hdịch hc5

Trang 1
Nếu chất alkyl hóa có chứa nhóm rút điện tử cảm ứng, sản phẩm có thể
ít phản ứng hơn nguyên liệu ban đầu — benzylamine chỉ được alkyl hóa một lần bởi alkyl
bromua trong quá trình tổng hợp ICI-D7114 trên p. 699 vì hiệu ứng rút electron của
nhóm aryloxy.
Các lựa chọn thay thế là gì? Có hai cái chính và cả hai đều liên quan đến nhóm chức năng
chuyển đổi lẫn nhau, với amin phản ứng được chuyển đổi thành dẫn xuất ít phản ứng hơn
trước khi ngắt kết nối. Giải pháp đầu tiên là chuyển amin thành amit và sau đó
ngắt kết nối đó. Sự khử amit thành amin là khá đáng tin cậy, vì vậy FGI là một lý do-
có thể một.
R1
H
N
R2
R1
H
N
R2
O
R1
NH 2
Cl
R2
O
R1
NH 2
Cl
R2
O
R1
H
N
R2
O
R1
H
N
R2
FG
C
Tôi
–N amide
amin: tổng hợp 1
amin: phân tích tái tổng hợp 1
+
+
LiAlH 4
hoặc BH 3 , THF
giảm bớt
Phương pháp khử amit được sử dụng trong quá trình tổng hợp amin này, mặc dù có xúc tác
hydro hóa đã được sử dụng để giảm amit.
N
R
N
R
O
Cl
R
O
NH
Cl
R
O
NH
N
R
O
N
R
R = C 5 H 11
phân tích tổng hợp lại:
tổng hợp:
H 2 , chất xúc tác
C – N amit
+
NaOH
FGI
giảm bớt
Giải pháp thay thế thứ hai là chuyển đổi thành imine, có thể bị ngắt kết nối thành amin cộng
hợp chất cacbonyl. Cách tiếp cận này được gọi là sự kết hợp giảm thiểu và chúng tôi đã thảo luận về nó trong
chi tiết trong Chương 11.
R1
H
N
R2
R1
N
R2
R1
NH 2
R2
O
R1
NH 2
H
R2
O
R1
H
N
R2
H
R1
N
R2
amin: phân tích tái tổng hợp 2
C = N imine
amin: tổng hợp 2 (aminaxit khử)
NaBH 4 hoặc NaCNBH 3
H + mèo.
+
+
hoặc H 2 , con mèo.
FGI
giảm bớt
Ocfentanil là một loại thuốc giảm đau opioid thiếu các đặc tính gây nghiện của morphin.
Sự ngắt kết nối của amit tạo ra một amin thứ cấp mà chúng ta có thể chuyển đổi thành một imine cho
ngắt kết nối với xeton cộng với 2-fluoroaniline.
Ph
N
N
O
OMe
F
Ph
N
H
N
F
O
OMe
Cl
Ph
N
N
F
Ph
N
O
H 2N
F
ocfentanil:
tái tổng hợp
phân tích
+
C–N
C–N
+
FGI
giảm bớt
amide
imine
Quá trình tổng hợp rất đơn giản: một amin khử sau đó là acyl hóa duy nhất
nhóm NH còn lại. Amin bậc ba trong vòng bên trái can thiệp với cả hai
các phản ứng.
■ Lưu ý rằng chúng tôi viết
'giảm' bên dưới mũi tên FGI
bởi vì chúng ta đang nói về
phản ứng thuận chúng ta đang
sẽ làm ở bước này.
PHIÊN BẢN NHÓM CHỨC NĂNG
701
2069_Book.indb 701
12/12/2011 8:42:22 CH
Trang 2
Ph
N
O
H 2N
F
N
N
F
N
H
N
F
O
OMe
Cl
Ph
N
N
O
OMe
F
giảm bớt
ocfentanil:
sự tổng hợp
+
+
imine
sự hình thành
Bn
Bn
Có một số con đường có thể hình dung đến thuốc hoạt động thần kinh fenfluramine — một phân tích,
sử dụng cả phương pháp amide và imine FGI, được hiển thị bên dưới và đây là lộ trình
được sử dụng để làm thuốc. Chú ý rằng oxime được sử dụng thay vì imine.N -unsubstituted
imines rất không ổn định và ổn định hơn nhiều — thực sự là có thể cô lập — oxime phục vụ như nhau
mục đích. Các tiệm cận thường bị khử với LiAlH4 .
F3C
HN
F3C
HN
O
F3C
NH 2
F3C
NOH
F3C
O
F3C
O
F3C
NH 2
fenfluramine: phân tích tái tổng hợp
FGI
C–N
fenfluramine: tổng hợp
1. AcCl
2. LiAlH 4
giảm bớt
H 2 , con mèo.
oxime ổn định
giảm bớt
đề cử
giảm bớt
đề cử
NH 2 OH
TM
amide
Bây giờ bạn sẽ có thể đề xuất một phân tích hợp lý về terodilin amin bậc hai. Các
cấu trúc nằm trong lề; viết ra phân tích tổng hợp lại và tổng hợp đề xuất
trước khi xem tổng hợp thực tế bên dưới.
Bạn sẽ thấy mình khá hạn chế trong sự lựa chọn: con đường bên cạnh rõ ràng chỉ hoạt động nếu
có một nhóm CH 2 bên cạnh nitơ (điều này đến từ sự khử C = O), vì vậy chúng ta phải
sử dụng imine.
Ph
Ph
HN
Ph
Ph
N
Ph
Ph
O
H 2N
Ph
Ph
O
H 2N
Ph
Ph
HN
FGI
terodilin: phân tích tổng hợp lại
terodilin: tổng hợp
H + mèo. [H]
+
+
giảm bớt
C=N
imine
Trong quá trình tổng hợp terodilin, không cần thiết phải phân lập imine - giảm imine
nhanh hơn quá trình khử xeton, do đó, sự hình thành imine khi có sự giảm nhẹ-
tác nhân ing (thường là NaCNBH 3 hoặc hydro hóa có xúc tác) có thể cho amin trực tiếp.
Ngắt kết nối hai nhóm tốt hơn một nhóm
ngắt kết nối
Hợp chất này cần thiết cho một số nghiên cứu về cơ chế sắp xếp lại. Chúng tôi
có thể ngắt kết nối ở cả hai phía của nguyên tử ôxy ete, nhưng (b ) tốt hơn nhiều vì ( a ) không
không tương ứng với một phản ứng đáng tin cậy: có thể khó kiểm soát quá trình alkyl hóa chọn lọc của
nhóm hydroxyl chính với sự hiện diện của nhóm thứ cấp.
Ph
Ph
HN
terodilin
Xem Chương 23 để biết thêm
về điều này.
CHƯƠNG 28 PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ
702
2069_Book.indb 702
12/12/2011 8:42:23 CH
Trang 3
O
Ph
OH
OH
Ph
OH
HO
Ph
OH
b
a
a
hai hydroxyl
các nhóm đặt ra một
tính chọn lọc hóa học
vấn đề
b
Bạn có thể nghĩ rằng thuốc thử tốt nhất để sử dụng tương đương với chất tổng hợp B sẽ là
bromua C. Hãy khéo léo hơn! Một giải pháp tốt hơn nhiều là sử dụng epoxit D. Nucleophilic
tấn công vào nguyên tử cacbon đầu cuối ít bị cản trở hơn của epoxit mang lại cho chúng ta loại com-
pao mà chúng tôi muốn, và đây là cách phân tử mục tiêu được tạo ra.
Trong việc sử dụng epoxit, chúng tôi đã tiến một bước xa hơn tất cả các mối liên hệ mà chúng tôi đã nói
cho đến nay bởi vì chúng tôi đã sử dụng một nhóm chức năng để giúp ngắt kết nối một nhóm khác — nói cách khác,
chúng tôi nhận thấy rượu gần ete mà chúng tôi muốn ngắt kết nối và quản lý để liên quan đến
cả hai đều trong trạng thái ngắt kết nối. Các ngắt kết nối như vậy được gọi là ngắt kết nối hai nhóm,
và bạn phải luôn chú ý đến các cơ hội sử dụng chúng vì chúng là một
cách hiệu quả để quay trở lại nguyên liệu ban đầu đơn giản. Chúng tôi gọi sự ngắt kết nối epoxit này là một
1,2-ngắt kết nối vì hai nhóm chức năng trong ngắt kết nối hai nhóm nằm trong một
1,2-mối quan hệ.
Ph
O
OH
O
Ph
OH
O
1. NaH
tổng hợp:
2.
Phân tử thuốc thường có 1,2 nhóm chức liên quan đến nhau: rượu 2 amin tạo thành một
lớp quan trọng. Ví dụ, Phenyramidol là thuốc giãn cơ. Một đĩa hai nhóm đơn giản-
nection đưa nó trở lại thẳng 2-amino pyridin và styren oxit.
N
H
N
Ph
OH
Ph
O
H 2N
N
Ph
O
H 2N
N
N
H
N
Ph
OH
1,2-diX
phenyramidol
phenyramidol:
phân tích tổng hợp lại
phenyramidol:
sự tổng hợp
1
2
+
+
NaNH 2 , NH 3 (l)
70% năng suất
Lưu ý rằng chúng tôi đã viết '1,2-diX' phía trên mũi tên để cho thấy rằng đó là một nhóm hai ('diX')
ngắt kết nối — chúng tôi cũng đã đánh số các nguyên tử cacbon trong nguyên liệu ban đầu để cho thấy
1,2-mối quan hệ. Nó có vẻ tầm thường trong một ví dụ đơn giản như vậy, nhưng đó là một phần hữu ích của
quy trình viết các phân tích tổng hợp lại vì nó giúp bạn phát hiện ra các cơ hội cho mak-
ing ngắt kết nối hai nhóm.
1,2-Ngắt kết nối
Thuốc propranolol là một thuốc chẹn beta làm giảm huyết áp và đã từng là một trong những
thuốc bán chạy nhất trên toàn thế giới. Nó có hai mối quan hệ 1,2 trong cấu trúc của nó nhưng tốt nhất là loại bỏ
nối nhóm amin phản ứng mạnh hơn trước. Lần ngắt kết nối thứ hai không thể sử dụng
epoxit, nhưng một sự ngắt kết nối ether đơn giản sẽ đưa chúng ta trở lại 1-naphthol và epichlorohydrin, a
nguyên liệu ban đầu chung cho loại hợp chất này.
Ph
OH
Ph
OH
Br
Ph
O
synthon B
bromua C
epoxit D
■ Người tinh ý trong số bạn
bây giờ có thể đang đặt câu hỏi tại sao điều này
tổng hợp thành công — sau tất cả,
chúng tôi đã làm một thứ yếu
amin bằng cách alkyl hóa một chất chính
một loại có epoxit — chính xác là
loại điều chúng tôi đã khuyên
chống lại trên p. 700. ankyl hóa
với epoxit thường dừng lại sau khi
bước đầu tiên bởi vì
sự rút điện tử cảm ứng
nhóm hydroxyl trong sản phẩm
làm cho nó ít nucleophilic hơn
nguyên liệu ban đầu. bên trong
tổng hợp ICID7114
trung gian trên p. 699, chính là cái này
cùng một hiệu ứng ngăn cản
amin được nhân ankyl hóa.
Epichlorohydrin
Epichlorohydrin là một khởi đầu hữu ích-
vật liệu ing cho 1,2,3 được thay thế
Các hợp chất. Epoxit nhiều hơn
electrophin hơn liên kết C – Cl,
và cơ chế của cái đầu tiên
bước tổng hợp là đáng ngạc nhiên.
KẾT NỐI HAI NHÓM TỐT HƠN BẤT KỲ KẾT NỐI MỘT NHÓM
703
2069_Book.indb 703
12/12/2011 8:42:24 PM
Trang 4
O
N
H
OH
O
O
OH Cl
O
1
2
propranolol: phân tích tổng hợp lại
+ i- PrNH 2
1,2-diX
C–O
OH
Cl
O
O
O
O
N
H
OH
propranolol: tổng hợp
1. cơ sở
2.
i- PrNH 2
ête
Moxnidazole là một loại thuốc chống ký sinh trùng, và phân tử mục tiêu tiếp theo của chúng tôi là một liên
trung gian trong tổng hợp của nó. Sự ngắt kết nối rõ ràng đầu tiên là của nhóm carbamate, tiết lộ
hai mối quan hệ 1,2. Sự ngắt kết nối 1,2-diX tạo ra một epoxit có thể được tạo ra bởi alkyla-
tion của morphin với epichlorohydrin.
O
N
O
H 2N
N
O
OH
NH
H 2N
N
O
N
O
O
O
HN
O
Cl
O
HN
O
Cl
N
O
O
OH
NH
H 2N
N
O
moxnidazole trung gian: tái tổng hợp
C – O, C – N
carbamate
12
1,2-diX
C – N amin
moxnidazole trung gian: tổng hợp
+
(MeO) 2 CO
NH 2 NH 2
TM
(MeO) 2 CO
1,2-Sự ngắt kết nối với các hợp chất cacbonyl
Cũng như epoxit là thuốc thử hữu ích cho synthon A, vì vậy các hợp chất α-halocarbonyl rất hữu ích
thuốc thử tương đương cacbonyl, synthon B. Chúng ta có thể xem xét ngắt kết nối với syn-
thon trở thành sự tách rời hai nhóm vì các hợp chất α-halocarbonyl dễ dàng
được tạo ra bằng cách halogen hóa xeton, este hoặc axit cacboxylic (xem Chương 20) và cacbonyl
nhóm tiếp giáp với halogenua làm cho chúng có phản ứng điện cực mạnh (Chương 15).
Nafimidone là một loại thuốc chống co giật với sự ngắt kết nối hai nhóm rõ ràng.
kiểu. Α-chloroketone được tạo ra đơn giản bằng cách khử trùng bằng clo, và quá trình thay thế diễn ra nhanh chóng và
hiệu quả ngay cả với imidazole dị vòng cơ bản yếu (Chương 8).
O
N
N
O
HN
N
O
Cl
thuốc thử
1,2-diX
nafimidone: phân tích tổng hợp lại
synthon
2
+
1
O
HN
N
O
N
N
O
Cl
nafimidone: tổng hợp
Cl 2
HOAc
Cl
O
O
ArO
ArO
O
Cl
ArO
epichlorohydrin
Làm thế nào bạn sẽ xác minh chuyên môn này-
tức giận? Nghĩ về cái gì
sẽ xảy ra nếu epichloro-
hydrin là đồng nghĩa với nhau
nguyên chất, sau đó chuyển sang p. 1064 cho một
giải pháp.
R
OH
R
O
synthon A
synthon B
704
2069_Book.indb 704
12/12/2011 8:42:26 CH
Trang 5
ICI cần dùng aldehyde dưới đây khi họ đang phát triển một chất đối kháng thromboxan.
Sự ngắt kết nối hai nhóm tạo ra một anđehit 2 halo có thể được tạo ra từ isobutyraldehit.
O
SỐ 2
CHO
OH
SỐ 2
CHO
CHO
Br
1,2-diX
1
2
+ Br 2
ICI aldehyde: phân tích tái tổng hợp
thuốc thử
CHO
synthon
- sử dụng
Quá trình tổng hợp yêu cầu brom hóa bình thường hợp chất cacbonyl trong dung dịch axit nhưng
bước tiếp theo là phản ứng S N 2 bất thường nhất tại trung tâmbậc ba . Điều này xảy ra vì
sự hoạt hóa bởi nhóm aldehyde (Chương 15) và là bằng chứng khác cho thấy chức năng
các nhóm phải được coi là làm việc cùng nhau trong kiểu tổng hợp này.
CHO
CHO
OH
SỐ 2
O
SỐ 2
CHO
Br
ICI aldehyde: tổng hợp
+
căn cứ
Br 2
1,3-Ngắt kết nối
Trong Chương 22, bạn đã thấy cách các hợp chất cacbonyl chưa bão hòa α, β trải qua quá trình cộng hợp
tions — phản ứng như thế này:
R
O
R
O
Nu
R
O
Nu
Nu
H
Do đó có thể ngắt kết nối hai nhóm 1,3 vì chúng tương ứng với điều này cho-
phường phản ứng. Những chất nhận Michael này có vị trí electrophin cách xa hai nguyên tử
nhóm cacbonyl, và do đó là thuốc thử tương ứng với tổng hợp này.
R
O
R
O
Nu
R
O
2
1
3
1,3-diX
synthon
thuốc thử
Loại phản ứng này chỉ xảy ra khi anken được liên hợp với một điện tử-với-
nhóm vẽ — thường là cacbonyl, nhưng nó có thể là nitro, xyanua, v.v. (Chương 22). Đĩa nhạc này-
nection chỉ có sẵn ở mức oxy hóa này. Chúng tôi có thể thực hiện ngắt kết nối hai nhóm 1,3 trên
ví dụ như sunfua này.
Ph
S
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
Ph
SH
CO 2 Tôi
Ph
SH
CO 2 Tôi
Ph
S
CO 2 Tôi
-sử dụng
sự tổng hợp
+
synthon
thuốc thử
1,3-diX
Hãy nhớ rằng không phải tất cả các nucleophile đều sẽ thành công trong việc bổ sung Michael — bạn phải
Hãy ghi nhớ điều này khi thực hiện ngắt kết nối 1,3 của loại này. Đáng tin cậy nhất là những người dựa trên
về nitơ, lưu huỳnh và oxy (Chương 22). Ví dụ thứ hai của chúng tôi là một amin có cấu trúc
tương tự như loại thuốc 'gây chết người trong đêm', atropine, có khả năng làm dịu
các chuyển động của cơ bắp. Có một mối quan hệ 1,3 giữa chức năng của amin và xeton
nhóm, và sự ngắt kết nối 1,3 đưa chúng ta trở lại với piperidin và một xeton không bão hòa.
Đừng bị cám dỗ để thử sử dụng
β -haloesters như là tương đương cho điều này
synthon! Họ rất khó để làm
và không ổn định và họ trải qua
Loại bỏ E1cB nhanh chóng (xem
Chương 17).
KẾT NỐI HAI NHÓM TỐT HƠN BẤT KỲ KẾT NỐI MỘT NHÓM
705
2069_Book.indb 705
12/12/2011 8:42:28 PM
Trang 6
N
Ph
O
N
H
Ph
O
Ph
O
atropine bắt chước: phân tích tái tổng hợp
-sử dụng
1,3-diX
synthon
thuốc thử
Ph
O
atropine bắt chước: tổng hợp
N
H
N
Ph
O
80–90%
năng suất
+
1
2
3
Tóm lại ...
Trước khi chúng ta rời khỏi các ngắt kết nối C – X và tiếp tục xem xét các ngắt kết nối C – C, chúng ta chỉ nên
xem xét một số điểm quan trọng. Chúng tôi đã đề xuất ba nguyên tắc để chọn ngắt kết nối
và bây giờ bạn đã đáp ứng nguyên tắc ngắt kết nối hai nhóm, chúng tôi có thể thêm phần thứ tư:
● Nguyên tắc để ngắt kết nối tốt
1 Ngắt kết nối phải tương ứng với các phản ứng đã biết, đáng tin cậy.
2 Đối với các hợp chất bao gồm hai phần được nối bởi một dị nguyên tử, ngắt kết nối bên cạnh
dị nguyên tử.
3 Xem xét các ngắt kết nối thay thế và chọn các tuyến tránh tính chọn lọc hóa học
vấn đề — thường điều này có nghĩa là trước tiên phải ngắt kết nối các nhóm phản ứng.
4 Sử dụng ngắt kết nối hai nhóm nếu có thể.
Việc ngắt kết nối hai nhóm làm giảm độ phức tạp của phân tử mục tiêu hiệu quả hơn
hơn là ngắt kết nối một nhóm và bạn phải luôn đề phòng chúng. Bạn sẽ
gặp nhiều ngắt kết nối hai nhóm hơn trong phần tiếp theo, phần này đề cập đến cách loại bỏ-
nect các liên kết C – C.
Ngắt kết nối C – C
Sự ngắt kết nối mà chúng tôi đã thực hiện cho đến nay đều là liên kết C – O, C – N hoặc C – S, nhưng,
tất nhiên, các phản ứng quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ là những phản ứng tạo ra lớp vỏ cacbon-
eton bằng cách hình thành liên kết C-C. Chúng tôi có thể phân tích các ngắt kết nối C – C theo cách tương tự như
chúng tôi đã phân tích các ngắt kết nối C – X. Ví dụ: hãy xem xét cách bạn có thể làm cho
hợp chất ở rìa, là chất trung gian trong quá trình tổng hợp nước hoa cẩm chướng.
Nhóm chức duy nhất là liên kết ba, và chúng tôi sẽ muốn sử dụng hóa học của
alkynes để chỉ cho chúng tôi nơi để ngắt kết nối. Bạn biết rằng quá trình alkyl hóa các alkyne là một chất đáng tin cậy
phản ứng, vì vậy một ngắt kết nối hợp lý là bên cạnh liên kết ba.
Br
Br
H
C–C
+ cơ sở
nước hoa cẩm chướng trung gian: phân tích tái tổng hợp
nước hoa cẩm chướng trung gian: tổng hợp
1. NaNH 2
tổng hợp
thuốc thử
2.
Alkynes đặc biệt có giá trị như là chất trung gian tổng hợp vì chúng có thể bị khử
hoặc với cis hoặc liên kết đôi trans .
Chúng ta sẽ thảo luận về các cách
ngắt kết nối này bắt đầu
vật liệu và các α, β- khác
các hợp chất cacbonyl không no,
ở phần sau của chương.
Sự alkyl hóa của alkyne
anion được mô tả trong Chương 9.
706
2069_Book.indb 706
12/12/2011 8:42:30 PM
Trang 7
R1
R2
R1
R2
R1
R2
Na, NH 3 (l)
H 2 , Lindlar
cis ( Z ) -alkene
trans ( E ) -alkene
Thường nên bắt đầu phân tích tổng hợp lại các phân tử đích có chứa iso-
liên kết đôi liên kết bằng cách xem xét FGI với alkyne vì sự ngắt kết nối C-C có thể
sau đó trở nên khá dễ dàng. Các cis- alkene dưới đây là một trung gian trong quá trình tổng hợp của một tạp
ponent của dầu violet. FGI đến alkyne cho thấy hai ngắt kết nối tiếp theo được sử dụng
của ankyl hóa alkyne. Tất nhiên, thuốc thử chúng ta cần cho lần đầu tiên trong số này là epoxit
vì có mối quan hệ 1,2 giữa nhóm OH và alkyne.
OH
O
OH
OH
O
OH
OH
FGI
giảm bớt
-sử dụng
C–C
C–C
1. NaNH 2
1. NaNH 2
H 2 , Lindlar
cis -alkene
1
2
2. EtBr
2.
+
synthon
thuốc thử
EtBr +
thành phần dầu violet: phân tích tái tổng hợp
thành phần dầu violet: tổng hợp
Ví dụ tiếp theo là pheromone của bướm đậu và có thể được sử dụng để bẫy côn trùng.
Sau khi ngắt kết nối este, FGI trên liên kết đôitrans tạo ra một ankin.
O
O
OH
OH
OH
OH
Br
giảm bớt
pheromone hạt đậu: phân tích tái tổng hợp
C – O este
FGI
MeI +
C–C
C–C
+
Sự ngắt kết nối ở hai bên của alkyne dẫn chúng ta trở lại quá trình alkyl hóa bromo-alcohol
đặc vụ. Trong quá trình tổng hợp pheromone, tốt nhất là nếu nhóm hydroxyl là
được bảo vệ dưới dạng ether THP của nó. Bạn có thể nghĩ về các phản ứng kiểu alkyl hóa khác
bạn đã đáp ứng rằng tiến hành một cách đáng tin cậy và do đó cung cấp cơ sở tốt cho việc ngắt kết nối—
alkyl hóa enolat của este hoặc xeton, ví dụ (Chương 25).
O
Br
O
OTHP
OTHP
Tôi
OTHP
O
O
pheromone hạt đậu: tổng hợp
1. NaNH 2
Na, NH 3
1. H, H 2 O
2. Tôi
2. Ac 2 O
Na
1,2 ngắt kết nối C – C
Este tiếp theo này cần thiết để tổng hợp rogletimide an thần (xem phần sau để biết đầy đủ
tổng hợp). Nhóm etyl bị ngắt kết nối vì nó có thể được đưa vào dễ dàng bằng cách alkyl hóa
của este enolat.
Bạn đã gặp những sự giảm sút này trong
Chương 27.
■ Tất nhiên, có rất nhiều
những cách khác để ngắt kết nối
liên kết đôi: bạn sắp
gặp một người quan trọng
sự ngắt kết nối của các liên kết đôi
liên hợp với cacbonyl
các nhóm. Chương 27 bao gồm
các phương pháp thay thế có sẵn cho
tạo liên kết đôi và
kiểm soát hóa học lập thể của chúng.
Các nhóm bảo vệ đã
được thảo luận chi tiết trong Chương 23
và THP nằm trên p. 551.
C-C NGẮT KẾT NỐI
707
2069_Book.indb 707
12/12/2011 8:42:31 CH
Trang 8
N
CO 2 Et
N
CO 2 Et
N
CO 2 Et
N
CO 2 Et
EtBr +
–Sử dụng enolate
rogletimide trung gian: phân tích tái tổng hợp
trung gian rogletimide: tổng hợp
1. cơ sở
1,2 C – C
2. EtBr
Chúng tôi đã gắn nhãn ngắt kết nối '1,2 C-C' vì liên kết C-C mới đang hình thành hai
nguyên tử ra khỏi nhóm cacbonyl. Để phát hiện các điểm ngắt kết nối kiểu này, bạn cần tìm
nhóm ankyl ở 2 vị trí này.
Arildone là một loại thuốc ngăn chặn vi rút bại liệt và herpes simplex 'mở gói' của chúng
DNA, và biến chúng thành vô hại. Nó chỉ có đặc điểm cấu trúc mà bạn nên nhìn-
ing cho: một nhánh bên cạnh một nhóm cacbonyl,
Cl
O
OMe
O
O
Cl
O
OMe
Br
O
O
Cl
OH
OMe
Br
Br
arildone: phân tích tổng hợp lại
1,2 C – C
+
C–O
ête
+
Với hai nhóm cacbonyl, quá trình alkyl hóa phải đặc biệt đơn giản vì chúng ta
có thể sử dụng một bazơ như metoxit. Sự ngắt kết nối ether sau đó là rõ ràng ngay lập tức. bên trong
tổng hợp arildone alkyl iodide được sử dụng để alkyl hóa.
Cl
OH
OMe
Cl
O
OMe
O
O
arildone: tổng hợp
1. cơ sở
1. NaI
TM
arildone
2.
2. Br (CH 2 ) 6
Br
Br
Chúng tôi đã giới thiệu hóa học của các este malonat trong Chương 20 và 25 như một cách hữu ích để
kiểm soát sự tạo ra các hợp chất cacbonyl. Alkyl hóa tiếp theo là khử carboxyl
có nghĩa là chúng ta có thể coi các este acetoacetate và malonate là tương đương với các tổng hợp này.
CO 2 Et
O
O
EtO 2 C
CO 2 Et
RO
O
là một thuốc thử
cho tổng hợp
là một thuốc thử
cho tổng hợp
Xeton không bão hòa này là tiền chất công nghiệp quan trọng của β-carotene, vitamin A và
các phân tử tương tự khác. Ngắt kết nối bằng cách sử dụng nhóm cacbonyl tạo ra một tổng hợp mà một
thuốc thử tốt sẽ là acetoacetate.
O
Br
O
CO 2 Et
O
O
Br
O
CO 2 Et
O
O
OEt
CO 2 Et
O
tiền chất caroten: phân tích tái tổng hợp
- sử dụng
tiền chất caroten: tổng hợp
1. NaOEt
1,2 C – C
2.
synthon
thuốc thử
1. NaOH
2. H 3 O +
■ Xem lại Chương 25 nếu
bạn không hiểu tại sao.
■ Đã đọc Chương 26, bạn
nên có thể gợi ý tại sao
enolat của chính axeton
sẽ không phải là một lựa chọn tốt trong
phản ứng này.
708
2069_Book.indb 708
12/12/2011 8:42:33 CH
Trang 9
Hợp chất phốt pho hữu cơ này, belfosil, là một chất chẹn kênh Ca2+ . Bạn chưa
đã gặp nhiều hợp chất phốt pho, nhưng bạn sẽ có thể lý luận rằng một phân loại tốt
kết nối sẽ là liên kết C-P tương tự với các sulfua bạn đã gặp trước đó trong chương-
kỳ hạn. Chúng ta có thể sử dụng bromua như một nhóm rời, nhưng bromua ankyl không thuận tiện để
ngắt kết nối xa hơn, vì vậy chúng tôi quay trở lại diol linh hoạt hơn — trong phần tổng hợp phía trước, chúng tôi
sẽ cần một cách để làm cho các nhóm OH thành các nhóm rời tốt. Vẫn không có obvi-
ous ngắt kết nối diol, nhưng FGI đến mức oxy hóa este cho thấy một malonat
phát sinh.
Phở
P (OBu) 2
P (OBu) 2
O
O
Phở
OH
OH
Phở
CO 2 Et
CO 2 Et
Phở
Br
CO 2 Et
CO 2 Et
belfosil: phân tích tổng hợp lại
C–P
FGI
giảm bớt
+
1,2 C – C
Trong quá trình tổng hợp, diol được chuyển đổi thành bis-tosylate (xem Chương 15 nếu bạn quên-
10 khoảng tosylat và mesylat) và kết hợp với một nucleophile phốt pho.
EtO 2 C
CO 2 Et
Phở
Br
Phở
CO 2 Et
CO 2 Et
Phở
OT
OT
NaP (OBu) 2
O
belfosil: tổng hợp
1. cơ sở
1. LiAlH 4
2. TsCl,
pyridine
2.
TM
Lưu ý cách chúng tôi ngắt kết nối các nhóm chức dựa trên phốt pho thẳng trở lại alc-
ohols trong phân tích tái tổng hợp, và không, ví dụ, đối với các alkyl halogenua. Chức năng dựa trên oxy
các nhóm (rượu, andehit, xeton, este và axit) có một đặc tính quan trọng trong
mon — tính linh hoạt. Chúng dễ dàng chuyển đổi thành nhau bằng quá trình oxy hóa và khử, và
vào các nhóm khác bằng cách thay thế. Hơn nữa, nhiều ngắt kết nối C – C mà bạn sẽ
đáp ứng tương ứng với phản ứng của các nhóm dựa trên oxy, và đặc biệt là nhóm cacbonyl.
Đối mặt với một nhóm chức năng bất thường trong một phân tử mục tiêu, điều tốt nhất nên làm là chuyển đổi nó
thành nhóm dựa trên oxy ở cùng mức oxy hóa — nó thường tạo ra C – C tiếp theo
ngắt kết nối đơn giản hơn. Vì vậy, chúng tôi thêm một hướng dẫn mới.
● Hướng dẫn 5
Chuyển đổi thành các nhóm chức dựa trên oxy để tạo điều kiện cho sự ngắt kết nối C-C.
Trong mỗi trường hợp bạn đã gặp cho đến nay, chúng tôi đã sử dụng một nhóm chức năng có trong
phân tử để giúp chúng ta ngắt liên kết C-C bằng cách sử dụng ngắt kết nối 1,2 C-C. Bạn có thể xem
cho các ngắt kết nối 1,2 C – C trong các ankin, các hợp chất cacbonyl và các vòng thơm alkyl hóa.
Và, nếu mục tiêu không phải là hợp chất cacbonyl, hãy xem xét điều gì có thể xảy ra nếu chức năng
các nhóm như nhóm hydroxyl được chuyển đổi thành nhóm cacbonyl (giống như chúng tôi đã làm với
belfosdil).
R
R
R
O
R
xem xét
ngắt kết nối
đây
hoặc ở đây
alkynes
xeton và este
vòng thơm
xem xét
ngắt kết nối
đây
xem xét
ngắt kết nối
đây
hoặc ở đây
1,1 ngắt kết nối C – C
Tất cả những sự ngắt kết nối này đều dựa trên phản ứng của một electrophin cacbon với một nucleo-
nhóm chức philic. Sự thay thế, phản ứng của một nucleophile carbon (chẳng hạn như Grignard
thuốc thử) với nhóm chức electrophin, cho phép chúng tôi thực hiện ngắt kết nối C – C trên
rượu. Ví dụ, hợp chất này, có hương thơm gợi nhớ đến tử đinh hương, là một chất hữu ích
nước hoa trong xà phòng vì (không giống như nhiều loại nước hoa khác là aldehyde hoặc xeton) nó là
bền với kiềm.
C-C NGẮT KẾT NỐI
709
2069_Book.indb 709
12/12/2011 8:42:35 PM
Trang 10
Ph
OH
Ph
OH
O
nước hoa tử đinh hương:
tái tổng hợp
phân tích
synthon
1,1 C – C
-use Grignard
-sử dụng
thuốc thử
+
Chúng tôi xem xét một nhóm chức, hydroxyl, để cho chúng tôi biết nơi ngắt kết nối và loại bỏ
kết nối bên cạnh nhóm OH tạo ra hai tổng hợp mà thuốc thử hợp lý là
Thuốc thử Grignard và axeton. Nước hoa được làm từ benzyl clorua và axeton trong
đường. Lưu ý rằng chúng tôi gắn nhãn các ngắt kết nối này là 1,1 C – C vì liên kết bị ngắt kết nối
được gắn vào cùng một nguyên tử cacbon với nhóm chức hydroxyl.
Ph
Cl
O
Ph
OMgCl
Ph
MgCl
Ph
OH
nước hoa tử đinh hương: tổng hợp
Mg, Et 2 O
+
H
Loại rượu tương tự này có 'mùi trái cây giống như hoa mẫu đơn' và có thể bị ngắt quãng theo ba cách.
OH
O
O
O
Ph
Ph
Ph
Ph
b
a
b
c
a
c
1,1 C – C
1,1 C – C
nước hoa hoa mẫu đơn trái cây: phân tích tổng hợp lại
1,1 C – C
Tôi
Et
Sự ngắt kết nối ( c ) dẫn trở lại một xeton, được tạo ra với giá rẻ bắt đầu từ axeton và
benzaldehyde, và đây là con đường đã được chọn để tổng hợp.
O
Ph
OH
Ph
nước hoa hoa mẫu đơn hương trái cây:
sự tổng hợp
EtMgBr
Ngắt kết nối đôi có thể là một con đường ngắn
Rượu bậc ba có hai nhóm giống hệt nhau bên cạnh nhóm hydroxyl thường được tạo ra bằng cách tấn công
của hai chất tương đương của thuốc thử Grignard trên một este. Tổng hợp thành phần kháng histamine
ound fenpiprane đưa ra một ví dụ: rượu bậc ba là tiền chất của thuốc và có thể
bị ngắt thành este + Thuốc thử Grignard vì hai nhóm Ph. Este yêu cầu có một
Mối quan hệ nhóm chức 1,3, và có thể bị ngắt kết nối với amin cộng với chất chấp nhận Michael.
Ph
Ph
N
OH
EtO 2 C
N
EtO 2 C
N
Ph
Ph
N
OH
EtO 2 C
HN
EtO 2 C
HN
Tiền chất fenpiprane: phân tích tái tổng hợp
2×
1,1 C – C
2 x PhMgBr
tiền chất fenpiprane: tổng hợp
2 x PhMgBr
1,3-diX
+
+
Thực tế là thuốc thử Grignard cộng hai lần vào este có nghĩa là sự ngắt kết nối củaxeton trong
cách này thường không đáng tin cậy vì thuốc thử Grignard tạo thêm xeton.
R1
R2
O
R1
O
không đáng tin cậy
ngắt kết nối
R 2 MgBr
R1
OEt
O
R 2 MgBr
R1
R2
OH
R2
■ Sự tổng hợp của sự khởi đầu này
tài liệu liên quan đến một aldol
phản ứng giữa axeton và
benzaldehyde thuộc loại
thảo luận trong Chương 26
tiếp theo là quá trình hydro hóa
liên kết đôi.
Chúng tôi đã nói về một số cách
thực hiện loại phản ứng này trong
Chương 10.
710
2069_Book.indb 710
12/12/2011 8:42:36 CH
Trang 11
Một giải pháp thay thế là trước tiên chuyển sang mức oxy hóa rượu, sau đó ngắt kết nối. Đây là
phương pháp được chọn làm nguyên liệu ban đầu này để tổng hợp chlorphedianol.
nguyên liệu ban đầu chlorphedianol: phân tích tái tổng hợp
O
Cl
FGI
OH
Cl
Cl
ClMg
nguyên liệu ban đầu chlorphedianol: tổng hợp
Cl
Cl
1. Mg, Et 2 O
2. PhCHO
OH
Cl
O
Cl
PhCHO +
[O]
● Tóm tắt: 1,1-ngắt kết nối bằng thuốc thử Grignard
OH
R1
R2
CHO
R1
OH
R1
R3
R2
O
R1
R2
OH
R1
R2
R2
O
R1
HOẶC LÀ
OH
R1
R2
CHO
R1
O
R1
R2
rượu bậc ba với R 2 = R 3
R 2 MgX x 2
xeton
rượu thứ cấp
1,1 C – C
FGI
rượu bậc ba
Quá trình oxy hóa
1,1 C – C
1,1 C – C
1,1 C – C
R 2 MgX
R 2 MgX
R 3 MgX
Nguyên liệu ban đầu có sẵn
Mặc dù bất kỳ trong ba tuyến đường đến 'nước hoa hoa mẫu đơn trái cây' trên p. 710 sẽ chấp nhận-
khả năng tổng hợp, yếu tố quan trọng trong việc lựa chọn tuyến đường (c ) là sự dễ dàng tổng hợp khi bắt đầu
nguyên liệu từ các hợp chất có sẵn. Nhưng làm thế nào bạn có thể biết tài liệu nào sẽ có sẵn-
có thể? Cho đến nay trong chương này, chúng tôi đã tránh câu hỏi này, và thường là phân tích tái tổng hợp của chúng tôi-
ses chưa hoàn thành vì bản thân các nguyên liệu ban đầu được đề xuất phải là
tổng hợp trong phòng thí nghiệm. Tuy nhiên, kể từ bây giờ, chúng tôi sẽ đưa mọi phân tích trở lại
tài liệu ban đầu có sẵn để giúp bạn có được cảm giác về những gì được và không, sẵn có.
Cách duy nhất để chắc chắn những gì bạn có thể mua là tìm kiếm một hợp chất trong nhà cung cấp
danh mục, và đây là những gì một nhà hóa học sẽ làm khi đánh giá
các tuyến đường. Một nguyên tắc chung là các hợp chất có tối đa khoảng sáu nguyên tử cacbon và
với một nhóm chức (rượu, aldehyde, xeton, axit, amin, liên kết đôi hoặc alkyl
halogenua) thường có sẵn. Điều này ít đúng hơn đối với các hợp chất phân nhánh nhiều, nhưng hầu hết
các hợp chất mạch thẳng với các nhóm chức này có sẵn lên đến tám hoặc nhiều hơn
nguyên tử các bon. Các hợp chất mạch vòng với một nhóm chức từ năm đến tám nhóm là
cũng có sẵn. Tất nhiên, nhiều hợp chất khác cũng có sẵn, bao gồm một số
hợp chất tional. Dưới đây là một vài trong số họ.
O
HOẶC LÀ
O
RO
O
HOẶC LÀ
O
CO 2 R
R
CN
R
CHO
R
R = H, Tôi, Et
acetoacetates
R = H, Tôi, Et
malonates
acrylat (R = H); methacrylates (R = Me)
Bạn sẽ sớm bắt đầu đánh giá cao những gì có sẵn khi bạn thấy những hợp chất mà chúng tôi sử dụng làm
nguyên liệu ban đầu. Danh mục của nhà cung cấp có sẵn miễn phí cho yêu cầu và khá hữu ích
TÀI LIỆU KHỞI NGHIỆP CÓ SN
711
2069_Book.indb 711
12/12/2011 8:42:37 CH
Trang 12
sách giáo khoa. Bạn có thể cân nhắc việc mua một cái. Ngoài ra, danh mục trực tuyến và CD có sẵn-
ble trong hầu hết các khoa hóa học và có thể được tìm kiếm theo cấu trúc.
Tổng hợp của nhà tài trợ và người nhận
Bây giờ bạn đã gặp nhiều loại cú pháp và thật hữu ích khi có thể phân loại chúng thànhnhà tài trợ hoặc người nhận-
tor synthons. Chúng tôi gọi một tổng hợp phân cực âm là một tổng hợp của nhà tài trợ và đặt cho nó ký hiệu
'd'. Các tổng hợp phân cực tích cực được gọi là các tổng hợp chấp nhận và được ký hiệu 'a'.
Chúng ta có thể phân loại các ngữ đoạn hơn nữa theo vị trí của nhóm chức năng trong mối quan hệ
đến trang web phản ứng. Tổng hợp đầu tiên trong sơ đồ bên dưới, tương ứng với một aldehyde,
chúng tôi gọi là một tổng hợp 1 bởi vì nó là một bộ chấp nhận mang một nhóm chức năng trên cùng một
carbon làm trung tâm phản ứng của nó. Thứ hai là tổng hợp quảng cáo2 vì nó là một nhà tài trợ có phản ứng
vị trí ở vị trí 2 so với nhóm cacbonyl. Trước đó bạn đã gặp hai loại syn-
thon, tương ứng với chất nhận epoxit và Michael, và bây giờ chúng ta có thể phân loại chúng thành2 và
một 3 cú pháp .
R
OH
R
O
R
O
R
O
R
OH
R
O
R
O
H
R
O
một 2 synthon
1
1
một 3 synthon
2
2
3
tương đương với
một 1 synthon
1
1
2
d 2 synthon
Thuật ngữ này rất hữu ích vì nó làm giảm các cú pháp thành những yếu tố cơ bản nhất: phân cực nào
chúng ở đâu và đặt cực ở đâu. Nhóm chức năng thực tế mà chúng mang theo, như bạn bây giờ
đánh giá cao, ít quan trọng hơn vì FGI thường sẽ cho phép chúng tôi chuyển một nhóm chức năng thành
khác.
● Các cú pháp được phân loại là a (người nhận) hoặc d (người cho)
Một số thể hiện vị trí của người chấp nhận hoặc địa điểm tài trợ so với một nhóm chức năng.
Ví dụ về một tổng hợp 1 là một hợp chất cacbonyl và một ví dụ cho một tổng hợp 2 là một
enolate hoặc chất tương đương enolate.
Ngắt kết nối hai nhóm C – C
1,3-Hợp chất đa chức năng
Không chỉ thuốc thử Grignard sẽ phản ứng với aldehyde hoặc xeton để tạo ra rượu:
enolat cũng vậy — chúng ta đã dành Chương 26 để thảo luận về phản ứng này, phản ứng aldol, biến thể của nó-
kiến, và cách kiểm soát nó.
O
O
O
O
OH
căn cứ
sản phẩm aldol
enolate (d 2 )
Phản ứng aldol cực kỳ quan trọng trong tổng hợp hữu cơ vì nó tạo ra các hợp chất
với hai nhóm chức năng trong mối quan hệ 1,3. Bất cứ khi nào bạn phát hiện ra mối quan hệ 1,3 này trong
một phân tử đích — hãy nghĩ về aldol! Trong thuật ngữ ngắt kết nối, chúng ta có thể biểu diễn nó như thế này.
O
OH
O
OH
1,3-diO
1
2
3
enolate (d 2 )
xeton (a 1 )
712
2069_Book.indb 712
12/12/2011 8:42:38 CH
Trang 13
Chúng tôi gọi sự ngắt kết nối này là sự ngắt kết nối hai nhóm C – C bởi vì chúng tôi đang sử dụng OH
và C = O nhóm lại với nhau để hướng dẫn ngắt kết nối của chúng ta. Việc ngắt kết nối cho chúng tôi quảng cáo2
synthon, mà chúng tôi sẽ sử dụng một phương thức tương đương, và một tổng hợp1 , mà chúng tôi sẽ
sử dụng một anđehit hoặc xeton. Chương 26 có nhiều ví dụ và có lẽ gingerol là hay nhất.
Ngay khi bạn nhìn thấy mối quan hệ 1,3, sự ngắt kết nối sẽ hiển nhiên.
OMe
OH
OH
O
Bu
OH
CHO
OMe
OH
O
1
2
3
1,3-diO
-sử dụng
gingerol
Các sản phẩm β-hydroxy cacbonyl của phản ứng aldol thường rất dễ bị mất nước để tạo ra
Các hợp chất cacbonyl chưa bão hòa α, β và nếu bạn phát hiện nhóm cacbonyl không no α, β trong
phân tử, bạn nên tạo ra nó bằng phản ứng aldol. Trước tiên, bạn sẽ cần thực hiện FGI
đến hợp chất β-hydroxy cacbonyl, sau đó ngắt kết nối như trước.
CHO
CHO
OH
CHO
CHO
1,3-diO
FGI
1
3
oxanamide trung gian: phân tích tái tổng hợp
2
khử nước
Anđehit này là chất trung gian trong quá trình tổng hợp oxanamit làm an thần. Bởi vì
cả hai thành phần của phản ứng aldol đều giống nhau, không cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa đặc biệt
ngăn ngừa các phản ứng phụ xảy ra. Trong quá trình tổng hợp, sự mất nước xảy ra một cách tự phát.
CHO
CHO
chất trung gian oxanamide:
sự tổng hợp
căn cứ
Bởi vì sự ngắt kết nối này của các hợp chất cacbonyl không bão hòa là rất phổ biến, nó thường
được viết bằng cách sử dụng cách diễn đạt tốc ký.
CHO
CHO
CHO
α, β
chất trung gian oxanamide:
Hợp chất tiếp theo cần thiết cho sự tổng hợp sơ khai của caroten. Một lần nữa, đó là một α, β-
xeton không bão hòa nên chúng ta có thể ngắt kết nối bằng cách sử dụng cùng một ngắt kết nối 'α, β'. Anđehit
được tạo ra bởi sự ngắt kết nối đầu tiên này cũng là α, β-không bão hòa, vì vậy chúng ta có thể thực hiện một đĩa α, β khác-
nection, trở lại một xeton mà sự tổng hợp mà chúng ta đã thảo luận (tr. 708).
O
CHO
O
α, β
trung gian caroten: phân tích tái tổng hợp
α, β
+ axeton
+ MeCHO
Một phản ứng aldol sử dụng enolat của axetanđehit và yêu cầu nó phản ứng với xeton
chắc chắn sẽ thất bại: bản thân acetaldehyde là một chất điện phân quá tốt. Trong synth phía trước-
esis, do đó, bước đầu tiên này được thực hiện ở mức oxy hóa este, và este là
sau đó được chuyển thành aldehyde bằng cách khử loại được thảo luận trong Chương 23.
O
Br
CO 2 Et
CO 2 Et
CHO
O
trung gian caroten: tổng hợp
Zn
NaOEt
TM
[H]
■ Loại bỏ dễ dàng
bởi vì nó đi qua E1cB
cơ chế — xem Chương 17
và 26.
Este aldol với kẽm
enolate là một ví dụ về
Phản ứng Reformasky, tr. 631.
KẾT NỐI HAI NHÓM C – C
713
2069_Book.indb 713
12/12/2011 8:42:39 CH
Trang 14
Không có vấn đề gì với tính chọn lọc trong phản ứng aldol thứ hai vì andehit là
không đáng tin cậy. Phản ứng Reformatsky trong trình tự này minh họa thực tế rằng, như bạn đã thấy
trong Chương 26, phản ứng loại aldol cũng xảy ra ở mức oxy hóa este, và bạn nên
giống nhau để ngắt kết nối β-hydroxy hoặc α, β-este, axit hoặc nitril không bão hòa theo cách này.
Chỉ cần nhớ tìm kiếm các mối quan hệ 1,3, chuyển đổi các nhóm chức năng thành oxy
và ngắt kết nối chúng thành d 2 cộng với một cú pháp 1 .
Hợp chất tiếp theo là cần thiết khi các nhà hóa học đang phát triển một chất đối kháng thromboxan
để ức chế sự hình thành cục máu đông. Bạn có thể phát hiện ngay mối quan hệ 1,3 giữa
este và nhóm hiđroxyl, do đó, ngắt kết nối 1,3-điO được gọi là.
HO
EtO 2 C
MeO
EtO 2 C
OHC
MeO
EtO 2 C
CO 2 Et
EtO 2 C
CO 2 Et
Br
3
Chất trung gian đối kháng thromboxan: phân tích tái tổng hợp
-sử dụng
1,3-diO
1,2 C – C
1
2
Một chất tương đương tốt cho tổng hợp 'este enolat' d2 là hợp chất β-dicarbonyl vì nó
có thể dễ dàng bị ngắt kết nối thành dietyl malonat và tác nhân alkyl hóa.
OHC
MeO
chất trung gian đối kháng thromboxan: tổng hợp
EtO 2 C
CO 2 Et
EtO 2 C
CO 2 Et
Br
1. NaOEt
1. NaOEt
3. NaOH, sau đó H + , đun nóng
HO
HO 2 C
MeO
2.
2.
HO
EtO 2 C
MeO
EtOH, H +
Amide không bão hòa này được gọi là cinflumide và là một chất làm giãn cơ. Ngắt kết nối của
amit tạo ra một clorua axit mà chúng ta có thể tạo ra bằng FGI từ axit. Sau đó bạn sẽ phát hiện ra
ngắt kết nối cacbonyl không bão hòa α, β, ngắt kết nối 1,3-diO bị che, trở lại
m -fluorobenzaldehyde.
F
H
N
O
F
O
Cl
H 2N
F
O
OH
F
CHO
O
OH
cinflumide: phân tích tái tổng hợp
α, β
+
FGI
+
C – N amit
Một lần nữa, phản ứng thuận được thực hiện tốt nhất bằng cách sử dụng hóa học malonat, nhưng biến thể với
axit malonic đã được sử dụng (trang 630). Đơn vị xyclopropylamine (ở đây là một amit) có trong
nhiều hợp chất hoạt động sinh học và amin tự do có sẵn.
H 2N
F
O
OH
F
CHO
CO 2 H
CO 2 H
F
H
N
O
cinflumide: tổng hợp
nhiệt
1. SOCl 2
2.
+
Tìm kiếm các mối quan hệ nhóm chức năng bị che giấu
Thuốc giảm đau doxpicomine là một vấn đề khó khăn hơn những gì bạn đã thấy cho đến nay. Lúc đầu
nhìn thấy nó không có sự ngắt kết nối hữu ích, đặc biệt là không có nhóm cacbonyl. Tuy nhiên,
■ Nếu bạn không hiểu những gì
chúng tôi đang nói ở đây, bạn phải đi
quay lại và đọc Chương 26 trên
tính chọn lọc trong phản ứng aldol.
