về synthons, chất tương đương tổng hợp (synthetic
equivalent) được định nghĩa là những chất thực tương ứng với các sython đưa ra.
Có rất nhiều các chất tương đương tổng hợp phù hợp nhưng lý tưởng nhất là các
chất có sẵn trên thị trường hoặc tự nhiên.
Ví dụ về một ý tưởng để tổng hợp chất diệt cỏ 2,4-D (2,4-
dichlorophenoxyacetic acid). Sự cắt đứt liên kết hợp lý nhất của một etse là liên kết
C-O vì biết rằng etse có thể được tạo ra từ các alkyl halides bằng cách thay thế bằng
alkoxide anion.

Ở giai đoạn này, chúng ta không cần quyết định chính xác sử dụng alkyl
halide hoặc alkoxide nào, vì vậy chúng ta chỉ cần viết các synthon. Sau khi phân
tích tổng hợp lại được thực hiện, chúng ta có thể quay lại và sử dụng kiến thức của
mình để nghĩ ra các tác nhân tương ứng với các tổng hợp này. Ở đây, chúng ta nên
chọn anion của phenol làm nucleophile và một số acetic acid có chức năng phân tử
với một nhóm rời ở vị trí α.
 Sau đó, chúng ta có thể viết ra một bản tổng hợp được đề xuất đầy đủ từ đầu
đến cuối. Sẽ không hợp lý khi cố gắng dự đoán các điều kiện chính xác cho một
phản ứng: để làm được điều đó, cần phải tiến hành tìm hiểu kỹ lưỡng thông qua các
tài liệu hóa học kết hợp với thực nghiệm[3].

Việc sử dụng phương pháp phân tích tổng hợp lùi về cơ bản vẫn là nêu lên
những ý tưởng về con đường tổng hợp, vì vậy với một chất cuối rõ ràng, chúng ta
có thể có rất nhiều con đường tổng hợp khác nhau. Sẽ có những con đường hợp lý
và bất hợp lý được đề xuất, chúng ta cần vận dụng kết hợp kiến thức về lý thuyết và
thực nghiệm để nhận định chính xác phương pháp, các tác nhân , các synthon hợp lý
nhất.
Tổng hợp hợp lý (rational synthesis) là quá trình tổng hợp các chất sử dụng
sự phá vỡ liên kết một cách hợp lý, bằng cách sử dụng các synthon logic (logical
synthon) – các synthon tồn tại phù hợp về mặt cấu trúc, điện tích hay cấu hình.
Tổng hợp bất hợp lý, ngược lại là quá trình tổng hợp các chất sử dụng sự phá
vỡ liên kết một cách bất hợp lý với các synthon phi logic (illogical synthon) – các
synthon kém bền hoặc không thể tồn tại trên thực tế.
Một ví dụ về các con đường tổng hợp bằng cách phân tích tổng hợp lùi của
một hợp chất chứa 1,6-Dicarbonyl. Khoảng cách liên kết lớn giữa hai nhóm chức
oxy hóa trong phân tử đích có dạng 1,6-CO cho ta thấy rằng không có phản ứng liên
kết C-C khả thi nào có thể liên kết vì việc phá vỡ bất kỳ liên kết C-C trung tâm nào
chắc chắn dẫn đến một phản ứng có thể chấp nhận được và một illogical synthon.
 Việc phá vỡ liên kết theo a chỉ khả thi nếu việc bảo vệ nhóm cacbonyl trong
carbanionic synthon được hoàn thành trước khi chuẩn bị tác nhân Grignard như một
chất tương đương tổng (synthetic equivalent). Sự phá vỡ liên kết theo b chỉ ra con
đường tổng hợp bắt đầu bằng quá trình alkyl hóa α-carbanion đã được ổn định. Sự
phá vỡ liên kết theo c không cung cấp bất kỳ giải pháp tốt nào cho tổng hợp trong
đó carbanion xuất hiện trên nguyên tử. Đối với cationic synthon, thay vào đó, enone
RCOCH = CH₂ là một tác nhân thuận tiện.