Malonat alkyl hóa là
thảo luận trong Chương 25, tr. 596.
714
2069_Book.indb 714
12/12/2011 8:42:40 CH
Trang 15
sự loại bỏ acetal cho thấy 1,3-diol có thể được hình thành bằng cách khử nhiều hơn
diester đầy hứa hẹn.
N
O
O
N
Tôi
Tôi
N
OH
OH
N
Tôi
Tôi
N
CO 2 Et
CO 2 Et
N
Tôi
Tôi
2
doxpicomine: phân tích tái tổng hợp I
FGI
giảm bớt
C – O acetal
3
1
Diester có mối quan hệ 1,3 diCO và có thể bị ngắt kết nối nhưng chúng tôi lưu ý
sử dụng malonate, vì vậy chúng tôi muốn ngắt kết nối hợp chất 3-amino cacbonyl thay thế
(nhóm Me 2 N có mối quan hệ 1,3 với cả hai nhóm este) bằng một liên kết 1,3 diX
cho một este không no. Este không no α, β này liên kết độc đáo với một dị vòng
anđehit và dietyl malonat.
N
CO 2 Et
CO 2 Et
N
Tôi
Tôi
N
CO 2 Et
CO 2 Et
N
CHO
EtO 2 C
CO 2 Et
+
1
1
3
2
doxpicomine: phân tích tái tổng hợp II
Tôi 2 NH +
α, β
1,3-diX
Quá trình tổng hợp ngắn hơn so với phân tích tái tổng hợp và chỉ bao gồm bốn bước. Tốt
phân tích tái tổng hợp, sử dụng ngắt kết nối hai nhóm, nên dẫn đến tổng hợp ngắn.
doxpicomine: tổng hợp
N
CHO
CO 2 Et
CO 2 Et
N
CO 2 Et
CO 2 Et
N
CO 2 Et
CO 2 Et
N
Tôi
Tôi
N
O
O
N
Tôi
Tôi
căn cứ
1. LiAlH 4
2. BF 3 ,
CH 2 = O
Tôi 2 NH
Các ngắt kết nối kiểu aldol với N và O trong mối quan hệ 1,3: I
Nitril tạo thành một nhóm hợp chất quan trọng khác trải qua quá trình bổ sung loại aldol vào
anđehit và xeton. Bởi vì nitril có thể bị khử thành amin, phản ứng này cung cấp
một con đường hữu ích khác đến rượu 3-amin.
O
HO
R
NH 2
CN
HO
R
CN
R
1. cơ sở
giảm
1
3
2
(ví dụ: LiAlH 4 )
2.
Phản ứng này, cùng với sự khử cyanohydrins (Chương 6), có nghĩa là
pound với mối quan hệ 1,3 hoặc 1,2 giữa N và O có thể được tạo ra từ nitril.
HO
R2
NH 2
R1
CN
HO
R2
R1
CN
O
R2
R1
H
NH 2
HO
R1
CN
HO
R1
O
R1
H
1
3
FGI
2
giảm bớt
1
1,3-KHÔNG
3
+
1
2
FGI
2
giảm bớt
1
2
+
1,2-KHÔNG
CN
Venlafaxine là một loại thuốc chống trầm cảm và giống như nhiều chất kích thích thần kinh, nó là một loại rượu amin.
Trong trường hợp này, hai nhóm chức có liên quan đến nhau 1,3, vì vậy chúng tôi hướng đến việc sử dụng đĩa 1,3 diO-
nection. Thông thường, bạn sẽ chuyển amin thành rượu để đơn giản hóa việc ngắt kết nối, nhưng
715
2069_Book.indb 715
12/12/2011 8:42:42 CH
Trang 16
bằng cách phát hiện cơ hội sử dụng nitrile, bạn có thể tránh phải thực hiện thêm bước này. A
việc loại bỏ sơ bộ hai nhómN -e là cần thiết.
MeO
N
Tôi
Tôi
HO
MeO
NH 2
HO
MeO
CN
HO
MeO
CN
O
MeO
Br
C – N amin
1,3-diO
FGI
giảm bớt
+
C–C
venlafaxine: phân tích tái tổng hợp
Trong quá trình tổng hợp thuận, hóa ra là quá trình khử nitrile được thực hiện tốt nhất bằng cách sử dụng hydro-
gen và một chất xúc tác kim loại (Rh). Quá trình metyl hóa cuối cùng của amin chính phải được thực hiện qua
ion imine và iminium (xem Chương 23) để ngăn chặn quá trình alkyl hóa không mong muốn. Các
thuốc thử là một lượng dư fomanđehit (metan CH 2 = O) khi có mặt axit fomic
(HCO 2 H), đóng vai trò là chất khử.
MeO
MeO
CN
O
MeO
CN
HO
MeO
NMe 2
HO
Br
venlafaxine: tổng hợp
1. cơ sở
2.
1. H 2 ,
Rh mèo.
2. dư thừa
CH 2 O,
HCO 2 H
NaCN
Các ngắt kết nối kiểu aldol với N và O trong mối quan hệ 1,3: II — the
Phản ứng Mannich
Một phản ứng quan trọng khác để tạo amin có mối quan hệ 1,3 với nhóm cacbonyl là
phản ứng Mannich. Bạn đã gặp phản ứng này trong Chương 26 như một cách làm khác không đáng tin cậy-
có thể cộng aldol với fomanđehit. Vì amin được đưa vào trực tiếp chứ không phải bởi
khử nitrile, nó có thể có hai nhóm ankyl ngay từ đầu. So sánh lược đồ này với
cái ở trên sử dụng nhóm nitrile làm nguồn amin.
HO
R2
NR 2
R1
O
R2
R1
NR 2
O
R2
R1
+ CH 2 = O
+ HNR 2
Mannich
1
3
2
FGI
giảm bớt
1
2
sự ngắt kết nối Mannich
3
Ví dụ của chúng tôi là clobutinol - một loại thuốc chống ho (thuốc ho). Sơ bộ 1,1 C – C dis-
kết nối của rượu bậc ba là cần thiết để cung cấp xeton 3-amino mà chúng ta có thể tạo ra
bằng phản ứng Mannich. Sản phẩm là hỗn hợp của các chất đồng phân không khử.
O
O
NMe 2
Cl
MgCl
Cl
OH
NMe 2
clobutinol: tổng hợp
CH 2 O
con mèo. HCl
+
Tôi 2 NH
Cl
OH
NMe 2
Cl
O
NMe 2
O
MgCl
+
clobutinol: phân tích tái tổng hợp
1,1 C – C
1,3-diX
+ Tôi 2 NH
+ CH 2 O
■ Cách bổ sung hữu ích này
hai nhóm metyl cho một nhóm chính
amin bằng aminaxit khử là
đôi khi được gọi là
Phản ứng Eschweiler – Clarke. Đối với
nhiều hơn về axit formic như một
chất khử, xem Chương 41,
p. 1116.
716
2069_Book.indb 716
12/12/2011 8:42:44 CH
Trang 17
Bạn có thể phát hiện ngay mối quan hệ 1,3 trong chất tương tự của thuốc chống trầm cảm nisox-
etine, nhưng, thật không may, nó không thể bị ngắt kết nối thẳng trở lại với rượu amin bởi vì
điều đó sẽ đòi hỏi sự thay thế nucleophin trên một vòng thơm giàu điện tử. Chúng ta phải
ngắt ete ở phía bên kia, cho một ankyl clorua.
Ph
NMe 2
O
MeO
Ph
NMe 2
Cl
HO
MeO
Ph
NMe 2
O
Ph
O
chất tương tự nisoxetine: phân tích tổng hợp lại
FGI
C–O
1
3
2
1,3-diX
+ CH 2 O
+ Tôi 2 NH
ête
Sử dụng Hướng dẫn 5 (trang 709), chúng tôi muốn chuyển đổi halogenua thành nhóm dựa trên oxy và
giải pháp hợp lý là chọn xeton. 1,3-Sự ngắt kết nối của hợp chất này tương ứng với
một phản ứng Mannich. Đây là một trường hợp khác mà FGI của amin đối với rượu là không mong muốn
vì phản ứng Mannich sẽ tạo ra amin trực tiếp.
Ph
O
Ph
NMe 2
O
Ph
NMe 2
Cl
HO
MeO
chất tương tự nisoxetine: tổng hợp
1. NaBH 4
căn cứ
+
CH 2 O
con mèo. HCl
2. SOCl 2
TM
Tôi 2 NH
Sự ngắt kết nối este Claisen: mối quan hệ 1,3-diO cần hai nhóm cacbonyl
1,3-Diketones có thể được ngắt kết nối theo cách tương tự: lần này ngắt kết nối tương ứng
đến mức ngưng tụ Claisen, nhưng nó vẫn là 1,3-diO và một lần nữa bạn cần phải chú ý đến 1,3
mối quan hệ. Các tổng hợp vẫn là d2 cộng với 1 nhưng tổng hợp 1 được sử dụng ở quá trình oxy hóa este
cấp độ. Diketone này là nguyên liệu ban đầu để tổng hợp tazadolene chống trầm cảm.
Với 1,3-diketones, luôn có sự lựa chọn để ngắt kết nối và bạn sẽ được hướng dẫn bởi
ngắt kết nối nào (a) tương ứng với phản ứng đáng tin cậy nhất và (b) là phản ứng đơn giản nhất
nguyên liệu ban đầu. Trong trường hợp này, tốt hơn là ngắt kết nối trở lại cyclohexanone.
O
Ph
O
N
O
Ph
O
Ph
tazadolene
nguyên liệu ban đầu tazadolene: phân tích tái tổng hợp
các bước
1
1,3-diCO
3
2
Quá trình tổng hợp rất thú vị vì sau khi acyl hóa men, nhóm amin là
được giới thiệu bởi một axit amin khử thông minh với benzylamine (PhCH2 NH 2 ) tạo thành
Liên kết C – N, làm giảm xeton, và hydro hóa liên kết N -benzyl (Chương 23).
Khử nước và alkyl hóa kép sau đó cho tazadolene. Bước 3, sự tấn công của benzylamine
trên diketone, có tính chọn lọc hóa học thú vị. Chỉ xeton trong vòng sáu ghi nhớ
bị tấn công trong khi phenyl xeton liên hợp ít phản ứng hơn không bị ảnh hưởng.
O
N
H
O
N
O
Ph
O
Ph
NH 2
H
N
Ph
OH
Ph
NH 2
Ph
OH
NH 2
Ph
Br
Br
N
Ph
N
Ph
O
Ph
tazadolene
H 2 , chất xúc tác
mất nước
alkyl hóa kép
PhCOCl
Sự acyl hóa của enamine được thảo luận
trong Chương 26.
717
2069_Book.indb 717
12/12/2011 8:42:45 CH
Trang 18
Mối quan hệ 1,3-dicacbonyl có thể không được tiết lộ trong phân tử đích và C-hetero-
ngắt kết nối nguyên tử hoặc FGI có thể cần thiết trước khi ngắt kết nối 1,3-diO C – C.
Bropirimine là một loại thuốc chống vi rút và chống ung thư có chứa brom. Nguyên tử brom có thể là
cuối cùng của tất cả bằng cách brom hóa electrophin.
Ph
O
N
HN
NH 2
Br
Ph
O
N
HN
NH 2
H
bropirimine: phân tích tái tổng hợp
C – Br
electrophilic
thay thế
Sự ngắt kết nối của hai liên kết C – N loại bỏ một phân tử guanidine và để lộ ra 1,3-
mối quan hệ dicarbonyl với một sự ngắt kết nối đơn giản.
Ph
O
N
HN
NH 2
Ph
O
OEt
OH
Ph
O
OEt
O
Ph
O
O
OEt
C–N×2
1
2
3
1,3-diO
– Sử dụng acyl
clorua
–Sử dụng sai
bropirimine: phân tích tái tổng hợp
enol
Trong trường hợp này, 1,3-dicacbonyl được tạo ra bằng cách sử dụng hóa học malonat với một dạng xoắn bất thường:
dẫn xuất liti tạo ra C –acyl hóa ở hiệu suất tốt. Chỉ cần hồi lưu sản phẩm với
guanidine tạo thành dị vòng và sự brom hóa tạo ra bropirimine.
EtO 2 C
CO 2 Et
Ph
O
OEt
O
NH 2
H 2N
NH
Ph
O
N
HN
NH 2
Ph
O
N
HN
NH 2
Br
bropirimine: tổng hợp
1. BuLi (2 ×)
2. PhCOCl
3. H + , nhiệt
Br 2
HOAc
● Tóm tắt: ngắt kết nối 1,3-diO
R1
R2
OH
O
R2
O
R1
CHO
R1
R2
O
R1
2N
R2
O
R2
O
R2
CN
R2
R1
OH
R1
OH
CN
R2
NH 2
R1
R2
O
O
R2
O
R1
O
1,3-diO
Mannich
1
3
–Sử dụng enolat tương đương
α, β
Cacbonyl 3-hydroxy và α, β-cacbonyl không no: sử dụng phản ứng aldol
chất xúc tác axit
(thường là HCl)
3-amino xeton và rượu: sử dụng Mannich hoặc nitrile aldol
1,3-N, O
R1
2 NH + HCHO
–Enolize
1,3-diO
FGI (giảm)
–Enolize
–Sử dụng enolat tương đương
1,3-diketones: sử dụng phương pháp ngưng tụ Claisen
1,3-N, O
–Sử dụng acyl clorua hoặc este
1
3
2
1
32
2
1
3
2
R 2 CHO
Guanidine, kẻ mạnh
bazơ hữu cơ phân định vị, xuất hiện
trên P. 175.
■ Ví dụ này tăng gấp đôi như
một minh chứng ban đầu rằng bạn
có thể sử dụng hóa học cacbonyl để
tạo dị vòng thơm.
Dị vòng thơm là
chủ đề của hai chương tiếp theo,
29 và 30.
718
2069_Book.indb 718
12/12/2011 8:42:46 CH
Trang 19
1,5-Các nhóm chức năng liên quan
Hợp chất này có mối quan hệ 1,5 chứ không phải 1,3 giữa hai nhóm cacbonyl.
Do đó, việc ngắt kết nối để tạo enolat làm thuốc thử đòi hỏi số3 thay vì số 1
synthon: nói cách khác là một bộ nhận Michael.
O
HO 2 C
O
HO 2 C
O
1,5-diCO
d 2 synthon
–Sử dụng sai
1
2
4
3
5
một 3 synthon
– Sử dụng enone
3
1
CH 2
Hợp chất 1,5-dicacbonyl: phân tích tái tổng hợp
Như đã thảo luận trong Chương 25, quá trình tổng hợp sẽ thành công chỉ khi (a) thuốc thử phù hợp
enolize và (b) nucleophile trải qua sự cộng hợp (và không trực tiếp 1,2-) vào
hợp chất cacbonyl không no. Các dẫn xuất của malonate dễ dàng phát sinhvà khiến Michael nghiện-
và do đó là một lựa chọn tốt cho loại phản ứng này.
O
EtO 2 C
CO 2 Et
O
EtO 2 C
CO 2 Et
O
HO 2 C
1. KOH
2. H + , nhiệt
EtO
Michael thêm enolat vào các hợp chất không bão hòa α, β là một cách tốt để tạo ra
Các hợp chất 1,5 chức năng, và bạn nên tìm kiếm các mối quan hệ 1,5 này trong mục tiêu
nhằm tạo ra chúng theo cách này. Ví dụ của chúng tôi là rogletimide, một loại thuốc an thần
có thể được ngắt kết nối với 1,5 diester. Ngắt kết nối 1,5-diCO hơn nữa tạo ra một hợp chất mà chúng tôi
được thực hiện trước đó bằng cách etyl hóa este enolat.
N
NH
O
O
N
CO 2 Et
CO 2 Et
CO 2 Et
N
CO 2 Et
N
CO 2 Et
1,5-diCO
1,2 C – C
rogletimide: phân tích tổng hợp lại
C – N imide
Quá trình tổng hợp hiệu quả nhất với một amit không bão hòa là chất chấp nhận Michael.
N
CO 2 Et
CONH 2 N
CO 2 Et
CONH 2
N
CO 2 Et
rogletimide: tổng hợp
1. cơ sở
1. cơ sở
căn cứ
2. EtBr
2.
TM
'Phản ứng tự nhiên' và 'umpolung'
Hãy lắng đọng tâm trí của bạn về các ngữ đoạn mà chúng tôi đã sử dụng trong hai nhóm C – C này
ngắt kết nối.
OH
R
O
O
R
R
a 1 (tương đương với
aldehyde hoặc xeton)
d 2 (tương đương với
enolat của este hoặc xeton)
a 3 (tương đương với
α, β-hợp chất cacbonyl không no)
1
1
1
2
3
Có rất nhiều ví dụ về
cộng hợp liên hợp của enolat trong
Chương 26.
'PHẢN ỨNG TỰ NHIÊN' VÀ 'UMPOLUNG'
719
2069_Book.indb 719
12/12/2011 8:42:47 CH
Trang 20
Lưu ý rằng các cú pháp chấp nhận có số lẻ; tổng hợp của nhà tài trợ có số chẵn
number: thuộc tính nhà tài trợ và người nhận thay thế dọc theo chuỗi khi chúng ta rời khỏi
nhóm cacbonyl. 'Phản ứng tự nhiên' này của các hợp chất cacbonyl giải thích tại sao chúng tôi tìm thấy nó
dễ dàng thảo luận về các cách tạo ra các hợp chất 1,3 và 1,5 chức năng — bởi vì chúng
phát sinh từ a 1 + d 2 và từ a 3 + d 2 . Thuốc thử tương ứng với các cú pháp như d1 hoặc a 2 là
hiếm hơn, và do đó các hợp chất có nhóm chức liên quan 1,2 hoặc 1,4 yêu cầu đặc biệt
xem xét lại tổng hợp.
Bạn đã thực sự gặp một ví dụ của từng 'tự nhiên' synthons với2 và d 1 reactiv-
ngứa. Các cú pháp như vậy được đặt tên theo tiếng Đức làumpolung , có nghĩa là 'phân cực nghịch đảo', bởi vì
phản ứng tự nhiên của chúng bị đảo ngược, và thuốc thử umpolung là chìa khóa để tổng hợp
1,2- và 1,4-các hợp chất đa chức.
R
OH
một 2 synthon
d 1 tổng hợp
hai chất tổng hợp umpolung và thuốc thử tương đương
1
2
1
CO 2 H
d 1 thuốc thử
(ion xyanua)
1
CN
R
O
một thuốc thử 2
(epoxit)
Là
tương đương
đến
Là
tương đương
đến
Chúng ta sẽ kết thúc chương này bằng cách xem xét sự ngắt kết nối của 1,2- và 1,4-chức năng
hợp chất vì chúng yêu cầu chúng ta sử dụng thuốc thử có umpolung tương đương với d1 , d 3 , a 2 ,
và 4 cú pháp . Có rất nhiều thuốc thử cho các tổng hợp này — nếu bạn muốn
tìm hiểu thêm, tham khảo sách chuyên ngành.
1,2-Hợp chất đa chức
Bạn đã gặp các cách tạo ra các hợp chất 1,2-đi-lại khi chúng ta lần đầu tiên nói về hai
ngắt kết nối nhóm và chúng tôi đã sử dụng epoxit như một tổng hợp2 . Tất nhiên, epoxit cũng
1,2 chức năng, và trên thực tế, đây thường là chìa khóa để tạo ra các hợp chất 1,2 chức năng:
sử dụng một cái gì đó với quan hệ 1,2 đã có sẵn. Bạn đã thấy rất nhiều ví dụ về loại này
của chiến lược trước đó trong chương này. Có lẽ cách tiếp cận đơn giản nhất là bổ sung electrophin vào
anken. Nếu anken được tạo ra bằng phản ứng Wittig, thì sự ngắt kết nối (cuối cùng) giữa
hai nguyên tử cacbon có chức năng trong phân tử đích. Ví dụ này cho thấy dihydroxyl-
ation là phép cộng electrophin nhưng cũng có sự oxi hóa epoxit, sự brom hóa và sự brom hóa
trong nước tạo ra Br và OH là các nhóm chức.
R1
R2
OH
OH
R1
R2
R1
R2
O
H
PPh 3
R2
OH
FGI
dihydroxyl hóa
Wittig
FGI
+
Ngắt kết nối C-C bình thường cũng là một khả năng, nhưng ngắt kết nối 'tự nhiên' là1 syn-
thon và umpolung d 1 là cần thiết. Một thuốc thử umpolung rất hữu ích là xyanua, và
bạn có thể thấy nó hoạt động trong quá trình tổng hợp phenaglycodol an thần này. Rượu bậc ba-
hol với hai nhóm R giống nhau sẽ khiến bạn nghĩ đến việc làm một con nghiện Grignard kép-
tion thành một este. FGI sau đó tiết lộ nhóm chức nitrile cần thiết cho 1,2-diX
sự ngắt kết nối với xyanua cộng với xeton.
Cl
O
OH
Cl
OH
CO 2 Et
Cl
OH
CN
Cl
OH
FGI
1,1 C – C
phenaglycodol: phân tích tái tổng hợp
2
1
1,2-diX
CN
Nguyên liệu ban đầu rõ ràng là có sẵn nhờ quá trình acyl hóa chlorobenzene của Friedel – Crafts
và phần còn lại của tổng hợp sau. Lưu ý rằng nitrile có thể được chuyển đổi trực tiếp thành
este với etanol có tính axit và cần lượng dư thuốc thử Grignard vì OH tự do
nhóm phá hủy một số trong số đó.
Tất cả các electrophin
bổ sung cho anken là
được thảo luận trong Chương 19.
Dihydroxyl hóa trên p. 442.
720
2069_Book.indb 720
12/12/2011 8:42:48 CH
Trang 21
Cl
O
CO 2 Et
Cl
OH
OH
Cl
OH
1. NaCN
2. EtOH, H +
phenaglycodol: tổng hợp
dư thừa
MeMgBr
1,4-Hợp chất đa chức
Có nhiều khả năng hơn ở đây và chúng ta sẽ kết thúc chương này với một phân tích ngắn gọn về chúng
để cho bạn thấy chủ đề này nằm ngoài những gì chúng ta có thể làm được trong cuốn sách này.
Nếu chúng ta bắt đầu với hợp chất 1,4-dicacbonyl, chúng ta có thể xem xét việc ngắt kết nối đầu tiên của
trái phiếu trung tâm.
R1
R2
O
O
R1
R2
O
O
R2
O
Br
1
2
3
1,4-diCO
4
phân cực tự nhiên
-sử dụng enol (đã ăn)
umpolung — đặc biệt
thuốc thử cần thiết
một 2 synthon
Chúng ta có thể sử dụng một chất enolat cho một thuốc thử nhưng chất kia sẽ phải có umpolung. Đây không phải là
một loại umpolung rất khó làm hợp chất cacbonyl α-bromo sẽ hoạt động tốt nếu
chúng tôi chọn enol (ate) tương đương một cách cẩn thận. Trong Chương 25, chúng tôi đã gợi ý về chất men cho công việc này.
Sự tổng hợp trở thành:
R1
O
R1
NR 2
R2
O
Br
R1
R2
NHR 2
O
R1
R2
O
O
+
tráng men
một thuốc thử 2
tổng hợp 1,4-diketone
R 2 NH
H
H 2O
Nếu chúng ta cố gắng ngắt kết nối của một trong các liên kết khác, có hai khả năng
bởi vì hai mảnh khác nhau. Chúng ta có thể sử dụng một trong hai quảng cáo1 + a 3 chiến lược hoặc một một1 + d 3 strat-
egy. Trong mỗi trường hợp, chúng tôi có một tổng hợp tự nhiên và một với umpolung.
R1
R2
O
O
R1
R2
O
O
R2
O
R1
R2
O
O
R1
R2
O
O
R2
O
Cl
1
2
3
4
1,4-diCO
d 1 synthon: umpolung
một 3 synthon
-sử dụng
+
1
2
3
4
1,4-diCO
một 1 synthon
-sử dụng
d 3 synthon: umpolung
Những chiến lược này khó thực hiện hơn với các thuốc thử bạn đã gặp cho đến nay nhưng
sự bổ sung hỗn hợp của một xianua vào một hợp chất cacbonyl không bão hòa sẽ là một ví dụ về
chiến lược d 1 + a 3 . Chúng tôi đã bao gồm những điều này để cố gắng thuyết phục bạn rằng không có lối thoát nào
umpolung trong quá trình tổng hợp hợp chất 1,4-dicacbonyl. Nếu bạn đang tạo ra keto-ester này
bạn sẽ phải xem xét nghiêm túc hai trong ba chiến lược trên.
CO 2 Et
O
CO 2 Et
O
CO 2 Et
NR 2
Br
CO 2 Et
O
CO 2 Et
O
CN
O
1
2
3
4
1,4-diCO
tráng men
sử dụng
α-bromoester
d 2 synthon
một 2 synthon
+
1
2
3
4
1,4-diCO
một 3 synthon
d 1 tổng hợp
enone
sử dụng
xyanua
a
a
b
b
+
'PHẢN ỨNG TỰ NHIÊN' VÀ 'UMPOLUNG'
721
2069_Book.indb 721
12/12/2011 8:42:48 CH
Trang 22
Có một cách để tránh umpolung và đó là thực hiện ngắt kết nối bên ngoài 1,4
mối quan hệ. Khi nó xảy ra, chúng tôi đã thấy chiến lược này đang hoạt động (trang 568). Nó liên quan đến một
Friedel-Crafts acyl hóa benzen (Chương 21) với một anhydrit mạch vòng và dẫn trực tiếp đến
sản phẩm này bằng một con đường khá ngắn. Chiến lược này chỉ khả dụng nếu có sự khởi đầu-
vật liệu ing có sẵn để phù hợp với mọi trường hợp cụ thể.
CO 2 Et
O
CO 2 H
O
O
O
O
1
3
2
4
FGI
1
2
3
4
c
Friedel–
Đồ thủ công
+
Để kết luận. . .
Con đường tổng hợp tốt nhất đến một phân tử không thể được dự đoán một cách chắc chắn. Tái tổng hợp
phân tích cho phép bạn đề xuất một số chiến lược khác nhau cho bất kỳ phân tử mục tiêu nhất định nào và
tìm kiếm tài liệu kỹ lưỡng cộng với thử nghiệm trong phòng thí nghiệm sẽ cho phép bạn
đề cập đến các khả năng có khả năng thành công cao nhất. Suy nghĩ như vậy làm nền tảng cho
thiết kế tổng hợp các phân tử, từ các phân tử tương đối đơn giản tạo thành thế hệ tiếp theo-
tạo ra thuốc hoặc hóa chất nông nghiệp cho các phân tử phức tạp nhất được biết đến. Tái tổng hợp
tư duy cũng củng cố khái niệm rằng sự kết hợp của electrophin và nucleophile là
cơ sở cho sự hiểu biết về phản ứng hữu cơ. Tổng hợp và phản ứng là hai mặt của
cùng một đồng xu. Từ bây giờ, chúng ta sẽ sử dụng các phương pháp và thuật ngữ được giới thiệu trong
khi chúng tôi nghĩ rằng chúng sẽ giúp bạn phát triển sự hiểu biết của mình.
đọc thêm
S. Warren và P. Wyatt, Tổng hợp hữu cơ: Sự ngắt kết nối
Phương pháp tiếp cận , Wiley, Chichester, 2008; S. Warren và P. Wyatt,
Sách bài tập về Tổng hợp Không phải trả tiền: Phương pháp Tiếp cận Ngắt kết nối , Wiley,
Chichester, 2009.
Hầu hết các ví dụ là về các hợp chất y học và dữ liệu
là từ các tài liệu sáng chế. Chúng tôi khuyên bạn không nên cố gắng sử dụng
nhưng, nếu bạn quan tâm đến tác phẩm gốc, hãy xem những
giấy tờ:
Phenyramidol: AP Grey, DE Heitmeyer, và EE Spinner, J.
Là. Chèm. Soc. , 1959, 81 , 4351.
Propranolol: R. Howe và RG Shanks, Nature , 1966, 210 , 1336;
AF Crowther và LH Smith, J. Med. Chèm. , 1968, 11 , 1009.
Moxnidazole: C. Rufer, H.-J. Kessler, và E. Schröder, J. Med.
Chèm. , 1971, 14 , 94.
Arildone: GD Diana, et al. , J. Med. Chèm. , 1977, 20 , 757.
Rogletimide: AM Boss, DW Clissold, J. Mann, AJ Markson,
và CP Thickitt, Tetrahedron , 1989, 45 , 6011.
Doxpicomine: RN Booher, SE Smits, WW Turner và A.
Pohland, J. Med. Chèm. , 1977, 20 , 885.
Venlafaxine: JP Yardley và cộng sự. , J. Med. Chèm. , 1990, 33 , 2899.
Oxanamide: KW Wheeler, MG van Campen và RS
Shelton, J. Org. Chèm. , 1960, 25 , 1021.
Bropirimine: HI Skulnik, SD Weed, EE Eidson, HE Renis,
W. Wierenga và DA Stringfellow, J. Med. Chèm. , 1985, 28 , 1864.
Kiểm tra việc hiểu của bạn

Để kiểm tra xem bạn đã nắm vững các khái niệm được trình bày trong chương này chưa, hãy thử giải quyết các vấn đề
có sẵn trong Trung tâm Tài nguyên Trực tuyến của cuốn sách tạihttp://www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/clayden2e/
722
2069_Book.indb 722
12/12/2011 8:42:50 PM
Trang 23
Hỗ trợ trực tuyến . Biểu tượng ở lề cho biết rằng các tài nguyên tương tác đi kèm được cung cấp trực tuyến để trợ giúp
sự hiểu biết của bạn: chỉ cần nhậpwww.chemtube3d.com/clayden/123 vào trình duyệt của bạn, thay thế 123 bằng số
trang nơi bạn nhìn thấy biểu tượng. Đối với các trang liên kết đến nhiều tài nguyên, hãy nhập123-1, 123-2, v.v. (thay thế 123
với số trang) để truy cập vào các liên kết liên tiếp.
29
Dị vòng thơm 1:
phản ứng
Giới thiệu
Benzen thơm vì nó có sáu electron trong một hệ thống liên hợp tuần hoàn. Chúng tôi biết nó là
thơm vì nó đặc biệt ổn định, nó có dòng điện vòng và do đó hóa chất lớn
thay đổi trong phổ NMR proton, và nó có hóa học đặc biệt liên quan đến sự thay thế
hơn là bổ sung với các electrophin. Chương này và chương tiếp theo nói về số lượng rất lớn
của các hệ thơm khác trong đó một hoặc nhiều nguyên tử trong vòng benzen được thay thế bằng
các dị nguyên tử như N, O và S. Có hàng nghìn hệ thống này với năm- và sáu-
những chiếc nhẫn được ghi nhớ, và chúng tôi sẽ chỉ xem xét một vài chiếc.
N
HO
N
H
OMe
quinine
N
N
O
Tôi
Tôi
antipyrine
HN
N
N
N
EtO
S
N
N
Tôi
O
O
O
Tôi
Viagra
S
N
H
N
OO
H 2N
sulfapyridine
N
N
H
H
N
NHMe
Tôi
N
CN
Tagamet
Hóa chất khá chính xác
định nghĩa của 'thơm' được giải thích
trong Chương 7. Bạn sẽ tìm thấy
phản ứng của benzen và
các dẫn xuất thơm được mô tả trong
Chương 21 và 22: hai cái đó
các chương là cần đọc
trước khi bạn giải quyết vấn đề này.
Kết nối
Xây dựng trên
• Độ thơm ch7
• Enol và enolat ch20
• Thay thế chất thơm electron ch21
• Nucleophilic tấn công vào chất thơm
nhẫn ch22
• Phản ứng của enol và enolat
ch25 & ch26
Đến lúc
• Hệ thống thơm có nguồn gốc khái niệm
từ benzen: thay CH bằng N thành
lấy pyridine
• Thay CH = CH bằng N để được pyrrole
• Cách phản ứng của pyridine
• Các dẫn xuất pyridin có thể được sử dụng như thế nào để
mở rộng khả năng phản ứng của pyridine
• Cách phản ứng của pyrrole
• So sánh giữa furan và thiophene với
pyrrole
• Đưa nhiều nitrogens hơn vào năm- và sáu-
nhẫn ghi nhớ
• Vòng hợp nhất: indole, quinoline,
isoquinoline và indolizine
• Vòng bằng nitơ và một loại khác
dị nguyên tử: oxy hoặc lưu huỳnh
Mong chờ
• Tổng hợp dị vòng thơm ch30
• Dị vòng bão hòa ch31
• Hóa sinh học ch42
2069_Book.indb 723
12/12/2011 8:42:52 PM
Trang 24
Đối tượng của chúng tôi là dị vòng thơm và điều quan trọng là chúng tôi phải xử lý nó một cách nghiêm túc vì
hầu hết — có lẽ khoảng hai phần ba — các hợp chất hữu cơ thuộc lớp này, và chúng
ber trong số đó có một số hợp chất quan trọng nhất đối với con người. Nếu chúng ta chỉ nghĩ
của các loại thuốc, chúng ta có thể xác định lịch sử của y học bằng các vòng quay dị vòng. Ngay cả trong thế kỷ mười sáu
quinine được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị bệnh sốt rét, mặc dù cấu trúc của thuốc không
đã biết. Loại thuốc tổng hợp đầu tiên là antipyrine (1887) để giảm sốt. Người đầu tiên
kháng sinh hiệu quả là sulfapyridine (1938). Loại thuốc trị giá nhiều triệu bảng Anh đầu tiên (những năm 1970) là
Tagamet, thuốc chống loét, và trong số các loại thuốc bôi hiện nay là Viagra (1997) cho
điều trị liệt dương ở nam giới.
Tất cả các hợp chất này đều có vòng thơm dị vòng được thể hiện bằng màu đen. Ba có duy nhất
nhẫn, có năm hoặc sáu ghi nhớ, hai có vòng năm hoặc sáu ghi nhớ được hợp nhất với nhau. Con số
ber của nitrogens trong các vòng thay đổi từ một đến bốn. Chúng ta sẽ bắt đầu bằng cách xem xét đơn giản
vòng sáu cạnh với một nguyên tử nitơ: pyridin.
Mùi thơm tồn tại khi các phần của vòng benzen
được thay thế bởi các nguyên tử nitơ
Không còn nghi ngờ gì nữa, benzen có mùi thơm. Bây giờ chúng ta phải hỏi: làm thế nào chúng ta có thể chèn một dị nguyên tử
vào vòng và giữ được mùi thơm? Loại nguyên tử nào là cần thiết? Nếu chúng tôi muốn thay thế một
trong số các nguyên tử cacbon của benzen với một dị nguyên tử, chúng ta cần một nguyên tử có thể là tam giác của
giữ cho vòng lục giác phẳng và có quỹ đạo ap để giữ sáu điện tử phân chia.
Nitơ phù hợp với tất cả các yêu cầu này. Đây là những gì sẽ xảy ra nếu chúng ta thay thế một nhóm CH trong ben-
zene với một nguyên tử nitơ.
H
N
N
H
benzen
pyridine
thay thế một nhóm CH
với một nguyên tử nitơ
KHÔNG PHẢI là phản ứng hóa học!
Các obitan trong vòng không thay đổi về vị trí hoặc hình dạng và chúng ta vẫn có sáu elec-
trons từ ba liên kết đôi. Một sự khác biệt rõ ràng là nitơ là hóa trị ba và
do đó không có trái phiếu NH. Thay vào đó, một cặp electron duy nhất chiếm không gian của liên kết C – H
trong benzen.
Về lý thuyết, pyridin là chất thơm. Nhưng nó có phải là trong cuộc sống thực? Bằng chứng quan trọng nhất
xuất phát từ phổ NMR proton. Sáu proton của benzen cộng hưởng ở 7,27 ppm,
trường xuống khoảng 2 ppm từ vùng anken, bằng chứng rõ ràng cho dòng điện vòng (Chương 13).
Pyridine không đối xứng như benzen nhưng ba loại proton đều cộng hưởng trong
cùng một vùng. Như chúng ta sẽ thấy, pyridine cũng rất ổn định và theo bất kỳ đánh giá hợp lý nào,
pyridin có mùi thơm.
Chúng tôi có thể tiếp tục quá trình thay thế, trên giấy tờ, nhiều nhóm CH hơn bằng các nguyên tử nitơ,
và sẽ tìm thấy ba dị vòng thơm mới: pyridazine, pyrimidine và pyrazine:
N
N
N
N
N
N
N
pyridazine
pyrimidine
pyrazine
pyridine
thay nhóm CH khác
Có một cách khác mà chúng ta có thể biến đổi benzen thành một dị vòng. Thay vì
chỉ sử dụng một điện tử từ N để thay thế một điện tử trong hệ π, chúng ta có thể sử dụng nitơ
cặp êlectron duy nhất để thay thế hai êlectron trong hệ π. Chúng ta có thể thay thế một CH = CH
đơn vị trong benzen với một nguyên tử nitơ, điều này cho phép chúng ta có thể sử dụng một cặp duy nhất trong delocal-
hệ thống ized. Điều này có nghĩa là đưa nó vào quỹ đạo ap. Chúng ta vẫn có bốn electron từ
Cấu trúc tương tác của pyridine
N
H
H
H
Phổ 1 H NMR của pyridin
δ H 7.1
δ H 7,5
δ H 8,5
Danh pháp
Một trong những điều khó chịu nhất
những điều về hóa học dị vòng-
istry là khối lượng của những gì xuất hiện
là những cái tên phi logic. Bạn nên
tất nhiên không phải cố gắng học hỏi
tất cả chúng, nhưng một ý tưởng cơ bản về cách
chúng được thiết kế sẽ giúp bạn.
Chúng tôi sẽ cung cấp cho bạn một hướng dẫn về
những cái tên nào cần tìm hiểu ngay sau đây.
Hiện tại, hãy chấp nhận điều đó
'amine' kết thúc bằng '-ine' và bất kỳ
hợp chất dị vòng có
tên kết thúc bằng '-ine' là một nitơ
dị vòng. Âm tiết 'azo-'
cũng ngụ ý nitơ và 'pyr-'
(thường) ngụ ý một sáu ghi nhớ
vòng (ngoại trừ trong pyrrole!).
CHƯƠNG 29 CÁC LOẠI HỮU CƠ AROMATIC 1: PHẢN ỨNG
724
2069_Book.indb 724
12/12/2011 8:42:56 PM
Trang 25
các liên kết đôi còn lại và với hai điện tử của cặp đơn lẻ trên nitơ, tạo ra
sáu trong tất cả. Nguyên tử nitơ vẫn phải là tam giác với cặp duy nhất trong quỹ đạo ap để N – H
liên kết nằm trong mặt phẳng của vòng năm ghi nhớ.
H
H
N
H
NH
thay một đơn vị CH = CH
pyrrole
benzen
Các 1 H NMR của pyrrole là hơi ít thuyết phục như hai loại proton trên
vòng cộng hưởng ở trường cao hơn (6,5 và 6,2 ppm) so với vòng của benzen hoặc pyridin nhưng chúng vẫn
rơi vào vùng thơm hơn là vùng anken. Pyrrole cũng phản ứng nhiều hơn đối với điện-
philes hơn benzen hoặc pyridin, nhưng nó thực hiện các phản ứng thay thế thơm thông thường (Friedel–
Thủ công, nitrat hóa, halogen hóa) chứ không phải phản ứng cộng: pyrrole cũng có mùi thơm.
Phát minh ra dị vòng bằng cách thay thế thêm các nhóm CH bằng nitơ trong pyrrole dẫn đến
hai hợp chất, pyrazole và imidazole, sau một lần thay thế, thành hai triazole sau hai
thay thế, và một tetrazole duy nhất sau ba.
N
H
N
N
H
N
N
H
N
N
N
H
N
N
N
H
pyrazole
imidazole
1,2,3-triazole
1,2,4-triazole
thay thế một giây
Nhóm CH
với một
nguyên tử nitơ
thay thế một
Nhóm CH
với một
nguyên tử nitơ
KHÔNG PHẢI
hóa chất
phản ứng!
KHÔNG PHẢI
hóa chất
phản ứng!
N
N
N
N
H
tetrazole
KHÔNG PHẢI
hóa chất
phản ứng!
thay thế một phần ba
Nhóm CH
với một
nguyên tử nitơ
Tất cả các hợp chất này thường được chấp nhận là thơm vì chúng thường có
Phổ NMR và khả năng phản ứng dự kiến đối với các hợp chất thơm. Như bạn có thể mong đợi, phần giới thiệu-
uốn các dị nguyên tử vào vòng thơm và hơn thế nữa, thay đổi kích thước vòng một cách thực sự
ảnh hưởng rất nhiều đến hóa học. Bây giờ chúng ta phải quay trở lại pyridine và làm việc theo cách của chúng ta nhiều hơn
từ từ thông qua hóa học của những dị vòng quan trọng này để thiết lập các nguyên tắc
chi phối hành vi của họ.
Danh pháp khác
Phần cuối '-ole' có tính hệ thống và dùng để chỉ một vòng dị vòng năm cạnh. Tất cả các dị thơm có năm thành phần
các chu trình có nitơ trong vòng đôi khi được gọi là 'các azoles'. Oxazole và thiazole được sử dụng cho oxy và lưu huỳnh
chất tương tự của imidazole.
N
S
N
O
thiazole
oxazole
Pyridine là một imine thơm không hoạt động
Nguyên tử nitơ trong vòng pyridin là đồng phẳng và tam giác với cặp đơn lẻ trong mặt phẳng
của chiếc nhẫn. Điều này làm cho nó trở thành một imine. Hầu hết những người bắt chước bạn đã gặp trước đây (trong Chương 11, cho
ví dụ), là chất trung gian không ổn định trong các phản ứng nhóm cacbonyl, nhưng trong pyridin chúng ta
có một imine ổn định - ổn định vì tính thơm của nó. Tất cả các imines đều cơ bản hơn
amin no và pyridin là một bazơ yếu với ap K a (đối với axit liên hợp của nó) là 5,5. Điều này
có nghĩa là ion pyridinium là một axit mạnh ngang với một axit cacboxylic.
N
H
H
H
δ H 6.5
δ H ~ 10
δ H 6.2
PYRIDINE LÀ MỘT HÌNH ẢNH AROMATIC RẤT KHÔNG TÁC ĐỘNG
725
2069_Book.indb 725
12/12/2011 8:42:59 PM
Trang 26
N
H
N
piperidine
N
N
H
pyridine
ion pyridinium
p K a 5,5
N
imine điển hình
H
p K a 11,2
N
H
H
pKa~9
Pyridine là một nucleophile hợp lý cho các nhóm cacbonyl và thường được sử dụng như một nucleophilic
chất xúc tác trong các phản ứng acyl hóa. Este thường được tạo ra trong dung dịch pyridin từ rượu và
axit clorua (cơ chế đầy đủ ở trang 199 của Chương 10).
R1
Cl
O
N
R1
N
O
R1
HOẶC 2
O
ion acyl pyridinium
phản ứng trung gian
pyridine như
nucleophile
pyridine như
rời khỏi nhóm
R 2 OH
DMAP
Một amino-pyridine cụ thể có vai trò đặc biệt như một chất xúc tác acyl hóa hiệu quả hơn chính pyridine. Đây là DMAP
(N, N-dimetylaminopyridin) trong đó nhóm amin được đặt để củng cố tính chất nucleophin của nitơ
nguyên tử. Trong khi quá trình acyl hóa được 'xúc tác bởi pyridin thường được thực hiện trong dung dịch trong pyridin, chỉ một lượng nhỏ
DMAP trong các dung môi khác là cần thiết để thực hiện công việc tương tự.
N
NMe 2
N
NMe 2
O
O
O
N
NMe 2
O
N
NMe 2
RO
O
DMAP
N, N -dimethylaminopyridine
ROH
Pyridine là nucleophilic ở nguyên tử nitơ vì cặp electron duy nhất trên nitơ có thể-
không được phân định vị trí xung quanh vòng. Chúng nằm trong một quỹ đạo sp 2 trực giao với các obitan p trong
vòng và không có tương tác giữa các obitan trực giao. Hãy thử nó cho chính mình, vẽ
mũi tên. Tất cả các nỗ lực phân định vị trí của các electron đều dẫn đến kết quả không thể thực hiện được!
N
cặp đơn lẻ trong quỹ đạo sp2 tại
góc vuông với obitan p trong vòng:
không có sự tương tác giữa
quỹ đạo trực giao
N
N
cố gắng phân định vị trí cặp đơn lẻ
dẫn đến cấu trúc vô lý
×
!
● Cặp nguyên tử nitơ duy nhất của pyridin không bị phân định vị trí.
Câu hỏi chính của chúng tôi về khả năng phản ứng của pyridine phải là: nitơ là gì
nguyên tử làm gì với phần còn lại của vòng? Các obitan quan trọng — các obitan p của hệ thơm—
bề ngoài giống như trong benzen, nhưng nguyên tử nitơ có độ âm điện càng thấp thì
năng lượng của tất cả các obitan. Các obitan đầy năng lượng thấp hơn có nghĩa là một nucleophileít phản ứng hơn nhưng
LUMO năng lượng thấp hơn có nghĩa là một electrophin phản ứng mạnhhơn . Đây là một hướng dẫn tốt về hóa học
■ Pyridine cũng độc và có
một mùi hôi — vì vậy có
bất lợi trong việc sử dụng pyridine
làm dung môi. Nhưng nó rẻ và
vẫn là một dung môi phổ biến trong
bất chấp các vấn đề.
Cơ chế tương tác cho
xúc tác nucleophilic pyridine
726
2069_Book.indb 726
12/12/2011 8:43:01 CH
Trang 27
của pyridine. Nó ít phản ứng hơn benzen trong các phản ứng thay thế nhân thơm electrophin, nhưng
thay thế nucleophilic, khó thay thế cho benzen, dễ dàng đến với pyridin.
Pyridine không tốt trong việc thay thế chất thơm bằng electrophin
Năng lượng thấp hơn của các obitan trong hệ thống π của pyridin có nghĩa là sự tấn công electron vào
chiếc nhẫn khó. Một cách khác để xem xét điều này là thấy rằng nguyên tử nitơ destabi-
hóa lỏng các cation sẽ là chất trung gian, đặc biệt là khi nó có thể được phân định vị trí vào
nitơ.
N
N
ANH TA
N
ANH TA
E
cation thiếu điện tử không ổn định
×
E
×
N
H
E
điện tử không ổn định-
thiếu cation
Một vấn đề nghiêm trọng không kém là cặp nitơ đơn độc là cơ bản và là một
nucleophile — đây là cơ sở cho vai trò của nó như một chất xúc tác nucleophilic trong quá trình acyl hóa. Bình thường
thuốc thử cho phản ứng thế electrophin, chẳng hạn như nitrat hóa, có tính axit. Điều trị
pyridin với hỗn hợp thông thường gồm HNO 3 và H 2 SO 4 chỉ proton nguyên tử nitơ.
Bản thân pyridin không phản ứng mạnh với các chất điện phân: ion pyridinium hoàn toàn
không hoạt động.
N
N
H
N
SỐ 2
ổn định
ion pyridinium
Không
phản ứng
HNO 3
H 2 SO 4
HNO 3
H 2 SO 4
×
Các phản ứng khác, chẳng hạn như quá trình acyl hóa Friedel-Crafts, yêu cầu axit Lewis và những phản ứng này cũng phản ứng ở
nitơ. Pyridine là phối tử tốt cho các kim loại như Al (III) hoặc Sn (IV) và một lần nữa,
phức với nitơ cation của nó hoàn toàn không phản ứng với các chất điện li.
N
N
AlX 3
N
R
O
ổn định
phức hợp pyridine
Không
phản ứng
RCOCl
AlCl 3
RCOCl
AlCl 3
×
● Pyridine không bị thay thế electrophin
Sự thay thế electrophin thơm trên pyridin không phải là một phản ứng hữu ích. Chiếc nhẫn không hoạt động
và các thuốc thử electrophin tấn công nitơ, làm cho vòng thậm chí ít phản ứng hơn. Tránh
phản ứng nitrat hóa, sulfo hóa, halogen hóa và Friedel-Crafts trên các pyridin đơn giản.
Dễ dàng thay thế nucleophin bằng pyridin
Ngược lại, nguyên tử nitơ làm cho các pyridin phản ứng mạnhhơn với nhóm thế nucleophilic-
tion, đặc biệt là ở vị trí 2 và 4, bằng cách hạ thấp năng lượng LUMO của hệ π của
pyridin. Bạn có thể thấy hiệu ứng này hoạt động trong việc dễ dàng thay thế các halogen trong các vị trí này
tions bởi nucleophile.
Sự thay thế electron
trong benzen được thảo luận trong
Chương 21.
■ Chống lại sự không ổn định
cation thiếu điện tử
trung gian với chuồng
ion pyridinium. Nitơ
cặp đơn lẻ được sử dụng để làm cho
ion pyridinium nhưng không
liên quan đến sự không ổn định
Trung gian. Lưu ý rằng phản ứng
ở vị trí 3 là tốt nhất
nhưng vẫn không xảy ra.
Phản ứng ở 2- và
4-vị trí là tồi tệ hơn.
Thay thế nucleophilic trong
benzen được thảo luận trong
Chương 22.
727
2069_Book.indb 727
12/12/2011 8:43:04 PM
Trang 28
N
Cl
N
Cl
Nu
N
Nu
Nu
Nu
+
Các anion trung gian được ổn định bằng nitơ âm điện và bằng vòng phân định vị
chiếc nhẫn. Các phản ứng này có một số điểm tương tự như sự thay thế thơm nucleophin (Chương
22) nhưng giống với phản ứng cacbonyl hơn. Anion trung gian là một tứ diện liên
làm trung gian làm mất đi nhóm rời tốt nhất để tái tạo hệ thơm bền vững. Nucleophiles
chẳng hạn như amin hoặc anion thiolate hoạt động tốt trong các phản ứng này.
N
Cl
N
NH 2
NH 3
N
Cl
N
SR
RSH
căn cứ
N
Cl
SR
N
Cl
SR
Nhóm rời không nhất thiết phải tốt như clorua trong các phản ứng này. Tiếp tục
tương tự với các phản ứng cacbonyl, 2 và 4-chloropyridine tương tự như axit clorua nhưng
chúng ta chỉ cần sử dụng ete pyridyl ít phản ứng hơn, phản ứng như este, để tạo amit.
Thay thế 2-methoxypyridine cho phép tổng hợp flupirtine.
N
MeO
NH 2
SỐ 2
F
NH 2
N
N
H
NH 2
NHCO 2 Et
F
N
N
H
NH 2
SỐ 2
F
N
N
H
NH 2
NH 2
F
+
flupirtine (thuốc giảm đau)
Raney
Ni
ClCO 2 Et
H2
Bước đầu tiên là thay thế nucleophin thơm. Trong bước thứ hai, nhóm nitro là
bị giảm thành một nhóm amin mà không có bất kỳ ảnh hưởng nào đến vòng pyridin — một đoạn evi- khác
do đó tính thơm của nó. Cuối cùng, một nhóm amin có cặp đơn lẻ không được phân chia thành
pyridine N được acyl hóa với sự có mặt của hai chất khác.
Pyridon là chất nền tốt để thay thế nucleophilic
Nguyên liệu ban đầu cho các thay thế nucleophin này (2- và 4-clo- hoặc metoxypyri-
dines) được tạo ra bằng cách thay thế nucleophin trên pyridon . Nếu bạn được yêu cầu
đề xuất cách 2-methoxypyridine có thể được tạo ra, bạn có thể sẽ đề xuất, bằng cách tương tự với
hợp chất benzen tương ứng, ankyl hóa phenol. Hãy để chúng tôi xem xét điều này một cách chi tiết.
OH
OMe
căn cứ
Tôi
N
OH
N
OMe
căn cứ
?
Tôi
Nguyên liệu ban đầu cho phản ứng này là 2-hydroxypyridin có thể biến đổi thành
cấu trúc giống như amide được gọi là pyridone bởi sự chuyển dịch của proton có tính axit từ oxy sang
nitơ. Trong dãy phenol chắc chắn cấu trúc nào sẽ ổn định khi
xeton không thơm; đối với pyridin cả hai cấu trúc đều thơm.
OH
O
ổn định
phenol
không ổn định
không thơm
N
OH
N
H
O
N
H
O
N
H
O
2-pyridon thơm
×
'phenol'
người giả tạo
pyridine ưa thích
người giả tạo
thay thế nucleophilic trên
pyridines
Lưu ý sự tương tự với
sự thay thế nucleophilic trên
nhóm cacbonyl (Chương 10).
Bạn sẽ thấy nhiều điều này hơn
tổng hợp ở phần sau của chương.
728
2069_Book.indb 728
12/12/2011 8:43:05 PM
Trang 29
Trên thực tế, 2-hydroxypyridine thích tồn tại dưới dạng 'amide' vì điều đó có lợi thế là
một liên kết C = O bền và vẫn có mùi thơm. Có hai electron trong mỗi đôi C = C
liên kết và hai cũng trong cặp electron duy nhất trên nguyên tử nitơ tam giác của amit.
Phân định vị trí của cặp đơn lẻ theo phong cách amide điển hình làm cho điểm rõ ràng hơn.
Pyridon dễ điều chế (xem Chương 30) và có thể được alkyl hóa trên oxy như dự đoán
bởi cấu trúc của chúng. Một phản ứng quan trọng hơn là chuyển đổi trực tiếp thành chloropyridin với
POCl 3 . Phản ứng bắt đầu bằng sự tấn công của nguyên tử oxy vào photpho để tạo ra
nhóm, tiếp theo là thay thế nucleophin thơm. Hiệu ứng tổng thể rất giống với
sự hình thành acyl clorua từ axit cacboxylic (Chương 10).
N
H
O
O
P
Cl
Cl
Cl
N
H
O
P
Cl
O
Cl
N
Cl
Cl
Phản ứng tương tự cũng xảy ra với 4-pyridon, chất này cũng được phân chia theo cách tương tự và
tồn tại ở dạng 'aide', nhưng không tồn tại với 3-hydroxypyridine, tồn tại ở dạng 'phenol'.
Đồng phân tautomer duy nhất của nó là zwitterion nhưng nitơ pyridin quá yếu để loại bỏ một proton khỏi
nhóm hydroxyl.
N
H
O
N
Cl
4-pyridone
POCl 3
N
OH
N
O
H
3-hydroxy-
pyridine
×
● Pyridin trải qua quá trình thay thế nucleophilic
Các pyridin chỉ có thể thay thế electrophin nếu chúng được kích hoạt bằng cách cho điện tử
các chất thay thế (xem phần tiếp theo) nhưng chúng dễ dàng trải qua quá trình thay thế nucleophin mà không có bất kỳ
hoạt hóa khác với nguyên tử nitơ vòng.
Các pyridin được hoạt hóa sẽ thay thế chất thơm điện phân
Sự thay thế electrophin hữu ích chỉ xảy ra trên pyridin có nhóm thế nhường điện tử-
uents chẳng hạn như NH 2 hoặc OMe. Chúng cũng kích hoạt các vòng benzen (Chương 21) nhưng đây là sự trợ giúp của chúng
là quan trọng. Chúng cung cấp một cặp electron không liên kết làm tăng năng lượng của HOMO và
thực hiện phản ứng. Các amino- hoặc metoxypyridin đơn giản phản ứng khá tốtortho và
para cho nhóm kích hoạt. Những phản ứng này xảy ra mặc dù phân tử là một pyridin,
không phải vì nó.
N
MeO
N
MeO
H
E
N
MeO
E
E
Một ví dụ thực tế xảy ra trong việc sản xuất flupirtine giảm đau trong đó một
pyridin hoạt hóa có cả nhóm MeO và NH 2 được nitrat hóa giống như thể nó là một benzen
nhẫn. Nhóm nitro đi vào ortho với nhóm amin và para với nhóm metoxy. Các
sự hoạt hóa rõ ràng là đủ để bù đắp cho phân tử gần như hoàn toàn là proton-
tùy theo các điều kiện của phản ứng.
N
MeO
NH 2
N
MeO
NH 2
SỐ 2
HNO 3
H 2 SO 4
Tương tác tautomerism
giữa 2-hydroxypyridine và
pyridone
Đây là nguyên liệu ban đầu cho
sự tổng hợp flupirtine trên p. 728.
729
2069_Book.indb 729
12/12/2011 8:43:08 PM
Trang 30
Pyridin N-oxit có phản ứng đối với cả ái điện và ưa nucleophin
thay thế
Điều này là rất tốt nếu phân tử có các nhóm hoạt hóa như vậy, nhưng giả sử nó không có? Làm sao
chúng ta có tự nitrat pyridine không? Câu trả lời liên quan đến một thủ thuật khéo léo. Chúng tôi cần kích hoạt
vòng có nhóm thế giàu điện tử mà sau này có thể bị loại bỏ và chúng ta cũng cần dừng lại
nguyên tử nitơ phản ứng với electrophin. Tất cả điều này có thể được thực hiện với một nguyên tử duy nhất!
Vì nguyên tử nitơ là nucleophin nên pyridin có thể bị oxy hóa thành pyridin N -oxit
bằng thuốc thử như m -CPBA hoặc chỉ H 2 O 2 trong axit axetic. Những N -oxides là lưỡng cực ổn định
các loài có các điện tử trên oxy được phân chia vòng quanh vòng pyridine, làm tăng HOMO
của phân tử. Phản ứng với electrophin xảy ra ở vị trí 2- (ortho ) và 4- ( para ),
chủ yếu là ở vị trí 4 để tránh xa nitơ tích điện dương.
N
O
N
O
ONO
N
O
H KHÔNG 2
N
O
SỐ 2
HNO 3
H 2 SO 4
N
SỐ 2
O PX 3
PX 3
Bây giờ oxit phải được loại bỏ và điều này được thực hiện tốt nhất với photpho hóa trị ba
pound chẳng hạn như (MeO) 3 P hoặc PCl 3 . Nguyên tử phốt pho tách rời nguyên tử ôxy trong một
bước để hình thành liên kết đôi P = O rất bền. Trong phản ứng này nguyên tử photpho đang hoạt động
vừa là nucleophile vừa là electrophin, nhưng chủ yếu là electrophin vì PCl 3 nhiều hơn
phản ứng ở đây hơn (MeO) 3 P.
Sự hoạt hóa tương tự cho phép thay thế đơn giản electrophin — quá trình oxy hóa thành
N -oxide — cũng có thể cho phép thay thế nucleophilic hữu ích . Nguyên tử nitơ dương bao quanh-
tuổi tấn công nucleophilic và nguyên tử oxy có thể được chuyển thành nhóm rời với PCl3 .
Ví dụ của chúng tôi là axit nicotinic, có tầm quan trọng sinh học mà chúng ta sẽ thảo luận trong Chương 42.
N
CO 2 H
O
N
CO 2 H
N
COCl
N
CO 2 H
Cl
Cl
axit nicotinic
H 2O2
PCl 3
H 2O
Các N tạo ra phản ứng -oxide với PCL 3 thông qua oxy và các ion clorua phát hành vào phản ứng này
làm tăng thêm vị trí electron nhiều nhất giữa hai nhóm rút electron. Bây giờ một
loại bỏ đơn giản phục hồi mùi thơm và tạo ra một sản phẩm trông như thể nó là kết quả của
khử trùng bằng clo hơn là tấn công nucleophin.
N
CO 2 H
O
Cl
P
Cl
Cl
N
CO 2 H
O
P
Cl
Cl
N
CO 2 H
O
P
Cl
Cl
Cl
H
N
CO 2 H
Cl
Cl
Thuốc thử PCl 3 cũng chuyển axit cacboxylic thành acyl clorua, được thủy phân
quay lại ở bước cuối cùng. Đây là một trình tự hữu ích vì nguyên tử clo đã được giới thiệu
được đưa vào vị trí 2, từ đó nó có thể lần lượt bị thay thế bởi, ví dụ, các amin.
N
CO 2 H
Cl
H 2N
CF 3
N
CO 2 H
N
H
CF 3
+
axit nifluminic
(thuốc giảm đau)
N
N
O
pyridine
pyridine
N -oxit
RCO 3 H
Cấu trúc tương tác của pyridine
N-oxit
N
O
SỐ 2
tặng phốt pho
cặp đơn độc của nó trong khi
nhận điện tử
vào quỹ đạo d của nó
PX 3
thay thế nucleophilic trên
pyridin N-oxit
730
2069_Book.indb 730
12/12/2011 8:43:10 PM
Trang 31
● Pyridine N-oxit
Pyridine N-oxit hữu ích cho cả sự thay thế nucleophin và electrophin trên cùng một
nguyên tử cacbon (2-, 4- và 6-) trong vòng.
Có thể bổ sung nucleophin ở vị trí xa hơn khi phản ứng với anhyd- axit
cưỡi nếu có một nhóm ankyl ở vị trí 2. Quá trình acyl hóa xảy ra trên oxy như trong lần cuối cùng
phản ứng nhưng sau đó một proton bị mất khỏi chuỗi bên để tạo ra chất trung gian không tích điện.
N
O
O
O
O
N
O
O
H
N
O
O
OAc
Hợp chất này sắp xếp lại với sự di chuyển của nhóm axetat sang chuỗi bên và
phục hồi mùi thơm. Đây có thể là một phản ứng ion hoặc một kiểu sắp xếp lại mà bạn
sẽ học cách gọi sự sắp xếp lại [3,3] -sigmatropic (Chương 35).
N
O
O
N
OAc
N
O
O
[3,3] -sigmatropic
sự sắp xếp lại
OAc
Pyridin làm chất xúc tác và thuốc thử
Vì pyridin dồi dào, rẻ tiền và có hóa học cực kỳ phong phú nên không có gì đáng ngạc nhiên
rằng nó có nhiều ứng dụng. Một trong những cách đơn giản nhất để brom hóa benzen không cần quan tâm
với các chất xúc tác axit Lewis được khuyến nghị trong Chương 21 nhưng chỉ để thêm brom lỏng vào
hợp chất thơm với sự hiện diện của một lượng nhỏ pyridin. Chỉ khoảng một nốt ruồi
phần trăm là cần thiết và thậm chí sau đó phản ứng phải được làm lạnh để ngăn nó lọt ra khỏi tầm tay.
Như chúng ta đã thấy, pyridine tấn công các electrophin thông qua nguyên tử nitơ của nó. Điều này tạo ra
loài phản ứng, ion N -bromo-pyridinium, bị tấn công bởi benzen. Pyridine
là một nucleophile tốt hơn benzen và một nhóm rời tốt hơn bromide. Đây là cái khác
ví dụ về xúc tác nucleophin .
Br Br
N
N
Br
H
Br
Br
pyridine tái chế
Một cách khác để sử dụng pyridin trong brom hóa là tạo ra một hợp chất tinh thể ổn định để
thay brom lỏng nguy hiểm. Hợp chất này, được biết đến với những cái tên như pyridinium
Tribromide, chỉ đơn giản là muối của pyridin với anion Br3
- . Nó có thể được sử dụng để phản ứng brominat
các hợp chất như anken (Chương 19).
Ph
Ph
PyH Br 3
Ph
Ph
Br
Br
HOAc
Cả hai phương pháp này đều phụ thuộc vào sự thiếu phản ứng của hệ π của pyridin theo hướng
chất nhiễm điện như brom. Lưu ý rằng, trong trường hợp đầu tiên, cả benzen và pyridin đều
cùng nhau trình bày. Pyridine tấn công brom chỉ thông qua nitơ (và có thể đảo ngược tại đó)
và không bao giờ thông qua carbon.
Quá trình oxy hóa rượu thường được thực hiện bằng thuốc thử Cr (VI) (Chương 23) nhưng những chất này,
như thuốc thử Jones (Na 2 Cr 2 O 7 trong axit sunfuric), thường có tính axit. Một số phức hợp pyridin
Br
xúc tác
pyridine
Br 2
Xúc tác nucleophin là
thảo luận trên p. 200.
N
H
Br
Br
Br
pyridinium cống
731
2069_Book.indb 731
12/12/2011 8:43:12 PM
Trang 32
của các hợp chất Cr (VI) giải quyết vấn đề này bằng cách có ion pyridinium( p K a 5) là
axit. Hai chất nổi tiếng nhất là PDC (pyridinium dicromat) và PCC (pyridinium chloro-
cromat). Pyridine tạo phức với CrO 3 nhưng chất này có khả năng bùng cháy.
Điều trị bằng HCl tạo ra PCC, ít nguy hiểm hơn nhiều. PCC đặc biệt hữu ích trong
quá trình oxy hóa rượu chính thành andehit vì quá trình oxy hóa được tránh trong một
điều kiện axit (Chương 23).
N
N
Cr
O
O
O
N
H
Cr
O
O
O
Cl
PCC
CrO 3
HCl
R
OH
R
O
H
PCC
Bipyridyl (cây thuốc phiện)
Khả năng tạo phức kim loại của pyridin được tăng cường đáng kể trong chất dimer - phối tử nổi tiếng 'bipy' hoặc 2,2'-bipyridyl.
Nó có nguồn gốc tự nhiên và do 'cắn' nên nó là phối tử tốt cho nhiều kim loại chuyển tiếp, với một phần đối với Fe (II).
N
N
N
N
Fe
Cl Cl
'bipy' hoặc 2,2′-bipyridyl
FeCl 2
Có vẻ như một công việc khá khó khăn để thuyết phục hai vòng pyridine liên kết với nhau theo cách này để tạo thành bipy. Nó thực sự là rất
khó trừ khi bạn làm mọi thứ dễ dàng hơn bằng cách sử dụng thuốc thử có lợi cho sản phẩm. Và điều gì tốt hơn Fe (II) để làm
việc làm? Bipy được sản xuất bằng cách xử lý pyridin với FeCl2 ⋅ 4H 2 O ở nhiệt độ cao và áp suất cao. Chỉ một nhỏ
tỷ lệ pyridin được chuyển thành phức Fe (II) của bipy (khoảng 5%) nhưng pyridin còn lại quay trở lại
phản ứng tiếp theo. Đây có lẽ là một quá trình triệt để (Chương 37) trong phạm vi phối trí của Fe (II).
N
N
Fe
N
Cl Cl
N
N
Fe
Cl Cl
nhiệt,
sức ép
FeCl 2
Các dị vòng thơm sáu cạnh có thể có oxy
trong chiếc nhẫn
Mặc dù pyridine áp đảo là chất quan trọng nhất trong sáu thành phần thơm het-
erocycles, có các dị vòng oxy, pyrones, giống với pyridon. Các pyrones
có mùi thơm, mặc dù α-pyrone khá không ổn định.
O
O
O
O
2-pyrone hoặc α-pyrone
O
O
O
O
4-pyrone hoặc γ-pyrone
Các muối pyrylium là các cation thơm bền và chịu trách nhiệm tạo phức kim loại cho
một số màu hoa. Vòng tuần hoàn có sáu vòng dựa trên các phần tử khác (đối với
ví dụ, P) có tồn tại nhưng chúng nằm ngoài phạm vi của cuốn sách này.
O
cation pyrilium
O
HO
OH
OH
OH
một pyrilium đỏ
sắc tố hoa
732
2069_Book.indb 732
12/12/2011 8:43:13 PM
Trang 33
Các dị vòng thơm có năm ghi nhớ là tốt
thay thế electrophilic
Về mọi thứ thì ngược lại với pyrrole. Sự thay thế electron nhiều
dễ hơn so với benzen — trên thực tế gần như quá dễ — trong khi sự thay thế nucleophilic là
khó hơn. Pyrrole không phải là bazơ cũng như không thể chuyển đổi thànhN -oxit. Chúng ta cần tìm hiểu
tại sao đây là. Sự khác biệt lớn là cặp nitơ đơn độc được phân định quanh vòng. Các
Phổ NMR gợi ý rằng tất cả các vị trí trong vòng đều giàu điện tử như nhau với
chuyển dịch hóa học nhỏ hơn khoảng 1 ppm so với dịch chuyển của benzen. Vòng phẳng và liên kết
độ dài rất giống nhau, mặc dù liên kết đối diện với nguyên tử nitơ dài hơn một chút so với
khác.
N
H
N
H
N
H
N
H
Việc phân định vị trí của cặp đơn lẻ có thể được vẽ tốt như nhau đối với bất kỳ nguyên tử vòng nào vì
chiếc nhẫn năm ghi nhớ và chúng ta sẽ sớm thấy hậu quả của việc này. Tất cả việc phân định vị trí
đẩy các electron từ nguyên tử nitơ vào trong vòng và chúng ta mong đợi vòng đó là electron-
giàu nguyên tử nitơ. HOMO sẽ tăng năng lượng và vòng
trở nên nucleophilic hơn.
Một hậu quả rõ ràng của sự phân chia này là tính bazơ của nitơ giảm
nguyên tử và tính axit tăng dần của nhóm NH. Trên thực tế, pK a của pyrrole đóng vai trò là bazơ là
khoảng –4, và proton hóa xảy ra ở cacbon dưới pH –4. Ngược lại, proton NH (pK a
16.5) có thể bị loại bỏ bởi các bazơ yếu hơn nhiều so với các bazơ có thể loại bỏ proton bình thường
amin bậc hai. Bản chất nucleophin của vòng có nghĩa là pyrrole dễ bị tấn công
bằng electrophin. Phản ứng với brom không cần axit Lewis và dẫn đến thay thế (con-
làm săn chắc tính thơm của pyrrole) ở cả bốn vị trí tự do. Ngược lại khả năng phản ứng của pyridine
với brom (trang 731): nó phản ứng vừa đủ một lần với nitơ.
N
H
N
H
Br
Br
Br
Br
EtOH, 0 ° C
Br 2
N
EtOH, 0 ° C
Br 2
N
Br
Đây là một phản ứng tốt theo cách của nó, nhưng chúng tôi thường không muốn bốn nguyên tử brom trong một phân tử
vì vậy một vấn đề với pyrrole là kiểm soát phản ứng để chỉ tạo ra monosubs. Khác
vấn đề là không thể sử dụng axit mạnh. Mặc dù proton hóa không xảy ra ở nitơ,
nó xảy ra ở cacbon và pyrrole được proton hóa sau đó thêm một phân tử khác như thế này.
N
H
N
H
H
H
N
H
N
H
H
H
N
H
phản ứng
tiếp tục
để cung cấp cho polyme
Vân vân.
H
● Pyrrole polyme hóa!
Các axit mạnh, chẳng hạn như H 2 SO 4 với pK a nhỏ hơn –4, không thể được sử dụng nếu không có
trùng hợp pyrrole.
Một số phản ứng có thể được kiểm soát để tạo ra sản lượng tốt của các sản phẩm đơn phân. Một là
phản ứng Vilsmeier, trong đó sự kết hợp củaN, N -dimetylamit và POCl 3 được sử dụng
để tạo ra một điện phân cacbon trong điều kiện không có axit mạnh hoặc axit Lewis. Nó thay thế cho
quá trình acyl hóa Friedel – Crafts, và tác dụng với các hợp chất thơm ở đầu phản ứng mạnh hơn
thang đo (vị trí của pyrrole).
N
H
H
H
δ H 6.5
δ H ~ 10
δ H 6.2
1,37 Å
1,38 Å
1,43 Å
Cấu trúc tương tác của pyrrole
CÁC LOẠI HETEROCYCLES AROMATIC ĐƯỢC NĂM THÀNH TỐT TẠI CHẤT ĐIỆN TỬ
733
2069_Book.indb 733
12/12/2011 8:43:14 PM
Trang 34
N
H
R
NMe 2
O
1. POCl 3
N
H
R
O
+
2. Na 2 CO 3 , H 2 O
Trong bước đầu tiên, amit phản ứng với POCl3 , tạo ra nguyên tử oxy amit
và thay thế nó bằng clo. Quá trình này sẽ rất bất lợi nhưng đối với sự hình thành
của liên kết P-O mạnh, và là sự tương tự trực tiếp của phản ứng tạo thành chloropyridine mà bạn
vừa nhìn thấy.
R
NMe 2
O
Cl
P
Cl
O
Cl
R
NMe 2
O
P
Cl
O
Cl
R
NMe 2
Cl
Cl
Sản phẩm từ bước đầu tiên này là một cation iminium phản ứng với pyrrole để tạo ra
muối iminium ổn định. Sự ổn định bổ sung đến từ sự liên hợp giữa các pyrrole
nitơ và nhóm iminium. Tác dụng với Na 2 CO 3 trong nước thủy phân imine
muối và loại bỏ bất kỳ axit nào được tạo thành. Phương pháp này đặc biệt hữu ích vì nó hoạt động tốt
với Me 2 NCHO (DMF) để thêm một nhóm formyl (CHO). Điều này khó thực hiện với một conven-
phản ứng tional Friedel-Crafts.
R
NMe 2
Cl
N
H
N
H
R
NMe 2
H
N
H
R
NMe 2
Bạn có thể nhận thấy rằng phản ứng chỉ xảy ra ở vị trí 2 trên pyrrole. Mặc du
tất cả các vị trí đều phản ứng với thuốc thử như brom, hầu hết các thuốc thử đều ở vị trí 2- (hoặc 5-) và
tấn công vị trí 3- (hoặc 4-) chỉ khi vị trí 2- và 5 bị chặn. Một ví dụ điển hình là
Phản ứng Mannich. Trong hai ví dụ này, N -metylpyrrole phản ứng sạch ở vị trí 2
trong khi pyrrole khác có cả 2 và 5 vị trí bị chặn bởi các nhóm metyl phản ứng sạch
ở vị trí thứ 3. Những phản ứng này được sử dụng trong sản xuất thuốc chống
các hợp chất gây viêm tolmetin và clopirac.
N
Tôi
N
Tôi
NMe 2
N
Tôi
CO 2 H
O
Mannich
tolmetin
Tôi 2 NH
CH 2 = O
N
Cl
N
Cl
NMe 2
N
Cl
CO 2 H
Mannich
clopirac
Tôi 2 NH
CH 2 = O
AcOH
AcOH
Bây giờ chúng ta cần một lời giải thích. Các cơ chế cho cả 2 và 3 thay thế có vẻ tốt
và chúng tôi sẽ vẽ cả hai, sử dụng E+ tổng quát làm electrophile. Cả hai cơ chế đều có thể xảy ra
rất sẵn sàng. Phản ứng ở vị trí 2 có phần tốt hơn ở vị trí 3 nhưng khác
sự khác biệt là nhỏ. Thay người được ưu tiên ởtất cả các vị trí. Tính toán cho thấy HOMO của
pyrrole thực sự có hệ số lớn hơn ở vị trí 2 và một cách để giải thích điều này
kết quả là nhìn vào cấu trúc của các chất trung gian. Trung gian từ cuộc tấn công tại
Phản ứng vilsmeier của pyrrole
Nhắc nhở bản thân về
Phản ứng mannich trên p. 621 trong số
Chương 26.
Phản ứng mannich trên pyrrole
734
2069_Book.indb 734
12/12/2011 8:43:15 PM
Trang 35
2-vị trí có một hệ thống liên hợp tuyến tính. Trong cả hai chất trung gian, hai liên kết đôi là
nhiên, liên hợp với nhau, nhưng chỉ ở chất trung gian đầu tiên là cả hai liên kết đôi
liên hợp với N + . Phương thức trung gian thứ hai là 'liên hợp chéo', trong khi phương thức đầu tiên có thêm
hệ thống liên hợp tuyến tính ổn định.
N
H
N
H
H
E
N
H
E
E
phản ứng với electrophin ở vị trí 2
N
H
N
H
H
E
N
H
E
E
phản ứng với electrophin ở vị trí 3
Vì sự thay thế electrophin trên pyrroles xảy ra rất dễ dàng, nó có thể hữu ích để chặn
cẩn thận với một nhóm thế có thể tháo rời. Điều này thường được thực hiện với một nhóm este. Sự thủy phân của
este (điều này đặc biệt dễ dàng với estet -butyl — xem Chương 23) giải phóng cacboxylic
axit, khử cacboxylat khi đun nóng. Không còn nghi ngờ gì nữa, nhóm thế electrophin cuối cùng-
tion phải xảy ra ở C2.
N
H
R1
R2
R3
HOẶC LÀ
O
N
H
R1
R2
R3
OH
O
N
H
R1
R2
R3
H
CO 2
N
H
R1
R2
R3
E
E
Quá trình khử cacboxyl là một phản ứng chung của pyrroles: đó là một loại phản ứng ngược Friedel – Crafts
phản ứng trong đó electrophin là một proton (do chính axit cacboxylic cung cấp) và
nhóm rời là cacbon đioxit. Sự proton hóa có thể xảy ra ở bất cứ đâu nhưng nó dẫn đến phản ứng
chỉ khi nó xảy ra ở nơi có CO2 H nhóm.
N
H
OH
O
N
H
OH
O
H
N
H
O
O
H
N
H
H
H
CO 2
Furan và thiophene là các chất tương tự oxy và lưu huỳnh
của pyrrole
Các dị vòng đơn giản năm ghi nhớ khác là furan, với một nguyên tử oxy thay vì
nitơ và thiophene, với một nguyên tử lưu huỳnh. Chúng cũng trải qua các subti- thơm electrophin
cẩn thận rất dễ dàng, mặc dù không quá dễ dàng như pyrrole. Nitơ là electron mạnh nhất
nhà tài trợ của ba, ôxy tiếp theo và lưu huỳnh ít nhất. Thiophene rất giống benzen
trong phản ứng.
Thiophene là chất phản ứng kém nhất trong số ba vì obitan p của một cặp electron duy nhất
trên lưu huỳnh liên hợp với vòng là quỹ đạo 3p chứ không phải là quỹ đạo 2p của N hoặc O, vì vậy
sự xen phủ của các obitan 2p trên cacbon kém hơn. Cả furan và thiophene đều trải qua nhiều hơn
hoặc ít phản ứng Friedel-Crafts bình thường, mặc dù các anhydrit ít phản ứng hơn (ở đây là axetic
anhydrit, Ac 2 O) được sử dụng thay vì axit clorua, và các axit Lewis yếu hơn AlCl3 là
được ưu tiên.
O
O
O
S
S
O
0°C
100 ° C
Ac 2 O
ZnCl 2
Ac 2 O
ZnCl 2
Lưu ý rằng tính quy đổi giống như với pyrrole — vị trí 2 nhiều hơn
phản ứng hơn vị trí 3 trong cả hai trường hợp. Sản phẩm xeton ít phản ứng hơn với
electrophin hơn dị vòng bắt đầu và furan vô hiệu hóa thậm chí có thể bị nitrat hóa
N
H
N
H
H
E
E
H
ổn định hơn
kém ổn định
N
H
O
S
pyrrole
furan
thiophene
FURAN VÀ THIOPHENE LÀ PHÂN TÍCH OXY VÀ SULFUR CỦA PYRROLE
735
2069_Book.indb 735
12/12/2011 8:43:16 PM
Trang 36
với các thuốc thử được sử dụng cho các dẫn xuất benzen. Nhận thấy rằng phản ứng đã xảy ra ở
5-vị trí bất chấp sự có mặt của xeton. Ưu tiên cho sự thay thế 2 và 5 là
khá rõ ràng.
O
O
O
O
O2N
HNO 3
H 2 SO 4
Bổ sung electron có thể được ưu tiên thay thế bằng furan
Cho đến nay, thiophenes và furan trông giống như pyrrole nhưng có những phản ứng khác trong
mà chúng cư xử khá khác nhau và bây giờ chúng ta sẽ tập trung vào chúng. Furan ít aro-
matic hơn pyrrole, và nếu có triển vọng hình thành các liên kết bền vững như C – O đơn
trái phiếu bằng cách bổ sung, điều này có thể được ưu tiên hơn là thay thế. Một ví dụ nổi tiếng là phản ứng của
furan với brom trong metanol. Trong các dung môi không hydroxylic, quá trình polybrom hóa xảy ra như
dự kiến, nhưng trong MeOH không có brom nào được thêm vào!
O
O
Br
Br
Br
Br
O
H
H
MeO
OMe
dung môi khác
và khác
các sản phẩm
Br 2
MeOH
Br 2
Quá trình brom hóa phải bắt đầu theo cách thông thường, nhưng một phân tử metanol bắt đầu
tạo thành cation trong một bổ sung 1,4 vào furan.
O
Br Br
O
H
Br
O
H
H
MeO
Br
MeOH
Nguyên tử brom ban đầu được thêm vào bây giờ bị đẩy ra bởi nguyên tử oxy furan để
tạo ra một ion oxonium liên hợp tương đối bền, tạo ra một phân tử thứ hai của metanol.
O
H
H
MeO
Br
O
H
MeO
O
H
H
MeO
OMe
Trang Chủ
Sản phẩm này che giấu một phân tử thú vị. Ở mỗi cạnh của vòng, chúng ta có một acetal,
và nếu chúng ta thủy phân axetal, chúng ta sẽ có 'maleic dialdehyde' ( cis -butenedial) —a
phân tử quá không bền để bị cô lập. Dẫn xuất furan có thể được sử dụng thay thế cho nó.
O
H
H
MeO
OMe
OHC
CHO
acetal acetal
thủy phân axetal
cis -butenedial
(rất không ổn định)
1,4-dialdehyde tương tự có thể được tạo ra bằng cách oxy hóa furan bằng chất oxy hóa nhẹ
dimethyldioxirane, mà bạn đã gặp trên p. 432. Trong trình tự này, nó bị mắc kẹt trong một phản ứng Wittig-
có thể tạo ra E, Z- diene, chất này dễ dàng được đồng phân hóa thànhE, E.
O
OHC
CHO
OO
OHC
Ph 3 P
CHO
đimetyl
dioxirane
OHC
CHO
CHO
Chúng ta có thể mở rộng ý tưởng này về furan là nguồn gốc của các hợp chất 1,4-dicarbonyl nếu chúng ta
sider rằng furan, trên thực tế, là một ete enol ở cả hai mặt của vòng. Nếu các ete enol này là
thủy phân chúng ta sẽ nhận được 1,4-diketone.
736
2069_Book.indb 736
12/12/2011 8:43:17 PM
Trang 37
O
R
R
OO
R
R
thủy phân ete enol
enol
ête
enol
ête
H, H 2 O
1,4-diketone
1
4
Lần này mũi tên đặc chứ không phải dạng chấm vì phản ứng này thực sự xảy ra. Bạn sẽ không
trong chương tiếp theo đề cập rằng furan cũng có thể được tạo ra từ 1,4-diketones nên toàn bộ chương trình này
cess có thể đảo ngược. Ví dụ chúng tôi đang chọn có các tính năng khác đáng chú ý. Rẻ nhất
nguyên liệu ban đầu có chứa furan là furan-2-aldehyde hoặc 'furfural', một sản phẩm phụ của sự phá vỡ-
sản xuất ngũ cốc nhanh. Ở đây nó phản ứng theo một quy trình Wittig điển hình với một ylid ổn định.
O
CHO
Ph 3 P
CO 2 Tôi
O
CO 2 Tôi
lông thú
+
ylid phốt pho ổn định
E -alkene từ ylid ổn định
Bây giờ đến bước thú vị: xử lý furan này bằng metanol có tính axit tạo ra màu trắng
hợp chất tinh thể có hai mối quan hệ 1,4-dicacbonyl. Bạn có thể muốn thử và
rút ra cơ chế của phản ứng này.
O
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
MeO 2 C
O
1
2
2
4
4
3
3
H
MeOH
Vòng thiophene cũng có thể được mở ra, nhưng theo một cách rất khác. Loại bỏ quy đổi
nguyên tử lưu huỳnh với Niken Raney không chỉ làm giảm các liên kết C – S mà còn các liên kết đôi
trong vòng và bốn nguyên tử trong vòng tạo thành một chuỗi ankyl bão hòa. Nếu giảm fol-
giảm hai phản ứng Friedel-Crafts trên thiophene, sản phẩm là 1,6-diketone thay vì
1,4-diketones từ furan. Thiophene hoạt động tốt trong quá trình acyl hóa Friedel – Crafts, và phản ứng-
tion xảy ra ở vị trí 2 và 5 trừ khi chúng bị chặn.
S
S
R2
R1
O
O
R2
R1
O
O
1
65
2
3
4
Raney Ni
1. R 1 COCl,
SnCl 4
2. R 2 COCl,
SnCl 4
Lithiation thiophenes và furan
Một phản ứng mà furan và thiophenes hoạt động đặc biệt tốt và phù hợp với
hai phản ứng là phản ứng luyện kim, đặc biệt là phản ứng hóa thạch, của một nhóm C – H bên cạnh dị nguyên tử.
Kim loại vòng benzen (Chương 24) được thực hiện bởi liti – halogen (Br hoặc I)
trao đổi — một phương pháp cũng hoạt động tốt cho dị vòng như chúng ta sẽ thấy ở phần sau với pyridine—
hoặc bằng cách nung chảy có hướng ( ortho ) nhóm C – H bên cạnh nhóm hoạt hóa như OMe. Với
thiophene và furan, dị nguyên tử trong vòng cung cấp sự hoạt hóa cần thiết.
O
H
O
Li
BuLi
S
H
S
Li
BuLi
Sự kích hoạt là sự phối hợp của O hoặc S với Li, sau đó là sự loại bỏ proton bởi butyl
nhóm — sản phẩm phụ là butan ở thể khí. Các hợp chất liti này có cacbon – liti
liên kết σ và hòa tan trong dung môi hữu cơ. Chúng tôi sẽ đại diện cho họ rất đơn giản, nhưng trên thực tế
chúng thường là dimer hoặc tập hợp phức tạp hơn, với phạm vi phối trí của Li
hoàn thành bởi các phân tử THF.
O
H
Li
Bu
O
H
Li
Bu
O
Li
BuH
cấu trúc đơn giản:
cấu trúc thực sự là một
tổng hợp solvat hóa
Chúng tôi đã giải thích một số
những thách thức trong việc thực hiện
Các hợp chất 1,4-đipeptit trong
Chương 28.
Raney niken đã được giới thiệu
trong Chương 23, tr. 537.
FURAN VÀ THIOPHENE LÀ PHÂN TÍCH OXY VÀ SULFUR CỦA PYRROLE
737
2069_Book.indb 737
12/12/2011 8:43:18 CH
Trang 38
Các hợp chất liti này rất dễ phản ứng và sẽ kết hợp với hầu hết các chất điện li — trong
ví dụ này, liti organolit được alkyl hóa bởi halogenua benzylic. Điều trị bằng dung dịch nước
axit tạo ra 1,4-diketone bằng cách thủy phân hai ete enol.
O
H
Ar
Br
O
OO
1. BuLi, Et 2 O
2.
Ar = p -tolyl
H
H 2O
Xử lý diketone này bằng axit khan sẽ tái sinh thành furan tương tự
(xem Chương 30) nhưng theo cách khác, nó có thể được tuần hoàn trong bazơ bằng phản ứng aldol nội phân tử-
tion (Chương 26) để cho một xiclopentenon.
O
căn cứ
O
O
Điều này hoàn thành việc khám phá của chúng tôi về hóa học đặc biệt đối với thiophene và furan, và bây giờ chúng tôi
quay trở lại cả ba dị vòng (đặc biệt là pyrrole) và xem xétsự thay thế nucleophin .
Các phản ứng khác của các vòng tròn dị vòng năm ghi nhớ
Sự thay thế nucleophilic yêu cầu một nhóm hoạt hóa
Sự thay thế nucleophin là một phản ứng tương đối hiếm xảy ra với pyrrole, thiophene hoặc furan và
yêu cầu một nhóm hoạt hóa như nitro, cacbonyl hoặc sulfonyl, giống như với benzen
(Chương 22). Ví dụ nội phân tử này được sử dụng để làm thuốc giảm đau ketorolac.
N
Ph
O
VẬY 2 tôi
CO 2 Tôi
MeO 2 C
N
Ph
O
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
N
Ph
O
CO 2 H
ketorolac
NaOEt
Nucleophile là một enolat ổn định và nhóm rời là anion sulfinat. Một trung gian-
ate phải được hình thành trong đó điện tích âm được phân chia thành nhóm cacbonyl trên
vòng, giống như bạn đã thấy trong các ví dụ về vòng benzen ở Chương 22. Tấn công xảy ra ở
2-vị trí bởi vì nhóm rời khỏi đó và vì điện tích âm có thể được phân chia-
ized lên xeton từ vị trí đó.
N
Ph
O
VẬY 2 tôi
MeO 2 C
O
OMe
N
Ph
O
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
VẬY 2 tôi
N
Ph
O
VẬY 2 tôi
CO 2 Tôi
MeO 2 C
N
Ph
O
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
Các dị vòng năm ghi nhớ hoạt động như các diene trong các phản ứng Diels – Alder
Tất cả các phản ứng của pyrrole, furan và thiophene mà chúng ta đã thảo luận cho đến nay đã được biến đổi-
ations về các phản ứng của benzen. Nhưng các xe dị vòng cũng thực hiện các phản ứng hoàn toàn không giống như phản ứng của
benzen và bây giờ chúng ta sẽ khám phá hai trong số chúng.
738
2069_Book.indb 738
12/12/2011 8:43:19 PM
Trang 39
Đầu tiên là phản ứng bạn sẽ gặp chi tiết trong Chương 34. Nó được gọi là Diels – Alder
và mặc dù nó có một số điều tinh tế mà chúng ta sẽ không thảo luận ở đây, nó có một
cơ chế tuần hoàn trong đó sáu điện tử (ba mũi tên xoăn) di chuyển xung quanh để tạo thành sáu điện tử mới
vòng ghi nhớ.
Đây là một ví dụ với dẫn xuất Boc của pyrrole. Nhóm Boc thiếu electron
làm cho pyrrole ít nucleophin hơn và thúc đẩy phản ứng Diels – Alder với một alkynyl sul-
fone. Benzen, và thậm chí nhiều dị vòng khác, sẽ không thực hiện loại phản ứng này.
N Boc
N
Boc
SO 2 Ar
SO 2 Ar
N Boc
N
O t -Bu
O
=
Diels – Alder
phản ứng
Sản phẩm là chất trung gian hữu ích trong việc tổng hợp epibatidine giảm đau.
Sự khử có chọn lọc của liên kết đôi không liên hợp được theo sau bằng cách thêm một pyri-
dine nucleophile (một dẫn xuất liti có thể được điều chế từ bromopyridin) thành vinyl
sulfone.
N
Boc
SO 2 Ar
N
Br
OMe
N
Li
OMe
N
Boc
SO 2 Ar
N
N
OMe
Boc
SO 2 Ar
H 2 , Pd / C
BuLi
Furan đặc biệt giỏi trong các phản ứng Diels – Alder nhưng nó tạo ra sản phẩm nhiệt động lực học,
các exo adduct, bởi vì với diene thơm này phản ứng có thể đảo ngược.
O
O
O
O
H
H
H
O
O
O
O
H
O
O
O
O
H
H
nhiệt điện-
năng động
ưa thích
exo adduct
về mặt động học
ưa thích
endo adduct
Tính thơm ngăn thiophene tham gia vào các phản ứng Diels – Alder, nhưng quá trình oxy hóa thành
sulfone phá hủy tính thơm vì cả hai cặp đơn lẻ đều tham gia vào liên kết với oxy-
gen. Sulfone không ổn định và phản ứng với chính nó nhưng cũng sẽ tạo ra các phản ứng Diels – Alder. Với
một ankin, mất SO 2 cho một dẫn xuất benzen được thế.
S
O
O
X
S
X
O
O
X
Diels – Alder
phản ứng
SO 2
Các phản ứng tương tự cũng xảy ra với các α-pyrones. Chúng cũng khá không ổn định và hầu như không có mùi thơm
và chúng phản ứng với các alkyne bằng phản ứng Diels – Alder sau đó là phản ứng ngược Diels – Alder-
tion để cho dẫn xuất benzen khi mất CO2 .
Nhóm bảo vệ Bốc là
Epibatidine được phát hiện trong
da của ếch Ecuador ở
1992. Nó là một đặc biệt
Power ful thuốc giảm đau và hoạt động bởi
một cơ chế khác với cơ chế đó
của morphin để có hy vọng
rằng nó sẽ không gây nghiện. Các
hợp chất bây giờ có thể là tổng hợp-
có kích thước nên không cần phải giết
những con ếch để có được nó — thực sự, chúng
là một loài được bảo vệ.
H
N
N
Cl
epibatidine
Endo và exo Diels – Alder
adducts được giải thích trong
Chương 34.
S
S
O
S
OO
thiophene
thiophene
sulfoxit
thiophene
sulfone
[O]
[O]
CÁC PHẢN ỨNG KHÁC CỦA CÁC HETEROCYCLES NĂM THÀNH VIÊN
739
2069_Book.indb 739
12/12/2011 8:43:20 PM
Trang 40
O
O
R
R
O
O
R
R
R
R
Diels – Alder
phản ứng
Diels – Alder
phản ứng
đảo ngược
CO 2
Các anion nitơ có thể dễ dàng được tạo ra từ pyrrole
Pyrrole có tính axit mạnh hơn nhiều so với các amin no tương đương. PK a của pyrrolidine là
khoảng 35, nhưng pyrrole có ap K a là 16,5, làm cho nó có tính axit gấp 10 23 lần! Pyrrole là
có tính axit như một rượu điển hình nên bazơ mạnh hơn alkoxit sẽ chuyển nó thành
anion. Chúng ta không nên quá ngạc nhiên về điều này vì hiđrocacbon tương ứng, xiclopenta-
diene, cũng có tính axit cực cao, với ap K a là 15. Nguyên nhân là do các anion có mùi thơm
với sáu electron π phân chia. Hiệu quả lớn hơn nhiều đối với cyclopentadiene vì
hiđrocacbon không thơm và ít hơn nhiều đối với pyrrole vì nó đã thơm và có
ít hơn để đạt được.
Trong tất cả các phản ứng của pyrrole mà chúng ta đã thấy cho đến nay, các nhóm mới đã thêm vào
nguyên tử cacbon của vòng. Anion của pyrrole rất hữu ích vì nó phản ứng với nitơ. Các
nguyên tử nitơ có hai cặp electron duy nhất trong anion: một cặp phân chia xung quanh vòng
nhưng cái kia được định vị trong một quỹ đạo sp2 trên nitơ. Cặp năng lượng cao này là
HOMO và đây là nơi phân tử phản ứng. Các dẫn xuất N -acyl hóa nói chung có thể được tạo ra
theo cách này. Một bazơ thường được sử dụng là natri hiđrua (NaH) nhưng bazơ yếu hơn tạo ra đủ
anion để phản ứng xảy ra.
N
H
N
Ts
N
R
O
căn cứ
NaH
TsCl
RCOCl
● Anion của pyrrole phản ứng với electrophin ở nguyên tử nitơ.
Đây là cách N -Boc pyrrole được tạo ra để sử dụng trong quá trình tổng hợp epibatidine trên p. 739. Cái
cơ sở được sử dụng là DMAP dẫn xuất pyridine, mà bạn đã gặp trước đó trong chương
(tr. 726). Axit liên hợp của nó có ap K a là 9,7 và do đó tạo ra một lượng nhỏ, cân bằng của
anion cũng như hoạt động như một chất xúc tác nucleophin. 'Boc anhydrit' được sử dụng làm acyl hóa
đặc vụ.
N
H
t -Bu
O
O
O
t -Bu
O
O
N
NMe 2
N
O
t -Bu
O
+
+
N -Boc-pyrrole
'Boc anhydrit'
DMAP
Sự hình thành anion rất quan trọng trong phần chính tiếp theo của chương này, đó là về những gì
xảy ra khi chúng ta chèn nhiều nguyên tử nitơ hơn vào vòng pyrrole.
Các vòng năm nhớ có hai hoặc nhiều nguyên tử nitơ
Imidazole
Ở đầu chương này, chúng ta đã tưởng tượng thêm nhiều nguyên tử nitơ hơn vào vòng pyrrole
và nhận thấy sau đó có hai hợp chất có hai nguyên tử nitơ: pyrazole và
imidazole.
N
H
N
N
căn cứ
pKa
16,5
N
H
N
H
HH
pKa
ca. 35
pKa
16,5
pKa
ca. 35
HH
thơm
pKa
căn cứ
15
H
không thơm
PK a của DMAP là 9,7 nằm giữa
của pyridine (5.5) và bậc ba
ankyl amin (khoảng 10) nhưng nhiều
gần hơn với cái sau.
740
2069_Book.indb 740
12/12/2011 8:43:21 PM
Trang 41
N
N
H
N
N
H
pyrazole
imidazole
thay thế một nhóm CH bằng một
nguyên tử nitơ giống pyridine
nitơ pyrrole
Chỉ một nguyên tử nitơ trong vòng năm mem có thể đóng góp hai điện tử vào chất thơm
sextet. Nhóm kia thay thế một nhóm CH, không có hydro, và giống như nguyên tử nitơ trong pyri-
ăn cơm trưa. Các nitrogens màu đen là các nitrogens giống pyrrole; những cái màu xanh lá cây giống pyridine. Các
các cặp đơn độc trên các nitrogens màu đen được phân định quanh vòng; những người trên nitrogens màu xanh lá cây
được bản địa hóa trong các obitan sp2 trên nitơ. Chúng ta có thể mong đợi những hợp chất này có các đặc tính
trung gian giữa pyrrole và pyridine. Imidazole là một cơ sở mạnh hơn
pyrrole hoặc pyridine — ion imidazolium có ap K a gần như chính xác 7, nghĩa là 50%
proton hóa trong nước trung tính. Imidazole cũng có tính axit hơn pyrrole, với ap K a là 14,5.
N
HN
NH
HN
N
N
p K a 14,5
p K a 7.0
imidazole
ion imidazolium
Những kết quả kỳ lạ này là hệ quả của mối quan hệ 1,3 giữa hai nitơ
các nguyên tử. Cả cation (proton hóa) và anion (deprotonated) đều chia sẻ điện tích như nhau
giữa hai nguyên tử nitơ — chúng hoàn toàn đối xứng và ổn định bất thường. Khác
cách để xem xét tính cơ bản của imidazole sẽ là nói rằng cả hai nguyên tử nitơ có thể hoạt động cùng một lúc
trên proton bị tấn công. Nó phải là nitơ giống pyridine thực sự bắt giữ
proton nhưng nitơ pyrrole có thể trợ giúp bằng cách sử dụng các điện tử phân chia của nó như thế này:
N
HN
HX
HN
NH
+X
Thiên nhiên sử dụng đặc tính này bằng cách có các nhóm imidazole gắn vào protein ở dạng
của axit amin histidine và sử dụng chúng làm nhóm xúc tác nucleophin, bazơ và axit trong
phản ứng enzyme (điều này sẽ được thảo luận trong Chương 42). Chúng tôi sử dụng tài sản này theo cách tương tự
khi chúng ta thêm nhóm silyl vào rượu. Imidazole là một chất xúc tác phổ biến cho những phản ứng này.
R
OH
OH
t -Bu
Si
Cl
Ph
N
HN
R
O
OH
t -Bu
Si
Ph
Ph
DMF
Ở đây cần có chất xúc tác cơ bản yếu vì chúng tôi muốn phân biệt giữa chất xúc tác chính
và rượu thứ cấp trong diol. Imidazole là một bazơ quá yếu để loại bỏ proton khỏi một
rượu ( p K a ~ 16) nhưng nó có thể loại bỏ một proton sau khi nhóm OH đã tấn công nguyên tử silic.
R
OH
OH
X
t -Bu
Si
Ph
R
O
OH
t -Bu
Si
Ph
Ph
H
N
NH
R
O
OH
t -Bu
Si
Ph
Ph
Trên thực tế, imidazole cũng là một chất xúc tác nucleophin của phản ứng này, và bước đầu tiên là
sự thay thế Cl bằng imidazole — đó là lý do tại sao nhóm rời khỏi sơ đồ cuối cùng được hiển thị
là 'X'. Phản ứng bắt đầu như thế này:
X
t -Bu
Si
Ph
Cl
t -Bu
Si
Ph
N
HN
t -Bu
Si
Ph
N
N
=
–H +
NH
HN
N
N
HN
NH
N
N
Một hiệu ứng tương tự giải thích cho
tính cơ bản của DBU, xem tr. 175.
NHẪN NĂM THÀNH VIÊN CÓ HAI HOẶC NHIỀU ATOM NITROGEN
741
2069_Book.indb 741
12/12/2011 8:43:23 CH
Trang 42
Ý tưởng tương tự dẫn đến việc sử dụng carbonyl diimidazole (CDI) làm chất điện phân kép khi
chúng ta muốn liên kết hai nucleophile với nhau bằng một nhóm cacbonyl. Phosgene (COCl 2 ) đã được
được sử dụng cho mục đích này nhưng nó cực kỳ độc hại (nó đã được sử dụng trong Chiến tranh thế giới thứ nhất như một loại khí độc
với
hiệu ứng khủng khiếp). CDI an toàn hơn và được kiểm soát nhiều hơn. Trong những phản ứng này, imidazole hoạt động (hai lần) như
một nhóm rời đi.
N
N
N
N
O
MeO 2 C
OH
NHEt
O
N
Et
MeO 2 C
O
MeCN
CDI
CDI =
cacbonyl
diimidazole
Nhóm amin có thể tấn công đầu tiên để thay thế một anion imidazole, nó quay trở lại
deprotonate muối amoni. Sau đó, rượu có thể tấn công nội phân tử, làm dịch chuyển
anion imidazole thứ hai, lần lượt loại bỏ nhóm OH. Sản phẩm khác
chỉ là hai phân tử imidazole.
MeO 2 C
N
N
N
N
N
O
Et
H
MeO 2 C
OH
N
Et
O
N
N
H
N
N
MeO 2 C
OH
N
Et
O
N
N
O
N
Et
MeO 2 C
O
HO
Mối quan hệ giữa anion imidazole được phân định vị và bản thân imidazole thì đúng hơn
như vậy giữa anion enolat và enol. Do đó, sẽ không có gì ngạc nhiên khi, như
enol, imidazole biến đổi nhanh chóng ở nhiệt độ phòng trong dung dịch. Đối với cha mẹ
Hợp chất của hai chất làm căng là giống nhau, nhưng với các imidazol không đối xứng thì độ căng
omerism là thú vị hơn. Chúng ta sẽ khám phá câu hỏi này cùng với chất thơm electrophin
thay thế imidazoles. Imidazol với nhóm thế giữa hai nguyên tử nitơ
(vị trí 2) có thể được nitrat hóa bằng các thuốc thử thông thường và sản phẩm bao gồm một hỗn hợp
người làm căng.
N
HN
R
N
HN
R
O2N
NH
N
R
O2N
HNO 3
H 2 SO 4
hai khác nhau
căng thẳng của
một nitro-
imidazole
Quá trình nitrat hóa ban đầu có thể xảy ra ở một trong hai vị trí còn lại trên vòng đệm với elec-
trons đến từ nguyên tử nitơ giống pyrrole. Tautomerism sau khi nitrat hóa tạo ra hỗn hợp-
chắc chắn. Tautomerism diễn ra nhanh chóng và không thể tách rời các chất đồng phân.
N
HN
R
ONO
N
HN
R
O2NH
N
N
R
O2N
H
N
N
R
O2N
H
H
Có thể dừng lại sự biến thiên bằng cách alkyl hóa ở một trong các nguyên tử nitơ. Nếu điều này được thực hiện
trong dung dịch bazơ, anion là chất trung gian và nhóm ankyl thêm vào nguyên tử nitơ
bên cạnh nhóm nitro. Một lần nữa, không quan trọng anion có nguồn gốc từ đồng phân nào—
chỉ có một anion phân định vị trí trên cả nguyên tử nitơ và nhóm nitro. Một lý do
đối với sự hình thành của đồng phân này là nó có hệ thống liên hợp tuyến tính giữa
nitơ giống pyrrole và nhóm nitro (xem trang 734).
N
N
H
N
N
H
hai giống nhau
chất làm căng của imidazole
742
2069_Book.indb 742
12/12/2011 8:43:24 PM
Trang 43
N
N
R
N
H
O
O
N
N
R
N
O
O
N
N
R
N
E
E
OH
O
O
N
N
R
N
E
O
O
Các hợp chất y học quan trọng được tạo ra theo cách này. Metronidazole chống ký sinh trùng
đến từ 2-methyl imidazole bằng cách nitrat hóa và alkyl hóa với một epoxit trong bazơ.
N
HN
Tôi
N
HN
Tôi
O2N
NH
N
Tôi
O2N
O
N
N
Tôi
O2N
HO
HNO 3
H 2 SO 4
NaOH
metronidazole
Bộ ba
Có hai triazol và mỗi triazol có một nitơ giống pyrrole và hai nitro giống pyridin
thị tộc. Cả hai triazol đều có khả năng gây biến dạng (trong 1,2,3-triazol các chất đồng phân là
giống hệt nhau) và cả hai đều tạo ra một anion duy nhất.
N
N
N
H
N
NH
N
N
N
N
N
N
N
1,2,3-triazole
anion delocalized
NN
N
H
NH
N
N
NN
N
NN
N
NN
N
1,2,4-triazole
anion delocalized
N
N
N
căn cứ
căn cứ
1,2,4-triazole quan trọng hơn vì nó là cơ sở của nông nghiệp hiện đại tốt nhất
thuốc diệt nấm cũng như thuốc trị bệnh nấm ở người. Nguyên tử nitơ bổ sung, chắc chắn
thuộc loại pyridine, làm cho nó có tính bazơ yếu hơn imidazole, nhưng nó làm tăng tính axit của nó để
rằng anion bây giờ rất dễ dàng để tạo ra.
NH
N
N
NN
N
NH
N
N
H
NN
N
H
1,2,4-triazole
p K a = 2,2
p K a = 10,3
Thuốc diệt nấm thường được tạo ra bằng cách thêm anion triazole vào epoxit hoặc chất khác
carbon electrophin. Các anion thường phản ứng ở một trong hai nguyên tử nitơ được liên kết (nó
không quan trọng cái nào — sản phẩm giống nhau).
NH
N
N
NN
N
O
Ar
NN
N
OH
Ar
NaH
triazole điển hình
thuốc diệt nấm
NHẪN NĂM THÀNH VIÊN CÓ HAI HOẶC NHIỀU ATOM NITROGEN
743
2069_Book.indb 743
12/12/2011 8:43:26 CH
Trang 44
Một ví dụ hiện đại về tác nhân được sử dụng để chống lại bệnh nhiễm nấm ở người là fluconazole của Pfizer,
mà thực sự chứa hai triazole. Đầu tiên được thêm vào dưới dạng anion vào một α-chloroketone
và chất thứ hai được thêm vào một epoxit được tạo ra từ hóa chất lưu huỳnh ylid mà bạn đã gặp trong Chương
27. Lưu ý rằng bazơ yếu đã được sử dụng để xúc tác cho cả hai phản ứng này. Triazole đủ axit
cho NaHCO 3 đều để tạo ra một lượng nhỏ anion.
F
F
Cl
O
NH
N
N
F
F
O
N
N
N
Tôi 3 S
O
F
F
N
N
N
NH
N
N
F
F
N
N
N
O
N
N
N
OH
sản xuất fluconazole của Pfizer
fluconazole
NaHCO 3
Tôi
NaOH
K 2 CO 3
Tetrazole
Chỉ có một đồng phân của tetrazole hoặc của tetrazole thếC , vì chỉ có một car-
nguyên tử bon trong vòng, mặc dù có thể có một số chất làm căng. Mối quan tâm chính đến tetra-
zoles là chúng có tính axit khá cao: p K a để mất proton NH để tạo thành anion là
khoảng 5, về cơ bản giống như của axit cacboxylic. Các anion được phân định vị trí trên tất cả
bốn nguyên tử nitơ (cũng như một nguyên tử cacbon) và bốn nguyên tử nitơ thực hiện công việc của
hai nguyên tử oxy.
N
NN
N
H
R
N
NN
N
R
N
NN
N
R
R
OH
O
R
O
O
R
O
O
pKa~5
pKa~5
Vân vân.
Bởi vì các tetrazol có tính axit tương tự như axit cacboxylic, chúng đã được sử dụng trong
Thuốc thay thế cho đơn vị CO2 H khi axit cacboxylic không đạt yêu cầu-
dây buộc cho y học của con người. Một ví dụ đơn giản là thuốc chống viêm khớp indomethacin có
nhóm axit cacboxylic có thể được thay thế bằng một tetrazole mà không bị mất hoạt tính.
N
O
Cl
MeO
N
O
Cl
Tôi
OH
O
indomethacin
thay thế tetrazole
cho indomethacin
N
N
N
HN
Tôi
Nguyên tử nitơ và vụ nổ
Các hợp chất có chẵn hai hoặc ba nguyên tử nitơ liên kết với nhau, chẳng hạn như diazomethane (CH2 N 2 ) hoặc azit (RN 3 ), là
có khả năng gây nổ vì chúng có thể đột ngột tỏa ra khí nitơ ổn định. Hợp chất với nhiều nguyên tử nitơ hơn,
chẳng hạn như tetrazol, có thể nguy hiểm hơn và ít người đã cố gắng điều chế pentazol. Giới hạn là
đạt được với diazotetrazole, với công thức tuyệt vời CN6 ! Nó được tạo ra bằng cách diazo hóa 5-aminotetrazole, mà đầu tiên
cho một muối diazonium.
N
NN
N
N
R
một pentazole
rất dễ nổ!
N
N
NH
N
NH 2
5-amino- (1H) -tetrazole
N
N
NH
N
N2
muối diazonium
rất dễ nổ!
HONO
N
NN
N
H
N
NH
N
N
R
R
hai chất đồng phân của một tetrazole
744
2069_Book.indb 744
12/12/2011 8:43:27 PM
Trang 45
Muối diazonium cực kỳ nguy hiểm: 'Cần nhấn mạnh rằng [muối diazonium] cực kỳ dễ nổ và
nên được xử lý hết sức cẩn thận. Chúng tôi khuyến nghị không nên phân lập quá 0,75 mmol cùng một lúc. Solu thanh khiết-
tions ổn định hơn một chút nhưng các vụ nổ đã xảy ra sau khi đứng ở –70 ° C trong 1 giờ. ' Rất nhiều cho điều đó, nhưng
những gì về hợp chất diazo? Nó cực kỳ không ổn định và bị phân hủy thành cacbene với sự mất đi một phân tử của
nitơ và sau đó mất thêm hai để cho. . .
hợp chất diazo
muối diazonium
N
N
NH
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
N
80 ° C
80 ° C
cacbene
rất dễ nổ!
rất dễ nổ!
N2
N2
C
N2
Tất cả những gì còn lại là nguyên tử cacbon và đây là một trong số rất ít cách để tạo ra nguyên tử cacbon về mặt hóa học. Các nguyên tử
cacbon
có những phản ứng đáng chú ý và những phản ứng này đã được nghiên cứu ngắn gọn, nhưng việc chuẩn bị nguyên liệu ban đầu rất nguy
hiểm
không khuyến khích nghiên cứu quá nhiều. Tuy nhiên, bạn sẽ thấy trong chương tiếp theo rằng 1-amino tetrazole là một khởi đầu hữu ích
nguyên liệu làm thuốc chống dị ứng.
Xe dị vòng hợp nhất Benzo
Indoles là những pyrroles hợp nhất benzo
Indomethacin và chất tương tự tetrazole của nó chứa các vòng pyrrole với các vòng benzen được hợp nhất để
mặt bên. Các cấu trúc dị vòng hai vòng như vậy được gọi làindol và là chủ đề tiếp theo của chúng tôi. Indole
bản thân nó có một vòng benzen và một vòng pyrole chia sẻ một liên kết đôi, hoặc, nếu bạn thích nhìn
theo cách này, nó là một hệ thơm có 10 điện tử — tám từ bốn liên kết đôi và
cặp duy nhất từ nguyên tử nitơ.
N
H
N
H
indole
N
H
CO 2 H
NH 2
H
tryptophan
N
NH
H
Tôi
Et 2 N
O
LSD
(Lysergic
Axit
Đietylamit)
thường được vẽ
như thế này:
Indole là một hệ dị vòng quan trọng vì nó được xây dựng trong các protein ở dạng
axit amin tryptophan (Chương 42) vì nó là cơ sở của các loại thuốc quan trọng như indo-
methacin, và bởi vì nó cung cấp bộ xương củaindole alkaloids — hoạt động sinh học
các hợp chất từ thực vật bao gồm strychnine và LSD (alkaloid được thảo luận trong Chương 42).
Theo nhiều cách, hóa học của indol là của một vòng pyrrole phản ứng với một tương đối
vòng benzen không hoạt động đứng về một phía — hầu như luôn luôn thay thế electron
chẳng hạn xảy ra trên vòng pyrrole. Nhưng indole và pyrrole khác nhau ở một khía cạnh quan trọng.
Trong indole, sự thay thế electrophin được ưu tiên ở vị trí 3 với hầu hết các thuốc thử
trong khi nó xảy ra ở vị trí 2 với pyrrole. Halogen hóa, nitrat hóa, sulfo hóa,
Quá trình acyl hóa và alkyl hóa của Friedel – Crafts đều xảy ra một cách sạch sẽ tại vị trí đó.
N
H
E = halogen, NO 2 ,
SO 2 OH, RCO, ankyl
N
H
N
H
E
H
N
H
E
E
N
H
N
H
H
E
N
H
E
E
×
indole phản ứng trong
vị trí 3
phản ứng khó chịu
ở vị trí 2
vòng benzen còn nguyên vẹn
vòng benzen bị phá vỡ
BENZO-FUSED HETEROCYCLES
745
2069_Book.indb 745
12/12/2011 8:43:29 CH
Trang 46
Tất nhiên, đây là mặt trái của những gì xảy ra với pyrrole. Tại sao điều này phải được? Một đơn giản
giải thích là phản ứng ở vị trí 3 chỉ đơn giản là liên quan đến chất men khá cô lập
hệ thống trong vòng năm nhớ và không làm xáo trộn tính thơm của vòng benzen.
Tất nhiên, điện tích dương ở chất trung gian được phân chia vòng quanh vòng benzen, nhưng
nó nhận được sự ổn định chính của nó từ nguyên tử nitơ. Không thể có phản ứng trong
2 vị trí mà không làm ảnh hưởng nghiêm trọng đến tính thơm của vòng benzen.
● Sự thay thế electron trên pyrrole và indole
Pyrrole phản ứng với electrophin ở tất cả các vị trí nhưng thích vị trí 2 và 5, trong khi indole
nhiều thích vị trí 3.
N
H
2
5
N
H
3
pyrrole
indole
Một ví dụ đơn giản về thay thế electrophin là công thức hóa Vilsmeier với DMF và
POCl 3 , cho thấy rằng indole có khả năng phản ứng tương tự, nếu có tính hồi lưu khác nhau, đối với pyrrole. Nếu
Vị trí 3 bị chặn, phản ứng xảy ra ở vị trí 2 và điều này thoạt đầu có vẻ cho thấy rằng
xét cho cùng thì tất cả đều đúng khi lấy các electron 'sai cách' quanh vòng năm ghi nhớ. Điều này
Quá trình alkyl hóa trong phân tử Friedel – Crafts là một ví dụ.
N
H
Tôi 2 N
H
O
N
H
CHO
POCl 3
N
H
N
H
BF 3
OH
Một thí nghiệm khéo léo đã cho thấy rằng quá trình quay vòng này không đơn giản như người ta tưởng. Nếu
nguyên liệu ban đầu được dán nhãn tritium (phóng xạ3 H) bên cạnh vòng, sản phẩm cho thấy
chính xác 50% nhãn ở vị trí được mong đợi và 50% ở vị trí không.
N
H
OH
N
H
=C3H2
50%
50%
BF 3
Để đưa ra kết quả này, phản ứng phải có chất trung gian đối xứng và rõ ràng
ứng cử viên phát sinh từ cuộc tấn công ở vị trí 3. Sản phẩm được hình thành từ trung gian
hợp chất spiro , có vòng năm nhớ ở góc vuông với vòng indole — mỗi
Nhóm CH 2 có cơ hội di cư chính xác như nhau.
N
H
O BF 3
H
N
H
N
H
H
N
H
Người ta cho rằng hầu hết các vị trí thay thế ở vị trí thứ 2 đều đi theo con đường di chuyển này nhưng
mà một số đi bằng cách tấn công trực tiếp với sự phá vỡ vòng benzen. Một ví dụ điển hình về indole's
Ưu tiên 3 vị trí là phản ứng Mannich, phản ứng này hoạt động tốt với indole cũng như với
pyrrole hoặc furan.
N
H
N
H
NMe 2
N
H
CH 2
NMe 2
N
H
NMe 2
H
98% năng suất
Tôi 2 NH
CH 2 = O
HOAc
H 2O
Sự di chuyển giống như pinacol
sắp xếp lại tương tự như trong
Chương 36.
746
2069_Book.indb 746
12/12/2011 8:43:30 PM
Trang 47
Sức mạnh hiến tặng electron của nitrogens indole và pyrrole không bao giờ tốt hơn-
mắc kẹt hơn là trong việc sử dụng mà các cơ sở Mannich này (sản phẩm của phản ứng) được đưa vào.
Bạn có thể nhớ rằng các bazơ Mannich bình thường có thể được chuyển đổi thành các hợp chất khác bằng cách
alkyl hóa và khử (xem trang 621). Không cần alkyl hóa ở đây vì nitơ indole
thậm chí có thể loại bỏ nhóm Me 2 N khi NaCN ở xung quanh như một cơ sở và nucleophile. Các phản ứng
là chậm và năng suất không tuyệt vời nhưng điều đáng kinh ngạc là nó xảy ra ở tất cả. Phản ứng đều
dễ dàng hơn với các dẫn xuất pyrrole.
N
H
NMe 2
N
N
H
CN
H CN
CN
CN
N
H
NMe 2
NaCN
Tất cả các vòng năm ghi nhớ mà chúng tôi đã xem xét đều có dẫn xuất benzo của chúng nhưng chúng tôi sẽ
chỉ tập trung vào một, 1-hydroxybenzotriazole, vì nó là một hợp chất quan trọng
và bởi vì chúng tôi đã nói ít về 1,2,3-triazole đơn giản.
HOBt là một thuốc thử quan trọng trong quá trình tổng hợp peptit
1-Hydroxybenzotriazole (HOBt) là một người bạn cần có trong cuộc sống của các nhà hóa sinh. Nó được thêm vào
nhiều phản ứng trong đó một este hoạt hóa của một axit amin được kết hợp với amin tự do
nhóm khác (xem Chương 23 để biết một số ví dụ). Nó được sản xuất lần đầu tiên vào thế kỷ 19
thế kỷ bằng một phản ứng đơn giản đáng kể.
Cấu trúc của HOBt có vẻ khá đơn giản, ngoại trừ N – O đơn
liên kết, nhưng chúng ta có thể dễ dàng rút ra một số đồng phân biến dạng khác trong đó proton trên oxy — duy nhất
một trong vòng dị vòng — có thể được đặt trên một số nguyên tử nitơ. Những cấu trúc này
tất cả đều thơm, cấu trúc thứ hai và thứ ba là nitrones, và cấu trúc thứ ba trông kém đẹp hơn
hơn hai cái còn lại.
N
N
N
ÔH
N
N
H
N
O
N
NH
N
O
HOBt phát huy tác dụng khi các axit amin được ghép nối với nhau trong phòng thí nghiệm. Các
phản ứng là sự hình thành amit, nhưng trong Chương 23 chúng tôi đã đề cập rằng amino-acyl clorua
không thể được sử dụng để tạo polypeptit — chúng quá phản ứng và dẫn đến phản ứng phụ.
Thay vào đó, kích hoạt amino-este (với RO tốt - nhóm rời) được sử dụng, chẳng hạn như phenyl
este của Chương 23. Việc tạo thành este được hoạt hóa trong phản ứng ghép đôi thậm chí còn phổ biến hơn
tion, sử dụng thuốc thử ghép nối, phổ biến nhất là DCC, dicyclohexylcarbodiimide.
DCC phản ứng với các axit cacboxylic như thế này:
NCN
R
R
BocHN
R2
O
H
O
NCN
R
R
H
BocHN
R2
O
O
BocHN
R2
O
O
NR
H
N
R
R = xyclohexyl
Sản phẩm ester được kích hoạt bởi vì sự thay thế bằng bất kỳ nucleophile nào sẽ loại bỏ
urê ổn định như một nhóm rời khỏi.
N
N
N
OH
SỐ 2
H
N
NH 2
HOBt, 1-hydroxy-
benzotriazole
KOH
H 2O
Bạn sẽ gặp một số nitrone
hóa học trong Chương 34.
BENZO-FUSED HETEROCYCLES
747
2069_Book.indb 747
12/12/2011 8:43:31 CH
Trang 48
BocHN
R2
O
O
NR
H
N
R
PO
H 2N
R1
O
OP
NH
R1
O
O
BocHN
R2
R
H
N
H
N
R
O
+
dicyclohexylurea
H
Vấn đề với việc tấn công trực tiếp este này với nhóm amin của amin thứ hai
axit là một số chủng loại este hoạt động thường được tìm thấy. Một phương pháp tốt hơn là có
nhiều HOBt xung quanh. Nó chặn este được hoạt hóa trước và chất trung gian mới không
không phải racemize, chủ yếu là do phản ứng được tăng tốc rất nhanh khi thêm HOBt. Các
axit amin thứ hai, được bảo vệ trên nhóm cacboxyl, tấn công este HOBt và tạo ra
đipeptit trong một phản ứng rất nhanh mà không có sự phân hóa.
PHN
R1
O
NHR
O
NR
N
N
N
OH
PHN
R1
O
O
N
N
N
H 2N
COP
R2
PHN
R1
H
N
COP
O
R2
[P là một số dạng nhóm bảo vệ]
Đưa nhiều nguyên tử nitơ hơn vào một vòng sáu cạnh
Ở đầu chương, chúng ta đã đề cập đến ba dị vòng thơm sáu cạnh
với hai nguyên tử nitơ — pyridazine, pyrimidine và pyrazine. Trong các hợp chất này, cả hai
các nguyên tử nitơ phải thuộc loại pyridin, với các cặp điện tử đơn lẻ không được phân chia vòng
chiếc nhẫn.
Chúng ta sẽ xem xét các hợp chất này một cách ngắn gọn ở đây. Pyrimidine quan trọng hơn
một trong những cái khác vì nó liên quan đến DNA và RNA — bạn sẽ tìm thấy điều này trong Chương
42. Cả ba hợp chất đều là bazơ rất yếu - trên thực tế hầu như không có tính bazơ. Pyridazine hơi
cơ bản hơn hai cặp kia vì hai cặp đơn lẻ liền kề đẩy nhau và làm cho
phân tử nhiều nucleophin hơn (hiệu ứng α một lần nữa: xem trang 513). Hóa học của những
các vòng thiếu điện tử chủ yếu liên quan đến sự tấn công nucleophin và dịch chuyển rời
các nhóm như Cl bởi các nucleophile như rượu và amin. Để giới thiệu môn học này, chúng tôi
cần phải thực hiện một tổng hợp dị vòng vào thời điểm này, mặc dù đây là chủ đề chính xác
của chương tiếp theo. Hợp chất maleic hydrazide đã được biết đến trong một thời gian vì
nó dễ dàng được hình thành khi hydrazine bị acyl hóa hai lần bởi anhydrit maleic.
O
O
O
NH 2
NH 2
NH
NH
O
O
NH
N
OH
O
+
N
N
Cl
Cl
POCl 3
N
N
OH
OH
Hợp chất thực sự thích tồn tại dưới dạng chất đồng phân thứ hai (trong khung màu xanh lá cây). Phản ứng
với POCl 3 theo cách chúng ta đã thấy đối với pyridin tạo ra pyridazin thơm chắc chắn
điclorua. Bây giờ chúng ta đi vào vấn đề. Mỗi clorua này có thể được thay thế lần lượt bằng
một nucleophile oxy hoặc nitơ. Chỉ một clorua bị thay thế trong phản ứng đầu tiên, nếu
là bắt buộc, và sau đó cái thứ hai có thể được thay thế bằng một nucleophile khác.
N
N
Cl
Cl
N
N
NH 2
Cl
N
N
NH 2
HOẶC LÀ
căn cứ
NH 3
EtOH
ROH
Bạn đã thấy trong Chương 26 điều đó
cacboxylic điện li nhất
dẫn xuất axit cũng là
đáng tin cậy.
N
N
N
N
N
N
pyridazine
pyrimidine
pyrazine
pKa
N
N
H
2.3
N
N
N
N
pKa
1,3
pKa
0,65
H
H
748
2069_Book.indb 748
12/12/2011 8:43:32 PM
Trang 49
Sao có thể như thế được? Cơ chế của các phản ứng là thêm vào vòng pyridazine
tiếp theo là mất nhóm rời đi. Khi nucleophile thứ hai tấn công nó buộc phải
tấn công một vòng ít electrophin hơn. Một nhóm rút điện tử (Cl) đã được thay thế bằng một
nhóm nhường electron mạnh (NH 2 ) nên bước xác định tốc độ, việc bổ sung
nucleophile, chậm hơn.
N
N
Cl
Cl
N
N
Cl
NH 3
Cl
N
N
NH 3
Cl
N
N
NH 2
Cl
–H
NH 3
căn cứ
ROH
N
N
NH 2
HOẶC LÀ
HOẶC LÀ
chậm
Nguyên tắc tương tự cũng áp dụng cho các dẫn xuất dicloro đối xứng dễ tạo khác của chúng
vòng và các chất tương tự benzo của chúng. Các nguyên tử nitơ có thể liên quan với nhau 1,2, 1,3 hoặc 1,4, như trong các
các ví dụ. Hai đầu tiên được sử dụng để liên kết các phối tử có nguồn gốc quinine cần thiết cho Sharpless
dihydroxyl hóa không đối xứng, sẽ được mô tả trong Chương 41.
N
N
Cl
Cl
N
N
Cl
Cl
Ph
Ph
N
N
Cl
Cl
Hợp nhất các vòng thành pyridin: quinolin và isoquinolin
Một vòng benzen có thể được hợp nhất với vòng pyridin theo hai cách, tạo ra điều quan trọng
dị vòng quinolin, với nguyên tử nitơ bên cạnh vòng benzen, và isoquino-
dòng, với nguyên tử nitơ ở vị trí khác có thể. Quinoline tạo thành một phần của quinine
(cấu trúc ở đầu chương này) và isoquinoline tạo thành bộ xương trung tâm của
Ancaloit isoquinoline, mà chúng ta sẽ thảo luận trong Chương 42. Trong chương này, chúng ta không cần
nói nhiều về quinoline vì nó hoạt động đúng hơn như bạn mong đợi — hóa học của nó là
hỗn hợp của benzen và pyridin. Sự thay thế electron ủng hộ benzen
vòng và thay thế nucleophin ủng hộ vòng pyridin. Vì vậy nitrat hóa quinoline
cho ra hai sản phẩm — 5-nitroquinolines và 8-nitroquinolines — khoảng bằng nhau
số lượng (mặc dù bạn sẽ nhận ra rằng phản ứng thực sự xảy ra trên
quinolin).
N
N
H
N
SỐ 2
N
SỐ 2
1
số 8
5
4
3
2
7
6
+
50% năng suất
42% năng suất
HNO 3
H 2 SO 4
HNO 3
H 2 SO 4
Điều này rõ ràng là không đạt yêu cầu nhưng nitrat hóa thực sự là một trong những hoạt động tốt hơn
các phản ứng. Quá trình clo hóa tạo ra mười sản phẩm (ít nhất!), Trong đó không ít hơn năm sản phẩm là clorin-
quinolin ít của các cấu trúc khác nhau. Quá trình nitrat hóa isoquinoline diễn ra tốt hơn,
tạo ra 72% một đồng phân (5-nitroisoquinoline) ở 0 ° C.
N
N
SỐ 2
1
2
5
HNO 3 , H 2 SO 4
72% năng suất
0°C
isoquinoline
Để có phản ứng trên vòng pyridin, N -oxit có thể được sử dụng - như với chính pyridin.
Một ví dụ điển hình là acridine, với hai vòng benzen, tạo ra bốn sản phẩm nitrat hóa, tất cả
trên các vòng benzen. Mặt khác, N -oxide của nó chỉ cho một sản phẩm có năng suất tốt—
nitrat hóa diễn ra ở vị trí duy nhất còn lại trên vòng pyridin.
N
N
quinoline
isoquinoline
LIÊN KẾT NHẪN VÀO PYRIDINES: QUINOLINES VÀ ISOQUINOLINES
749
2069_Book.indb 749
12/12/2011 8:43:33 PM
Trang 50
N
N
N
O
O
SỐ 2
acridine
m -CPBA
HNO 3
H 2 SO 4
Nói chung, những phản ứng này không được sử dụng nhiều và hầu hết các nhóm thế được đưa vào quino-
trong quá trình tổng hợp vòng từ các tiền chất đơn giản, như chúng tôi sẽ giải thích trong chương tiếp theo.
Có một vài phản ứng quinoline là bất thường và thú vị. Quá trình oxy hóa mạnh mẽ
đi đến vòng giàu điện tử hơn, vòng benzen, và phá hủy nó để lại các vòng pyridin
với các nhóm cacbonyl ở vị trí 2- và 3.
N
OHC
OHC
N
HO 2 C
HO 2 C
N
1. Ô 3
2. Tôi 2 S
KOH
KMnO 4
Một sự thay thế nucleophilic đặc biệt thú vị xảy ra khi quinolineN -oxide là
được xử lý bằng các tác nhân acyl hóa khi có nucleophile. Hai ví dụ này cho thấy rằng
sự thay thế nucleophilic xảy ra ở vị trí 2 và bạn có thể so sánh những phản ứng này với
của pyridine N -oxide. Cơ chế cũng tương tự.
N
O
N
NHR
N
CN
RNH 2
TsCl
KCN
PhCOCl
Khi xem xét các quinolin và indol với các vòng hợp nhất của chúng, chúng tôi đã giữ benzen và
các vòng dị bội tách rời nhau. Tuy nhiên, có một cách mà chúng có thể được kết hợp chặt chẽ hơn,
và đó là có một nguyên tử nitơ ở một điểm nối vòng.
Một nguyên tử nitơ có thể ở một điểm nối vòng
Nó phải là nitơ loại pyrrole vì nó phải có ba liên kết σ, vì vậy cặp đơn lẻ phải ở
quỹ đạo ap. Điều này có nghĩa là một trong các vòng phải có năm thành viên và là thành viên đơn giản nhất.
của lớp thú vị này được gọi là indolizine — nó có các vòng pyridine và pyrrole được hợp nhất với nhau
dọc theo một liên kết C – N. Nếu bạn kiểm tra cấu trúc này, bạn sẽ thấy rằng chắc chắn có một pyrrole
vòng nhưng vòng pyridine không phải là tất cả ở đó. Tất nhiên, cặp electron duy nhất và electron π là
tất cả đều được delocalized nhưng hệ thống này, không giống như indole và quinoline, được coi là một ten-
electron vòng ngoài cùng với hai vòng sáu electron liên kết với nhau. Indolizidine phản ứng với
electrophin trên các vòng năm nhớ bằng các phản ứng thay thế như mong đợi.
Các vòng hợp nhất với nhiều hơn một nitơ
Có thể dễ dàng tiếp tục chèn các nguyên tử nitơ vào hệ thống vòng nung chảy và một số
các hợp chất quan trọng thuộc các nhóm này. Các nhân purin là một phần của DNA và RNA, một
ví dụ là adenine và một chất khác là guanine trong hộp bên dưới, nhưng các purine đơn giản đóng vai trò
một phần quan trọng trong cuộc sống của chúng ta. Cà phê và trà có đặc tính kích thích đối với caffeine, một chất
dẫn xuất trimetyl purin. Nó có một vòng imidazole được hợp nhất với một vòng pyrimidine và là
thơm mặc dù có hai nhóm cacbonyl.
N
N
N
H
N
purine
N
N
N
N
O
O
Tôi
Tôi
Tôi
cafein
HN
N
H
N
H
H
N
O
O
O
A xít uric
N
N
N
H
N
adenine
NH 2
N
indolizine
750
2069_Book.indb 750
12/12/2011 8:43:34 PM
Trang 51
Axit uric, bệnh gút và allopurinol
Một loại purine khác, axit uric, xuất hiện rộng rãi trong tự nhiên — nó được sử dụng bởi các loài chim và ở một mức độ nào đó bởi con
người, như một cách để bài tiết
dư thừa nitơ - nhưng nó gây ra nhiều đau khổ cho con người khi axit uric kết tinh lắng đọng trong các khớp. Chúng tôi gọi là nỗi đau
'bệnh Gout'. Dung dịch này là một chất ức chế cụ thể của enzym sản xuất axit uric và không có gì ngạc nhiên khi một hợp chất chặt chẽ
giống như axit uric, allopurinol, là tốt nhất.
HN
N
N
H
N
O
allopurinol
Hai trong số các nhóm cacbonyl đã biến mất và vòng imidazole được thay thế bằng một vòng pyrazole. Purines từ DNA
trong cơ thể bị phân giải thành xanthine, chất này bị oxy hóa thành axit uric. Allopurinol liên kết với enzym xanthine oxidase
nhưng bất hoạt nó bằng cách không phản ứng. Trên thực tế, nó không bắt chước axit uric mà là chất nền thực sự của xanthine trong một cuộc
cạnh tranh
thời trang. Enzyme này đóng một phần nhỏ trong quá trình trao đổi chất của con người nên việc ức chế nó không nghiêm trọng — nó chỉ ngăn
chặn quá mức
sản xuất axit uric.
HN
N
N
H
N
H 2N
O
HN
N
N
H
H
N
H 2N
O
O
HN
N
H
N
H
H
N
O
O
O
guanine
xanthine
xanthine
oxidase
A xít uric
bị ức chế bởi
allopurinol
Các dị vòng hợp nhất khác có hương vị và đặc tính mùi rất hấp dẫn. Pyrazines, trong
nói chung, rất quan trọng trong nhiều hương vị thực phẩm mạnh: pyrazine được hợp nhất với mối nối vòng
nguyên tử nitơ là một trong những thành phần quan trọng nhất tạo nên mùi của thịt quay. Bạn có thể
đọc về pyrazine đơn giản cung cấp hương vị cho ớt xanh trong hộp trên
trang tiếp theo.
Cuối cùng, các hợp chất trong lề tạo thành một nhóm phân tử quan trọng về mặt y học,
trong đó bao gồm các hợp chất chống u cho người và thuốc tẩy giun sán (các hợp chất có được
đuổi giun sán) cho động vật. Chúng có nguồn gốc từ hệ thống vòng thơm hợp nhất 6/5
tương tự như hệ thống mười điện tử của hệ thống vòng indolizine nhưng có ba nitơ
các nguyên tử.
Tất cả việc chèn nhiều dị nguyên tử này chỉ có thể thực hiện được với nitơ và chúng ta cần xem xét
ngắn gọn về những gì sẽ xảy ra khi chúng ta kết hợp nitơ với oxy hoặc trong các dị vòng.
Dị vòng thơm có thể có nhiều nitrogens nhưng chỉ
một lưu huỳnh hoặc oxy trong bất kỳ vòng nào
Một nguyên tử oxy hoặc lưu huỳnh trung tính chỉ có thể có hai liên kết và vì vậy nó không bao giờ có thể giống như nitro-
nguyên tử gen trong pyridine — nó chỉ có thể giống như nguyên tử nitơ trong pyrrole. Chúng tôi có thể đặt bao nhiêu
nitrogens giống pyridine như chúng ta muốn trong vòng thơm, nhưng không bao giờ nhiều hơn một giống pyrrole
nitơ. Tương tự, chúng ta chỉ có thể đưa một nguyên tử oxi hoặc lưu huỳnh vào vòng thơm. Cái sim-
ví dụ plest là oxazol và thiazol, và các đồng phân kém bền hơn của chúng là isoxazol và
isothiazoles.
Tính không ổn định của các hợp chất 'iso-' xuất phát từ liên kết O – N hoặc S – N yếu. Những
các liên kết có thể bị phân cắt bởi các chất khử, sau đó thường làm giảm các chức năng còn lại
nhóm tional xa hơn. Sản phẩm đầu tiên từ sự khử liên kết N-O là một chất không bền
imino-enol. Enol biến đổi thành xeton và imine có thể bị giảm thêm thành
amin.
Những dị vòng như vậy có tồn tại nhiều nguyên tử nitơ hơn nhưng tương đối không quan trọng và
chúng tôi sẽ chỉ đề cập đến một, 1,2,5-thiadiazole, bởi vì nó là một phần của một loại thuốc, timolol.
N
N
Tôi
mùi thịt quay
N
N
N
RO
NH
các hợp chất y học hữu ích
OMe
O
N
O
N
S
N
O
N
S
oxazole
thiazole
isoxazole
isothiazole
751
AROMATIC HETEROCYCLES CÓ THỂ CÓ NHIỀU NITROGENS NHƯNG CHỈ CÓ MỘT S HOẶC O TRONG BẤT KỲ NHẪN NÀO
2069_Book.indb 751
12/12/2011 8:43:35 PM
Trang 52
N
N
S
1,2,5-thiadiazole
N
N
S
N
O
O
H
N
OH
Timolol – một chất chẹn beta
1
2
4
3
5
Hương vị của ớt xanh
Việc phát hiện ra hợp chất chịu trách nhiệm về hương vị của ớt xanh giúp chúng ta có cơ hội xem xét một số
quang phổ. Hợp chất mạnh mẽ này được phân lập từ dầu của hạt tiêu xanh (Capsicum annuum var .rossum).
Dầu chiếm khoảng 0,0001% khối lượng của ớt và hương vị hạt tiêu chính đến từ một hợp chất
chiếm 30% lượng dầu. Nó có một ion phân tử đồng đều ở 166 và trông giống như một hợp chất không có nitơ, có lẽ
C 11 H 18 O. Nhưng một phổ khối lượng có độ phân giải cao tiết lộ rằng M+ thực sự là 166.1102, gần như tương ứng với
chính xác đến C 9 H 14 N 2 O (166.1106).
IR không có đỉnh OH, NH hoặc C = O, và NMR proton trông như thế này.
δ H , ppm
Tích phân
Hình dạng
J, Hz
Bình luận
0,91
6H
d
6,7
Tôi 2 CH -
1,1–2,4
1H
m
?
2,61
2H
d
7.0
CH 2 CH -
3,91
3H
S
-
–Em?
7.80
1H
d
2,4
thơm
7.93
1H
d
2,4
thơm
Đặc điểm 'CH' trong tín hiệu Me 2 CH và CH 2 CH phải cùng một CH và nó phải là tín hiệu ở 1,1–2,4 ppm
được mô tả như một 'bội số' vì nó là bộ ghép nối duy nhất hiển thị đủ. Nó sẽ là một septuplet của bộ ba, tức là, 21 dòng.
Chúng ta có thể dễ dàng tái tạo lại phần béo của phân tử vì nó có hai nhóm metyl và một nhóm CH2 tham gia
vào cùng một nhóm CH.
Tôi
Tôi
H
HH
chuỗi bên
màu xanh lá cây
tiêu
hương vị
hợp chất
Chúng ta cũng có một nhóm OMe (chỉ có oxy là đủ âm điện để đưa một nhóm metyl đến gần 4 ppm). Điều này cho biết thêm
lên đến C 5 H 12 O. Còn lại là gì? Chỉ C 4 H 2 N 2 —và chưa có manh mối nào về chức năng nitơ. Chúng tôi cũng có một chất thơm
vòng phải có nitơ trong đó (vì chỉ có năm nguyên tử cacbon - không đủ cho một vòng benzen!) và
hằng số ghép nối giữa hai hiđro thơm là 2,4 Hz. Vì vậy, chúng ta có thể có một chiếc nhẫn pyrrole? Ồ không,
và vì hai lý do. Nếu chúng ta cố gắng và tạo ra một phân tử như vậy, chúng ta không thể phù hợp với nitơ cuối cùng! Nếu chúng ta đặt nó vào
cuối
đường chấm, nó sẽ phải là một nhóm NH2 , và không có một.
OMe
H
H
Một lý do tốt hơn là sự thay đổi hóa học đều sai. Các proton trên một vòng pyrrole giàu điện tử đến xung quanh
6–6,5 ppm, trường lên từ benzen (7,27 ppm). Nhưng những proton này ở 7,8–8,0 ppm, trường down từ benzen. Chúng ta có
một vòng khử được che chắn (nghèo điện tử), không phải là một vòng được che chắn (giàu điện tử). Từ những gì bạn biết về hóa học dị
vòng,
vòng phải là một cái có sáu ghi nhớ, và chúng ta phải đặt cả hai nguyên tử nitơ vào trong vòng. Có ba cách để làm điều này.
N
N
H
H
N
N
H
H
N
N
H
H
H
H
H
H
H
H
J = 5,1
J = 5,0
J = 1,8
J = 8,8
δ H 7,6
δ H 7,6
δ H 9.2
δ H 8,6
δ H 7.1
δ H 8,5
pyridazine (1,2-nitrogens)
pyrimidine (1,3-
nitrogens)
pyrazine (1,4-nitrogens)
■ Timolol là một chất chẹn β
chặn một hành động của adrenaline
(epinephrine) và giữ trái tim
dịch bệnh bằng cách chống lại
huyết áp cao.
752
2069_Book.indb 752
12/12/2011 8:43:36 CH
Trang 53
Hằng số ghép nối nhỏ thực sự phù hợp với riêng pyrazine và sự thay đổi hóa học cũng phù hợp với phân tử đó,
mặc dù không quá xa. Nhưng chúng ta có một nhóm MeO trên vòng cung cấp các electron vào hệ thống thơm và
điều đó sẽ làm tăng sự che chắn một chút và di chuyển các proton lên trên. Điều này cho chúng ta một cấu trúc độc đáo.
N
N
H
H
OMe
cấu trúc đúng
của hương vị chính
hợp chất từ
ớt xanh
Chỉ có một cách để chắc chắn và đó là tạo ra hợp chất này và xem nó có giống với sản phẩm tự nhiên hay không
tôn trọng, bao gồm cả hoạt động sinh học. Các nhà điều tra đã làm điều này nhưng sau đó ước rằng họ đã không làm như vậy! Cấu trúc
thực sự là
đúng nhưng hoạt động sinh học — mùi ớt xanh — nồng nặc đến mức họ phải niêm phong phòng thí nghiệm
nơi công việc đã được thực hiện vì không có ai sẽ làm việc ở đó. Con người có thể phát hiện 2 phần trong 10
12 của hợp chất này trong nước.
Có hàng ngàn xe dị vòng ngoài kia

Nhưng chúng tôi sẽ không thảo luận về chúng và chúng tôi hy vọng bạn biết ơn. Trên thực tế, đã đến lúc
dừng lại, và chúng tôi sẽ để lại cho bạn một gợi ý về sự phức tạp có thể xảy ra. Nếu pyrrole là com-
kết hợp với benzaldehyde sẽ tạo ra một hợp chất tinh thể có màu sắc tốt được tạo thành: a
porphyrin. Bây giờ, còn hệ thống vòng này - nó có thơm không? Nó chắc chắn được phân định vị trí cao
và câu trả lời của bạn cho câu hỏi rõ ràng phụ thuộc vào việc bạn có bao gồm nitơ elec-
trons hay không. Trên thực tế, nếu bạn bỏ qua các nguyên tử nitơ giống pyrrole nhưng bao gồm pyridine-
giống như nitrogens và dệt quanh ngoại vi, bạn có chín liên kết đôi và do đó
18 electron — một số 4 n + 2. Hầu hết mọi người đồng ý rằng các hợp chất này có mùi thơm.
Một số dị vòng rất đơn giản, một số rất phức tạp, nhưng chúng ta không thể sống thiếu chúng. Chúng tôi
sẽ kết thúc chương này với một câu chuyện tuyệt vời về hóa học dị vòng tại nơi làm việc. Axit folic là
nhiều tin tức ngày nay như một loại vitamin đặc biệt quan trọng đối với phụ nữ mang thai, nhưng
tham gia vào quá trình trao đổi chất của mọi sinh vật. Axit folic được hình thành trong tự nhiên từ ba
mảnh: nguyên liệu ban đầu dị vòng (đỏ), axitp -aminobenzoic (đen) và axit amin
axit glutamic (màu xanh lá cây). Ở đây bạn thấy tiền chất, axit dihydrofolic.
HN
N
N
H
N
O
H 2N
H 2N
CO 2 H
HN
N
N
H
N
O
H 2N
N
H
CO 2 H
HN
N
N
H
N
O
H 2N
N
H
N
H
CO 2 H
O
hoạt động của enzym tổng hợp dihydropteroate (enzym)
acyl hóa bằng enzym
với axit glutamic
axit dihydrofolic
+
HOẶC LÀ
CO 2 H
Mặc dù axit folic rất quan trọng đối với sức khỏe con người, nhưng chúng ta không có các enzym để tạo ra nó: đó là một
vitamin, có nghĩa là chúng ta phải bổ sung nó trong chế độ ăn uống của mình nếu không chúng ta sẽ chết. Mặt khác, vi khuẩn làm
tạo axit folic. Điều này rất hữu ích vì nó có nghĩa là nếu chúng ta ức chế các enzym của axit folic
tổng hợp chúng ta có thể tiêu diệt vi khuẩn nhưng chúng ta không thể làm hại chính mình vì chúng ta không có
các enzym. Thuốc sulfa, chẳng hạn như sulfamethoxypyridazine hoặc sulfamethoxazole, bắt chước
axit p -aminobenzoic và ức chế enzym tổng hợp dihydropteroate. Mỗi cái có một cái mới
hệ thống dị vòng được thêm vào phần sulfonamide của thuốc.
H 2N
S
N
H
OO
N
N
OMe
sulfa-
metoxy-
pyridazine
H 2N
S
N
H
OO
O
N
sulfa-
meth-
oxazole
N
H
N
H
H
N
N
N
Ph
Ph
Ph
Ph
một porphyrin
với 18 điện tử π
hệ thống màu xanh lá cây
PhCHO
CÓ HÀNG NGHÌN HETEROCYCLES HƠN NỮA
753
2069_Book.indb 753
12/12/2011 8:43:37 CH
Trang 54
Bước tiếp theo trong quá trình tổng hợp axit folic là khử dihydrofolate thành tetrahydrofolate.
Điều này có thể được thực hiện bởi cả con người và vi khuẩn, và mặc dù nó trông giống như một
phản ứng (xem phần màu đen của các phân tử), nó chỉ có thể được thực hiện bởi enzym rất quan trọng
dihydrofolate reductase .
HN
N
N
H
N
O
H 2N
N
H
NHR
O
HN
N
N
H
H
N
O
H 2N
N
H
NHR
O
axit tetrahydrofolic
axit dihydrofolic
hydro
thêm vào đây
dihydrofolate
reductase
(men)
H
cho R xem cấu trúc ở trên
Mặc dù cả vi khuẩn và con người đều có enzym này, nhưng phiên bản vi khuẩn thì khác
đủ để chúng tôi tấn công nó bằng các loại thuốc cụ thể. Một ví dụ là trimethoprim — một ví dụ khác
hợp chất dị vòng với một lõi pyrimidine (màu đen trên sơ đồ). Hai loại thuốc này
tấn công chuyển hóa axit folic của vi khuẩn thường được sử dụng cùng nhau.
Chúng ta sẽ xem trong chương tiếp theo cách tạo ra các hệ dị vòng này và trong Chương 42,
các ví dụ khác về tầm quan trọng của chúng đối với sinh vật.
Bạn nên học cấu trúc dị vòng nào?
Tất nhiên, đây gần như là một vấn đề của sự lựa chọn cá nhân. Mọi nhà hóa học thực sự phải biết
tên của các xe dị vòng đơn giản nhất và chúng tôi đưa ra những tên gọi dưới đây cùng với menu gợi ý.
Trước hết, mọi nhà hóa học phải biết:
N
pyridine
N
H
pyrrole
S
thiophene
O
furan
Bây giờ bảng đưa ra danh sách đề xuất gồm năm hệ thống vòng có vai trò quan trọng trong
hóa học của sự sống và trong y học con người — nhiều loại thuốc dựa trên năm cấu trúc này.
1 Imidazole
năm quan trọng nhất-
nhẫn ghi nhớ với hai
nguyên tử nitơ
N
NH
imidazole
một phần của axit amin histidine, xảy ra ở
protein và quan trọng trong enzyme
cơ chế
N
NH
CO 2 H
H
NH 2
axit amin
histidine
imidazole được thay thế là một phần thiết yếu của thuốc chống loét cimetidine
N
N
H
S
H
N
NHMe
N
CN
Tôi
thuốc chống loét cimetidine (Tagamet)
bắt chước histidine có chọn lọc
2 Pyrimidine
sáu quan trọng nhất-
nhẫn ghi nhớ với hai
nguyên tử nitơ
N
N
pyrimidine
ba pyrimidine được chức năng hóa là một phần của
Cấu trúc DNA và RNA, ví dụ uracil
N
H
NH
O
O
uracil
nhiều loại thuốc kháng vi-rút, đặc biệt là thuốc chống HIV, là những đoạn DNA đã được sửa đổi
và chứa pyrimidine
O
N
HO
N3
HN
O
Tôi
O
chống HIV
thuốc AZT
azido-thymidine
N
N
OMe
MeO
MeO
NH 2
NH 2
trimethoprim
754
2069_Book.indb 754
12/12/2011 8:43:38 PM
Trang 55
3 Quinoline
một trong hai benzo-pyri-
ăn tối với nhiều
các ứng dụng
N
quinoline
xảy ra tự nhiên trong bệnh sốt rét quan trọng-
thuốc chữa bệnh quinine
N
HO
N
H
OMe
quinine
thuốc nhuộm 'cyanine' được sử dụng làm chất nhạy cảm cho các bước sóng ánh sáng cụ thể trong col-
nhiếp ảnh của chúng tôi
N
N
R
R
thuốc nhuộm 'cyanine'
4 Isoquinoline
benzo-pyridine khác
với nhiều ứng dụng
N
isoquinoline
xuất hiện tự nhiên trong benzyl isoquinoline
ancaloit như papaverine
N
MeO
MeO
OMe
OMe
papaverine — benzyl isoquinoline
ancaloit
5 Indole
quan trọng hơn
benzo-pyrrole
N
H
indole
xảy ra trong protein dưới dạng tryptophan và trong
não như chất dẫn truyền thần kinh serotonin
(5-hydroxytryptamine)
N
H
HO
NH 2
serotonin — a
dẫn truyền thần kinh
các loại thuốc hiện đại quan trọng dựa trên serotonin, bao gồm sumatriptan cho
đau nửa đầu và ondansetron, một loại thuốc chống nôn cho hóa trị liệu ung thư
N
H
NMe 2
S
MeHN
OO
sumatriptan: để điều trị
của chứng đau nửa đầu
đọc thêm
Giới thiệu cơ bản: Hóa học dị vòng thơm , DT Davies,
Oxford Primer, OUP, 1992. Văn bản chung tốt nhất về xe dị vòng là
JA Joule và K. Mills, Hóa học dị vòng , xuất bản lần thứ 4, Chapman
và Hall, London, 2010. S. Warren và P. Wyatt, Workbook for
Tổng hợp hữu cơ: Phương pháp Tiếp cận Ngắt kết nối , Wiley, Chichester,
2009, chương 32, 34 và 35.
Tham khảo về hợp chất tiêu xanh: RG Buttery, RM
Seifert, RE Lundin, DG Guadagni và LC Ling, Hóa học và
Industry ( London ), 1969, 490.
Diazotetrazole được sản xuất bởi PB Shevlin, J. Am. Chèm. Soc . 1972,
94, 1379 và được sử dụng trong phản ứng với buckminsterfullerene của RM
Strongin và nhóm, J. Org. Chem ., 1998, 63 , 3522.
755
ĐỌC THÊM
2069_Book.indb 755
12/12/2011 8:43:40 CH
Trang 56
756
2069_Book.indb 756
12/12/2011 8:43:43 CH
Trang 57
30
Dị vòng thơm 2:
sự tổng hợp
Trong chương này, bạn sẽ thăm lại các hệ thống dị vòng mà bạn vừa gặp và tìm hiểu cách
làm cho chúng. Bạn cũng sẽ gặp một số hệ thống dị vòng mới và tìm hiểu cách tạo ra chúng.
Với rất nhiều mô tô dị hình để xem xét, bạn sẽ được tha thứ vì cảm thấy khá nản lòng vì điều này
triển vọng, nhưng đừng lo lắng. Việc chế tạo xe đạp dị vòng rất dễ dàng — đó chính là lý do tại sao có
rất nhiều người trong số họ. Chỉ cần phản ánh. . .
• Dễ dàng tạo liên kết C – O, C – N và C – S.
• Phản ứng nội phân tử được ưu tiên hơn phản ứng giữa các phân tử.
• Dễ dàng tạo thành các vòng có năm và sáu ghi nhớ.
• Chúng ta đang nói về chất thơm, tức là các phân tử rất ổn định.
Nếu chúng ta sử dụng những gạch đầu dòng này để có lợi cho mình, chúng ta phải suy nghĩ chiến lược trước khi bắt đầu.
Khi chúng tôi tạo ra các hợp chất benzen, chúng tôi thường bắt đầu với một ben-
dẫn xuất zene — toluen, phenol, anilin — và các chuỗi bên được thêm vào bởi nhóm thế electrophin-
sự. Trong chương này, chiến lược của chúng ta thường là xây dựng vòng dị vòng với hầu hết các
các chất thay thế đã có sẵn và chỉ thêm một vài nhóm khác, có thể bằng cách thay thế electrophin,
nhưng chủ yếu bằng cách thay thế nucleophin.
Chúng tôi thường sẽ tạo ra các vòng bằng phản ứng tuần hoàn với dị nguyên tử (O, N, S) là
nucleophile và một nguyên tử carbon có chức năng thích hợp làm electrophin. Electrophile này
Kết nối
Xây dựng trên
• Độ thơm ch7
• Enol và enolat ch20
• Michael bổ sung enolat ch25
• Phản ứng aldol và acyl hóa của
enolat ch26
• Phân tích tái tổng hợp ch28
• Phản ứng của dị vòng ch29
Đến lúc
• Nhiệt động lực học đứng về phía chúng tôi
• Ngắt kết nối cacbon-dị nguyên tử
trái phiếu đầu tiên
• Cách làm pyrroles, thiophenes và
furan từ các hợp chất 1,4-dicarbonyl
• Cách tạo pyridin và pyridon
• Cách tạo pyridazin và pyrazol
• Cách tạo pyrimidines từ
Hợp chất 1,3-dicacbonyl và amidin
• Cách làm thiazoles
• Cách tạo isoxazol và tetrazol
theo chu kỳ 1,3-lưỡng cực
• Tổng hợp indole Fischer
• Làm thuốc: Viagra, sumatriptan,
ondansetron, indomethacin
• Cách sản xuất quinoline và
isoquinolines
Mong chờ
• Cycloadditions ch34
• Hóa sinh học ch42
2069_Book.indb 757
12/12/2011 8:43:43 CH
Trang 58
hầu như luôn luôn là một hợp chất cacbonyl thuộc một số loại và chương này sẽ giúp bạn ôn tập
hóa học cacbonyl của bạn từ Chương 10, 11, 20, 25 và 26 cũng như cách tiếp cận syn-
luận điểm được mô tả trong Chương 28.
Nhiệt động lực học đứng về phía chúng tôi
Một số tổng hợp chúng ta sẽ gặp sẽ khá đơn giản đến bất ngờ! Đôi khi có vẻ như
chúng ta chỉ có thể trộn một vài thứ với nhau với khoảng số nguyên tử phù hợp và để nhiệt
động làm phần còn lại. Một tổng hợp thương mại của pyridin kết hợp acetaldehyde và
amoniac dưới áp suất để tạo ra một pyridin đơn giản.
Hiệu suất chỉ khoảng 50%, nhưng điều đó có ý nghĩa gì trong một quá trình đơn giản như vậy? Theo số lượng-
trong nguyên tử, chúng ta có thể đoán rằng bốn phân tử aldehyde và một trong số amoniac phản ứng, nhưng chính xác
thế nào là một thắng lợi của nhiệt động lực học đối với cơ chế. Các phân tử phức tạp hơn nhiều có thể
đôi khi cũng được thực hiện rất dễ dàng. Lấy ví dụ như allopurinol, mà bạn đã gặp trong lần trước
chương. Không quá khó để tìm ra vị trí của các nguyên tử — hydrazine rõ ràng là
tăng đến cặp nguyên tử nitơ liền kề trong vòng pyrazole và nhóm este phải là
nguồn gốc của nhóm cacbonyl (màu sắc và con số minh họa điều này) —nhưng bạn có
kế hoạch tổng hợp này?
H 2 N NH 2
EtO
CO 2 Et
CN
HN
N
N
H
N
O
allopurinol
1
2
3
4
4
2
3
1
HCONH 2
Chúng ta sẽ thấy rằng loại phương pháp tiếp cận 'bia phù thủy' này đối với sự tổng hợp dị vòng bị hạn chế đối với
một vài hệ thống vòng cơ bản và nói chung, việc lập kế hoạch cẩn thận cũng quan trọng ở đây như
ở nơi khác. Sự khác biệt là sự tổng hợp các dị vòng thơm rất dễ tha thứ — nó
thường 'đi đúng' thay vì đi sai. Bây giờ chúng ta sẽ xem xét nghiêm túc việc lập kế hoạch tổng hợp
của dị vòng thơm.
Ngắt kết nối các liên kết cacbon-dị nguyên tử trước tiên
Sự tổng hợp đơn giản nhất cho một dị vòng xuất hiện khi chúng ta loại bỏ dị nguyên tử và thấy
chúng ta cần electrophile nào. Chúng tôi sẽ sử dụng pyrroles làm ví dụ. Nitơ tạo thành một men
trên mỗi mặt của vòng và chúng ta biết rằng các men được tạo ra từ các hợp chất cacbonyl và
các amin.
R2N
R2N
OH
O
thêm nước
C–N
+
tráng men
amin
xeton
R 2 NH
Nếu chúng ta thực hiện tương tự ngắt kết nối với pyrrole, bỏ qua giai đoạn trung gian, chúng ta có thể
lặp lại ngắt kết nối C – N ở phía bên kia:
N
H
R2
R1
NH 2 O
R1
R2
O
O
R1
R2
C–N
C–N
1
4
3
2
+ NH 3
Những gì chúng ta cần là một amin - amoniac trong trường hợp này - và một diketone. Nếu hai cacbonyl
các nhóm có mối quan hệ 1,4, chúng ta sẽ nhận được một pyrrole từ phản ứng này. Vậy hexan-2,5-dione
phản ứng với amoniac tạo ra 2,5-đimetyl pyrrole. Làm cho furan đồng đều
dễ dàng hơn vì dị nguyên tử (oxy) đã có sẵn. Tất cả những gì chúng ta phải làm là khử nước
1,4-diketone thay vì tạo men từ nó. Đun nóng bằng axit là đủ.
H
O
N
NH 3
H 2O
> 200 ° C
sức ép
Allopurinol đã được thảo luận trong
Chương 29, tr. 751.
Những mũi tên này là
mũi tên tái tổng hợp bạn đã gặp
Chương 28.
CHƯƠNG 30 CÁC LOẠI HỮU CƠ AROMATIC 2: TỔNG HỢP
758
2069_Book.indb 758
12/12/2011 8:43:45 PM
Trang 59
OO
N
H
Tôi
Tôi
90% năng suất
NH 3
OO
R2
R1
O
R2
R1
H
Tránh sản phẩm aldol
1,4-Diketon cũng tự ngưng tụ khá dễ dàng trong phản ứng aldol nội phân tử (xem Chương 26, trang 636) để tạo ra một
xiclopentenon với một vòng năm cacbon tất cả. Đây cũng là một phản ứng hữu ích nhưng chúng ta cần biết cách kiểm soát
nó. Quy tắc thông thường là:
• Bazơ tạo ra cyclopentenone.
• Axit tạo ra furan.
OO
O
Tôi
Tôi
O
một cyclopentenone
một furan
1,4-diketone
H
HO
Đối với thiophenes, về lý thuyết, chúng ta có thể sử dụng H2 S hoặc một số nucleophile lưu huỳnh khác, nhưng trên thực tế,
thuốc thử electrophin thường được sử dụng để chuyển hai liên kết C = O thành liên kết C = S.
Thioketon kém ổn định hơn nhiều so với xeton và quá trình chu trình hóa diễn ra nhanh chóng. Thuốc thử như P2 S 5
hoặc thuốc thử của Lawesson là sự lựa chọn thông thường ở đây.
OO
R2
R1
S
R2
R1
SS
R2
R1
P2S 5
● Chế tạo xe hơi dị vòng năm ghi nhớ
Vòng tuần hoàn các hợp chất 1,4-dicacbonyl với nitơ, lưu huỳnh hoặc oxy nucleophile tạo ra
vòng dị vòng thơm năm cạnh pyrrole, thiophene và furan.
Có vẻ như một phần mở rộng hợp lý để sử dụng 1,5-diketone để tạo ra các pyridin được thay thế nhưng ở đó
là một vấn đề nhỏ ở đây vì chúng tôi sẽ chỉ giới thiệu hai trong số ba liên kết đôi bắt buộc
khi hai men được hình thành. Để có được pyridin bằng cách tạo men, chúng ta nên
cần một liên kết đôi ở đâu đó trong chuỗi giữa hai nhóm cacbonyl. Nhưng ở đây
một khó khăn khác phát sinh — nó sẽ phải là một liên kết đôicis ( Z ) hoặc chu trình hóa sẽ là
Không thể nào.
OO
R2
R1
N
H
R1
R2
N
R1
R2
?
1
5
3
NH 3
OO
R2
R1
NH 3
Nhìn chung, việc sử dụng 1,5-diketone bão hòa và oxy hóa sản phẩm thành
pyridin. Khi chúng ta đi từ một hợp chất không thơm sang một hợp chất thơm, quá trình oxy hóa diễn ra dễ dàng
và chúng tôi có thể thay thế dấu chấm hỏi ở trên bằng hầu hết mọi chất oxy hóa đơn giản, vì chúng tôi
sẽ sớm thấy.
● Chế tạo xe hơi dị vòng sáu ghi nhớ
Vòng tuần hoàn của các hợp chất 1,5-dicacbonyl với nitơ nucleophile dẫn đến sáu thành phần
pyridin dị vòng thơm.
Các vòng tuần hoàn có hai nguyên tử nitơ xuất phát từ cùng một chiến lược
Phản ứng 1,4-diketone với hydrazine (NH 2 NH 2 ) lại tạo ra một men kép và đây là
chỉ một bước oxy hóa từ pyridazine. Đây cũng là một tổng hợp hay.
P
S
P
S
S
OMe
S
MeO
Lawesson's
thuốc thử
NGẮT KẾT NỐI TRÁI PHIẾU CARBON – HETEROATOM ĐẦU TIÊN
759
2069_Book.indb 759
12/12/2011 8:43:46 CH
Trang 60
OO
R2
R1
H 2 N NH 2
NH HN
R1
R2
NN
R1
R2
một pyridazine
hydrazine
1
4
3
2
[O]
Nếu chúng ta sử dụng 1,3-diketone thay vào đó, chúng ta sẽ nhận được một dị vòng năm cạnh và imine và
Enzim được tạo thành đủ để tạo mùi thơm mà không cần phải oxi hóa. Sản phẩm
là một pyrazole. Tất nhiên, hai dị nguyên tử không cần phải kết hợp với nhau để có được cấu trúc này-
thích làm việc. Nếu một amidine được kết hợp với 1,3-diketone giống nhau, chúng ta sẽ nhận được
dị vòng. Vì nucleophile đã chứa một liên kết đôi, pyrimidine thơm là
hình thành một cách trực tiếp.
N
N
H
R1
R2
O
O
R1
R2
H 2 N NH 2
một pyrazole
1
3
hydrazine
O
O
R1
R2
H 2N
R3
NH
N
N
R1
R2
R3
3
1
một pyrimidine
một amidine
Vì diketon và các hợp chất dicarbonyl khác dễ dàng được tạo ra bằng hóa học enolat
(Chương 25, 26 và 28) chiến lược này rất phổ biến và chúng ta sẽ xem xét một số chi tiết
các ví dụ trước khi chuyển sang các phản ứng chuyên biệt hơn cho các loại chất thơm khác nhau
xe dị hình.
Pyrroles, thiophenes và furan từ 1,4-dicarbonyl
Các hợp chất
Chúng ta cần xác định rõ rằng quá trình tổng hợp pyrrole có thể được thực hiện với các amin chính cũng như
với amoniac và một ví dụ điển hình là pyrrole cần thiết cho clopirac, một loại thuốc mà chúng ta đã thảo luận trong
Chương 29. Việc tổng hợp rất dễ dàng.
N
Cl
O
O
NH 2
Cl
+
clopirac
Đối với một ví dụ về tổng hợp furan, chúng tôi chọn menthofuran, góp phần tạo ra hương vị
của bạc hà. Nó có vòng thứ hai, nhưng điều đó không có vấn đề gì nếu chúng ta chỉ cần ngắt kết nối các ete enol như
chúng tôi đã làm cho đến nay.
O
O
O
O
2×C–O
mentho-
furan
4
1
2
3
ete enol
Nguyên liệu ban đầu lại là hợp chất 1,4-dicacbonyl nhưng không có nhóm thế ở
C1 của furan, nguyên tử đó là một anđehit chứ không phải là xeton. Điều này có thể dẫn đến các vấn đề trong
tổng hợp để một số thay đổi (sử dụng ký hiệu bạn đã gặp trong Chương 28) được thực hiện đối với
trung gian trước khi tiếp tục ngắt kết nối.
O
O
EtO 2 C
OEt
O
O
CO 2 Et
OEt
Hal
FGI
FGA
alkyl hóa
của một enolate
nhóm este phụ
ổn định enolate
este halo ổn định hơn
hơn aldehyde halo
+
■ Các aldehyde halogen không bền
và nên tránh.
760
2069_Book.indb 760
12/12/2011 8:43:47 CH
Trang 61
Đặc biệt lưu ý rằng chúng tôi đã 'oxy hóa' aldehyde thành một este để làm cho nó ổn định hơn—
trong quá trình giảm tổng hợp sẽ cần thiết. Đây là bước alkyl hóa của quá trình tổng hợp,
thực sự là rất tốt với α-iodo-ester.
O
CO 2 Et
CO 2 Et
Tôi
O
CO 2 Et
EtO 2 C
menthofuran:
sự tổng hợp
1. NaH
2.
92% năng suất
Quá trình tuần hoàn với axit hiện nay có rất nhiều nguyên nhân xảy ra. Hợp chất 1,4-dicacbonyl tuần hoàn thành
một lacton, không phải furan, và nhóm este dư thừa bị mất do thủy phân và decarboxyla-
sự. Chú ý rằng liên kết đôi chuyển thành liên hợp với nhóm cacbonyl lacton.
Cuối cùng, sự giảm xuống tạo ra furan. Không có biện pháp phòng ngừa đặc biệt nào là cần thiết — ngay khi
este bị khử một phần, nó mất nước để tạo ra furan có mùi thơm ngăn cản thêm
khử ngay cả với LiAlH 4 .
O
CO 2 Et
EtO 2 C
O
O
O
nhiệt
65% năng suất
menthofuran, 75% năng suất
HCl
LiAlH 4
● Lời nhắc
Vòng tuần hoàn các hợp chất 1,4-dicacbonyl với nitơ, lưu huỳnh hoặc oxy nucleophile tạo ra
vòng dị vòng thơm năm cạnh pyrrole, thiophene và furan.
Bây giờ chúng ta cần đưa những ý tưởng này đi xa hơn và thảo luận về một tổng hợp pyrrole quan trọng
tuân theo chiến lược này nhưng bao gồm một bước ngoặt xảo quyệt. Tất cả bắt đầu với porphyrin được tìm thấy trong
máu. Trong Chương 29, chúng tôi đã đưa ra cấu trúc của porphyrin và chỉ ra rằng nó chứa bốn
các vòng pyrrole tham gia vào một vòng tròn vĩ mô. Chúng ta sẽ xem xét một trong những pyrrole đó.
Porphyrin có thể được tạo ra bằng cách nối các pyrrole khác nhau lại với nhau theo đúng thứ tự và
là cần thiết cho cái này (và trên thực tế, cho cái khác — cái ở góc đông bắc của
porphyrin) là một pyrrole với các nhóm thế chính xác ở vị trí 3 và 4, một nhóm metyl ở posi-
tion 5, và một nguyên tử hydro ở vị trí 2. Vị trí 2 phải tự do. Đây là phân tử
được vẽ thuận tiện hơn, cùng với tính năng ngắt kết nối mà chúng tôi đã sử dụng cho đến nay.
N
H
Tôi
Tôi
MeO 2 C
OO
MeO 2 C
Tôi
Tôi
H
2×C–N
men
Không nghi ngờ gì, việc tổng hợp như vậy có thể được thực hiện nhưng rất đáng để tìm kiếm các giải pháp thay thế cho
Số lý do. Chúng tôi không muốn tạo một hỏa thiêu với một vị trí tự do tại C2 như vậy
sẽ rất phản ứng và chúng tôi biết từ Chương 29 rằng chúng tôi có thể chặn ngược lại một vị trí như vậy-
tion với một nhóm este t -butyl. Điều này cho chúng ta một tài liệu ban đầu rất khó khăn với bốn điểm khác nhau-
ent các nhóm cacbonyl.
N
H
Tôi
Tôi
MeO 2 C
OO
MeO 2 C
Tôi
Tôi
CO 2 t -Bu
CO 2 t -Bu
2×C–N
men
NH
HN
N
N
HN
CO 2 H
CO 2 H
HO 2 C
porphyrin trong huyết sắc tố
1
2
3
4
5
thành phần pyrrole
Xem tr. 733 để thảo luận về
làm thế nào để kiểm soát khả năng phản ứng của pyrrole.
PYRROLES, THIOPHENES VÀ FURANS TỪ HỢP CHẤT 1,4-DICARBONYL
761
2069_Book.indb 761
12/12/2011 8:43:48 CH
Trang 62
Chúng tôi đã đặt ra một vấn đề cho chính mình bằng cách có hai nhóm cacbonyl bên cạnh nhau.
Liệu chúng ta có thể thoát khỏi điều đó bằng cách thay thế một trong số chúng bằng một amin không? Sau đó chúng ta nên có một
este của một axit amin α, một nguyên liệu ban đầu hấp dẫn hơn nhiều, và điều này tương ứng với
ngắt kết nối chỉ một trong các liên kết C – N.
N
H
Tôi
Tôi
MeO 2 C
CO 2 t -Bu
Ô NH 2
MeO 2 C
Tôi
Tôi
CO 2 t -Bu
C–N
tráng men
Lúc đầu, chúng tôi dường như không có tiến bộ nhưng chỉ cần xem điều gì sẽ xảy ra khi chúng tôi di chuyển
liên kết đôi vòng thành liên hợp với xeton. Rốt cuộc, nó không quan trọng
nơi bắt đầu liên kết đôi — chúng ta sẽ luôn thu được sản phẩm thơm.
Ô NH 2
MeO 2 C
Tôi
Tôi
CO 2 t -Bu
O
NH 2
MeO 2 C
Tôi
Tôi
CO 2 t -Bu
O
di chuyển
liên kết đôi
aldol
+
Mỗi người trong số hai nguyên liệu ban đầu đơn giản hơn nhiều của chúng ta cần được làm. Xeto-este là một
Hợp chất 1,5-dicacbonyl để nó có thể được tạo ra bằng cách cộng liên hợp của một chất enolat, một quá trình
được hỗ trợ rất nhiều bởi việc bổ sung một nhóm este thứ hai.
O
MeO 2 C
Tôi
O
MeO 2 C
Tôi
CO 2 Tôi
O
MeO 2 C
Tôi
CO 2 Tôi
1
5
liên hợp
thêm vào
Hợp chất còn lại là một amino-keto-ester và chắc chắn sẽ phản ứng với chính nó nếu chúng ta cố gắng
điều chế nó như một hợp chất tinh khiết. Câu trả lời là thả trực tiếp vào hỗn hợp phản ứng
và điều này có thể được thực hiện bằng cách nitro hóa và khử (Chương 20) của một enolat ổn định khác.
Tôi
CO 2 t -Bu
O
N
Tôi
CO 2 t -Bu
O
O
N
Tôi
CO 2 t -Bu
O
HO
hợp chất nitroso không ổn định
oxime ổn định
RONO
H
keto-ester ổn định
Kẽm trong axit axetic (Chương 23) làm giảm oxime thành amin và chúng ta có thể bắt đầu syn-
luận điểm bằng cách thực hiện phép cộng liên hợp và sau đó khử oxime với sự có mặt của xeto-
làm ngơ.
O
Tôi
CO 2 Tôi
MeO 2 C
O
MeO 2 C
Tôi
CO 2 Tôi
N
Tôi
CO 2 t -Bu
O
HO
N
H
Tôi
Tôi
MeO 2 C
CO 2 t -Bu
+
Zn, HOAc
MeO
Phản ứng này tạo thành pyrrole cần thiết trong một bước! Đầu tiên, oxime bị khử thành
amin, sau đó nhóm amin tạo thành imine với nhóm cacbonyl phản ứng mạnh nhất (
■ Kết hợp các bổ sung với
Hợp chất 1,3-đicacbonyl là
thảo luận trong Chương 26. Nếu bạn
đã đọc Chương 28 rồi bạn
nên biết rằng như vậy
phản ứng là một cách tuyệt vời
của việc tạo ra 1,5-chức năng
Các hợp chất.
762
2069_Book.indb 762
12/12/2011 8:43:49 CH
Trang 63
xeton) trong ketodiester. Cuối cùng, chất men rất dễ hình thành sẽ chuyển sang vòng khác
xeton.
H 2N
Tôi
CO 2 t -Bu
O
O
MeO 2 C
Tôi
CO 2 Tôi
MeO 2 C
Tôi
MeO 2 C
N
H
Tôi
CO 2 t -Bu
O
N
H
Tôi
Tôi
MeO 2 C
CO 2 t -Bu
+
Sự tổng hợp pyrrole này đủ quan trọng để được đặt tên cho người phát minh ra nó — nó là
Tổng hợp pyrrole Knorr. Bản thân Knorr đã tạo ra một giàn hỏa tương đối đơn giản hơn một cách hiệu quả đáng kể
phản ứng. Xem liệu bạn có thể tìm ra những gì đang xảy ra ở đây không.
O
Tôi
CO 2 Et
N
H
Tôi
CO 2 Et
Tôi
EtO 2 C
1. 0,5 × NaNO 2 , HOAc
2. 0,5 × Zn, HOAc
87% năng suất
Tên cho tổng hợp dị vòng
Các tổng hợp dị vòng tiêu chuẩn có xu hướng có tên liên quan đến chúng và đơn giản là không đáng để học những
những cái tên. Rất ít nhà hóa học sử dụng bất kỳ nhà hóa học nào nhưng nổi tiếng nhất trong số đó: chúng ta sẽ đề cập đến quá trình tổng
hợp pyrrole Knorr, Hantzsch
tổng hợp pyridine, và tổng hợp Fischer và Reissert indole. Chúng tôi không đề cập đến việc tổng hợp các furan từ
Các hợp chất 1,4-dicarbonyl được gọi là tổng hợp Feist-Benary, và có nhiều hợp chất khác như thế này. Nếu bạn thực sự
quan tâm đến những tên khác này, chúng tôi khuyên bạn nên tham khảo một cuốn sách chuyên môn về hóa học dị vòng.
Cách tạo pyridin: tổng hợp pyridin Hantzsch
Ý tưởng ghép hai keto-este với nhau bằng một nguyên tử nitơ cũng có tác dụng đối với pyri-
ngoại trừ việc cần thêm một nguyên tử cacbon. Chất này được cung cấp dưới dạng một aldehyde và
một sự khác biệt quan trọng khác là nguyên tử nitơ được thêm vào như một nucleophile thay vì
hơn một electrophin. Đây là những đặc điểm của quátrình tổng hợp Hantzsch pyridine . Đây là một
phản ứng bốn thành phần từ nguyên liệu ban đầu đơn giản.
O
R
CO 2 Et
EtO 2 C
N
R
CO 2 Et
EtO 2 C
O
O
H
Hantzsch
pyridine
sự tổng hợp
NH 3
Bạn khó có thể hiểu được lý do đằng sau phản ứng này từ sơ đồ đó
hãy cùng khám phá chi tiết. Sản phẩm của phản ứng thực sự là dihydropyridin,
phải được oxy hóa thành pyridin bằng thuốc thử như HNO3 , Ce (IV), hoặc quinon.
Phản ứng được thực hiện rất đơn giản bằng cách trộn các thành phần theo đúng tỷ lệ
trong etanol. Sự có mặt của nước không làm hỏng phản ứng và amoniac, hoặc một số được thêm vào
amin, đảm bảo độ pH hơi kiềm cần thiết. Bất kỳ aldehyde nào cũng có thể được sử dụng, ngay cả form-
aldehyde, và sản lượng của tinh thể dihydropyridin thường rất tốt.
O
R
CO 2 Et
EtO 2 C
O
O
H
N
H
R
CO 2 Et
EtO 2 C
pH 8,5
dihydropyridine
NH 3
EtOH
N
R
CO 2 Et
EtO 2 C
[O]
pyridine
Arthur Hantzsch, 1857–1935,
'nhà hóa học lập thể rực lửa' của
Leipzig, nổi tiếng nhất với
công việc anh ấy đã làm với Werner tại
ETH ở Zurich vào năm 1890
anh ấy đề nghị rằng oximes có thể
tồn tại ở dạng cis và trans.
CÁCH LÀM PYRIDINES: TỔNG HỢP PYRIDINE HANTZSCH
763
2069_Book.indb 763
12/12/2011 8:43:51 CH
Trang 64
Phản ứng này là một phần ấn tượng của sự nhận biết phân tử bởi các phân tử nhỏ và ghi
có một cơ chế chi tiết là một liên doanh táo bạo. Chúng ta có thể thấy rằng một số sự kiện nhất định phải xảy ra,
nhưng chúng xảy ra theo thứ tự nào là một vấn đề phỏng đoán. Amoniac phải tấn công
nhóm xeton, nhưng nó thích tấn công aldehyde electrophin hơn, vì vậy đây có thể là
không phải là bước đầu tiên. Enol hoặc enolat của keto-este phải tấn công anđehit (hai lần!) Vì vậy hãy
chúng tôi bắt đầu ở đó.
R
EtO 2 C
O
O
H
EtO 2 C
O
O
R
H
EtO 2 C
O
OH
R
EtO 2 C
O
R
Sản phẩm cộng này ở trạng thái cân bằng với enolat ổn định từ keto-este và loại bỏ
bây giờ cho một hợp chất cacbonyl không no. Hóa học như vậy được liên kết với aldol
các phản ứng chúng ta đã thảo luận trong Chương 26. Enone mới có hai nhóm cacbonyl ở một đầu
của liên kết đôi và do đó là chất chấp nhận Michael rất tốt (Chương 25). Một giây
phân tử enolat thực hiện một phép cộng liên hợp để hoàn thành bộ xương cacbon của mol-
nhỏ xíu. Bây giờ amoniac tấn công một trong hai xeton và chuyển sang chu kỳ khác. Như
xeton có tính điện ái cao hơn este nên người ta cho rằng amoniac sẽ thích
phản ứng ở đó.
EtO 2 C
O
R
CO 2 Et
O
EtO 2 C
O
R
O
CO 2 Et
EtO 2 C
O
R
O
CO 2 Et
N
H
R
CO 2 Et
EtO 2 C
dihydropyridine
NH 3
Quá trình oxy hóa cần thiết diễn ra dễ dàng vì sản phẩm có mùi thơm và vì nitro-
nguyên tử gen có thể giúp đẩy nguyên tử hydro và cặp electron của nó ra khỏi vị trí 4. Nếu
chúng tôi sử dụng quinon làm chất oxy hóa, cả hai hợp chất đều trở nên thơm trong cùng một bước.
N
H
CO 2 Et
EtO 2 C
R
H
O
O
Cl
CN
CN
Cl
N
R
CO 2 Et
EtO 2 C
H
N
R
CO 2 Et
EtO 2 C
O
OH
Cl
CN
CN
Cl
H
HO
OH
Cl
CN
CN
Cl
–H
Nguyên tử H chuyển với
các electron liên kết của nó
dihydropyridine
DDQ: dichloro
dicyanoquinone
vòng benzen thơm hình thành
vòng pyridin thơm hình thành
Để tóm tắt lại cơ chế này, những điều cần thiết là:
• phản ứng aldol giữa aldehyde và keto-ester
• Michael (liên hợp) bổ sung vào enone
• bổ sung amoniac vào một xeton
• vòng quay của imine hoặc men thành xeton khác
mặc dù một số bước có thể xảy ra theo thứ tự khác.
Sự tổng hợp pyridine Hantzsch là một khám phá cũ (1882) đã trở nên nổi tiếng
vào những năm 1980 với sự phát hiện ra rằng chất trung gian dihydropyridine được điều chế từ
anđehit thơm là chất ngăn chặn kênh canxi và do đó thuốc có giá trị
bệnh tim với tác dụng hữu ích đối với chứng đau thắt ngực và tăng huyết áp.
Hantzsch pyridine tổng hợp
■ Chúng tôi sẽ trình chiếu trong Chương 42
mà Thiên nhiên sử dụng liên quan
dihydropyridin làm giảm
các tác nhân trong sinh vật.
quá trình oxy hóa quinon của
dihydropyridines
764
2069_Book.indb 764
12/12/2011 8:43:52 PM
Trang 65
N
H
CO 2 Et
EtO 2 C
O
CO 2 Et
EtO 2 C
O
O
H
R
R
pH 8,5
kênh canxi
thuốc chẹn cho
bệnh tim
các chất thay thế khác nhau
ở các vị trí khác nhau
NH 3
EtOH
Càng xa càng tốt. Nhưng nó cũng trở nên rõ ràng rằng các loại thuốc tốt nhất là không đối xứng — một số trong một
cách thông thường như felodipine nhưng một số nghiêm trọng hơn như amlodipine của Pfizer. Lúc đầu
Có vẻ như việc tổng hợp Hantzsch rất đơn giản và thuận tiện không thể được sử dụng cho
các hợp chất này.
N
H
CO 2 Et
MeO 2 C
Cl
Cl
N
H
CO 2 Et
MeO 2 C
Cl
O
NH 3
Ph
S
O
OO
felodipine
amlodipine
Rõ ràng, cần có một sửa đổi trong đó một nửa phân tử được lắp ráp trước. Solu-
tion nằm trong công việc ban đầu của Robinson, người đã tạo ra những men đầu tiên từ keto-este và
các amin. Một nửa của phân tử được tạo ra từ một men và nửa còn lại từ một lá
enone tổng hợp vô hạn. Chúng ta có thể sử dụng felodipine như một ví dụ đơn giản.
N
H
CO 2 Et
MeO 2 C
Cl
Cl
H 2N
CO 2 Et
MeO 2 C
Cl
Cl
O
MeO 2 C
O
CHO
Cl
Cl
O
CO 2 Et
felodipine
căn cứ
NH 3
Các tổng hợp khác của pyridin
Quá trình tổng hợp Hantzsch tạo ra một pyridin bị khử nhưng có nhiều lần tổng hợp đi
trực tiếp đến pyridin. Một trong những cách đơn giản nhất là sử dụng hydroxylamine (NH2 OH) thay vì ammo-
nia như nucleophile. Phản ứng với 1,5-diketone tạo ra dihydropyridine nhưng sau đó là nước
bị mất và không cần quá trình oxy hóa.
R1
OO
R2
H 2 N OH
N
OH
R2
R1
H
H
N
R2
R1
HCl
EtOH
H
Ví dụ dưới đây cho thấy 1,5-diketones này có thể nhanh chóng được tạo ra bởi Mannich
(Chương 26) và Michael (Chương 25) phản ứng. Pyridine của chúng tôi có nhóm thế phenyl và
một vòng bão hòa hợp nhất. Đầu tiên, chúng ta phải ngắt kết nối với 1,5-diketone.
Các thuốc này ức chế ion Ca 2+
vận chuyển qua màng tế bào
và thư giãn các mô cơ selec-
chăm chỉ mà không ảnh hưởng đến
hoạt động của trái tim. Họ cho phép
cao huyết áp
giảm. Pfizer amlodipine
(Istin ™ hoặc Norvasc ™) là một
thuốc quan trọng.
CÁCH LÀM PYRIDINES: TỔNG HỢP PYRIDINE HANTZSCH
765
2069_Book.indb 765
12/12/2011 8:43:53 PM
Trang 66
N
Ph
OO
Ph
H 2 N OH
2×C–N
1
2
4
5
3
+
Sự ngắt kết nối tiếp tục cho thấy một xeton và một enone. Có một sự lựa chọn ở đây và cả hai đều thay đổi-
người bản xứ sẽ hoạt động tốt.
OO
Ph
OO
Ph
OO
Ph
a
b
b
a
Sẽ thuận tiện khi sử dụng các sản phẩm amin của phản ứng Mannich ('Các bazơ Mannich') để thay thế
của xeton không bão hòa phản ứng rất mạnh và chúng tôi sẽ tiếp tục với ngắt kết nối 'a'.
O
Ph
O
Ph
Tôi 2 N
O
Ph
sự loại bỏ
Mannich
+
Tôi 2 NH
CH 2 O
Việc tổng hợp cực kỳ dễ dàng. Đế Mannich ổn định được làm nóng đơn giản với
xeton khác để tạo ra 1,5-diketone cao. Xử lý điều đó bằng muối HCl của
NH 2 OH trong EtOH cho pyridin trực tiếp, cũng cho năng suất tốt.
O
Ph
Tôi 2 N
O
OO
Ph
N
Ph
H 2 N OH
+
HCl
EtOH
160 ° C
100% năng suất
94% năng suất
Một tuyến đường trực tiếp khác, như chúng ta sẽ chứng minh bây giờ, dẫn đến pyridones. Những com-
pound là cơ sở cho sự thay thế nucleophin trên vòng (Chương 29). Chúng tôi chọn một
ví dụ đặt một nitrile ở vị trí 3. Điều này rất có ý nghĩa vì vai trò của nicotin-
amide trong các sinh vật (Chương 42) làm cho những sản phẩm như vậy trở nên thú vị khi tạo ra. Aldol discon-
nection of a 3-cyano pyridone giúp chúng ta đi đúng đường. Nếu bây giờ chúng ta ngắt kết nối C-N
tạo thành lớp men ở phía bên kia của vòng, chúng ta sẽ phơi bày những nguyên liệu ban đầu thực sự.
Cách tiếp cận này khác thường ở chỗ nguyên tử nitơ là nitơ pyridin không
được thêm vào dưới dạng amoniac nhưng đã có trong phân tử xyanoacetamit.
N
H
R
CN
O
N
H
R
CN
O
O
aldol
H 2N
R
CN
O
O
O
C–N
tráng men
cyanoacetamide
+
Xeto-aldehyde có thể được tạo ra bằng cách ngưng tụ este Claisen đơn giản (Chương 26) bằng cách sử dụng
enolat của metyl xeton với etyl fomat (HCO 2 Et) làm chất điện li. Nó thật ra
tồn tại dưới dạng enol bền, giống như rất nhiều hợp chất 1,3-dicacbonyl (Chương 20).
R
O
O
R
O
O
H
H
R
O
O
H
EtO
Claisen
etyl fomat
+
enol ổn định
Trong quá trình tổng hợp, sản phẩm của quá trình ngưng tụ este Claisen thực sự là anion enolat
của keto-aldehyde và chất này có thể được kết hợp trực tiếp mà không cần phân lập với xyano-
axetamit để cho pyridon trong cùng một bình.
N
NH 2
O
nicotinamide
766
2069_Book.indb 766
12/12/2011 8:43:55 CH
Trang 67
R
O
R
O
O
H 2N
CN
O
N
H
R
CN
O
+
HCO 2 Et
NaOEt
Điều xảy ra ở đây là hai hợp chất phải trao đổi proton (hoặc chuyển đổi enolat
nếu bạn thích) trước khi phản ứng aldol xảy ra. Vòng tuần hoàn có thể xảy ra tiếp theo đến C – N
hình thành liên kết và cuối cùng, sự khử nước buộc phải tạo ra ankenZ.
R
O
O
H 2N
CN
O
R
O
O
H 2N
CN
O
R
OH
OH 2 N
CN
O
N
H
R
CN
O
OH
N
H
R
CN
O
+
+
Khi lập kế hoạch tổng hợp pyrrole hoặc pyridin từ hợp chất dicarbonyl, hãy xem xét-
có thể xảy ra biến đổi trạng thái oxi hóa. Trạng thái oxy hóa được chọn để tạo thêm
việc ngắt kết nối của khung carbon dễ dàng nhất có thể. Bây giờ chúng ta có thể thấy chúng giống nhau như thế nào
các nguyên tắc có thể được áp dụng cho pyrazol và pyridazin.
Pyrazoles và pyridazin từ hydrazine và
hợp chất dicarbonyl
Sự ngắt kết nối của pyridazin cho thấy một phân tử hydrazine và 1,4-diketone với
điều kiện là, cũng như với pyridin, sản phẩm sẽ là dihydropyrazin và quá trình oxy hóa sẽ
cần thiết để cho hợp chất thơm. Như với pyridin, chúng tôi muốn tránh đôicis
vấn đề trái phiếu.
N
N
R
R
O
O
R
R
NH 2
H 2N
O
O
R
R
2 × C–
F
N
GI
1
4
Ví dụ, chúng ta có thể lấy thuốc diệt cỏ bông do Cyanamid sản xuất. Loại bỏ trực tiếp
hydrazine sẽ yêu cầu một liên kết đôi cis có vấn đề trong nguyên liệu ban đầu.
N
N
OMe
F3C
O
O
OMe
F3C
Thuốc trừ cỏ bông xanh
2×C–N
từ chối cis anken làm nguyên liệu ban đầu
Nếu chúng ta loại bỏ liên kết đôi trước, một hợp chất đơn giản hơn nhiều sẽ xuất hiện. Lưu ý rằng đây là một
ketoester chứ không phải là diketone.
N
N
OMe
F3C
O
O
OMe
F3C
FGI
Cyanamid
bông
thuốc diệt cỏ
2×C–N
Khi hydrazine được thêm vào keto-ester, imine được hình thành với xeton nhưng acyl hóa
xảy ra ở phần cuối của este để tạo ra một amit chứ không phải là imino-este mà chúng tôi đã thiết kế.
■ Nếu mất nước xảy ra trước,
chỉ có anken Z mới có thể tuần hoàn
và sản phẩm chính,
E anken, sẽ bị lãng phí.
■ Thuốc diệt cỏ diệt cỏ dại ở
cây bông hơn là
cây bông tự nó!
PYRAZOLES VÀ PYRIDAZINES TỪ CÁC HỢP CHẤT HYDRAZINE VÀ DICARBONYL
767
2069_Book.indb 767
12/12/2011 8:43:57 PM
Trang 68
O
O
OMe
F3C
H 2 N NH 2
N
H
N
O
F3C
EtOH, H 2 O
Sự thơm với brom tạo ra pyridazolon thơm bằng cách brom hóa và dehydro-
bromination và bây giờ chúng tôi gọi các phản ứng thay thế nucleophilic được giới thiệu trong
Chương 29. Đầu tiên chúng ta tạo clorua bằng POCl 3 và sau đó chuyển vị bằng metanol.
N
H
N
O
F3C
N
N
Cl
F3C
Br 2
HOAc
POCl 3
MeO
MeOH
TM
Các pyrazol vòng năm ghi nhớ thậm chí còn đơn giản hơn vì nguyên liệu ban đầu là một cacbonyl 1,3-di
hợp chất có sẵn từ quá trình ngưng tụ aldol hoặc este Claisen.
N
N
H
R1
R2
H 2 N NH 2
O
O
R1
R2
một pyrazole
imine
tráng men
2×C–N
hydrazine
1
3
+
Hóa học xuất hiện trên các tiêu đề — Viagra
Năm 1998, hóa học đột nhiên xuất hiện trên các phương tiện truyền thông một cách đặc biệt. Bình thường không phải là một
yêu thích TV hoặc báo chí, hóa học đã tạo ra một câu chuyện với tất cả các thành phần phù hợp—
tình dục, sự lãng mạn, sự khéo léo của con người — và tất cả là do pyrazole. Trong quá trình tìm kiếm một loại thuốc tim,
Pfizer đã phát hiện ra một hợp chất cho phép những người đàn ông bất lực có cuộc sống tình dục tích cực. Họ đã gọi
nó Viagra. Phân tử chứa một sulfonamit và một vòng benzen cũng như phần
chúng tôi quan tâm nhất — một hệ dị vòng thơm hai vòng của pyrazole được hợp nhất với pyrimidine.
Chúng ta sẽ thảo luận chi tiết cách Pfizer tạo ra phần này của phân tử và chỉ phác thảo phần còn lại.
Sulfonamit có thể được tạo ra từ axit sulfonic có thể được thêm vào vòng benzen bằng cách
sự sunfonat hóa thơm electrophin (Chương 21).
HN
N
N
N
EtO
S
N
N
Tôi
O
O
O
Tôi
HN
N
N
N
EtO
O
Tôi
2. C — S
1. S — N
sulfonamide
thơm
electrophilic
thay thế
2
1
Kiểm tra những gì còn lại cho thấy rằng nguyên tử cacbon trong các dị vòng bên cạnh ben-
vòng zene (được đánh dấu bằng một đốm màu da cam) ở mức oxy hóa của một axit cacboxylic. Do đó, nếu,
chúng ta ngắt cả hai liên kết C – N với nguyên tử này, chúng ta sẽ có hai nguyên liệu ban đầu đơn giản hơn nhiều.
HN
N
N
N
EtO
O
Tôi
H 2N
CO 2 H
H 2N
N
N
EtO
O
Tôi
+
2×C—N
1,1-diX
amidine
HN
N
N
EtO
S
N
N
Tôi
O
O
O
Tôi
Viagra:
Điều trị của Pfizer dành cho nam giới
rối loạn cương dương
vòng benzen
sulfonamide
thơm
dị vòng
Nhẫn
768
2069_Book.indb 768
12/12/2011 8:43:59 PM
Trang 69
Axit thơm có sẵn và chúng ta chỉ cần xem xét pyrazole (pyrazole lõi
vòng màu đen trong sơ đồ). Nhóm amin thơm có thể được đưa vào bằng cách nitrat hóa và khử
tion, và amit có thể được tạo ra từ este tương ứng. Điều này để lại một bộ xương carbon,
mà phải được thực hiện bằng cách tổng hợp vòng.
H 2N
H 2N
N
N
O
Tôi
RO
O2N
N
N
O
Tôi
RO
N
N
O
Tôi
C–N
amide
FGI
thơm
electrophilic
thay thế
C–N
Theo các phương pháp chúng tôi đã thiết lập cho đến nay trong chương này, chúng tôi có thể loại bỏ hydra-
phần zine để lộ ra hợp chất 1,3-dicacbonyl. Trên thực tế, đây là một hợp chất tricarbonyl, một
diketo-ester, vì este đã có mặt và nó chứa 1,2-, 1,3- và 1,4-dicarbonyl
các mối quan hệ. Quá trình tổng hợp đơn giản nhất là bằng cách ngưng tụ este Claisen và chúng tôi chọn
ngắt kết nối để electrophile là một diester phản ứng (oxalat) không thể tạo ra. Các
khi đó chỉ có sự kiểm soát cần thiết trong quá trình tạo xeton.
RO
N
N
O
Tôi
RO
O
O
O
RO
O
O
O
HOẶC LÀ
3
+
1,3-diCO
Claisen
ngưng tụ
tính quy luật
của sự tạo hóa
phải được kiểm soát
đối xứng,
phản ứng, và
không thể enolize
1
2
2×C—N
2
Quá trình ngưng tụ este Claisen cho ra sản phẩm phù hợp chỉ bằng cách xử lý với bazơ. Các
lý do cho điều này được thảo luận trong Chương 26. Sau đó, chúng tôi đã lên kế hoạch điều trị keto-diester
với metylhydrazin nhưng có nghi ngờ về tính ổn định của phản ứng này —
xeton có tính điện ly cao hơn este được, nhưng xeton nào sẽ bị tấn công bởi
nguyên tử nitơ nào?
O
O
EtO 2 C
O
H 2 N NHMe
căn cứ
?
(CO 2 Et) 2
Chúng ta đã thấy giải pháp cho vấn đề này trong Chương 29. Nếu chúng ta sử dụng đối xứng
hydrazine, chúng ta có thể giải quyết vấn đề chọn lọc bằng cách alkyl hóa. Dimetyl sunfat hóa ra
để trở thành thuốc thử tốt nhất.
Pr
O
EtO 2 C
O
H 2 N NH 2
N
N
EtO 2 C
H
Pr
N
N
HO 2 C
Tôi
Pr
pyrazole
axit
71% năng suất
H 2O
62% năng suất
1. (MeO) 2 SO 2
2. NaOH / H 2 O
Axit pyrazole ổn định từ quá trình thủy phân este này là chất trung gian quan trọng trong Viagra
sản xuất. Nitrat chỉ có thể xảy ra ở một vị trí tự do còn lại và sau đó là amit
hình thành ation và sự khử hoàn thành quá trình tổng hợp amino pyrazole amide sẵn sàng để lắp ráp-
bly thành Viagra.
N
N
HO 2 C
Tôi
Pr
O2N
N
N
Tôi
Pr
O2N
H 2N
O
N
N
Tôi
Pr
H 2N
H 2N
O
1. SOCl 2
2. NH 4 OH
42% năng suất
từ
pyrazole
axit
Pd / C
HNO 3
H 2 SO 4
H2
■ Quá trình alkyl hóa có tính chọn lọc
bởi vì nitơ metyl hóa
phải trở thành giống pyrrole
nguyên tử nitơ và phân tử
thích liên hợp dài nhất
hệ thống liên quan đến nitơ đó
và este.
N
N
Tôi
Pr
EtO
O
cặp đơn lẻ được phân định vị trí
vào nhóm cacbonyl este
PYRAZOLES VÀ PYRIDAZINES TỪ CÁC HỢP CHẤT HYDRAZINE VÀ DICARBONYL
769
2069_Book.indb 769
12/12/2011 8:44:02 PM
Trang 70
Phần còn lại của tổng hợp có thể được tóm tắt rất ngắn gọn vì nó chủ yếu liên quan đến vật chất
ngoài phạm vi của chương này. Bạn có thể muốn nhận thấy việc xây dựng
vòng dị vòng thứ hai là — sự tấn công nucleophin của nguyên tử nitơ của một amit vào
cacbonyl của một loại khác chắc chắn sẽ không xảy ra trừ khi sản phẩm là chất thơm
dị vòng.
N
N
Tôi
Pr
H 2N
H 2N
O
Cl
EtO O
N
N
Tôi
Pr
N
H
H 2N
O
EtO
O
HN
N
N
N
EtO
O
Tôi
Pr
HN
N
Tôi
HN
N
N
N
EtO
O
Tôi
Pr
S
N
N
Tôi
O
O
+
pyridine
88% năng suất
81% năng suất
1. ClSO 2 OH
2.
Viagra
88% năng suất
NaOH
EtOH
Pyrimidine có thể được tạo ra từ 1,3-dicarbonyl
hợp chất và amidine
Trong Chương 29, chúng ta đã gặp một số hợp chất cản trở quá trình chuyển hóa axit folic và được sử dụng như
các chất kháng khuẩn. Một trong số chúng là trimethoprim và nó chứa một vòng pyrimidine (màu đen
trên sơ đồ). Chúng ta sẽ xem xét tổng hợp của nó một cách ngắn gọn vì chiến lược được sử dụng là
ngược lại với cách sử dụng với vòng pyrimidine trong Viagra. Ở đây chúng tôi ngắt kết nối một phân tử của
guanidine từ hợp chất 1,3-dicacbonyl.
N
N
OMe
MeO
MeO
NH 2
NH 2
NH
H 2N
OMe
MeO
MeO
NH 2
NH 2
O
O
H
trimethoprim
2×C–N
guanidine
+
1
3
Hợp chất 1,3-đicacbonyl là sự kết hợp của một anđehit và một amit nhưng rất
tương tự như một este malonic, vì vậy chúng ta có thể nghĩ đến việc tạo ra hợp chất này bằng cách alkyl hóa
enolat ổn định (Chương 25) với benzylic bromua thuận tiện.
OMe
MeO
MeO
OEt
O
O
EtO
OMe
MeO
MeO
OEt
O
O
EtO
Br
FGI
enolate
alkyl hóa
+
770
2069_Book.indb 770
12/12/2011 8:44:03 CH
Trang 71
Quá trình alkyl hóa hoạt động tốt nhưng hóa ra sẽ tốt hơn nếu thêm anđehit như một chất điện phân
(xem sự tổng hợp pyridon trên trang 766) thay vì cố gắng khử một este thành một anđehit. Các
este khác đã ở mức oxi hóa thích hợp.
CO 2 Et
EtO 2 C
CO 2 Et
EtO 2 C
OMe
MeO
MeO
CO 2 Et
OMe
MeO
MeO
1. NaH
2. ArCH 2 Br
DMSO
NaCl
Ngưng tụ với etyl fomat (HCO 2 Et) và tuần hoàn với guanidine tạo ra pyrimi-
hệ thống vòng dine nhưng có OH thay vì nhóm amin cần thiết. Nucleo philic thơm
thay thế kiểu pyridone từ Chương 29 cho trimethoprim.
CO 2 Et
OMe
MeO
MeO
OH
NH
H 2N
NH 2
Ar
N
N
NH 2
OH
Ar
N
N
NH 2
NH 2
EtO
guanidine
1. POCl 3
2. NH 3
trimethoprim
HCO 2 Et
Các nucleophile không đối xứng dẫn đến các câu hỏi về tính chọn lọc
Việc tổng hợp các thiazol đặc biệt thú vị vì có vấn đề về tính điều chỉnh. Nếu
chúng tôi thử hai chiến lược chúng tôi vừa sử dụng cho pyrimidine, chiến lược đầu tiên yêu cầu phản ứng
của một dẫn xuất axit cacboxylic với một men đặc biệt nhất cũng là một thioenol. Điều này không
không giống như một hợp chất ổn định.
N
S
R1
R2
R3
HS
H 2N
R2
R3
R1
O
X
một thiazole
C – N và C – S
cacboxylic
dẫn xuất axit
men chính không ổn định
thioenol không ổn định
Giải pháp thay thế là ngắt liên kết C – N và C – S ở phía bên kia của dị
các nguyên tử. Ở đây chúng ta phải cẩn thận với những gì chúng ta đang về nếu không chúng ta sẽ nhận được trạng thái oxy hóa sai. Chúng tôi
sẽ làm điều đó từng bước để đảm bảo. Chúng ta có thể bù nước cho liên kết đôi theo hai cách. Chúng ta có thể
trước tiên hãy thử đặt nhóm OH bên cạnh nitơ.
N
S
R1
R2
R3
N
S
R1
R2
R3
OH
R1
NH
SH
R3
R2
O
Br
bù nước
C – N và C – S
+
Hoặc chúng ta có thể bù nước theo cách khác, đặt nhóm OH bên cạnh nguyên tử lưu huỳnh,
và ngắt kết nối theo cách tương tự. Trong cả hai trường hợp, chúng tôi yêu cầu một nguyên tử carbon electrophin ở
mức oxy hóa rượu và một ở mức oxy hóa aldehyde hoặc xeton. Nói cách khác, chúng tôi
cần một α-haloketone.
N
S
R1
R2
R3
N
S
R1
R2
R3
R1
NH
SH
R3
R2
Br
O
OH
bù nước
C – N và C – S
+
■ Lưu ý việc sử dụng NaCl
phương pháp khử cacbon
(Chương 25, tr. 597).
UNSYMMETRICAL NUCLEOPHILES DẪN ĐẾN CÂU HỎI LỰA CHỌN
771
2069_Book.indb 771
12/12/2011 8:44:04 CH
Trang 72
Nucleophile giống nhau trong cả hai trường hợp và nó là một phân tử trông kỳ lạ. Đó là, cho đến khi
chúng tôi nhận ra rằng nó chỉ là một chất đồng phân của một thioamit. Khác xa với kỳ lạ, thioamit nằm trong số
một số ít dẫn xuất thiocarbonyl ổn định và có thể dễ dàng tạo ra từ các amit thông thường với
P 2 S 5 hoặc thuốc thử của Lawesson.
R1
NH
SH
R1
NH 2
S
R1
NH 2
O
thioamide
P2S 5
Vì vậy, câu hỏi còn lại duy nhất là: khi thioamit kết hợp với α-haloketon, thì
nguyên tử nucleophin (N hoặc S) tấn công xeton, và nguyên tử nào (N hoặc S) tấn công alkyl hal-
lý tưởng? Các nhóm cacbonyl là những chất điện li 'cứng' - các phản ứng của chúng chủ yếu mang điện tích
và do đó chúng phản ứng tốt nhất với nucleophile cơ bản (Chương 10). Alkyl halogenua 'mềm'
electrophin — phản ứng của chúng chủ yếu nằm dưới sự kiểm soát quỹ đạo biên giới và chúng phản ứng tốt nhất
với các hạt nhân không tích điện lớn từ các hàng dưới của bảng tuần hoàn. Xeton
phản ứng với nitơ và ankyl halogenua với lưu huỳnh.
R1
NH
SH
R3
R2
O
Br
N
S
R1
R2
R3
+
sự kết hợp cứng / khó
kết hợp mềm / mềm
Fentiazac, một loại thuốc chống viêm không steroid, là một ví dụ đơn giản. Ngắt kết nối
cho thấy rằng chúng ta cần thiobenzamide và một α-haloketone dễ tạo ra (dễ dàng tạo ra vì
xeton chỉ có thể tạo ra ở mặt này — xem Chương 20).
N
S
CO 2 H
Cl
NH 2
S
O
Br
Cl
CO 2 H
fentiazac
C – N và C – S
+
Quá trình tổng hợp liên quan đến việc đun nóng hai hợp chất này với nhau và thiazole chính xác
hình thành dễ dàng với các liên kết đôi tìm được vị trí thích hợp của chúng trong sản phẩm — cách duy nhất
vị trí cho một dị vòng thơm ổn định.
Isoxazol được tạo ra từ hydroxylamine hoặc bằng cách nạp chu kỳ
Hai con đường chính để tổng hợp isoxazol là (a) sự tấn công của hydroxylamine
(NH 2 OH) trên diketon và (b) phản ứng của oxit nitril được gọi là phản ứng tải tuần hoàn 1,3 lưỡng cực.
Do đó, chúng hình thành mối liên hệ giữa chiến lược mà chúng ta đã thảo luận (chu trình của một hạt nhân-
phile với hai dị nguyên tử và một hợp chất có hai nguyên tử cacbon điện li) và
chiến lược tiếp theo — các phản ứng giảm tải theo chu kỳ.
TRÊN
R1
R3
R2
R1
R3
O
O
R2
H 2 N OH
chiến lược 1
TRÊN
R1
R3
R2
R1
KHÔNG
R2
R3
1,3-lưỡng cực
sự thay đổi chu kỳ
+
chiến lược 2
hydroxylamine
oxit nitrile
Các isoxazol đơn giản đối xứng dễ dàng được tạo ra bằng con đường hydroxylamine. Nếu R1 = R 3 , chúng ta
có 1,3-diketone đối xứng và dễ chuẩn bị làm nguyên liệu ban đầu. R2 trung tâm
nhóm có thể được chèn bằng cách alkyl hóa enolat bền của diketon (Chương 25).
Cấu trúc của Lawesson's
thuốc thử là trên p. 759.
■ Chúng tôi sẽ bao gồm các chuyến đi theo chu kỳ
chi tiết trong Chương 34 — trên thực tế
bạn đã gặp một ví dụ rồi
trong chương cuối cùng: Diels–
Phản ứng cũ hơn (trang 739) cũng là một
sự thay đổi chu kỳ. Các chu kỳ tải
ở đây liên quan đến một 1,3-lưỡng cực và
tạo thành một vòng năm ghi nhớ, bởi một
cơ chế tuần hoàn liên quan đến sáu
các electron.
R1
R1
O
O
R2
H 2 N OH
TRÊN
R1
R1
R2
772
2069_Book.indb 772
12/12/2011 8:44:05 PM
Trang 73
Khi R 1 ≠ R 3 , chúng ta có hợp chất dicarbonyl không đối xứng và chúng ta phải chắc chắn rằng
chúng ta biết phản ứng sẽ tiến hành theo vòng nào. Càng nhiều nucleophilic cuối NH2 OH
sẽ tấn công nhóm cacbonyl điện li hơn. Rõ ràng là càng nhiều nucleophilic
cuối NH 2 OH sẽ là nguyên tử nitơ nhưng điều đó phụ thuộc vào pH của dung dịch. Bình thường,
hydroxylamine được cung cấp dưới dạng muối hydrochloride kết tinh và một số loại bazơ được thêm vào
để cung cấp cho nucleophile. P K a s có liên quan được hiển thị trong lề. Các cơ sở như pyridine hoặc
natri axetat tạo ra một số NH 2 OH trung tính phản ứng với sự có mặt của ít phản ứng hơn
cation tive, nhưng các bazơ như NaOEt tạo ra anion. Phản ứng của xeto-anđehit với
hydroxylamin đệm axetat thường cung cấp cho isoxazol khỏi sự tấn công của nitơ vào alde-
hyde như mong đợi.
R1
H
O
O
R2
TRÊN
H
R1
R2
NH 2 OH · HCl
NaOAc
Việc sửa đổi electrophile cũng có thể thành công. Phản ứng của hydroxylamine với
1,2,4-diketo-ester thường tạo ra isoxazole khỏi sự tấn công của nitơ ở phản ứng mạnh hơn
nhóm xeto bên cạnh este.
R1
CO 2 Et
O
O
R2
TRÊN
CO 2 Et
R1
R2
NH 2 OH · HCl
NaOAc
Một minh chứng rõ ràng về tính chọn lọc đến từ các phản ứng của bromoenon. Không phải vậy
ngay lập tức rõ ràng đầu nào của electrophin phản ứng mạnh hơn nhưng các phản ứng cho chúng ta biết
câu trả lời.
Tôi
Ph
O
Br
TRÊN
Ph
Tôi
TRÊN
Tôi
Ph
NH 2 OH · HCl
NH 2 OH · HCl
NaOEt
K 2 CO 3
không bị tước đoạt
deprotonated
Phương pháp thay thế cho isoxazol dựa trên phản ứng của oxit nitril với các alkyne.
Chúng ta sẽ thấy trong Chương 34 rằng có hai con đường tốt cho các hợp chất phản ứng này,
Loại bỏ của chloroximes hoặc sự mất nước của nitroalkanes.
R1
SỐ 2
R1
NOH
R1
NOH
Cl
R1
KHÔNG
Ph 3 P, CHẾT
oxit nitrile
hoặc PhNCO
Cl 2
Et 3 N
Một vài oxit nitrile đủ bền để bị cô lập (những oxit có tính rút điện tử hoặc
ví dụ, các nhóm thế có tính liên hợp cao) nhưng hầu hết được điều chế với sự có mặt của
alkyne bằng một trong những phương pháp này vì nếu không chúng sẽ dime hóa nhanh chóng. Cả hai phương pháp của
tạo thành các oxit nitril tương thích với các phản ứng nhanh chóng của chúng với các ankin. Với aryl
alkynes phản ứng thường sạch và có tính chọn lọc.
R1
KHÔNG
N
N
O
R1
R1
O
một vài
giờ
R1
KHÔNG
Ph
TRÊN
R1
Ph
sự đime hóa:
Phản ứng tạo thành vòng năm ghi nhớ trong một bước duy nhất: nó là một phản ứng tải theo chu kỳ, trong đó
alkyne đang sử dụng HOMO của nó để tấn công LUMO của oxit nitrile (xem Chương 34 để biết
giải trình). Nếu ankin có nhóm rút điện tử, hỗn hợp các đồng phân là usu-
đồng minh được hình thành dưới dạng HOMO của oxit nitrile cũng tấn công LUMO của alkyne.
Các phản ứng nội phân tử thường sạch sẽ không phụ thuộc vào hướng điện tử được ưu tiên nếu
H 2 N OH
H 3 N OH
H 2NO
pKa6
không hoạt động
phản ứng
rất phản ứng
trạng thái thay đổi của hydroxylamine
với pH: càng nhiều nucleophilic
nguyên tử được đánh dấu bằng màu đen
p K a 13
sự hình thành oxit nitrile
nitrile oxit tuần hoàn
ISOXAZOLES ĐƯỢC LÀM TỪ HYDROXYLAMINE HOẶC BẰNG CYCLOADDITION
773
2069_Book.indb 773
12/12/2011 8:44:06 PM
Trang 74
dây buộc quá ngắn để cho phép bất kỳ chu kỳ nào ngoại trừ một. Trong ví dụ này, càng
hướng thuận lợi trông rất xấu vì bản chất tuyến tính của các loài phản ứng, nhưng
chỉ có một đồng phân được tạo thành.
R1
KHÔNG
TRÊN
R1
EtO 2 C
CO 2 Et
TRÊN
R1
CO 2 Et
+
O
O
N
O
O
O
N
O
Tetrazole và triazole cũng được tạo ra bởi các chu trình
Sự ngắt kết nối của các tetrazol với tải trọng chu kỳ 1,3 lưỡng cực có thể dễ dàng nhận thấy khi chúng ta
nhận ra rằng nitrile (RCN) sẽ là một trong những thành phần. Nó có thể được thực hiện theo hai cách:
Việc ngắt kết nối hợp chất trung tính sẽ yêu cầu axit hydrazoic (HN3 ) nguy hiểm như
lưỡng cực nhưng anion ngắt kết nối trực tiếp với ion azit.
HN
N
N
N
R
R
N
HN NN
N
N
N
N
R
R
N
NNN
Mặc dù phản ứng này trông có vẻ không ổn, nhưng nó thực sự hoạt động tốt nếu amoni chlo-
hỗn hợp đệm đi xe của natri azit và nitrile được đun nóng trong DMF. Thuốc thử thực sự là
amoni azit và phản ứng xảy ra nhanh hơn với nhóm thế rút electron trong R.
Trong hỗn hợp phản ứng, anion của tetrazole được tạo thành nhưng trung hòa với axit cho
tetrazole miễn phí.
R
N
NNN
N
N
N
N
R
N
N
NH
N
R
NaN 3 , NH 4 Cl
LiCl, DMF, 100 ° C
RCN
H
Vì nitrile thường có sẵn nên đây là con đường chính dẫn đến các tetrazole đơn giản. Hơn
những cái phức tạp được tạo ra bằng cách alkyl hóa sản phẩm của quá trình tải tuần hoàn. Các tetrazole phụ
stitute đối với indomethacin mà chúng tôi đã đề cập trong Chương 29 được thực hiện bằng cách tiếp cận này. Đầu tiên
nitrile được điều chế từ indole. Việc tải chu kỳ 1,3 lưỡng cực hoạt động tốt bởi azide
mà chúng ta vừa thảo luận, mặc dù nitrile này sẽ tạo thành 'enol' khá dễ dàng. Cuối cùng,
nguyên tử nitơ indole phải được acyl hóa. Tetrazole có tính axit cao hơn vì vậy cần phải
tạo thành một dianion để nhận được phản ứng tại đúng nơi. Quy tắc thông thường được tuân theo (xem Chương 23) -
anion thứ hai được tạo thành kém bền hơn và vì vậy nó phản ứng trước.
N
H
Tôi
N
H
Tôi
NMe 2
N
H
Tôi
CN
N
H
Tôi
N
H
N
N
N
NaN 3 , NH 4 Cl
Tôi 2 NH,
CH 2 = O
Mannich
LiCl, DMF
100 ° C
NaCN
N
O
Cl
Tôi
N
Tôi
N
N
NN
ArCOCl
N
H
N
NN
thay thế tetrazole
cho indomethacin
2×
NaH
DMF
sự hình thành tetrazole
■ Bạn đã thấy trong Chương 29 điều đó
tetrazol có tính axit như
các axit cacboxylic.
Sự tổng hợp các indoles với
mô hình thay thế này bởi
Fischer tổng hợp indole là
được mô tả trên p. 777.
774
2069_Book.indb 774
12/12/2011 8:44:09 PM
Trang 75
Sự tổng hợp của thuốc chống viêm broperamole minh họa sự thay đổi của một tetra-
zole bằng cách sử dụng anion của nó. Tetrazole lại được cấu tạo từ nitrile — nó là một chất thơm
nitrile với một nhóm thế rút điện tử nên đây sẽ là một phản ứng tốt.
Bổ sung liên hợp với axit acrylic (Chương 22) xảy ra để tạo ra đồng phân taut khác với một
chúng tôi đã rút ra. Tất nhiên, chất trung gian anion được phân định vị trí và có thể phản ứng ở bất kỳ
nguyên tử nitơ. Sự hình thành amide hoàn thành quá trình tổng hợp broperamole.
Br
N
N
NN
O
OH
N
N
N
N
CO 2 H
HN
Br
N
N
NN
N
O
1. SOCl 2
2.
broperamole
Br
Một trong những phản ứng tốt nhất là sự chuyển đổi chu kỳ liên quan của một azit được thay thế thành một
alkyne. Chỉ cần trộn với nhau và đun nóng một azit và một ankin sẽ tạo ra một triazole, nhưng thường
như một hỗn hợp của hai chất đồng phân nhóm lại.
NNN
R2
R1
H
N
N
N
R2
R1
NNN
H
R1
R2
N
N
N
R1
R2
Phở
+
NNN
Ph
N
N
N
N
N
N
+
1: 1,8
Phở
Ph
OPh
Ph
Tuy nhiên, một sự bổ sung đơn giản vào hỗn hợp phản ứng đã cải thiện tình hình đáng kể:
Lượng Cu (I) dạng lỏng , thường được tạo ratại chỗ bằng cách thêm CuSO 4 và một chất khử nhẹ, làm cho
phản ứng nhanh hơn nhiều và tạo ra triazole 1,4-tách nhóm một cách chọn lọc. Công việc của
Sharpless đã biến phản ứng này không chỉ trở thành một cách rất hiệu quả để tạo ra triazoles, mà còn
cũng là một cách rất đơn giản để liên kết hai phân tử tương đối không hoạt động với nhau —
phản ứng thậm chí hoạt động trong nước.
NNN
NNN
HO
OH
Cu quay
H 2 O, t -BuOH
rt, 24 giờ
N
N
HO
OH
N
N
N
N
Ph
Ph
95%
năng suất
Ph
+
Tổng hợp Fischer indole
Bạn sắp được xem một trong những phát minh vĩ đại của hóa học hữu cơ. Đó là một phản ứng đáng chú ý-
tion, tuyệt vời trong cơ chế của nó, và nó được phát hiện vào năm 1883 bởi một trong những chất hữu cơ vĩ đại nhất
nhà hóa học của tất cả, Emil Fischer. Fischer trước đó đã phát hiện ra phenylhydrazine (PhNHNH2 )
và ở dạng đơn giản nhất, quá trình tổng hợp Fischer indole xảy ra khi phenylhydrazine được đun nóng
trong dung dịch axit với một anđehit hoặc xeton.
N
H
NH 2
O
N
H
+
HOAc
Br
CN
Br
N
H
N
N
N
NaN 3
NH 4 Cl
LiCl
DMF
100 ° C
sự hình thành triazole
■ 1,2,4-Triazoles thường là
được tạo ra từ phản ứng của
1,2,4-triazole không được thay thế
anion với electrophin, như
được mô tả trong Chương 29.
■ Nó có thể trông như thể
hơn nucleophilic cuối của
azide đã tấn công sai
cuối alkyne nhưng bạn sẽ
xem trong Chương 34 rằng (1) nó là
rất khó dự đoán đó là
càng nhiều nucleophilic kết thúc
1,3-lưỡng cực và (2) nó có thể là
HOMO (lưỡng cực) và LUMO
(alkyne), hoặc LUMO (lưỡng cực) và
HOMO (alkyne) thống trị
các phản ứng.
TỔNG HỢP CHỈ SỐ FISCHER
775
2069_Book.indb 775
12/12/2011 8:44:10 PM
Trang 76
Bước đầu tiên trong cơ chế là hình thành phenylhydrazone (imine) của
xeton. Đây có thể được phân lập như một hợp chất ổn định (Chương 11).
N
H
NH 2
O
N
H
N
+
phenylhydraz ine
cyclohexanone phenylhydraz một
HOAc
Hydrazone sau đó cần phải biến đổi thành men, và bây giờ là bước quan trọng trong
các phản ứng. Enzim có thể sắp xếp lại với sự hình thành liên kết C-C mạnh và sự phân cắt
của liên kết đơn N – N yếu bằng cách các electron chuyển động quanh một vòng sáu cạnh.
N
H
N
H
H
N
H
NH
NH
NH
imine
tráng men
H
Tiếp theo, tái tạo thơm vòng benzen (bằng cách chuyển proton từ cacbon thành nitơ)
tạo ra một amin thơm tấn công ngay amin khác. Điều này mang lại một danh nghĩa,
đương lượng nitơ của một axetan.
NH
NH
H
NH 2
NH
NH
NH 2
H
H
Cuối cùng, sự phân hủy bằng xúc tác axit của tinh thể theo kiểu axetal với việc trục xuất
amoniac cho phép mất một proton và hình thành indole thơm.
NH
NH 3
NH
H
NH
Đây được thừa nhận là một cơ chế phức tạp nhưng nếu bạn nhớ bước trung tâm —
sắp xếp lại chất men — phần còn lại sẽ đúng vị trí. Điểm mấu chốt là C – C
trái phiếu được thiết lập với chi phí của một liên kết N-N yếu. Đương nhiên, Fischer không có ý tưởng về bất kỳ
của các bước trong cơ chế. Anh ấy đủ nhạy bén để thấy rằng có thứ gì đó đáng chú ý có
đã xảy ra và đủ khéo léo để tìm ra nó là gì.
Phương pháp Fischer là cách chính để tạo indoles, nhưng nó không phù hợp với tất cả chúng. Chúng tôi
bây giờ cần phải xem xét khả năng áp dụng của nó cho các mẫu thay thế khác nhau. Nếu cacbonyl com-
pound chỉ có thể tạo ra ở một phía, như trường hợp với một anđehit, thì sản phẩm hiển nhiên
được hình thành.
N
H
NH 2
H
R
O
N
H
N
R
N
H
R
+
Emil Fischer (1852–1919),
phát hiện ra phenylhydrazine như một
Nghiên cứu sinh năm 1875, thành công
Hofmann tại Berlin năm 1900
nơi anh ấy xây dựng cái lớn nhất sau đó
viện hóa học trên thế giới,
và được trao giải Nobel
giải thưởng năm 1902. Cũng như của anh ấy
làm việc trên indoles, anh ấy đặt
nền tảng của carbohydrate
hóa học bằng cách hoàn thành
cấu trúc và tổng hợp của
đường chính. Giá như anh ấy không
cũng phát minh ra Fischer
các phép chiếu.
■ Bước này là một
[3,3] -sigmatropic
sắp xếp lại, như bạn sẽ
khám phá trong Chương 35: mới
liên kết đơn (C – C) mang 3,3
mối quan hệ với người độc thân cũ
liên kết (N – N).
NH
NH
1
1
2
3
2
3
trái phiếu mới là ở đây
trái phiếu cũ đã ở đây
Tổng hợp Fischer indole
776
2069_Book.indb 776
12/12/2011 8:44:12 PM
Trang 77
Nếu vòng benzen chỉ có một vị tríortho , thì quá trình tuần hoàn lại phải xảy ra ở vị trí đó
Chức vụ. Các nhóm thế khác trên vòng không liên quan.
N
H
NH 2
F
F
O
N
H
F
F
+
chỉ một miễn phí
ortho vị trí
Một cách khác để đảm bảo một indole duy nhất là sản phẩm từ quá trình tổng hợp Fischer indole là tạo
chắc chắn rằng các thuốc thử đối xứng. Hai ví dụ này sẽ làm rõ các loại indole
có sẵn từ các nguyên liệu ban đầu đối xứng.
N
H
NH 2
MeO
N
H
MeO
O
N
H
NH 2
NMe
O
N
H
NMe
+
+
Mô hình thay thế của ví dụ đầu tiên đặc biệt quan trọng vì chất dẫn truyền thần kinh-
ter serotonin là một indole có nhóm hydroxyl ở vị trí thứ 5, và nhiều loại thuốc quan trọng
theo khuôn mẫu đó. Sumatriptan (tiếp thị là Imigran, thuốc điều trị chứng đau nửa đầu) là một loại thuốc tương tự
logue của serotonin, mà sự tổng hợp bắt đầu bằng sự hình thành muối diazonium (Chương 22)
từ anilin được hiển thị bên dưới. Nitrosation tạo ra muối diazonium, và khử bằng
SnCl 2 và HCl trả lại muối của phenylhydrazin.
N
H
NH 3
S
MeHN
OO
NH 2
S
MeHN
OO
1. Na NO 2 , HCl
2. SnCl 2 , HCl
Cl
Anđehit cần thiết (3-xyanopropanal) được thêm vào dưới dạng axetan để ngăn quá trình tự ngưng tụ-
sự. Các điều kiện axit giải phóng aldehyde, tạo thành phenylhydrazone, sẵn sàng cho
bước tiếp theo.
N
H
NH 2
S
MeHN
OO
EtO
CN
OEt
N
H
N
S
MeHN
OO
CN
+
acetal
Cl
Bản thân quá trình tổng hợp Fischer indole được xúc tác trong trường hợp này bởi axit polyphosphoric (PPA), một
kẹo cao su dính dựa trên axit photphoric (H 3 PO 4 ) nhưng được khử nước để nó chứa một số oligo-
mers. Nó thường được sử dụng như một chất xúc tác trong các phản ứng hữu cơ và cặn dễ dàng được loại bỏ trong nước.
N
H
N
S
MeHN
OO
CN
N
H
S
MeHN
OO
CN
PPA
Tất cả những gì còn lại là giới thiệu nhóm dimetylamino. Nitrile bị khử bởi
quá trình hydro hóa và hai nhóm metyl được thêm vào bằng cách khử anion với fomanđehit-
hyde. Chất khử là axit fomic, và phản ứng hoạt động bằng cách hình thành liên tiếp
■ Tại thời điểm này, chúng tôi sẽ dừng lại
vẽ trung gian
phenylhyđrozơ.
N
H
HO
serotonin
1
2
3
4
5
NH 2
777
2069_Book.indb 777
12/12/2011 8:44:14 PM
Trang 78
và sự khử imine, tiếp theo là sự hình thành và khử iminium để giới thiệu
nhóm metyl thứ hai.
N
H
S
MeHN
OO
CN
N
H
S
MeHN
OO
1. H 2 , Rh
2. HCHO, HCO 2 H
sumatriptan
NMe 2
Đối với một số indol, cần phải kiểm soát tính ổn định bằng cacbonyl không đối xứng
Các hợp chất. Ondansetron, hợp chất chống buồn nôn được sử dụng để giúp bệnh nhân ung thư
dùng liều lượng lớn hơn các hợp chất kháng u so với trước đây có thể, là một ví dụ. Nó
chứa một indole và một vòng imidazole.
N
Tôi
O
N
N
Tôi
N
Tôi
O
12
3
Mannich
ondansetron
Mối quan hệ 1,3 giữa C – N và C – O gợi ý phản ứng Mannich để thêm imid-
vòng azole (Chương 26 và 28), và sự ngắt kết nối đó cho thấy một indole với một unsym-
phía bên phải hệ mét, có thêm một nhóm xeton. Việc ngắt kết nối Fischer sẽ tiết lộ một
diketone làm đối tác của phenylhydrazine. Chúng tôi sẽ để sang một bên cho thời điểm khi thêm
nhóm metyl thành nitơ indol.
N
Tôi
O
O
N
H
NH 2
O
Fischer
indole
+
Diketone có hai nhóm cacbonyl giống nhau và sẽ tạo ra (hoặc tạo thành một men)
dành riêng cho xeton khác. Do đó, phenylhydrazone chỉ tạo thành men
chúng tôi muốn.
N
H
N
O
N
H
H
N
O
tráng men
phenylhydrazone
Trong trường hợp này, phản ứng Fischer indole được xúc tác bởi axit Lewis, ZnCl2 , và bazơ-cata-
tiếp theo là quá trình metyl hóa ly giải. Các giai đoạn cuối cùng được tóm tắt dưới đây.
N
H
O
N
Tôi
O
N
Tôi
O
HN
N
Tôi
1. Tôi 2 NH,
CH 2 = O
2. Tôi
Mannich
Fischer
indole
ondansetron
ZnCl 2
Tôi
K 2 CO 3
NMe 3
Trong trường hợp xấu nhất, không có sự phân biệt đơn giản giữa hai vị trí cho men
hình thành và chúng ta phải dựa vào các phương pháp kiểm soát khác. Thuốc chống viêm không steroid-
thuốc tory indomethacin là một ví dụ điển hình. Loại bỏ nhómN -acyl cho thấy một indole với
nhóm thế ở cả hai nửa phân tử.
■ Sự đime hóa của nguyên tố chính
amin (hoặc metyl hóa của
amin bậc hai) bởi điều này
phương pháp đôi khi được gọi là
Phương pháp Eschweiler – Clarke, và
cũng đã được đề cập trong
778
2069_Book.indb 778
12/12/2011 8:44:16 PM
Trang 79
N
CO 2 H
Tôi
MeO
Cl
O
N
H
CO 2 H
Tôi
MeO
COX
Cl
C–N
amide
+
indomethacin
Phần vòng benzen là đối xứng và lý tưởng cho quá trình tổng hợp Fischer nhưng đúng-
nửa tay phải đến từ axit xeto-axit mạch hở không đối xứng. Có thể kiểm soát được không
một tổng hợp như vậy?
N
H
CO 2 H
Tôi
MeO
N
H
NH 2
CO 2 H
O
MeO
Fischer
indole
+
Fischer indole được xúc tác bằng axit nên chúng ta phải hỏi: enoli z- ở mặt nào của xeton
ation (và do đó tạo thành men) dự kiến trong dung dịch axit? Câu trả lời (xem
Chương 20) đi từ nhóm metyl và vào chuỗi ankyl. Đây là những gì chúng ta muốn
và phản ứng thực sự diễn ra theo hướng này. Trên thực tế, estetert -butyl được sử dụng thay vì
axit tự do.
N
H
NH 2
MeO
CO 2 t -Bu
O
N
H
N
MeO
CO 2 t -Bu
N
H
CO 2 t -Bu
Tôi
MeO
+
EtOH
HCl
Sự acyl hóa ở nguyên tử nitơ indol đạt được với clorua axit trong bazơ và loại bỏ
các t este Butyl cho indomethacin miễn phí.
N
H
CO 2 t -Bu
Tôi
MeO
COX
Cl
N
CO 2 H
Tôi
MeO
Cl
O
1. cơ sở,
2. 210 ° C
indomethacin
Có rất nhiều bản tổng hợp indole khác nhưng chúng tôi sẽ đề cập ngắn gọn đến một bản tổng hợp khác,
cho phép tổng hợp các indol có dạng thay thế khác nhau trong vòng benzen.
Nếu bạn thích tên, bạn có thể gọi nó là sự tổng hợp Reissert, và đây là phản ứng cơ bản.
Tôi
SỐ 2
CO 2 Et
CO 2 Et
SỐ 2
CO 2 Et
O
NH 2
CO 2 Et
O
N
H
CO 2 Et
+
75% năng suất
H 2 / Pt
65% năng suất
EtO
AcOH
Ethoxide là một bazơ đủ mạnh để loại bỏ một proton khỏi nhóm metyl, tách định vị
điện tích âm vào nhóm nitro. Sau đó, anion tấn công chất diester phản ứng (dietyl
oxalat) và được acyl hóa bởi nó.
779
2069_Book.indb 779
12/12/2011 8:44:19 PM
Trang 80
N
H
H
H
O
O
N
H
H
O
O
EtO
CO 2 Et
O
SỐ 2
CO 2 Et
O
OEt
Phần còn lại của quá trình tổng hợp đơn giản hơn: nhóm nitro có thể được khử thành
amin, ngay lập tức tạo thành một men bằng cách tấn công nội phân tử vào chất phản ứng mạnh hơn
nhóm cacbonyl (xeton) để tạo ra indol thơm. Vì hợp chất nitro được tạo ra bởi
nitrat hóa của một vòng benzen, đối xứng được ưu tiên rất khác với đối xứng cần thiết cho
Tổng hợp Fischer. Nitrat hóa para -xylen (1,4-đimetylbenzen) là một ví dụ điển hình.
Tôi
SỐ 2
CO 2 Et
CO 2 Et
SỐ 2
CO 2 Et
O
N
H
CO 2 Et
Tôi
Tôi
Tôi
Tôi
Tôi
+
H 2 / Pt
EtO
AcOH
HNO 3
H 2 SO 4
Các sản phẩm este mà chúng ta đang sử dụng cho đến nay có thể được thủy phân và khử cacbon bằng cách
cơ chế được mô tả trong chương cuối nếu yêu cầu indole miễn phí. Trong mọi trường hợp, nó không phải-
sary để sử dụng dietyl oxalat làm hợp chất cacbonyl điện li. Phần tổng hợp bên dưới,
sử dụng acetal của DMF làm chất điện phân, tạo thành một phần của quá trình tổng hợp chất chống
chuangxinmycin sinh học.
S
Tôi
SỐ 2
Tôi 2 N
OMe
OMe
S
SỐ 2
CHO
S
N
H
S
N
H
CO 2 H
Tôi
chuangxinmycin
1. FeSO 4 ,
NH 4 OH
2. HCl,
CH 2 N 2
đimetyl axetal của DMF
CO 2
CO 2 Tôi
CO 2 H
Quinolines và isoquinolines
Quinoline tạo nên một phần cấu trúc của quinine, phương thuốc chữa bệnh sốt rét được tìm thấy trong vỏ cây canh-ki-na
và được biết đến từ thời Inca. Quinolin trong quinin có nhóm thế 6-MeO và
một chuỗi bên gắn với C4. Khi thảo luận về việc tổng hợp các quinolin, chúng tôi sẽ đặc biệt
quan tâm đến mô hình này. Điều này là do việc tìm kiếm các hợp chất chống sốt rét vẫn tiếp tục
và các quinolon khác có cấu trúc tương tự nằm trong số các loại thuốc chống sốt rét hiện có.
N
N
quinoline
isoquinoline
1
số 8
5
4
3
2
7
6
1
số 8
5
4
3
2
7
6
N
MeO
R
quinoline trong quinine
Chúng tôi cũng sẽ rất quan tâm đến quinolon, tương tự như pyridon, với cacbonyl
nhóm ở vị trí 2 và 4, vì đây là những kháng sinh hữu ích. Một ví dụ đơn giản là pefloxacin,
trong đó có các nhóm thế 6-F và 7-piperazine điển hình.
Fischer vs Reissert
Chúng ta có thể đối chiếu các loại
indole được thực hiện bởi Fischer và
Phát hành lại tổng hợp bởi
các vị trí lý tưởng khác nhau cho
nhóm thế. Đây là, trong số
tất nhiên, không phải là duy nhất có thể
các mẫu thay thế.
N
H
R
N
H
R5
6
điển hình
indole
từ
Fischer
indole
sự tổng hợp
điển hình
indole
từ
Cấp lại
indole
sự tổng hợp
N
OH
N
H
MeO
quinine
780
2069_Book.indb 780
12/12/2011 8:44:20 PM
Trang 81
N
H
O
2-pyridone
N
H
O
2-quinolon
N
H
O
4-quinolon
N
O
Et
N
F
CO 2 H
MeN
một quinolon
thuốc kháng sinh
pefloxacin
Khi chúng ta xem xét việc tổng hợp một quinolin, đầu tiên, các điểm ngắt kết nối rõ ràng là
Liên kết C – N trong vòng pyridin và sau đó, liên kết C – C tham gia chuỗi bên với
vòng benzen. Chúng ta sẽ cần một chất tổng hợp ba cacbon (C3 ), điện phân ở cả hai đầu,
sẽ tạo ra hai liên kết đôi sau khi hợp nhất. Sự lựa chọn rõ ràng là 1,3-dicacbonyl
hợp chất.
N
NH 2
O
NH 2
O
C–C
imine
+
C=N
O
'malonic
dialdehyde '
Lựa chọn amin thơm là tốt nhất vì nhóm NH 2 phản ứng tốt với xe-
hợp chất bonyl và nó kích hoạt vị tríortho để tấn công electrophilic. Tuy nhiên,
dialdehyde là dialdehyde malonic, một hợp chất không tồn tại, vì vậy một số chất thay thế
phải được tìm thấy. Nếu quinolin được thay thế ở vị trí 2 và 4 thì cách tiếp cận này
trông tốt hơn.
N
R
R
NH 2
R
R
O
O
imine
+
CC
C=N
NH 2
R
R
O
Imine được hình thành ban đầu sẽ biến đổi thành một loại men liên hợp và chu trình hóa bây giờ
xảy ra bằng cách thay thế nhân thơm bằng electrophin. Người tráng men thường sẽ thích sử dụng
cấu hình đầu tiên được hiển thị trong đó không thể tuần hoàn hóa, và (có thể vì lý do này hoặc
có lẽ vì rất khó để dự đoán quinoline nào sẽ được hình thành từ một chất không đối xứng-
hợp chất cal 1,3-dicarbonyl) điều này không chứng tỏ sự tổng hợp quinolin rất quan trọng.
Tuy nhiên, kế hoạch tổng hợp là hợp lý và chúng tôi sẽ mô tả hai biến thể quan trọng về điều này
chủ đề, một cho quinolon và một cho quinolon.
NH 2
O
O
R
R
N
R
R
O
N
H
R
R
O
N
H
R
R
O
N
H
R
R
N
R
R
H
OH
+
-H2O
Trong quá trình tổng hợp pyridin, nó tỏ ra có lợi khi tạo ra một dihydropyridin và oxy hóa
nó thành pyridine sau đó. Ý tưởng tương tự hoạt động tốt ở loại quinoline nổi tiếng nhất
tổng hợp, phản ứng Skraup. Diketone được thay thế bằng một com- cacbonyl không bão hòa
giã nhỏ để quinolin được hình thành một cách đặc hiệu. Bước đầu tiên là thêm liên hợp của
amin. Dưới sự xúc tác của axit, xeton bây giờ tuần hoàn theo cách mà chúng ta vừa mô tả
cho một dihydroquinoline sau khi khử nước. Quá trình oxy hóa thành quinolin thơm rất dễ dàng
được thực hiện bởi nhiều chất oxy hóa có thể.
QUINOLINES VÀ ISOQUINOLINES
781
2069_Book.indb 781
12/12/2011 8:44:23 CH
Trang 82
R
O
PhNH
O
R
N
H
HO R
N
H
R
N
R
H
[O]
H
PhNH 2
Theo truyền thống, phản ứng Skraup được thực hiện bằng cách trộn mọi thứ lại với nhau và để-
ting it rip. Một hỗn hợp điển hình để tạo ra quinolin không có nhóm thế trên vòng pyridin
tất cả sẽ là amin thơm, axit sunfuric đặc, glixerol và nitrobenzen
đun nóng trong một bình lớn ở hơn 100 ° C với một ống ngưng tụ rộng.
NH 2
HO
OH
OH
R
N
R
+
H 2 SO 4 ,> 100 ° C
glycerol
PhNO 2
⋅
Glycerol là để cung cấp acrolein (CH 2 = CH CHO) bằng cách khử nước, nitrobenzene là
để hoạt động như chất oxy hóa, và bình ngưng tụ rộng. . .? Tất cả các phản ứng Skraup thường xuyên xảy ra - với
phá hoại kết quả. Một cách tiếp cận an toàn hơn là chuẩn bị sản phẩm cộng hợp liên hợp trước, chu trình hóa nó trong axit
dung dịch, và sau đó oxy hóa nó bằng một trong các thuốc thử mà chúng tôi đã mô tả cho quá trình tổng hợp pyridin, điều
quinones ticularly chẳng hạn như DDQ.
H
O
N
H
O
H
N
H
R
R
N
R
DDQ
acrolein
H
ArNH 2
Phong cách tổng hợp Skraup hiện đại hơn được sử dụng để tạo ra 8-quinolinol hoặc 'oxine'.ortho -
Aminophenol chỉ có một vị trí tự do ortho với nhóm amin và rất nucleophin, vì vậy
acrolein có thể được sử dụng trong axit yếu chỉ có một lượng axit mạnh. Sắt (III) là chất oxy hóa, với
một chút axit boric để cầu may, và sản lượng thu được là tuyệt vời.
NH 2
OH
CHO
N
OH
HOAc
Fe 2 (SO 4 ) 3 , (HO) 3 B
vết H 2 SO 4
con bò
90% năng suất
Quinolones cũng đến từ anilin bằng cách tuần hoàn đến vị trí ortho
Phương pháp thông thường để sản xuất thuốc kháng sinh quinolon là có thể thực hiện được vì tất cả chúng đều có hộp-
axit ylic ở vị trí 3 chức. Sự ngắt kết nối chúng tôi sử dụng cho quinoline cho thấy một
dẫn xuất este malonic làm nguyên liệu ban đầu.
N
H
O
CO 2 H
NH 2
EtO 2 C
CO 2 Et
CHO
C – N và C – C
men và
Friedel – Thủ công mỹ nghệ
+
3
Trên thực tế, ete enol của hợp chất này dễ dàng được tạo ra từ dietyl malonat và etyl
chỉnh hình [HC (OEt) 3 ]. Amin thơm phản ứng với hợp chất này bằng cách bổ sung–
trình tự khử, tạo ra một enzim có chu kỳ khi đun nóng. Lần này hình học của
men không phải là một mối quan tâm.
Cái tên xấu xí của Skraup
phản ứng thích hợp áp dụng cho
loại 'bia phù thủy' tồi tệ nhất trong tất cả
các tổng hợp dị vòng. Một số
công nhân đã thêm chất oxi lạ-
chất làm mờ như asen
axit, muối sắt (III), muối thiếc (IV),
nitrobenzenes của nhiều substi-
các mẫu thận trọng, hoặc iốt để
làm cho nó 'đi tốt hơn'.
Oxine
Hợp chất này quan trọng
bởi vì nó hình thành ổn định bất thường
phức kim loại với các ion kim loại
chẳng hạn như Mg (II) hoặc Al (III). Nó cũng là
được sử dụng như một chất ức chế ăn mòn trên
đồng bởi vì nó tạo thành một ổn định
lớp của phức Cu (II) mà
ngăn cản quá trình oxy hóa nội thất.
N
O
N
O
phức hợp oxine của đồng
Cu
782
2069_Book.indb 782
12/12/2011 8:44:25 CH
Trang 83
EtO 2 C
CO 2 Et
EtO 2 C
CO 2 Et
EtO
EtO 2 C
CO 2 Et
PhHN
N
H
O
CO 2 Et
N
H
O
CO 2 H
nhiệt
HC (OEt) 3
Ac 2 O
PhNH 2
NaOH
H 2O
Đối với các ví dụ về kháng sinh quinolon, chúng ta có thể chọn ofloxacin, mà sự tổng hợp của nó là
được đề cập chi tiết trong Chương 22, và rosoxacin, có sự tổng hợp được thảo luận dưới đây. Cả hai nốt ruồi-
cules chứa cùng một khuôn khổ axit cacboxylic quinolon, được phác thảo bằng màu đen, với một
hệ dị vòng ở vị trí 7 và nhiều nhóm thế khác ở đây và ở đó.
N
O
CO 2 H
N
Et
N
O
CO 2 H
N
MeN
O
F
rosoxacin
ofloxacin
Để tạo ra rosoxacin, phải xây dựng hai hệ thống dị vòng. Công nhân tại dược phẩm-
công ty ceutical Sterling đã quyết định chế tạo pyridine trong một phiên bản khéo léo của
Tổng hợp Hantzsch bằng cách sử dụng este axetylen trên 3-nitrobenzaldehyde. Amoniac đã được thêm vào
như amoni axetat. Oxi hóa bằng axit nitric tạo ra pyridin, thủy phân các este
và khử cacboxyl hóa loại bỏ các nhóm axit, và khử với Fe (II) và HCl được chuyển đổi
nhóm nitro vào nhóm amin cần thiết cho quá trình tổng hợp quinolon.
OHC
SỐ 2
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
SỐ 2
HN
CO 2 Tôi
MeO 2 C
SỐ 2
N
CO 2 Tôi
MeO 2 C
NH 2
N
NH 3
HNO 3
Giờ đây, quá trình tổng hợp quinolon có thể được thực hiện với cùng một loại thuốc thử mà chúng ta đã sử dụng trước đây và tất cả
điều đó còn lại là sự thủy phân este và quá trình alkyl hóa ở nitơ. Chú ý rằng quinolon cycliza-
tion thể về mặt lý thuyết đã xảy ra theo hai cách như hai vị tríortho với nhóm amin
khác nhau. Trong thực tế, chu trình hóa xảy ra từ vòng pyridin như một sự thay thế
quinolone sẽ không thể đông đúc được.
NH 2
N
EtO 2 C
CO 2 Et
EtO
N
O
CO 2 H
N
Et
N
H
O
CO 2 Et
N
Vì quinolon, như pyridon, có thể được chuyển đổi thành các hợp chất clo với POCl3 ,
chúng có thể được sử dụng trong các phản ứng thay thế nucleophin để tạo ra các quinolon phức tạp hơn.
QUINOLINES VÀ ISOQUINOLINES
783
2069_Book.indb 783
12/12/2011 8:44:27 PM
Trang 84
N
H
O
MeO
R
N
Cl
MeO
R
N
NHR
MeO
R
POCl 3
RNH 2
Chúng tôi sẽ chỉ đưa ra một tổng hợp quan trọng của isoquinolines ở đây. Nó là sự tổng hợp của một
dihydro isoquinoline bằng bao nhiêu để tạo ra phản ứng Vilsmeier nội phân tử, trong đó
Electrophile được tạo ra từ một amit và POCl 3 . Quá trình oxy hóa (trong trường hợp này là dehydrogena-
tion với Pd (0)) cho quinolin.
Ph
HN
R
O
N
R
N
R
RCOCl
POCl 3
Pd (0)
NH 2
Nhiều dị nguyên tử hơn trong các vòng hợp nhất có nghĩa là nhiều hơn
sự lựa chọn trong tổng hợp
Hệ thống vòng imidazo-pyridazine tạo cơ sở cho một số loại thuốc ở người và
thuốc động vật. Sự tổng hợp của hệ thống này sử dụng hóa học được thảo luận trong Chương 29 để
xây dựng vòng pyridazine. Ở đó, chúng tôi xác định rằng có thể dễ dàng sản xuất dichloropyridazin
và để dịch chuyển lần lượt các nguyên tử clo bằng các nucleophile khác nhau. Bây giờ chúng ta sẽ di chuyển
từ các chất trung gian này đến hệ thống hai vòng.
N
N
Cl
Cl
N
N
NH 2
Cl
N
N
NH 2
RO
N
N
N
NHR
RO
căn cứ
Imidazo [1,2- b ] pyridazine
NH 3
EtOH
ROH
Dẫn xuất 2-bromo-axit là thuốc thử quan trọng. Nó phản ứng ở nguyên tử nitơ amin với
nhóm cacbonyl và ở nguyên tử nitơ vòng pyridazine với ankyl halogenua. Đây là
chỉ có cách phân tử có thể tự tổ chức thành một hệ thơm gồm mười electron.
N
N
RO
N
N
NH 2
RO
N
X
Br
O
X
Br
N
N
RO
N
X
H
H
N
N
N
X
RO
+
Trong Chương 29, chúng tôi cũng đã đưa ra cấu trúc của timolol, một loại thuốc chẹn β dựa trên thiadiazole để
giảm huyết áp cao. Hợp chất này có hệ thống vòng 1,2,5-thiadiazole thơm
và một morphin bão hòa cũng như một chuỗi bên béo. Sự tổng hợp của nó dựa vào dạng vòng
thay vì một phương pháp gây tò mò, tiếp theo là thay thế nucleophilic có chọn lọc, thay vì
phong cách của sự tổng hợp cuối cùng. Vòng thơm được tạo ra do tác dụng của S2 Cl 2 với 'xyanamit'.
N
N
S
N
O
H
N
O
OH
morpholine
1,2,5-thiadiazole
timolol
NH
N
S
Cl
O
NH 2
O
N
Cl
S
S
+
cyanamide
Cl
Phản ứng này phải bắt đầu bằng sự tấn công của nitơ amide vào nguyên tử lưu huỳnh electrophin.
Quá trình tuần hoàn không thể xảy ra trong khi nitrile tuyến tính được đặt tại chỗ nên ion clorua (từ dispropor-
tionation of ClS - ) trước tiên phải tấn công CN. Sau đó chu kỳ được dễ dàng.
■ Phản ứng Vilsmeier với
DMF nằm trên p. 734.
■ Phản ứng với Pd là
chỉ đơn giản là mặt trái của một
Quá trình hydro hóa có xúc tác pd.
784
2069_Book.indb 784
12/12/2011 8:44:28 PM
Trang 85
NH 2
O
N
Cl
S
S
Cl
NH
O
N
S
Cl
NH
O
S
Cl
Cl
N
NH
N
S
Cl
O
Cl
Phản ứng với epichlorohydrin theo sau là chuyển vị amin đặt ở một bên
chuỗi và sự thay thế nucleophin bằng morphin trên vòng hoàn thành quá trình tổng hợp.
NH
N
S
Cl
O
Cl
O
N
N
S
O
Cl
OH
H
N
N
N
S
O
OH
NH
O
Cl
Cl
N
N
S
N
O
H
N
O
OH
H 2N
timolol
Tóm tắt: ba cách tiếp cận chính để tổng hợp
của dị vòng thơm
Chúng tôi kết thúc chương này với tóm tắt về ba chiến lược chính trong tổng hợp
xe dị vòng:
• cấu tạo vòng bằng phản ứng ion
• xây dựng vành đai bằng cách tải theo chu kỳ
• sửa đổi các vòng hiện có bằng cách thay thế thơm nucleophin hoặc nucleophin hoặc
bằng phản ứng hóa thạch và phản ứng nhiễm điện.
Chúng tôi sẽ tóm tắt các ứng dụng khác nhau của các chiến lược này và cũng đề xuất các trường hợp
mà mỗi chiến lược không phù hợp. Phần này cũng sửa đổi tài liệu từ Chương 29 kể từ
hầu hết các sửa đổi vòng đều xuất hiện ở đó.
Cấu tạo vòng bằng cách tuần hoàn ion
Chiến lược đầu tiên bạn nên thử khi đối mặt với sự tổng hợp của một dị chất thơm-
vòng tuần hoàn là sự ngắt kết nối của các liên kết giữa dị nguyên tử hoặc nguyên tử và cacbon, với
ý tưởng sử dụng dị nguyên tử làm nucleophile và đoạn carbon làm đôi
chất nhiễm điện.
Dị vòng có một dị nguyên tử
những chiếc nhẫn năm membered
• pyrroles, thiophenes và furan được tạo ra một cách lý tưởng bằng cách này
chiến lược từ các hợp chất 1,4-dicarbonyl
OO
R2
R1
N
R2
R1
OO
R2
R1
S
R2
R1
OO
R2
R1
O
R2
R1
R
1
1
1
4
4
4
pyrroles
thiophenes
furans
RNH 2
P2S 5
H
Chúng tôi đã sử dụng epichlorohydrin rất nhiều
trong Chương 28.
■ Đây chỉ là một bản tóm tắt.
Có thêm chi tiết trong
các phần liên quan của Chương 29
và 30. Ngoài ra còn có nhiều,
nhiều cách khác để tạo ra tất cả
những chiếc dị vòng này. Những
phương pháp chỉ là nơi chúng tôi
đề nghị bạn bắt đầu.
TÓM TẮT: BA CÁCH TIẾP CẬN CHỦ YẾU ĐỐI VỚI SỰ TỔNG HỢP CÁC LOẠI HỮU CƠ AROMATIC
785
2069_Book.indb 785
12/12/2011 8:44:30 PM
Trang 86
nhẫn sáu ghi nhớ
• pyridines được thực hiện bởi chiến lược này từ
Các hợp chất 1,5-đicacbonyl có số oxi hóa
OO
R2
R1
N
H
R1
R2
N
R1
R2
1
5
3
dihydropyridines
pyridines
[O]
NH 3
Vòng tròn dị vòng với hai dị nguyên tử liền kề
• pyrazol và isoxazol lý tưởng được tạo ra bởi chiến lược này từ
Hợp chất 1,3-đicacbonyl
N
N
H
R1
R2
O
O
R1
R2
H 2 N NH 2
N
O
R1
R2
O
O
R1
R2
HỒ NH 2
pyrazole
1
3
hydrazine
isoxazoles
1
3
hydroxylamine
Ghi chú. Chiến lược này không phù hợp với isothiazoles là 'thiolamine'
không tồn tại
N
S
R1
R2
O
O
R1
R2
HS
NH 2
isothiazoles
1
3
'thiolamine'
không tồn tại
×
• pyridazin lý tưởng được tạo ra theo chiến lược này từ 1,4-dicarbonyl
hợp chất với quá trình oxy hóa
N
N
R1
R2
O
O
R1
R2
NH 2
NH 2
N
N
R1
R2
1
4
+
[O]
Vòng tròn dị vòng có hai dị nguyên tử không liền kề
• imidazoles và thiazoles lý tưởng được tạo ra bởi chiến lược này từ
hợp chất α-halocarbonyl
N
S
R1
R2
R3
R1
NH
SH
R3
R2
O
Br
N
N
H
R1
R2
R3
R1
NH
NH 2
R3
R2
O
Br
+
+
một thiazole
một imidazole
Ghi chú. Chiến lược này không phù hợp với oxazol vì amit
thường không đủ phản ứng: chu trình hóa cacbonyl acyl hóa
các hợp chất thường được ưu tiên
OO
HN
R2
R1
N
O
R1
R2
một oxazole
H
• pyrimidines lý tưởng được tạo ra bởi chiến lược này từ 1,3-dicarbonyl
Các hợp chất
N
N
R3
R2
R1
H 2N
NH
R3
R2
R1
O
O
+
1
3
một amidine
một pyrimidine
786
2069_Book.indb 786
12/12/2011 8:44:31 CH
Trang 87
Cấu tạo vành đai theo chu kỳ
Phản ứng tải tuần hoàn 1,3 lưỡng cực
• lý tưởng cho việc xây dựng isoxazol, 1,2,3-triazol,
và tetrazoles
TRÊN
R1
R3
R2
R1
KHÔNG
R2
R3
R2
R3
R1
NH NN
N
N
N
R2
R3
R1
R
N
NNN
N
N
N
N
R
nhiệt
+
1,3-dipolar cycloaddition
một isoxazole
+
nhiệt
một 1,2,3-triazole
nhiệt
+
một tetrazole
. . .hoặc sắp xếp lại sigmatropic
• một phản ứng đặc biệt là bước quan trọng của Fischer
tổng hợp indole
NH NH 2 O
N
H
N
N
H
+
phenylhydrazine
một phenylhydrazone
một indole
H
Sửa đổi vòng
Sự thay thế chất thơm electron
• hoạt động rất tốt trên pyrroles, thiophenes và furan, nơi
nó xảy ra tốt nhất ở vị trí 2 và 5 và gần như tốt
ở vị trí 3 và 4
• thường tốt nhất là chặn các vị trí không muốn thay thế
N
H
S
O
Z
2
5
4
3
pyrrole
thiophene
furan
• hoạt động tốt cho indole — chỉ xảy ra ở vị trí 3 nhưng electrophile có thể
di chuyển đến vị trí 2
N
H
indole
2
3
bằng cách di cư
từ vị trí 3
được ưu ái
• hoạt động tốt đối với các vòng có năm ghi nhớ với nguyên tử nitơ giống lưu huỳnh, oxy hoặc pyrrole và xảy ra ở bất kỳ nơi nào không bị
chặn (xem phần trước)
Ghi chú. Không nên dùng cho pyridine, quinoline hoặc isoquinoline
Thay thế thơm nucleophin
• hoạt động đặc biệt tốt đối với pyridine và quinoline, nơi điện tích trong
chất trung gian có thể dựa vào nitơ
N
N
TÓM TẮT: BA CÁCH TIẾP CẬN CHỦ YẾU ĐỐI VỚI SỰ TỔNG HỢP CÁC LOẠI HỮU CƠ AROMATIC
787
2069_Book.indb 787
12/12/2011 8:44:34 PM
Trang 88
• đặc biệt quan trọng đối với pyridon và quinolon với sự chuyển đổi thành
hợp chất chloro và sự chuyển vị của clo bởi nucleophile và, để
quinolin, sự chuyển vị của các nguyên tử flo trên vòng benzen
N
H
O
N
Cl
N
Nu
Nu
POCl 3
• hoạt động tốt đối với các vòng sáu ghi nhớ với hai nitrogens
(pyridazin, pyrimidin và piperazin) ở mọi vị trí
N
H
O
F
N
H
O
Nu
Nu
Lithiation và phản ứng với electrophin
• hoạt động tốt đối với pyrrole (nếu NH bị chặn), thiophene hoặc furan bên cạnh
dị nguyên tử. Trao đổi Br hoặc I lấy Li hoạt động tốt đối với hầu hết các electrophin
cung cấp bất kỳ hydro có tính axit nào (bao gồm NH trong vòng) bị chặn
Z
Z
Li
Z
E
Z = NR,
S hoặc O
E
BuLi
đọc thêm
Văn bản chung tốt nhất về xe dị vòng là JA Joule và K. Mills,
Hóa học dị vòng xuất bản lần thứ 4, Chapman và Hall, London, 2010.
S. Warren và P. Wyatt, Workbook for Organic Synthesis: the
Phương pháp ngắt kết nối , Wiley, Chichester, 2009, chương 34–35.

788
2069_Book.indb 788
12/12/2011 8:44:35 PM
Trang 89
Kết nối
Xây dựng trên
• Axetal và hemiacetals ch11
• Hóa lập thể ch13
• Cấu trúc của các phân tử tuần hoàn
ch16
• Phản ứng loại bỏ đặc hiệu nổi
ch17
• Proton NMR ch18
• Phản ứng aldol ch26
• Dị vòng thơm ch29 & ch30
Đến lúc
• Đặt dị vật trong vòng thay đổi
khả năng phản ứng của dị nguyên tử
• Phản ứng mở vòng: ảnh hưởng của
vòng căng thẳng
• Các cặp đơn trong xe dị vòng có độ chính xác
định hướng
• Một số nhóm thế thích có trục trên
một số sáu ghi nhớ bão hòa
xe dị hình
• Tương tác của các cặp đơn lẻ với trống
quỹ đạo có thể kiểm soát cấu trúc
• Phản ứng đóng vòng: tại sao năm-
vòng ghi nhớ hình thành nhanh chóng và bốn
vòng ghi nhớ hình thành từ từ
• Các quy tắc của Baldwin: tại sao một số vòng đóng lại
hoạt động tốt trong khi những người khác không hoạt động chút nào
• Hình dạng và kích thước vòng ảnh hưởng như thế nào
hằng số ghép nối
• Khớp nối Geminal
• Mối quan hệ giữa đối xứng và
Phổ NMR: không đồng vị
Mong chờ
• Tính chọn lọc lập thể trong hệ thống tuần hoànch32
• Độ chọn lọc không khử mùi ch33
• Tổng hợp không đối xứng ch41
• Hóa học sự sống ch42
31
Bão hòa dị vòng
và điện tử âm thanh nổi
Giới thiệu
Những chiếc nhẫn tạo ra sự khác biệt đối với cách các phân tử phản ứng và cách chúng có thể được tạo ra, và chúng tôi
chỉ dành hai chương cho các phản ứng và tổng hợp các dị vòng thơm, phẳng. Trong
chương này và chương sau chúng ta sẽ tiếp tục xem xét các vòng, nhưng không phải là thơm phẳng
những cái. Một khi bạn đặt các nguyên tử bão hòa vào các vòng, các vòng trở nên linh hoạt và hiển thị sự quan tâm-
tính năng hóa học ing. Chúng tôi đã giới thiệu các cách nói về cấu trúc trong vòng trong Chương
16, và chúng tôi sẽ xem lại các ý tưởng từ chương đó — cụ thể là chúng tôi sẽ xây dựng trên ý tưởng
vòng làm cho việc nghĩ về hóa học lập thể dễ dàng hơn vì chúng hạn chế số lượng
sự hình thành mà một phân tử có thể áp dụng. Chúng tôi cũng sẽ giới thiệu một chủ đề mà chúng tôi phát triển trên
vài chương tiếp theo của cuốn sách: tính lập thể — cách tạo ra các chất đồng phân không khử đơn lẻ của một
sản phẩm.
Có vẻ kỳ lạ khi các dị vòng - vòng không chỉ chứa các nguyên tử cacbon, mà còn chứa oxy,
nitơ, hoặc lưu huỳnh cũng vậy — xứng đáng có cả ba chương, nhưng bạn sẽ sớm thấy rằng đây là
được chứng minh bằng cả số lượng tuyệt đối và sự đa dạng của các xe dị vòng tồn tại và bởi sự đặc biệt của chúng
tính năng hóa học. Chúng tôi đã xử lý các tính năng lập thể đặc biệt của dị vòngthơm
2069_Book.indb 789
12/12/2011 8:44:38 PM
Trang 90
trong hai chương cuối, đặc biệt là khả năng phản ứng đặc biệt, tính ổn định và tính dễ tổng hợp-
chị ơi. Một số ví dụ về dị vòngbão hòa , một vài trong số đó có thể quen thuộc với bạn, được hiển thị
phía dưới.
N
N
N
H
O
O
S
OH
O
HOOC
COOH
N
HO
OH
N
O
O
OH
H
COOH
O
O
O
O
N
H
O
HN
N
H
OH
HN
O
OH
OH
O
OH
H
HO
OH
H
H
N
Tôi
O
OMe
O
Ph
O
coniine — chất độc trong
hemlock đã giết Socrates
nicotin
'xeton oxit hoa hồng'—
từ dầu phong lữ; đã sử dụng
trong sản xuất nước hoa
mùi mốc của rượu 'nút chai'
axit clavulanic — một loại thuốc kháng sinh
cô lập với màu xanh lá cây
alga Chara Gloularis
pheromone tình dục của
linh dương xám Duiker
vòng pyrrolidine
vòng piperidine
tetrahydropyran
nhẫn
vòng tetrahydrofuran
dioxan
một dung môi thông thường
morpholine
một cơ sở quan trọng
vòng epoxit hoặc oxiran
tetrodotoxin — nhầm chất độc gây chết người
cá nóc Nhật Bản chế biến và nấu chín
cocaine
chất thải của con người:
3-5 mg mỗi ngày
bài tiết qua nước tiểu
Các vòng dị vòng bão hòa được hiển thị bằng màu đen và tên cho các loại vòng quan trọng nhất được đưa ra: một số (như
piperidine, morpholine) bạn sẽ cần nhớ; những người khác (tetrahydrofuran, pyrrolidine) rõ ràng là có nguồn gốc từ
tên của các dị vòng thơm mà bạn đã gặp trong chương trước. Một số hợp chất này (nicotine, coniine, cocaine)
là các sản phẩm thực vật thuộc nhóm được gọi là ancaloit, được thảo luận trong Chương 42. Một nhóm quan trọng khác của
Các dị vòng bão hòa, đường, cũng sẽ xuất hiện trong Chương 42.
Nhưng 'tính năng hóa học đặc biệt' của các dị vòng bão hòa là gì? Đặt một dị vật
vào một chiếc nhẫn thực hiện hai điều quan trọng và những điều này dẫn đến các chủ đề mới quan trọng nhất trong
chương.
• Thứ nhất, dị nguyên tử làm cho vòng dễ tạo ra bằng phản ứng đóng vòng, hoặc (trong
một số trường hợp) dễ bị phá vỡ bởi phản ứng mở vòng. Phản ứng đóng và mở
nhẫn có những ràng buộc mà bạn sẽ cần biết, và
các nguyên tắc chi phối các phản ứng này sẽ được thảo luận ở phần sau của chương.
• Thứ hai, vòng cố định hướng của dị nguyên tử — và đặc biệt,
định hướng của các cặp đơn lẻ của nó - so với các nguyên tử xung quanh nó. Điều này có hậu quả
đối với phản ứng và cấu trúc của dị vòng có thể được giải thích bằng cách sử dụng
khái niệm về điện tử âm thanh nổi.
● Hiệu ứng điện tử lập thể là hệ quả hóa học của sự sắp xếp các obitan trong không gian.
Phản ứng của dị vòng bão hòa
Dị vòng nitơ bão hòa: amin, nhưng nhiều nucleophin hơn
Trong nhiều phản ứng, dị vòng nitơ bão hòa đơn giản — piperidine, pyrrolidine,
piperazine và morpholine — hoạt động đơn giản như các amin bậc hai xảy ra ở dạng mạch vòng.
■ Mặc dù đây là
chương trong đó
điện tử âm thanh nổi xuất hiện trong
tiêu đề, bạn sẽ sớm nhận ra
sự giống nhau giữa những ý tưởng chúng tôi
bao gồm ở đây và các khái niệm như
tính đặc hiệu âm thanh nổi của E2
phản ứng khử (Chương
17) và ảnh hưởng của quỹ đạo
chồng chéo trên khớp nối NMR
hằng số (Chương 18). Chúng tôi sẽ
cũng sử dụng căn chỉnh quỹ đạo để
giải thích mối quan hệ Karplus
(Chương 32), Felkin – Anh
trạng thái chuyển tiếp (Chương 33),
và sự tuân thủ
yêu cầu sắp xếp lại
và phản ứng phân mảnh
(Chương 36).
CHƯƠNG 31 CÁC LOẠI BẰNG ĐIỆN TỬ VÀ ĐIỆN LẠNH ĐƯỢC ĐÁNH GIÁ
790
2069_Book.indb 790
12/12/2011 8:44:39 CH
Trang 91
Chúng làm những việc mà các amin khác làm, ngoài ra chúng còn hoạt động như các nucleophile và
các phản ứng thay thế. Morpholine, ví dụ, được acyl hóa bởi 3,4,5-trimethoxybenzoyl
clorua để tạo thành chất làm an thần và giãn cơ trimetozine, vàN -methylpiperazine
có thể được alkyl hóa trong phản ứng SN 1 với diphenylmetyl clorua để tạo ra hành trình
thuốc trị bệnh cyclizine.
MeO
MeO
OMe
O
Cl
MeO
MeO
OMe
O
N
H
N
O
O
trimetozine
morpholine
căn cứ
Ph
Ph
Cl
HN
N
Tôi
N
N
Ph
Ph
Tôi
Ph
Ph
–H
N -methylpiperazine
cyclizine
Phản ứng cộng pyrrolidine với andehit và xeton là một phản ứng đặc biệt quan trọng
bởi vì nó dẫn đến men, các đương lượng enol có giá trị được thảo luận trong Chương 25.
O
H
N
OH
N
H
N
H
N
OH 2
N
H
pyrrolidine
tráng men
±H
Các men được hình thành từ pyrrolidine và piperidine đặc biệt ổn định vì pyrroli-
dine và piperidin khá nucleophilic hơn là các amin acylic tương đương như
đietylamin. Đây là đặc điểm chung của các amin mạch vòng (và các ete mạch vòng, như bạn sẽ thấy
ngay lập tức), và là một hiệu ứng steric. Các nhóm thế alkyl, được gắn lại thành vòng, được giữ rõ ràng
của cặp nucleophilic đơn độc, cho phép nó tiếp cận một electrophin mà không bị cản trở. Điều này
hiệu ứng được minh họa rõ ràng bằng cách so sánh tốc độ phản ứng của metyl iodua với ba
amin — lần này là bậc ba. Hai hợp chất mạch vòng là cầu nối — quinuclidine là cầu nối
piperidine trong khi diamine được gọi là DABCO (1,4-diazabicyclo [2.2.2] octan) là một cầu nối
piperazine. Bảng dưới đây cho thấy tỷ lệ tương đối, cùng với các giá trị pK a , đối với trietylamin,
quinuclidine và DABCO.
R3N
H 3C
Tôi
R 3 N CH 3
Tôi
+
Tỷ lệ phản ứng của amin với metyl iodua
N
triethylamine
N
quinuclidine
N
N
DABCO
tốc độ tương đối của phản ứnga
1
63
40
pK a của R 3 NH +
10,7
11.0
8,8 (và 3,0)
a Tốc độ tương đối của phản ứng với MeI trong MeCN ở 20 ° C.
N
H
N
H
N
H
O
N
H
H
N
pyrrolidine
piperidine
piperazine
morpholine
PHẢN ỨNG CỦA HETEROCYCLES HÀI LÒNG
791
2069_Book.indb 791
12/12/2011 8:44:41 CH
Trang 92
Quinuclidine và DABCO phản ứng gấp 40-60 lần so với triethylamine. Đây là một lần nữa
do cách cấu trúc vòng giữ cho các nhóm thế của nitơ tránh được sự cản trở
với cặp duy nhất khi nó tấn công electrophile. Bạn nên đối chiếu hiệu ứng mà chu kỳ
cấu trúc dựa trên tính cơ bản của các amin: không có! Triethylamine và quinuclidine là
cơ bản như nhau và, như bạn có thể thấy trong lề, vì vậy (nhiều hơn hoặc ít hơn) là dietylamin, dibutyl-
amin và piperidin. Một proton rất nhỏ nên nó rất ít quan tâm đến việc liệu các nhóm ankyl
có bị ràng buộc lại hay không.
Điều quan trọng hơn nhiều trong việc xác định pK a là nitơ giàu electron như thế nào, và đây là
nguyên nhân của sự khác biệt rõ ràng giữa tính cơ bản của quinuclidine và
DABCO, hoặc giữa các tính chất cơ bản của piperidin (pK a 11,2) và morpholine (p K a 9,8) hoặc pip-
erazine (p K a 8,4). Dị nguyên tử thêm, thông qua hiệu ứng cảm ứng, rút điện tử
mật độ từ nguyên tử nitơ, làm cho nó ít nucleophin hơn và ít cơ bản hơn. Trong trường hợp này,
morphin có thể là một bazơ rất hữu ích, ít bazơ hơn trietylamin nhưng nhiều hơn một chút
so với pyridin (p K a 5,2). Chú ý rằng p K a thứ hai thấp hơn bao nhiêu (nghĩa là pK a đối với
proton ation của nitơ thứ hai) của diamines DABCO và piperazine: proton hóa
nitơ của amin đơn chức rút điện tử rất hiệu quả từ
một cái chưa được tặng.
Phản ứng Baylis – Hillman
Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của DABCO là trong phản ứng Baylis – Hillman, được phát hiện vào năm 1972 bởi hai nhà hóa học
tại
Tập đoàn Celanese ở New York. Phản ứng của họ là một sự thay đổi của phản ứng aldol (Chương 26), ngoại trừ việc thay thế
của enolat được hình thành bằng cách khử hóa nó được hình thành bằng cách cộng liên hợp. Bạn đã thấy các sản phẩm enolate của
cộng hợp liên hợp bị giữ lại bởi các tác nhân alkyl hóa trong Chương 25, nhưng trong phản ứng Baylis – Hillman, electrophin
là một anđehit và có mặt ngay từ khi bắt đầu phản ứng, được thực hiện chỉ bằng cách khuấy các thành phần trong phòng
nhiệt độ. Đây là một ví dụ điển hình.
H
O
OEt
O
DABCO
OEt
O
OH
+
trái phiếu mới
7 ngày, 25 ° C
acetaldehyde
etyl acrylat
Phản ứng bắt đầu với DABCO (tương đối nucleophin) được cộng hợp với etyl acrylat. Điều này sẽ hình thành
một enolat sau đó có thể tấn công axetanđehit trong phản ứng tạo aldol.
OEt
O
N
N
N
N
O
OEt
H
O
N
N
O
OEt
OH
liên hợp
bước bổ sung
bước aldol
+H
Sự loại bỏ E1cB thường theo sau phản ứng aldol và dẫn đến các sản phẩm không bão hòa α, β. Tuy nhiên, trong trường hợp này, DABCO là
nhóm rời tốt hơn nhiều so với nhóm hydroxyl, do đó, sự eno hóa dẫn đến mất DABCO trong quá trình loại bỏ E1cB, tạo ra
sản phẩm của phản ứng. DABCO được thu hồi và là chất xúc tác.
N
N
O
OEt
OH
H
N
N
O
OEt
OH
N
N
O
OEt
OH
thu hồi chất xúc tác DABCO
Một nhược điểm của phản ứng Baylis – Hillman là tốc độ của nó: thông thường, cần thời gian phản ứng vài ngày. Áp lực giúp
tăng tốc độ phản ứng, nhưng làm chất xúc tác DABCO là tốt nhất. Nó là nucleophilic vì các nhóm alkyl 'gắn lại',
nhưng quan trọng là nó là một nhóm rời đi tốt vì nó có pKa tương đối thấp , có nghĩa là nó dễ dàng rời khỏi nhóm cuối cùng
bươc. Như bạn đã thấy trước đây, các nucleophile tốt thường là các nhóm rời bỏ xấu, mặc dù có nhiều trường hợp ngoại lệ.
Sự kết hợp giữa tính nucleophil và khả năng rời nhóm của DABCO là hoàn hảo ở đây.
N
H
N
H
N
H
O
N
H
H
N
N
H
11.0
11,2
11.3
8,4
9,8
(và 5,7)
p K a của R 2 NH 2
+
đối với một số amin bậc hai
■ Để làm rõ: pK a s chúng tôi là
nói về đây là pK a
giá trị của các ion amoni
R 2 NH 2
+.
792
2069_Book.indb 792
12/12/2011 8:44:44 CH
Trang 93
Bản chất tiếp xúc của nguyên tử nitơ trong các amin mạch vòng có nghĩa là các dị vòng nitơ
rất thường xuyên gặp phải trong các phân tử thuốc, đặc biệt là những phân tử hoạt động trên cen-
hệ thần kinh tral (cocaine, heroin và morphine đều chứa dị vòng nitơ, cũng như
codeine và nhiều thuốc an thần, chẳng hạn như Valium). Nhưng chiếc nhẫn cũng có thể được sử dụng như một giá đỡ
để thêm các nhóm thế cản trở sự kết đôi đơn lẻ của nitơ. Cũng như nguyên tử nitơ của
piperidine tiếp xúc vĩnh viễn, nguyên tử nitơ của 2,2,6,6-tetramethylpiperidine
(TMP) ẩn mình sâu trong lớp nhóm metyl. Muối lithium của TMP (LiTMP) là một chất tương tự
của LDA — một cơ sở trải qua sự cản trở rất lớn có thể được sử dụng trong các tình huống
trong đó tính chọn lọc thậm chí của LDA không thành công.
N
H
Tôi
Tôi
Tôi
Tôi
BuLi
N
Tôi
Tôi
Tôi
Tôi
Li
LiTMP
2,2,6,6-tetrametylpiperidin
Aziridine: sức căng vòng thúc đẩy sự mở vòng
Aziridine và azetidine ổn định, nếu dễ bay hơi, là các thành viên của dị vòng nitơ bão hòa
họ, và aziridine có một số hóa học thú vị của riêng nó. Như pyrrolidine và piperi-
ăn cơm trưa, aziridine có thể được acyl hóa bằng cách xử lý với acyl clorua, nhưng sản phẩm thì không
ổn định. Vòng mở ra với sự tấn công của clorua, một nucleophile tương đối nghèo, và một mở-
kết quả amit thứ cấp chuỗi.
Cl
O
H
N
N
H
Cl
O
O
N
H
Cl
95%
Bạn có thể xem sự mở vòng này rất giống với sự mở vòng của epoxit (Chương
19) - cụ thể là một epoxit proton hóa , trong đó oxy mang điện tích dương. Các
điện tích dương rất quan trọng đối với việc mở aziridine bởi vì, khi phản ứng được thực hiện trong
sự hiện diện của một bazơ, việc loại bỏ proton dẫn ngay đến acyl aziridin trung tính,
mà là ổn định.
Cl
O
O
N
H
NEt 3
O
N
N -acetyl aziridine
H
N
Việc mở vòng của aziridine là một cách hữu ích để tạo ra các dị vòng lớn hơn: bất cứ thứ gì
đặt một điện tích dương vào nitơ khuyến khích sự mở ra bằng cách làm cho N rời khỏi
nhóm, cho dù đó là proton hóa hoặc, như được hiển thị bên dưới, alkyl hóa. Alkyl hóa aziridin trong bazơ
tạo ra aziridine được thay thế N như bạn có thể mong đợi, nhưng sự alkyl hóa thứ hai dẫn đến một posi-
Muối aziridinium tích điện mạnh sẽ mở ngay thành bromoamine hữu ích.
Cl
N
H
căn cứ
MeO
BnO
BnO
MeO
N
BnO
MeO
RO
Br
K 2 CO 3
N
BnO
MeO
HOẶC LÀ
Br
N
BnO
MeO
HOẶC LÀ
Br
H
N
■ Với LDA, một hoặc các
các nhóm isopropyl luôn có
tùy chọn xoay để đặt
chỉ một nhóm C – H gần với
Liên kết N – Li. Trong LiTMP, có
không thể tránh khỏi bốn nhóm Me
gần gũi với Li.
H
N
Tôi
Tôi
H
Li
Ảnh chế
N
H
NH
aziridine
azetidine
Có hệ thống
danh pháp của
bão hòa dị vòng
Tên aziridine và azeti-
bữa ăn tối có nguồn gốc từ một lý do-
hệ thống logic bly của
danh pháp, chỉ định
tên ba phần dị vòng
theo: (a) dị nguyên tử
('az-' = nitơ, 'ox-' = oxy,
'thi-' = lưu huỳnh), (b) kích thước vòng
('-ir-' = 3, từ tri; '-et-' = 4,
từ tetra; '-ol-' = 5; không có gì
6; '-ep-' = 7, từ hepta;
'-oc-' = 8, từ octa; vv), và
(c) mức độ bão hòa
('-ene' hoặc '-ine' cho không bão hòa,
'-idine' hoặc '-ane' để bão hòa).
Do đó az-ir-idine, az-et-idine, di-
ox-ol-ane và ox-ir-ane.
■ Trong trường hợp này, sản phẩm được
một chất trung gian trong tổng hợp
của hai sản phẩm tự nhiên,
sandaverine và corgoine.
793
2069_Book.indb 793
12/12/2011 8:44:45 CH
Trang 94
Chúng tôi vừa đề cập đến sự proton hóa của aziridine và bạn có thể hình dung từ những gì chúng tôi
trước đó đã nói về tính chất ưa hạt nhân so sánh và tính cơ bản của các dị vòng nitơ và
các chất phản ứng mạch vòng mà aziridine thậm chí sẽ có nhiều nucleophilic hơn pyrrolidine, và khoảng
như cơ bản. Vâng, nó không phải. Ý tưởng rằng 'buộc lại' các nhóm alkyl làm tăng tính ưa nucleophin chỉ là
có giá trị đối với các vòng có năm hoặc sáu ghi nhớ không bị ràng buộc: với các vòng nhỏ, một hiệu ứng khác sẽ tiếp tục.
Aziridine, trên thực tế, ít cơ bản hơn nhiều so với pyrrolidine và piperidine: pK a cho protona của nó-
tion chỉ là 8.0. Điều này gần hơn nhiều với pK a của hợp chất chứa sp 2 được lai hóa
nguyên tử nitơ — ví dụ như imine ở rìa. Điều này là do cặp nitơ duy nhất
nằm trong một quỹ đạo có nhiều ký tự s hơn nhiều so với đặc trưng của một amin, do ba-
vòng ghi nhớ. Đây là một hiệu ứng mà chúng ta đã thảo luận trước đây, trong Chương 18, và bạn nên tái
đọc trang 412–415 nếu bạn cần làm mới bộ nhớ của mình. Ở đó chúng tôi đã so sánh ba ghi nhớ
vòng với các alkyne, giải thích rằng cả hai đều có thể được deproton hóa tương đối dễ dàng. Anion
mang điện tích âm trong một quỹ đạo năng lượng thấp với nhiều ký tự s: cùng loại
orbital mang cặp đơn độc của aziridine.
Đặc tính của cặp nitơ aziridine cũng có các tác dụng khác. Các cặp đơn độc liên
hoạt động rất kém với nhóm cacbonyl liền kề, vì vậyN -acyl aziridin như nhóm bạn đã thấy
trên P. 973 cư xử không giống như các phụ tá. Nguyên tử nitơ là hình chóp chứ không phải hình phẳng, và
tần số kéo dài của liên kết C = O (1706 cm−1 ) gần hơn nhiều với tần số kéo dài của một xeton
(1710 cm) so với aide (1650 cm −1 ).
Đặc điểm của cặp đơn lẻ có nghĩa là nguyên tử nitơ đảo ngược rất chậm, giống như
một photphin. Thông thường, nitơ không thể là trung tâm tạo âm thanh nổi vì sự nghịch đảo
quá nhanh - trạng thái chuyển tiếp đối với nghịch đảo nitơ (trong đó cặp đơn lẻ nằm trong ap
quỹ đạo) có năng lượng thấp. Nhưng với aziridine, việc đưa cặp đơn lẻ vào quỹ đạo ap đòi hỏi
nhiều năng lượng hoạt hóa hơn, vì vậy nitơ có thể tạo ra âm thanh nổi. Hai đồng phân lập thể của
N -aziridine được thế ở phần rìa có thể được tách ra và cô lập.
Oxygen dị vòng
Hóa học mở vòng cũng là đặc trưng của dị vòng oxy, và không cần
để chúng tôi xem lại việc mở epoxit ở đây. Epoxit đặc biệt phản ứng vì mở vòng
giải phóng sức căng vòng, thúc đẩy phản ứng về phía trước. Tuy nhiên, nói chung, các dị vòng oxy, như
các ete mạch vòng, tương đối không phản ứng: ete là chất phản ứng kém nhất trong tất cả các chức năng phổ biến
nhóm tional. Đây là một trong những lý do chính tại sao THF và dioxan là những chất hòa tan quan trọng như vậy
lỗ thông hơi. Lý do thứ hai là chúng giải quyết các lượng tử cơ quan bằng cách tặng một cặp duy nhất để ổn định
một cation kim loại thiếu electron (ví dụ như Li). Các ete theo chu kỳ là những nhà tài trợ tốt hơn (thêm
nucleophin) hơn các chất mạch hở vì cùng một lý do là các amin mạch vòng có nhiều nucleophin hơn
hơn những cái mạch hở.
Sự tương tác này của cặp đơn độc với axit Lewis có thể được khai thác để tạo ra nhiều ete hơn
có phản ứng. BF 3 thường được sử dụng để kích hoạt các ete chu kỳ theo hướng tấn công nucleophin, và thậm chí
với epoxit nó làm tăng tốc độ và hiệu suất của phản ứng khi thuốc thử cơ kim là
được sử dụng như nucleophile. BuLi không phản ứng với oxetan trừ khi axit Lewis, chẳng hạn như BF3 , là
được thêm vào, khi nó mở vòng bốn ghi nhớ để tạo ra một hiệu suất định lượng củan -heptanol.
Không có biến dạng vòng để giúp phản ứng xảy ra, ngược lại, THF chỉ cho năng suất thấp của
sản phẩm ngay cả với một axit Lewis.
O
BF 3 : OEt
O
Li
BF 3
OH
BF 3 : OEt
O
Li
BF 3
OH
O
THF
H + nâng cao
năng suất định lượng
không phản ứng
không có BF 3
H + nâng cao
20% năng suất
oxetane
n -BuLi
n -BuLi
H
N
Ph
Ph
NH
8.0
7.2
p K a cho protonation
O
N
O
Tôi
Tôi
N
Tôi
Tôi
N
O
O
ν (C = O) = 1652 cm –1
phẳng N
ν (C = O) = 1706 cm –1
hình chóp N
N
N
Tôi
Cl
N
Tôi
Cl
×
O
O
O
O
oxiran
(etylen
oxit)
oxetane
tetrahydropyran
(THP)
tetrahydrofuran
(THF)
Epoxit mở ra dưới môi trường axit
và các điều kiện cơ bản đã được bảo hiểm
trong Chương 19.
■ BF 3 dễ dàng xử lý nhất là
phức của nó với dietyl ete,
viết BF 3 : OEt 2 hoặc BF 3 • OEt 2 , trong
mà cặp ether đơn độc
quyên góp vào boron trống rỗng
quỹ đạo p. Trong các phản ứng liên quan
HBr, BBr 3 hoặc Me 3 SiCl được sử dụng
để kích hoạt metyl và benzyl
ete của phenol đối với
tấn công nucleophilic. Xem
Chương 15, tr. 351 và 23,
p. 551.
794
2069_Book.indb 794
12/12/2011 8:44:47 CH
Trang 95
Một phản ứng phổ biến hơn (nếu thường không mong muốn) giữa BuLi và THF không phải là phản ứng nucleophin
tấn công, nhưng deprotonation. Bạn sẽ nhận thấy rằng các phản ứng liên quan đến BuLi trong THF là
luôn được thực hiện ở nhiệt độ từ 0 ° C trở xuống - thường là –78 ° C. Điều này là bởi vì, tại
nhiệt độ trên 0 ° C, quá trình khử hóa THF bắt đầu diễn ra. THF đã khử ion là
không ổn định, và nó trải qua một phản ứng mà chúng ta gọi là sự điều chỉnh tuần hoàn ngược [2 + 3] (xem Chương 34).
Đây là cơ chế (chúng tôi đã đại diện cho organolithium như một anion để giúp
mũi tên). Các sản phẩm là: (1) enolat (ít bazơ hơn nhiều) của axetanđehit và (2) etylen.
Chất đầu tiên có xu hướng trùng hợp và chất thứ hai thường (nhưng hãy xem hộp bên dưới!) Bốc hơi từ
hỗn hợp phản ứng.
O
H
H
Li Bu
O
H
Li
O
đảo ngược [2 + 3]
khai thác
acetaldehyde
ethylene
+
Trường hợp bất ngờ của nhóm etylic
Một số nhà hóa học ở Bỉ đã nghiên cứu các phản ứng của organolithium được hiển thị ở đây để tìm hiểu xem liệu anion
trung tâm sẽ tấn công liên kết đôi để tạo thành một vòng năm cạnh. Phản ứng diễn ra chậm và chúng khuấy động chất hữu cơ-
lithium trong THF trong 6 giờ ở 0 ° C. Khi họ làm việc với phản ứng, họ không tìm thấy sản phẩm vòng năm ghi nhớ nào:
họ nhận được một hợp chất có thêm một nhóm etyl! Họ đã chỉ ra rằng nhóm ethyl này, trên thực tế, đến từ THF: organo-
liti không thêm vào liên kết đôi trong cùng một phân tử, nhưng nó đã thêm chậm và hiệu suất thấp vào liên kết đôi
của ethylene được tạo thành do sự phân hủy THF.
Li
Tôi
Ph
Tôi
Ph
Li
Tôi
Ph
THF, 0 ° C
nhóm etyl phụ
ethylene
từ THF
Việc sử dụng phổ biến nhất của các dẫn xuất tetrahydropyran là như các nhóm bảo vệ: bạn đã gặp điều này
trong Chương 23.
Dị vòng lưu huỳnh
Như bạn đã thấy trong Chương 27, lưu huỳnh ổn định một anion liền kề, có nghĩa là dị lưu huỳnh-
chu kỳ deprotonate dễ dàng hơn nhiều so với THF. Điều quan trọng nhất trong số này bao gồm hai
nguyên tử lưu huỳnh: dithian. Sự suy giảm của dithiane xảy ra ở giữa hai dị nguyên tử,
và bạn đã thấy một số hóa học phát sinh từ điều này trên p. 661. Dãy các phản ứng dưới đây
minh họa độc đáo cả hóa học dithian và sự mở vòng của các dị vòng oxy trong
sự hiện diện của BF 3 . Dẫn xuất được thay thế này của dithiane được BuLi deproto hóa để cung cấp cho
một organolithium nucleophilic sẽ tấn công các electrophin — thậm chí cả dị vòng oxy—
với điều kiện BF 3 hiện diện. Các sản phẩm được tạo ra với năng suất tuyệt vời, ngay cả khi điện
phile là THP, không có biến dạng vòng để điều khiển phản ứng. Sau phản ứng bổ sung
vòng dithian có thể được thủy phân với thủy ngân (II) để tạo ra xeton mang các chất hữu ích khác
các nhóm chức năng.
S
S
H
S
S
Li
HgCl 2
MeOH
BuLi
O
BF 3
O
BF 3
S
S
OH
OH
O
() n
dẫn xuất dithiane
dị vòng oxy:
() n
() n
n = 0 (từ oxiran) 98%
n = 1 (từ oxetan) 93%
n = 2 (từ THF) 90%
n = 3 (từ THP) 78%
n = 0, 1, 2 hoặc 3
() n
THF ổn định
Chu kỳ bán rã của n-BuLi trong THF
(với sự hiện diện của TMEDA) là
40 phút ở 20 ° C, 5,5 giờ
ở 0 ° C và 2 ngày ở –20 ° C.
Dietyl ete ít sẵn có hơn nhiều
deproto hóa: ở 20 ° C trong ete
n-BuLi có chu kỳ bán rã là 10
giờ. Với cơ bản hơn
organolithiums, tỷ lệ
sự phân hủy của THF đều
nhanh hơn và t-BuLi có thể được sử dụng trong
THF chỉ ở –78 ° C. Ở –20 ° C
t-BuLi có chu kỳ bán rã THF là
chỉ 45 phút; trong ether của nó
chu kỳ bán rã ở nhiệt độ này là
7,5 giờ.
S
S
S
S
BuLi
Li
dithiane
■ Dithiolane, năm-
phiên bản ghi nhớ của dithiane,
không thể được sử dụng trong phản ứng này
bởi vì, mặc dù nó rất dễ dàng
deprotonate, anion mà
các hình thức phân hủy giống nhau
cơ chế như THF lithiated.
795
2069_Book.indb 795
12/12/2011 8:44:49 CH
Trang 96
Sự biến đổi của dị vòng bão hòa
Sử dụng NMR để nghiên cứu cấu trúc: mối quan hệ Karplus
Trong Chương 13 và 18, chúng tôi đã giải thích rằng sự kết hợp trong phổ NMR là mộtliên kết xuyên suốt (và không
một thông qua không gian ) có hiệu lực, đó là lý do tại saoxuyên anken có hằng số ghép lớn hơn cis
anken, và tại sao liên kết trục – axial trong các vòng sáu cạnh lại lớn hơn axial – xích đạo-
sự ghép nối rial hoặc xích đạo – xích đạo. Bây giờ chúng tôi cần xây dựng một số chi tiết hơn vào
sự hiểu biết về mối quan hệ giữa hằng số cấu hình và khớp nối để chúng ta có thể
sử dụng NMR để thăm dò sự phù hợp được chấp nhận bởi các vòng bão hòa.
Hằng số liên kết trong xyclohexan cho chúng ta biết rằng liên kết là lớn nhất khi C – H
các liên kết liên quan là song song nhất - nói cách khác khi góc nhị diện của chúng gần 180 ° hoặc
0 °. Liên kết C – H trong xyclohexan đơn giản có thể có góc nhị diện chỉ 60 ° hoặc 180 °, nhưng bằng
kiểm tra các hằng số liên kết trong một loạt các hợp chất khác, có thể rút ra một
mô tả cách ghép nối thay đổi theo góc nhị diện. Ví dụ, trong com-
pao trong lề, các proton màu đen có góc nhị diện gần bằng 90 ° và khớp nối
hằng số là 0 Hz. Mối tương quan hoàn chỉnh đã được Karplus tìm ra vào những năm 1960 và là
được gọi là quan hệ Karplus. Có thể hiểu đơn giản nhất là đồ thị củaJ so với góc nhị diện.
0°
90 °
180 °
góc nhị diện H – C – C – H
khớp nối
không thay đổi
J
mối quan hệ Karplus: J so với góc nhị diện
Kiểm tra biểu đồ ở trên một cách cẩn thận và lưu ý các đặc điểm chính sau:
• Mối ghép lớn nhất ở 180 ° khi các obitan của hai liên kết C – H là hoàn hảo
song song (tình huống trong một trans anken hoặc các liên kết C – H xuyên kim loại của một
xiclohexan).
• Khớp nối gần như lớn ở 0 ° khi các obitan nằm trong cùng một mặt phẳng nhưng không
song song (tình huống trong một cis anken).
• Ghép nối bằng không khi góc nhị diện là 90 ° — các obitan con không tương tác.
• Đường cong được làm phẳng xung quanh 0 °, 90 ° và 180 ° -J thay đổi rất ít ở những vùng này từ
hợp chất với hợp chất.
• Đường cong có độ dốc lớn ở khoảng 60 ° và 120 ° -J thay đổi rất nhiều trong vùng này với
sự thay đổi của góc và từ hợp chất này sang hợp chất khác.
• Các giá trị số của J thay đổi theo sự thay thế, kích thước vòng, v.v., nhưng Karplus
mối quan hệ vẫn hoạt động — nó mang lại giá trịtương đối tốt .
Việc xác định cấu trúc bằng NMR có thể xác địnhcấu hình cùng một lúc.
Điều này thường xảy ra khi có hai hoặc nhiều nhóm thế trên vòng. Đây là một bài kiểm tra đơn giản-
xin vui lòng: bạn đã thấy trong Chương 16 rằng việc giảm 4-t -butylcyclohexanone có thể được kiểm soát bởi
lựa chọn thuốc thử để tạo racis hoặc trans alcohol.
H
H
OH
H
H
OH
H
H
O
rượu cis
rượu chuyển hóa
xích đạo H
trục H
OH xích đạo
trục OH
[H]
[H]
Ghép đôi trong các anken là
được mô tả trên p. 293; ghép vào
xyclohexan trên p. 415.
H
H
Hs hai trục
góc nhị diện 180 °
3J ~ 10–12 Hz
H
H
trục / xích đạo Hs
3J ~ 3–5 Hz
H
H ôn tập Hs
3J ~ 2–3 Hz
H
H
H
R
3J ~ 0 Hz
Góc nhị diện
Góc nhị diện là rõ ràng trong
một phép chiếu Newman — nó là
góc giữa hai C – H
trái phiếu dự kiến trên một mặt phẳng
trực giao với liên kết C – C. Trong
một Newman chiếu mặt phẳng này
là mặt phẳng của tờ giấy, và
ở đây góc là 180 °.
H
H
H
H
xoay sang
nhị diện
góc giữa
hai C – H này
trái phiếu là 180 °
Một cách khác để nghĩ về
góc nhị diện là do tưởng tượng
liên kết C-C nằm dọc theo
cột sống của một cuốn sách được mở một phần.
Nếu các liên kết C – H được viết
một trên một trang và trang kia
mặt khác, sau đó là khối nhị diện
góc là góc giữa
các trang của cuốn sách.
C
C
Nhị diện
góc
796
2069_Book.indb 796
12/12/2011 8:44:50 PM
Trang 97
Dễ dàng phân biệt các sản phẩm vì chữ H màu xanh lục xuất hiện khá khác biệt trong
Phổ NMR trong hai trường hợp. Trong một, nó là một bội số khá tốt; mặt khác nó là nhiều
rộng hơn.
4,5
4.0
3.5
4.0
3.6
4 Hz
11 Hz
3.5
3,4
2,5 Hz
×4
×4
3.0
2,5
2.0
1,5
1,0
0,5
0,0 ppm
4,5
4.0
3.5
3.0
2,5
2.0
1,5
1,0
0,5
0,0 ppm
xích đạo H
OH
H
trục H
H
OH
Nhóm t -butyl cồng kềnh luôn đi về phía xích đạo và mỗi nhóm OH có hai trục giống nhau
hàng xóm và hai nước láng giềng xích đạo giống hệt nhau (hai người được hiển thị bằng màu đen trong lược đồ tại
đáy của p. 796 — còn hai cái nữa ở phía trước). Mỗi H có màu xuất hiện như một bộ ba của
sinh ba. Trong rượu cis cả hai nối đôi đều nhỏ (2,72 và 3,00 Hz) nhưng trong rượutrans
khớp nối trục - trục lớn hơn nhiều (11,1 Hz) so với khớp trục - xích đạo (4,3 Hz).
Những ý tưởng tương tự có thể được sử dụng để nghiên cứu cấu trúc trong các hệdị vòng bão hòa .
Hiđro hóa liên kết đôi trong axetan không no này tạo ra hợp chất bão hòa
như một đồng phân duy nhất. Nhưng cái nào? Hai nhóm thế Me và OEt làcis hay trans ?
O
OEt
O
Tôi
OEt
O
Tôi
OEt
H
H
H
H
Tôi
Raney Ni
acetal không bão hòa
cis acetal bão hòa
acetal bão hòa trans
H2
hoặc là
Sự xuất hiện của hai hydrogen đen trong phổ NMR cho thấy câu trả lời và
cũng cho thấy cấu trúc mà phân tử áp dụng. Có tín hiệu 1H ở 3,95 ppm (
do đó bên cạnh oxy) và nó là một bộ tứ kép. Nó phải là hydro bên cạnh
nhóm metyl vì liên kết tứ. Hằng số ghép bộ tứ có giá trị 'bình thường'
Bạn có thể vẽ một tổng thể chung-
sion từ quan sát này: an
Tín hiệu NMR gần như rộng
là tổng của tất cả các khớp nối của nó.
Trong bất kỳ hợp chất đã cho, một trục
proton sẽ rộng hơn nhiều
tín hiệu hơn một đường xích đạo
prôtôn.
CẤU TẠO CỦA CÁC HETEROCYCLES HÀI LÒNG
797
2069_Book.indb 797
12/12/2011 8:44:51 CH
Trang 98
Giá trị J của 6,5 Hz. Khớp nối doublet là 9 Hz và đây là quá lớn để có thể trở thành bất kỳ thứ gì khác ngoài
khớp nối trục - trục. Hydro này có trục.
Có một tín hiệu 1H khác ở 4,40 ppm (bên cạnh hai oxy), là một tín hiệu kép với
J = 9 và 2 Hz. Đây cũng phải là một proton dọc trục vì nó cho thấy một trục - trục (9 Hz) và một
khớp trục - xích đạo. Bây giờ chúng ta biết cấu trúc của phân tử.
Cả hai hiđro đen đều có trục nên cả hai nhóm thế đều ở xích đạo. Điều đó cũng có nghĩa là trong điều này
trường hợp họ là cis . Nhưng lưu ý rằng điều này là do cả hai đều ở cùng một phía, phía trên của
nhẫn, không phải vì cả hai đều ở xích đạo! Hydro ở phía trước có hai láng giềng — một
trục (nâu) H, J = 9, và một xích đạo (xanh lục) H,J = 2 Hz. Tất cả điều này phù hợp với quan hệ Karplus-
giao hàng như mong đợi. Bạn có thể đã phát hiện ra rằng chữ H ở phía sau dường như bị thiếu một
khớp với hàng xóm xích đạo của nó. Không nghi ngờ gì nữa, nó có cặp đôi, nhưng khớp nối nhỏ đó không
nhận thấy trong tám dòng của bộ tứ kép. Các khớp nối nhỏ có thể dễ dàng bị bỏ qua.
Khi để hợp chất này đứng trong etanol có tính axit nhẹ, nó sẽ chuyển thành đồng phân.
Đây là hợp chất trans và phổ NMR của nó một lần nữa rất hữu ích. Proton bên cạnh
nhóm metyl hơn hoặc kém nhau nhưng proton ở giữa hai nguyên tử oxy là
khá khác nhau. Nó ở mức 5,29 ppm và là một tín hiệu chưa được giải quyết có độ rộng khoảng 5 Hz. Trong khác
từ nó không có mối ghép nối lớn và phải là một proton xích đạo. Cấu trúc của
hợp chất trans được hiển thị trong lề.
Bởi vì các hằng số ghép nối trong các vòng sáu ghi nhớ được xác định rõ ràng, sự hình thành của một
vòng dị vòng có thể được sử dụng như một công cụ để xác định hóa học lập thể. Giả sử bạn có một
đồng phân lập thể của 1,3-diol và bạn muốn tìm hiểu đó là đồng phân lập thể nào. Bạn có thể
hãy nghĩ đến việc sử dụng hằng số ghép nối NMR của hai proton màu đen. Nhưng điều đó sẽ không tốt
vì phân tử không có cấu tạo cố định. Vòng quay tự do về tất cả các trái phiếu σ có nghĩa là
rằng không thể sử dụng phương trình Karplus và giá trị trung bình theo thời gian khoảng 6–7 Hz sẽ
có thể được quan sát thấy cho cả hai proton bất kể hóa học lập thể.
Giả sử bây giờ chúng ta tạo một axetal từ 1,3-diol với benzaldehyde. Acetal hình thành là
dưới sự kiểm soát nhiệt động lực học, vì vậy cấu trúc ổn định nhất có thể sẽ dẫn đến
nhóm phenyl lớn ở xích đạo và hai nhóm R hoặc cả hai xích đạo hoặc một xích đạo
và một trục, tùy thuộc vào chất đồng phân không nhanh bạn bắt đầu với.
H
O
O
Ph
R1
R2
H
R1
R2
OH
OH
chất đồng phân dị tính này
cho một acetal
trong cấu trúc này
H
O
O
Ph
R1
H
R2
R1
R2
OH
OH
cho một acetal
trong cấu trúc này
Bây giờ phân tử có cấu trúc cố định và hằng số liên kết của Hs đen để
nhóm CH 2 lân cận có thể được xác định — một trục H sẽ hiển thị một giá trị J lớn , một
xích đạo H chỉ có giá trịJ nhỏ .
Suy giảm tính chất lập thể của một loại kháng sinh mới
Chỉ có những vòng sáu ghi nhớ bão hòa hoàn toàn mới thực sự là ghế hoặc thuyền. Ngay cả với một liên kết đôi trong chiếc nhẫn, chiếc nhẫn
là một phần
phẳng: ở đây chúng ta sẽ xem xét một ví dụ phẳng hơn. Một loại kháng sinh độc đáo đã được phát hiện ở Trung Quốc và được gọi là
'chuangxinmycin' (có nghĩa là 'một loại mycin mới' trong đó mycin = thuốc kháng sinh). Nó là duy nhất vì nó có chứa lưu huỳnh
indole: một số sản phẩm tự nhiên và không có kháng sinh nào khác có cấu trúc kiểu này.
Bản thân cấu trúc đã dễ dàng được làm sáng tỏ, nhưng đặc điểm hóa học lập thể của hai hydro nguyên đen không quá rõ ràng. Các
hằng số ghép nối ( 3 J) là 3,5 Hz. Trong những nỗ lực tổng hợp hợp chất, Kozikowski đã hydro hóa este anken
dưới đây để tạo ra sản phẩm cis chắc chắn (quá trình hydro hóa là chọn lọc cis: xem Chương 23, trang 535).
N
H
S
Tôi
CO 2 Tôi
N
H
S
Tôi
CO 2 Tôi
H
H
N
H
S
Tôi
CO 2 H
H
H
N
H
S
Tôi
CO 2 H
H
H
chất xúc tác
3 J HH =
4,1 Hz
3 J HH =
6,0 Hz
chuangxinmycin
sản phẩm phụ:
đồng phân lập thể trans
3 J HH = 3,5 Hz
H2
NaOH
H 2O
+
N
H
S
Tôi
CO 2 H
H
H
chuangxinmycin
O
Tôi
EtO
H
H
H
H
δ H 4,40, 1H, dd,
J 9 và 2 Hz
δ H 3,95, 1H, dq,
J 9 và 6,5 Hz
O
Tôi
OEt
H
H
H
H
H này chỉ có
khớp nối nhỏ
■ Công tắc này của nhóm OEt
từ (thường được ưa chuộng)
xích đạo đến vị trí trục
có vẻ kỳ quặc, nhưng sẽ
giải thích trong phần tiếp theo.
R1
R2
OH
OH
H
H
R1
R2
O
O
H
H
Ph
1
2
3
PhCHO
H
798
2069_Book.indb 798
12/12/2011 8:44:52 PM
Trang 99
Các 3 J khớp nối giữa hydro đen trong hợp chất này là 4,1 Hz, cũng tương tự như trong kháng sinh và,
khi nhóm este bị thủy phân trong nước, sản phẩm chính giống với chuangxinmycin tự nhiên.
Tuy nhiên, có một sản phẩm nhỏ, đó là đồng phân trans. Nó có3 J = 6,0 Hz. Lưu ý giá trị này nhỏ hơn bao nhiêu
là các khớp nối trục-dọc trục có tần số 10 Hz trở lên trong các vòng sáu ghi nhớ bão hòa. Việc làm phẳng vòng làm giảm
góc nhị diện, giảm độ lớn J.
Các hằng số ghép nối không phải lúc nào cũng cung cấp thông tin rõ ràng về hóa học lập thể,
và trong phần tiếp theo, chúng ta xem xét một kỹ thuật cho phép thông tin cấu trúc
chiết xuất từ phổ NMR mà không dựa vào ghép nối.
Xác định hóa học lập thể khi các hằng số ghép nối không có ích gì:
hiệu ứng Overhauser hạt nhân
Hằng số ghép nối giữa các proton màu xanh lục của hợp chất bên dưới là khá lớn, ở
11 Hz — gần giống như khớp nối xuyên trục trong xyclohexan. Mối quan hệ Karplus-
tàu gợi ý rằng các proton màu xanh lá cây do đó phải dành nhiều thời gian cho các liên kết của chúng
được sắp xếp với một góc nhị diện gần 180 °, và từ đó chúng ta có thể suy ra rằng hợp chất
có cấu hình, cũng như cấu hình, được hiển thị. Một vấn đề khó khăn hơn là
phân công hóa học lập thể của sản phẩm khử từ bromoamine này và
căn cứ. Đây không phải là một câu hỏi đơn giản, bởi vì việc loại bỏ cũng liên quan đến việc sắp xếp lại
nhóm amin. Sản phẩm là một anken có hai dạng hình học có thể có.
COPh
H
Br
H
N
Ph
Ph
Ph
O
N
Br
H
H
Ph
Ph
O
H
N
Ph
H
O
Ph
N
hoặc là
EtO
EtOH
3 J HH
11 Hz
Thông thường chúng ta sẽ sử dụng các hằng số ghép nối để xác định hình học anken, nhưng chúng không được sử dụng
ở đây vì chỉ có một proton trên anken: nó sẽ là một hạt đơn trong cả hai hợp chất. Trong như vậy
trường hợp, chúng ta có thể sử dụng một phần nhỏ của NMR được gọi làhiệu ứng Overhauser hạt nhân (NOE). NOE
khá khác với sự kết hợp trong thông tin mà nó cung cấp: nó cho chúng ta biết hydro nào là
đóng trong không gian hơn là mối quan hệ của chúng thông qua các liên kết như được tiết lộ bởi các hằng số ghép nối.
Các chi tiết về nguồn gốc của hiệu ứng Overhauser hạt nhân nằm ngoài phạm vi của cuốn sách này,
nhưng chúng tôi có thể cung cấp cho bạn một ý tưởng chung về hiệu ứng là gì. Như bạn đã học trong Chương 3 và 13,
khi thu được phổ NMR proton, một xung radia điện từ tần số vô tuyến-
tion làm rung chuyển spin của các proton trong phân tử sang trạng thái năng lượng cao hơn. Tín hiệu chúng tôi
sự quan sát được tạo ra bởi những vòng quay đó giảm trở lại trạng thái ban đầu của chúng. Cho đến nay chúng tôi có
cho rằng việc thả xuống là tự phát, giống như một tảng đá rơi khỏi vách đá. Trong thực tế nó
không phải - một cái gì đó cần phải 'giúp' các proton giảm trở lại - một quá trình được gọi làthư giãn .
Và 'cái gì đó' là các hạt nhân hoạt động từ tính khác gần đó — thường là nhiều proton hơn.
Chú ý ở gần — đi qua trong không gian không thông qua trái phiếu. Với proton, quá trình thư giãn luôn diễn ra nhanh chóng,
và số proton lân cận không ảnh hưởng đến sự xuất hiện của phổ NMR.
Mặc dù trong một quang phổ bình thường, cường độ đỉnh không phụ thuộc vào số lượng
proton, bằng cách sử dụng các phương pháp có mô tả nằm ngoài phạm vi của cuốn sách này, có thể
thay đổi cường độ của các pic rất nhẹ theo số lượng proton là
gần đó. Cơ sở của phương pháp này là một số proton nhất định (hoặc các nhóm proton giống hệt nhau) là
được chiếu xạ có chọn lọc (nói cách khác, chúng được đưa vào trạng thái năng lượng cao và được giữ
ở đó bởi một xung bức xạ ở tần số chính xác — không phải là xung rộng cần thiết trong một
thí nghiệm NMR bình thường). Trong các điều kiện của thí nghiệm, điều này gây ra các proton
đã dựa vào những proton được chiếu xạ đó để làm giãn chúng để chúng xuất hiện dưới dạng cường độ cao hơn một chút (bằng cách
có thể chỉ là một vài phần trăm) đỉnh trong phổ NMR. Hiệu ứng này được gọi là hạt nhân
Hiệu ứng Overhauser, và sự gia tăng cường độ của đỉnh mà Overhauser hạt nhân tăng cường-
cố vấn. Cả hai đều được rút gọn thành 'NOE'.
Xem tr. 293 để biết chi tiết về cách thức
để xác định hình học anken
sử dụng kích thước của khớp nối
các hằng số.
Tại sao bạn không thể
tích hợp 13 C NMR
quang phổ
Thư giãn là lý do thực sự
tại sao bạn không thể tích hợp 13 C sig-
nals. Sự thư giãn của 13 C là chậm,
nhưng nhanh nhất với rất nhiều địa điểm lân cận
proton. Đây là lý do mà
bạn sẽ thường thấy rằng –CH3
các nhóm cho thấy tín hiệu mạnh mẽ trong
các 13 C NMR, trong khi bậc bốn
cacbon, không có pro-
tấn, hiển thị những cái yếu: quater-
cacbons nary chỉ giãn ra từ từ,
vì vậy chúng tôi không phát hiện một
cao điểm dữ dội. Cho phép nhiều
thời gian để tất cả13 nguyên tử C giãn ra
giữa các xung mang lại nhiều pro-
các đỉnh có kích thước theo từng phần, nhưng ở
chi phí của một NMR rất dài
thời gian thu.
799
2069_Book.indb 799
12/12/2011 8:44:52 PM
Trang 100
Tất cả những gì bạn cần biết ở giai đoạn này là chiếu xạ proton trong một thí nghiệm NOE
làm phát sinh các cải tiến ở các proton khác ở gần trong không gian — không cần ghép nối,
và NOE không phải là hiện tượng xuyên liên kết. Hiệu ứng cũng giảm đi rất nhanh:
mức độ nâng cao tỷ lệ với 1 /r 6 (trong đó r là khoảng cách giữa các proton) vì vậy
di chuyển hai proton ra xa nhau hai lần làm giảm sự tăng cường mà người ta có thể cung cấp cho người kia
bằng hệ số 64. Phổ NOE thường được trình bày dưới dạng sự khác biệt: phổ nâng cao
trừ đi phần không cản quang, sao cho các phần tăng cường nhỏ của cường độ trong các đỉnh nhất định
proton có thể được phát hiện ngay lập tức.
Áp dụng NOE vào bài toán trong tay sẽ giải được cấu trúc. Nếu các proton bên cạnh nitơ
nguyên tử trong vòng piperidin được chiếu xạ, tín hiệu cho proton anken tăng cường độ,
vì vậy hai nhóm proton này phải ở gần nhau trong không gian. Hợp chất làE anken.
Ph
H
O
Ph
N
H
H
H
H
sự chiếu xạ của bốn
Hs đen giống hệt nhau
dẫn đến Overhauser hạt nhân
tăng cường tín hiệu do
thành proton anken
proton màu đen và xanh lá cây phải là
đóng trong không gian nên anken phải là E
Dữ liệu từ các thí nghiệm NOE bổ sung thông tin một cách độc đáo từ các hằng số ghép nối trong
xác định hóa học lập thể ba chiều quá. Sự khử xeton hai vòng này bằng
một chất khử hyđrua cồng kềnh tạo ra một chất đồng phân không đối quang của rượu, nhưng chất nào? Chiếu xạ
của proton bên cạnh nhóm OH dẫn đến một NOE đối với proton màu xanh lục. Điều này cho thấy rằng
hai proton ở cùng một phía của phân tử và sự khử đó đã xảy ra bởi hiđrua
phân phối đến mặt của xeton đối diện với hai nhóm metyl trên vòng ba ghi nhớ.
OSiEt 3
H
O
OSiEt 3
H
HỒ H
OSiEt 3
H
HỒ H
giảm bớt
sự chiếu xạ
NOE quan sát,
vì vậy sản phẩm phải là:
Sự kết hợp của các hằng số ghép nối và các hiệu ứng NOE thường được sử dụng để gán âm thanh nổi-
hóa học của các sản phẩm phản ứng.
Các dị nguyên tử trong vòng có các cặp đơn độc ở trục và xích đạo
Theo một phép gần đúng đầu tiên, cấu trúc của các dị vòng bão hòa năm và sáu cạnh
tuân theo rất nhiều nguyên tắc giống như cấu tạo của các hợp chất cacbocyclic mà chúng ta
được nêu chi tiết trong Chương 16. Đối với dithiane, cấu tạo như được hiển thị trong lề. Kể từ khi
các nguyên tử lưu huỳnh có các cặp đơn lẻ, chúng cũng chiếm các vị trí trục và xích đạo. Điều này cũng đúng
của dioxan hoặc của piperidin.
Chúng tôi đã tô màu các cặp đơn lẻ là xanh lục hoặc đen tùy theo chúng là trục hay bằng
torial, nhưng bạn cũng có thể xem xét mã hóa màu theo một cách khác: các cặp đơn màu đen là
song song với các liên kết C – C hoặc C – dị nguyên tử trong vòng; các cặp đơn màu xanh lá cây song song với trục
Các liên kết C – H bên ngoài vòng, hoặc, nếu vòng có các nhóm thế, với các liên kết với các nhóm thế đó-
con kiến. Tetrahydropyran được thay thế này minh họa tất cả điều này. Chú ý rằng nhóm thế xích đạo-
Kiến bên cạnh dị nguyên tử không song song với cặp đơn độc màu xanh lá cây và màu đen.
Tại sao điều này quan trọng? Có nhiều phản ứng trong đó các cặp đơn lẻ có một
vai trò để chơi. Ví dụ, trong quá trình thủy phân axetan, sự ổn định của điện tích dương tạo thành
bởi một cặp đơn lẻ liền kề tạo điều kiện cho bước loại bỏ của cơ chế. Hãy xem xét những gì
xảy ra trong quá trình thủy phân axetan này trong đó axetan là một dị vòng bão hòa. Từ Chương 11,
bạn mong đợi đây là cơ chế:
O
OAr
O
O
OH
OH 2
S
S
O
O
NH
dithiane
dioxan
piperidine
cặp trục đơn
màu xanh lá cây
xích đạo
cặp duy nhất
màu đen
H
Tôi
H
O
=
đôi đen đơn độc
song song với
Liên kết C – C trong vòng
O
Tôi
cặp đơn màu xanh lá cây song song với
liên kết với trục
chất thay thế
800
2069_Book.indb 800
12/12/2011 8:44:53 CH
Trang 101
Tuy nhiên, khi chúng ta cố gắng vẽ ra cấu trúc của các cặp đơn lẻ, chúng ta gặp phải một vấn đề:
xen phủ với liên kết C – O đang bị đứt và vì vậy cả hai đều không thể đóng góp mật độ electron của nó
vào C – O σ *. Một cách khác để xem xét điều này là nói rằng ion oxonium trung gian—
với một liên kết đôi C = O được tạo thành bởi một trong các cặp đơn lẻ của oxy — sẽ là cực
căng. Không có gì ngạc nhiên khi tốc độ thủy phân của axetal này rất chậm so với simi-
những lar trong đó chồng chéo giữa các cặp e oxy và C-O σ *là có thể. Acetal
ở bên phải thủy phân nhanh hơn khoảng 10 10 lần.
O
không phải là cặp đơn độc
chồng chéo với liên kết σ
rời nhóm
O
OAr
Tôi
thủy phân rất nhanh
OAr
O
ion oxonium này sẽ
căng thẳng một cách khó tin
Bạn vừa thấy rằng sự chồng chéo giữa các obitan chi phối các hằng số ghép nối NMR; khác
các tình huống mà sự chồng chéo quỹ đạo là quan trọng là:
• Phản ứng khử E2 (Chương 17)
• phản ứng của các phân tử mạch vòng (Chương 32)
• cấu trúc trạng thái chuyển tiếp Felkin-Anh (Chương 33)
• phân mảnh và sắp xếp lại (Chương 36).
Cùng với nhau, những hiệu ứng này được gọi làhiệu ứng stereoelectronic vì tất cả họ đều phụ thuộc vàoorien-
tation của các obitan.
Một số nhóm thế của dị vòng bão hòa thích hướng trục: hiệu ứng anomeric
Nhiều hiệu ứng điện tử âm thanh nổi trong danh sách trên chi phối khảnăng phản ứng , nhưng phần tiếp theo
sẽ đối phó với cách hiệu ứng stereoelectronic ảnh hưởng đếncấu trúc -Và đặc biệt là cấu tạo .
Một số dị vòng oxy bão hòa quan trọng nhất là đường. Glucose là một chất mạch vòng
hemiacetal — một tetrahydropyran được ngũ phân nếu bạn thích — có cấu trúc chính trong
giải pháp được hiển thị bên dưới. Khoảng 2/3 lượng glucozơ trong dung dịch tồn tại dưới dạng đồng phân lập thể này,
nhưng sự hình thành và phân cắt hemiacetal diễn ra nhanh chóng, và điều này cân bằng với
một phần ba mang nhóm hydroxyl hemiacetal dọc trục (<1% ở dạng mạch hở).
O
OH
HO
HO
HO
HO
O
HO
HO
HO
HO
OH
OH
O
HO
HO
HO
HO
64%
35%
<1% mạch vòng
OH xích đạo
trục OH
anomeric
chất thay thế
(bên cạnh O)
carbon anomeric
carbon anomeric
nhóm thế anomeric
(bên cạnh O)
đường glucoza
Sau khi đọc Chương 16, bạn sẽ không ngạc nhiên rằng glucose thích tất cả các nhóm thế của nó hơn
được xích đạo. Tất nhiên, đối với bốn người trong số họ, không có sự lựa chọn nào khác: họ đều ở gần xích đạo hoặc
tất cả các trục, và cách duy nhất họ có thể đi từ cái này sang cái kia là bằng cách lật vòng. Nhưng đối với
nhóm thế thứ năm, nhóm hydroxyl bên cạnh oxy vòng (được gọi là anomeric
nhóm hydroxyl), sự lựa chọn giữa trục hoặc xích đạo được tạo ra bởi hemiacetal cleav-
tuổi và sự hình thành lại — nó có thể đảo ngược cấu hình của nó. Điều có lẽ đáng ngạc nhiên là
Sự ưa thích xích đạo của nhóm hydroxyl này rất nhỏ - chỉ 2: 1. Đáng ngạc nhiên hơn nữa là
rằng, đối với hầu hết các dẫn xuất của glucozơ, các nhóm thế anomethích có hướng trục hơn là
xích đạo.
O
OMe
HO
HO
HO
HO
O
HO
HO
HO
HO
OMe
O
OAc
AcO
AcO
AcO
AcO
O
AcO
AcO
AcO
AcO
OAc
33%
67%
14%
86%
Chúng tôi đã giới thiệu hemiacetal
cấu trúc của glucose trong Chương 6,
p. 137.
801
2069_Book.indb 801
12/12/2011 8:44:54 PM
Trang 102
Di chuyển khỏi glucose và hiệu ứng vẫn còn ở tetrahydro- được thay thế khác
pyrans. Dưới đây là các tín hiệu NMR của hợp chất chloro trong lề. Có
bây giờ chỉ có hai sự phù hợp có thể có (không thể thay đổi cấu hình vì
đây không phải là hemiacetal) —được hiển thị — và từ phổ NMR, bạn sẽ có thể
để tìm ra hợp chất này có cái nào.
δ
J, Hz
5,78
1H
t
2.0
H1
5,03
2H
m
H2, H3
4,86
1H
m
H4
4,37
1H
dd
12,9, 3,0
H5a
3,75
1H
ddd
12,9, 3,7,0,6
H5b
2,10
9 giờ
S
OAc × 3
Điểm mấu chốt là các khớp nối trục-dọc trục lớn (ví dụ:> 8 Hz), ngay cả với các khớp nối điện tử liền kề
nguyên tử âm (có xu hướng giảm hằng số ghép nối thấp hơn). Vì vậy, nếu H1 là một proton dọc trục, bạn
sẽ mong đợi nó có một khớp nối lớn với H2. Nhưng nó không - nó kết hợp với H2 vớiJ chỉ
2,0 Hz. (Khớp nối còn lại là khớp nối W với H3, cũng có tần số 2.0 Hz: xem trang 296.) Tương tự, chúng ta
biết rằng khớp nối 12,9 Hz được chia sẻ bởi hai proton H5 phải là khớp nối ngọc (2 J ).
Một trong hai H5a hoặc H5b phải là trục, nhưng cả hai đều kết hợp với H4 vớiJ <4 Hz, vì vậy H4 không thể là trục.
Với bằng chứng này, chúng ta phải kết luận rằng H1 và H4 (và do đó H2 và H3) là bằng nhau
torial, vì vậy hợp chất phải tồn tại chủ yếu ở dạng cấu trúc toàn trục. (Bộ truyền động 0,6 Hz
chuyển sang H5b là một khớp nối W khác và cho thấy H5b là proton xích đạo và H5a
do đó trục một.) Ưu tiên trục này được gọi làhiệu ứng anomeric .
● Hiệu ứng anomeric
Nói chung, bất kỳ tetrahydropyran nào mang nhóm thế âm điện ở vị trí 2 sẽ
thích nhóm thế đó có trục. Đây được gọi là hiệu ứng anomeric.
O
X
O
X
O
X
Trục X
X xích đạo
cho
ổn định hơn
Nhưng tại sao? Điều này đi ngược lại tất cả những gì chúng ta đã nói trong Chương 16 về các nhóm thay thế dọc trục là
bị cản trở nhiều hơn, làm cho các cấu trúc mang các nhóm thay thế dọc trục bị biến dạng. Chìa khóa một lần nữa
là điện tử âm thanh nổi và bây giờ chúng tôi có thể liên kết với thông báo mà chúng tôi đã để lại cho bạn ở cuối
phần cuối: phản ứng khử chỉ thực hiện được khi các obitan tham gia song song với nhau.
Một amit bền hơn (ít phản ứng hơn) so với xeton vì obitan p của N và
C = O π * ở vị trí thấp của cacbonyl có thể nằm song song — chúng có thể chồng lên nhau và mật độ electron có thể
chuyển từ nitơ vào liên kết C = O, làm C = O yếu đi. (Bằng chứng cho điều này đến từ
tần số kéo dài IR thấp hơn của một amit C = O, trong số những thứ khác.) Nhưng liên kết C-X cũng
có các obitan phản liên kết nằm thấp — C – X σ * —vì vậy chúng tôi mong đợi một phân tử tương tự như vậy
được ổn định nếu một dị nguyên tử liền kề có thể tặng các electron vào quỹ đạo này. Đi theo
Ví dụ: tetrahydropyran tổng quát trong hộp ở trên, với X = Cl, chẳng hạn. Phân tử này là
ổn định nhất nếu một cặp oxy đơn lẻ có thể xen phủ với C – Cl σ *, như được hiển thị trong phần bên.
Nhưng nó có thể làm được điều này chỉ khi clo có trục! Hãy nhớ những gì chúng tôi đã chỉ ra trước đó:
Các cặp đơn độc ở xích đạo của oxy song song với nhau không có gì khác ngoài các liên kết trong vòng, vì vậy oxy của
cặp trục đơn độc là cặp duy nhất có thể giúp ổn định phân tử và nó chỉ có thể làm điều này
khi Cl là trục. Chỉ có cấu trúc trục được hưởng lợi từ sự ổn định, và đây là
nguồn gốc của hiệu ứng anomeric.
Làm thế nào chúng ta sẽ đại diện cho sự ổn định? So sánh một lần nữa với sự ổn định amide, bạn
có thể nghĩ về cách biểu diễn nó bằng các mũi tên xoăn: điều này rất đơn giản với amide
và bạn đã nhìn thấy nó nhiều lần. Nhưng có vẻ kỳ lạ với dị vòng của chúng ta: mật độ electron di chuyển
O
Cl
OAc
OAc
AcO
1
2
3
4
5
OAc
Cl
O
O
Cl
AcO
AcO
AcO
OAc
OAc
nhẫn
lật
OAc
Cl
O
OAc
OAc
H
H
H
H
H
H
2 Hz
2 Hz
12,9 Hz
3 Hz
3,6 Hz
cấu hình ưa thích
O
Cl
cặp trục đơn
cặp đơn độc xích đạo
C–Oσ*
Quyên góp
thành σ *
O
Cl
cặp trục đơn
cặp đơn độc xích đạo
căn chỉnh không chính xác vì chồng chéo
với một trong hai cặp duy nhất
802
2069_Book.indb 802
12/12/2011 8:44:54 PM
Trang 103
từ O thành Cl, và liên kết C-Cl bị yếu đi. Nếu quá trình diễn ra đúng, Cl- sẽ rời đi.
Đây chính xác là những gì đã xảy ra trong acetal mà chúng tôi đã giới thiệu cho bạn như một ví dụ trên p. 801:
Tuy nhiên, chỉ có OAr trục có thể rời đi vì cùng yêu cầu về sự chồng chéo với
cặp đơn oxi. Trong cấu trúc thực mà chúng ta đang xem xét, Cl vẫn ở đó: C – Cl
liên kết yếu hơn, và một số mật độ electron của oxy bị phân chia thành Cl. Điều này có thể là
được nhìn thấy trong cấu trúc tinh thể: các hợp chất thể hiện hiệu ứng anomeric có thời gian dài hơn (và ở đó-
trước yếu đi) liên kết bên ngoài vòng và liên kết C – O ngắn hơn, mạnh hơn bên trong vòng.
N
O
Tôi
Tôi
O
Cl
O
Cl
N
O
Tôi
Tôi
(-)
(+)
(+)
(-)
trái phiếu bị suy yếu
và kéo dài
trái phiếu bị suy yếu
và kéo dài
phân định vị trí trong một amide
hiệu ứng anomeric với một trục
nhóm thế âm điện
Hiệu ứng anomeric trong xoắn khuẩn
Bây giờ bạn đã biết về hiệu ứng anomeric, bạn nên thêm nó vào mảng vị trí tinh thần của mình
nhiều cách để giải thích kết quả 'bất ngờ'. Đây là một ví dụ. Nhiều loài ruồi giấm có phero-
mones dựa trên cấu trúc 'xoắn khuẩn', mà chúng ta có thể biểu diễn mà không cần đến hóa học lập thể
như hình bên dưới. Bạn có thể tưởng tượng xoắn khuẩn (nghĩa là, một axetal của một xeton được tạo thành từ hai
các vòng liên kết với một nguyên tử) được tạo ra từ một dihydroxyketone — và, thực sự, đây là
thường làm thế nào chúng được tạo ra một cách tổng hợp. Nhưng đây là một đại diện tồi bởi vì những
pound có hóa học lập thể, và hóa học lập thể rất thú vị.
O
O
R
R
OH
HO
R
R
O
R
R
OH
OH
O
cấu trúc xoắn khuẩn của
một số pheromone côn trùng
=
Hãy bắt đầu với ví dụ đơn giản nhất, với R = H (một pheromone của ruồi ô liu). Một khi bạn
đã vẽ một vòng trong cấu trúc ghế của nó, có ba cách để gắn cái kia
nhẫn, hiển thị ở đây. Nếu bạn cho rằng tất cả chúng đều giống nhau, hãy xem xét hướng của mỗi C – O
liên kết với vòng mà nó không phải là một phần của nó: bạn có thể có mỗi trục C – O hoặc xích đạo,
và có ba cách sắp xếp có thể có (ba sự phù hợp).
O
O
O
O
O
O
eq
eq
cây rìu
eq
cây rìu
cây rìu
O
O
các cặp đơn độc xích đạo
không thể tương tác
với C – O σ *
xanh cô đơn
tặng cặp
thành màu xanh lá cây σ *
trong ba cấu trúc của xoắn khuẩn ...
... cái này được ưu tiên
cặp đơn độc màu cam
quyên góp vào
cam σ *
Nếu không biết về hiệu ứng anomeric, bạn sẽ khó dự đoán được
sự hình thành được ưa chuộng, và thực sự, bạn có thể mong đợi nhận được một hỗn hợp của cả ba. Nhưng NMR
cho chúng ta biết rằng hợp chất này tồn tại hoàn toàn trong một cấu trúc: cấu trúc cuối cùng ở đây, trong đó
mỗi ôxy là trục trên vành kia. Chỉ trong cấu trúc này, cả hai liên kết C-O mới có thể
hưởng lợi từ hiệu ứng anomeric — điều này thường được gọi làhiệu ứng anomeric kép .
Các tác dụng liên quan trong các loại hợp chất khác
Yêu cầu quan trọng đối với hiệu ứng anomeric là có một dị nguyên tử với một cặp duy nhất (O,
N, S thường) liền kề với (nghĩa là, ở vị trí tương tác với) một chống liên kết thấp
orbital — thường là C – X σ * (trong đó X = halogen hoặc O). Liên kết C-X không nhất thiết phải nằm trong
vòng — ví dụ, dị vòng nitơ ở bên trái thích có nhóm R hướng trục
để nitơ nhận được một cặp đơn lẻ ở xích đạo. Các cặp đơn độc xích đạo song song với nhau bằng các liên kết
trong vòng, một trong số đó là C – O, và cấu trúc này do đó được ổn định bởi một N
tương tác cặp đơn lẻ / C – O σ *.
■ Đây là một hợp chất chiral,
mặc dù trung tâm acetal là
không phải là trung tâm chiral: không
cấu trúc có một mặt phẳng của
đối diện.
Gợi ý về cách vẽ
xoắn khuẩn
Nếu bạn cố gắng vẽ những mũi nhọn này-
axetal chu kỳ bạn sẽ sớm tìm thấy
có một mẹo để lấy được chúng
nhìn đúng: carbon spiro
phải là một trong bốn cái đó
không ở 'điểm' của cả hai
nhẫn; nếu không thì một vòng kết thúc
nhìn phẳng.
O
O
đừng đặt tham gia tại
'mẹo' của
nhẫn hoặc một chiếc nhẫn
trông bằng phẳng
đại diện vô ích
803
2069_Book.indb 803
12/12/2011 8:44:57 CH
Trang 104
O
N
O
NR
R
đóng góp vào C – O σ *
Trục R
N
N
N
t -Bu
t -Bu
t -Bu
N
N
N
t -Bu
t -Bu
đóng góp vào C – N σ *
t -Bu
t -Bu trục
Sẽ hơi nhiều nếu 1,3,5-triazine ở bên phải có cả ba nhómt- butyl theo trục
(quá nhiều trở ngại về thép), nhưng nó có thể biến mất khi có một trong số chúng là trục, có lợi
từ một cặp đơn độc ở xích đạo, có thể trùng lặp với hai C – N σ* trong vòng.
Nó không chỉ trong các vòng sáu ghi nhớ mà các tương tác điện tử âm thanh nổi giữa đầy và
các obitan chưa được lấp đầy ổn định một số quy định hơn những obitan khác. Hiệu ứng điện tử âm thanh nổi con-
đẩy sự phù hợp của nhiều loại phân tử.
● Bấtkỳ cấu trúc nào trong đó một cặp đơn lẻ là phản mặt phẳng đối với quỹ đạo chống liên kết năng lượng thấp
sẽ được ổn định bằng tương tác điện tử âm thanh nổi.
Chúng ta sẽ xem xét ba hợp chất phổ biến được ổn định bởi các hiệu ứng điện tử âm thanh nổi: trong
hai trường hợp, sự ổn định dành riêng cho một cấu trúc và chúng ta có thể sử dụng điện tử âm thanh nổi
để giải thích những gì nếu không sẽ là một kết quả không mong đợi.
Chúng tôi bắt đầu với một hợp chất đơn giản đến mức nó chỉ có một cấu trúc bởi vì nó
không có liên kết quay vòng: diclometan. Bạn có thể đã tự hỏi tại sao nó lại như vậy, trong khi
metyl clorua (clorometan) là một chất điện phân phản ứng dễ dàng tham gia vào nhóm thế-
phản ứng tion, dichloromethane không hoạt động đến mức nó có thể được sử dụng làm dung môi trong đó
xảy ra phản ứng thay thế các ankyl halogenua khác. Bạn có thể nghĩ rằng đây là một chỉ đạo
hiệu ứng: thực sự, Cl lớn hơn H. Nhưng CH2 Cl 2 phản ứng như một chất điện li kém hơn nhiều so với
etyl clorua hoặc propyl clorua: phải có nhiều hơn tính không hoạt động của nó. Và có:
dichloro methane được hưởng lợi từ một loại 'hiệu ứng anomeric vĩnh viễn'. Một cặp duy nhất của mỗi
clo luôn chống tạo ngoại vi với liên kết C – Cl khác để luôn có sự ổn định
từ hiệu ứng này.
Trong số các lớp phổ biến nhất của các hợp chất mạch hở thể hiện cấu trúc điện tử âm thanh nổi
xe đẩy trên cấu trúc là axetal. Lấy axetan đơn giản của fomanđehit và metanol, cho
ví dụ: cấu hình của nó là gì? Một gợi ý rõ ràng là vẽ nó mở rộng hoàn toàn để
mọi nhóm đều là phản thủy tinh hoàn toàn so với mọi nhóm khác — đây sẽ là nhóm năng lượng thấp nhất-
tion pentan, mà bạn nhận được nếu bạn chỉ cần thay thế Os bằng CH2 s.
Vấn đề là, trong cấu trúc này, không có cặp oxy nào có cơ hội tặng
vào các obitan C – O σ *. Mặc dù việc đặt các liên kết chống ngoại vi với nhau làm cho
cảm giác steric, về mặt điện tử, phân tử thích đặt các cặp phản vệ tinh đơn lẻ để
các liên kết C – O, vì vậy bản thân các liên kết này kết thúc gauche (đồng bộ) với nhau. Đây là
được gọi là hiệu ứng gauche, nhưng thực sự chỉ là một cách khác trong đó hiệu ứng điện tử âm thanh nổi
làm phát sinh hiệu ứng anomeric lần lượt xuất hiện trong các hệ thống mạch hở.
Cuối cùng, một ví dụ thậm chí còn quen thuộc hơn mà bạn có thể chưa bao giờ nghĩ đến. Bạn là
Bây giờ nhận thức rõ rằng các amit là phẳng, với một phần liên kết C – N kép, và
amit có một nhóm ankyl cis với oxy và một trans. Nhưng còn este thì sao? Este
ít phản ứng hơn acyl clorua vì sự hiến tặng từ quỹ đạo p oxy vào
cacbonyl π *, vì vậy chúng tôi mong đợi chúng cũng phẳng, và đúng như vậy. Nhưng có hai khả năng
các cấu trúc phẳng của một este: một với Rcis thành oxy và một với R chuyển hóa. Cái nào là
ưa thích?
R
O
Tôi
O
O
R
Tôi
O
O
R
tất cả các trái phiếu
nói dối
trong một mặt phẳng
quyên góp từ cặp O duy nhất
thành π * giữ cho este phẳng
cis
Dịch
O
Cl
Cl
đóng góp vĩnh viễn vào C – Cl σ *
dichloromethane
O
O
Tôi
Tôi
Tôi
Tôi
cấu trúc mở rộng
của acetal đơn giản
năng lượng thấp nhất
cấu tạo của pentan
O
O
Tôi
Tôi
cấu trúc gauche
cho phép đóng góp vào σ *
Các thuật ngữ được sử dụng để mô tả
sự phù hợp (gauche, synclinal
vv) được xác định trên p. 365.
804
2069_Book.indb 804
12/12/2011 8:44:59 CH
Trang 105
Dưới đây là hai cấu trúc được rút ra cho etyl axetat. Khi nhóm etyl (= R) và
O là cis , không chỉ một cặp oxy duy nhất có thể tương tác với C = O π *, mà cả cặp đơn độc khác
cũng có thể đóng góp vào σ * của liên kết C = O. Điều này không thể xảy ra khi Et và O làtrans: chúng
không còn chống cận thủy phi cơ nữa. Cấu trúccis của este nói chung là cấu trúc được ưu tiên, thậm chí
trong các este formate, trong đó nhóm alkyl kết thúc bằng chất rõ ràng là bị cản trở mạnh mẽ hơn
sự định hướng.
trong cấu trúc này,
ổn định bổ sung là
có thể là cặp đơn độc màu nâu
trong số O quyên góp thành C – O σ *
trong cấu trúc này, không
ổn định bổ sung là
khả thi. Đôi đơn độc màu nâu của
O không thể quyên góp vào C – O σ *
cis về C – O
trans về C – O
O
O
O
O
obitan π không
hiển thị cho rõ ràng
Các este tuần hoàn — lacton — không thể nói dối là cis vì có vòng, và đây là một trong những lý do
tại sao lacton phản ứng rõ rệt hơn este và trong nhiều phản ứng hoạt động giống như
xeton: ví dụ như lacton khá dễ bị khử bằng NaBH4 .
Tạo dị vòng: phản ứng đóng vòng
Chúng tôi đã nói về cấu trúc của các dị vòng bão hòa, đặc biệt liên quan đến
điều khiển điện tử âm thanh nổi đối với cấu hình và trước đó chúng tôi đã xem xét một số phản ứng của chúng-
hàng tấn. Bây giờ chúng ta sẽ xem xét làm thế nào đểlàm cho chúng. Cho đến nay, cách quan trọng nhất để làm
chúng là do phản ứng đóng vòng vì chúng ta thường có thể sử dụng dị nguyên tử làm nucleo-
phile trong phản ứng thay thế hoặc bổ sung nội phân tử. Phản ứng đóng vòng là, của
tất nhiên, ngược lại với phản ứng mở vòng mà chúng ta đã nói trước đó trong chương-
ter, và chúng ta có thể bắt đầu với một phản ứng hoạt động tốt theo cả hai hướng: đóng vòng để hình thành
một epoxit. Bạn biết rõ rằng epoxit có thể được tạo thành bằng cách sử dụngm -CPBA và anken, nhưng
bạn đã thấy các ví dụ mà chúng hình thành bằng phản ứng thay thế nội phân tử
chẳng hạn như điều này.
HO
Cl
O
Cl
O
căn cứ
Phương pháp tương tự cũng có thể được sử dụng để tạo ra các ete vòng lớn hơn. Oxetane, ví dụ, là
được thực hiện thuận tiện bằng cách thêm 3-chloropropyl axetat vào kali hydroxit nóng. Người đầu tiên
bước của phản ứng này là sự thủy phân của este. Alkoxide được tạo ra sau đó trải qua quá trình
phản ứng thay thế nội phân tử để tạo ra oxetan.
KOH
O
Cl
O
OH
O
Cl
O
Tetrahydropyran được điều chế sớm nhất vào năm 1890 bằng cách đóng vòng xảy ra khi hỗn hợp
của 1,5-pentanediol với axit sunfuric đun nóng.
HO
OH
H 2 SO 4
O
OH
OH 2
100 ° C
Đây là tất cả các phản ứng SN 2, vì vậy bạn sẽ không ngạc nhiên khi các dị vòng nitơ có thể
được chuẩn bị theo cách tương tự. Ví dụ, bản thân Aziridine lần đầu tiên được điều chế vào năm 1888 từ
2-cloetylamin. Các phản ứng liên quan có thể được sử dụng để tạo thành các
các dị vòng nitơ, nhưng không tạo thành các vòng bốn ghi nhớ. Trên thực tế, các vòng bốn ghi nhớ là
nói chung là một trong những khó nhất của tất cả để hình thành.
O
O
phản ứng mạnh hơn
sự sắp xếp trans
thực thi bằng nhẫn
epoxy hóa m-CPBA là
H 2N
Cl
H
N
căn cứ
LÀM HETEROCYCLES: PHẢN ỨNG ĐÓNG CỬA NHẪN
805
2069_Book.indb 805
12/12/2011 8:45:01 CH
Trang 106
Để minh họa điều này, các cột màu xanh lá cây của bảng bên dưới hiển thị tỷ lệ (liên quan đến sáu-
sự hình thành vòng ghi nhớ = 1) tại đó bromoamines có độ dài chuỗi khác nhau sẽ tuần hoàn thành
các dị vòng nitơ bão hòa có từ ba đến bảy thành viên.
H 2N
Br
H
N
căn cứ
n
n
CO 2 Et
EtO 2 C
Br
CO 2 Et
CO 2 Et
căn cứ
n
Cỡ nhẫn
Sản phẩm9
Tỷ lệ tương đốia
Sản phẩm b
Tỷ lệ tương đốia
Đánh giá tỷ lệ
3
H
N
0,07 '
vừa phải
4
NH
0,0001
E
E
0,58
chậm
5
NH
100
E
E
833
rất nhanh
6
NH
1
E
E
1
Nhanh
7
NH
0,002
E
E
0,0087
chậm
số 8
E
E
0,00015
rất chậm
một sự hình thành vòng tương đối với sáu ghi nhớ;b E = CO 2 Et
Ngay từ cái nhìn đầu tiên, có vẻ như những tỷ lệ này đã được tạo ra bởi một số chi tiết ngẫu nhiên-
tor! Dường như không có vần điệu hay lý do cho chúng, và không có xu hướng nhất quán. Để thuyết phục bạn
rằng những con số này có ý nghĩa gì đó, bảng cũng hiển thị, trong các cột màu cam,
tỷ lệ cho một phản ứng đóng vòng khác, lần này tạo thành các vòng bốn đến bảy ghi nhớ
thậm chí không phải là dị vòng bằng cách alkyl hóa nội phân tử của một malonat thay thế. Mặc du
hai con số khá khác nhau trong hai trường hợp, sự thăng trầm giống nhau, và
cột cuối cùng tóm tắt các tỷ lệ tương đối. Nói một cách khác, một hướng dẫn thô (chỉ thô - nó
không hoạt động trong mọi trường hợp) với tốc độ hình thành vòng là điều này.
● Hướng dẫn sơ bộ về tốc độ hình thành các vòng bão hòa
Nhanh nhất 5 > 6 > 3 > 7 > 4 > 8–10 chậm nhất
Chúng tôi hiển thị các con số bằng màu sắc để làm nổi bật thực tế là thứ tự có vẻ phi logic này
các con số thực sự che giấu hai xu hướng chồng lên nhau. Khi bạn đến được chiếc nhẫn có năm ghi nhớ,
tỷ lệ hình thành giảm liên tục khi kích thước vòng từ 'bình thường' (5 và 6) sang
vòng cỡ 'trung bình' (8 đến 13). Vòng 'nhỏ' (3 và 4) chèn vào dãy sau 6.
Sở dĩ có hai xu hướng chồng chất là hai yếu tố đối lập nhau. Thứ nhất, dạng nhẫn nhỏ
từ từ bởi vì hình thành chúng giới thiệu biến dạng vòng. Sự căng thẳng vòng này có ngay cả ở transi-
trạng thái tion, nâng cao năng lượng của nó và làm chậm phản ứng. Năng lượng hoạt hóa để hình thành
■ Nhắc nhở bản thân về
định nghĩa của nhỏ, bình thường,
vòng vừa và lớn, và
biến dạng vòng có nghĩa là gì, bởi
đọc lại p. 366. Chúng tôi sẽ đối phó
với những gì xảy ra trên diện rộng
đổ chuông sau đó một chút.
806
2069_Book.indb 806
12/12/2011 8:45:25 PM
Trang 107
một vòng ba ghi nhớ rất cao, do căng thẳng, nhưng giảm khi vòng lớn hơn. Điều này
giải thích lý do tại sao các vòng ba và bốn ghi nhớ không khớp thẳng vào chuỗi.
Nhưng nếu tốc độ phản ứng chỉ phụ thuộc vào chủng của sản phẩm thì phản ứng chậm nhất
sẽ là sự hình thành của vòng ba ghi nhớ và vòng sáu ghi nhớ (đó là
về cơ bản là không căng thẳng) sẽ hình thành nhanh nhất. Tuy nhiên, dữ liệu cho thấy rằng các vòng bốn ghi nhớ hình thành
chậm hơn so với ba ghi nhớ và năm ghi nhớ nhanh hơn sáu ghi nhớ
những cái. Để giải thích điều này, chúng tôi cần nhắc bạn về một phương trình mà chúng tôi đã trình bày trong Chương 12.
Δ G ‡ = Δ H ‡ - T Δ S‡
Các rào cản năng lượng kích hoạt Δ G ‡ của các phản ứng của chúng ta được tạo thành từ hai phần: một entanpi của
kích hoạt Δ H ‡ , cho chúng ta biết về năng lượng cần thiết để đưa các nguyên tử lại với nhau chống lại
lực căng và lực đẩy mà chúng thường có, và entropy kích hoạt ΔS ‡ , cho chúng ta biết
về việc dễ dàng hình thành một trạng thái chuyển tiếp có trật tự từ một trục xoay và xoay ngẫu nhiên-
phân tử ing.
Δ G ‡ đối với sự hình thành vòng ba và bốn cạnh là lớn vì ΔH ‡ lớn: năng lượng là
cần thiết để uốn cong phân tử thành dạng vòng nhỏ căng thẳng. ΔH ‡ cho năm-, sáu- và
vòng bảy ghi nhớ nhỏ hơn: đây là đại diện có thể định lượng được của 'biến dạng vòng'
tor mà chúng tôi vừa giới thiệu. Yếu tố thứ hai là một yếu tố phụ thuộc vào ΔS ‡ : bao nhiêu thứ tự
phải được áp đặt lên phân tử để làm cho nó phản ứng. Hãy nghĩ về nó theo cách này: một chuỗi dài có rất nhiều
rối loạn, và để kết thúc cuộc gặp gỡ và phản ứng có nghĩa là nó phải từ bỏ rất nhiều tự do. Vì thế,
đối với sự hình thành các vòng trung bình và lớn, Δ S ‡ lớn và âm, góp phần vào một
Δ G ‡ và các phản ứng xảy ra chậm. Mặt khác, đối với các vòng ba ghi nhớ, các nguyên tử tham gia phản ứng là
đã rất gần nhau và hầu như không cần phải đặt ra trật tự nào đối với phân tử để có được nó
để tuần hoàn: chỉ quay về một liên kết là tất cả những gì cần thiết để đảm bảo rằng nhóm amin là
ở vị trí hoàn hảo để tấn công * của liên kết C-Br trong ví dụ trên. ΔS ‡ rất nhỏ
đối với các vòng ba ghi nhớ, trong khi Δ H ‡ lớn, có rất ít đóng góp bổ sung từ
T Δ S ‡ hạn và chu kỳ tương đối nhanh. Những chiếc nhẫn có bốn ghi nhớ chịu đựng điều tồi tệ nhất của cả hai
thế giới: tạo thành một vòng bốn ghi nhớ giới thiệu biến dạng vòng (ΔH ‡ ) và yêu cầu thứ tự (Δ S ‡ ) để
được áp đặt lên phân tử. Kết quả là chúng hình thành rất chậm.
H 2N
Br
NH 2
Br
NH
H 2N
Br
NH 2
Br
H 2N
Br
H 2N
Br
H 2N
Br
HN
nhiều sự phù hợp có thể có
∆ S ‡ lớn vì chỉ một người có thể phản ứng
không biến dạng vòng: ∆ H ‡ nhỏ
ít sự phù hợp có thể có
cấu trúc chỉ là một trong số ít
biến dạng vòng có nghĩa là ∆ H ‡ lớn
kích thước vòng 3 hoặc 4
∆ S ‡ nhỏ như phản ứng
kích thước vòng 5–7
Các kết quả này được tóm tắt trong hộp sau.
● Hình thành vòng
• Sự hình thành vòng ba ghi nhớ diễn ra nhanh chóng — sản phẩm bị căng nên Δ H ‡ lớn nhưng điều này là
bù đắp bởi các nguyên tử phản ứng càng gần nhau càng tốt trong một chuỗi quay tự do.
• Các vòng bốn ghi nhớ hình thành từ từ — sản phẩm vẫn bị căng đáng kể nhưng
các nguyên tử phản ứng bây giờ không ở ngay cạnh nhau để bù đắp điều này.
• Sự hình thành vòng 5-mem thường nhanh nhất. Ít căng thẳng hơn đáng kể và kết thúc
vẫn không quá xa nhau.
• Sự hình thành vòng sáu ghi nhớ không gây căng thẳng nhưng cũng không có lợi thế
của các kết thúc là gần.
• Các vòng bảy ghi nhớ và xa hơn hình thành chậm hơn khi Δ S ‡ tăng.
Vừa và lớn
Nhẫn
Ngoài những chiếc nhẫn bảy ghi nhớ,
tỷ lệ hình thành vòng ở lại
thấp nhưng bắt đầu chững lại, và
có thể bắt đầu tăng trở lại khi
nhẫn có 10 hoặc 11 viên.
Đây là những 'vòng trung bình', của
khoảng 8–13 thành viên, và họ
bị một loại khác nhau của
căng thẳng, hiển nhiên trong biểu đồ trên
p. 368 (Chương 16), do liên
hành động giữa các liên kết C-H
xuyên vòng (xuyên mạng
tương tác). Đây là điều tồi tệ nhất đối với
vòng 8 và 9 thành viên, và
bắt đầu nhẹ nhõm khi ở đó
là 10 hoặc 11 nguyên tử trong vòng.
Đối với vòng 14 ghi nhớ và
ở trên, không có transannular
độ căng, và tỷ lệ vòng xoắn
chắc chắn về cơ bản vẫn không đổi
vào khoảng bảy ghi nhớ
dấu nhẫn. Tỷ lệ phản ứng trong
kích thước vòng từ 14 trở lên là
về cơ bản hơi khác với
những chất trong hợp chất mạch hở. Đến
có được những chiếc nhẫn lớn để tạo thành, nó là
thường cần thiết để thực hiện
phản ứng tuần hoàn trong rất loãng
giải pháp để ngăn cản năng lực-
phản ứng ing giữa các phân tử.
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
NH 2
H
Br
tương tác xuyên mạng
cản trở sự hình thành vòng trung bình
vòng tám ghi nhớ
807
2069_Book.indb 807
12/12/2011 8:45:37 PM
Trang 108
Kiểm soát nhiệt động đối với kích thước vòng
Trong phần này, chúng ta đã thảo luận về tốc độ hình thành các vòng: nói cách khác là động học của
hình thành vòng. Tuy nhiên, có nhiều phản ứng tạo vòng đang diễn ra ở nhiệt độ
động và không điều khiển động học. Ví dụ, bạn đã thấy rằng glucose tồn tại trước
chủ yếu là một vòng sáu cạnh trong dung dịch. Nó cũng có thể tồn tại dưới dạng một chiếc nhẫn năm ghi nhớ: nó
không phải bởi vì mặc dù các vòng có năm ghi nhớ hình thành nhanh hơn các vòng có sáu ghi nhớ, chúng
thường kém ổn định hơn (hãy nhớ rằng, một vòng sáu ghi nhớ về cơ bản là không biến dạng). Cho tương tự
lý do nhiệt động lực học, nó không tồn tại như một vòng bảy ghi nhớ, mặc dù bạn có thể
vẽ cấu trúc hợp lý cho nó.
OH
O
HO
HO
HO
HO
O
OH
HO
OH
H
HO
OH
O
OH
OH
HO
HO
OH
dạng mạch hở của glucose
vòng tuần hoàn của hydroxyl màu da cam cho
nhẫn năm ghi nhớ
vòng tuần hoàn của hydroxyl màu xanh lá cây cho
chiếc nhẫn bảy ghi nhớ
cả hai đều không được hình thành
OH
HO
HO
HO
HO
vòng sáu ghi nhớ
dạng glucose
OH
Kiểm soát nhiệt động lực học rất quan trọng theo những cách khác trong hóa học carbohydrate vì
kiểm soát kích thước vòng cho phép bảo vệ có chọn lọc các nhóm hydroxyl của đường.
So sánh hai phản ứng này. Cả hai đều cho axetal từ cùng một nguyên liệu ban đầu,
mannitol.
HO
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
O
O
O
O
Ph
Ph
O
O
H
H
O
O
O
O
mannitol
PhCHO
con mèo. H 2 SO 4
axeton
con mèo. H
Đừng vội nản lòng với cách mà chúng ta phải xoắn một nửa phân tử vòng để vẽ
cấu trúc bên trái: hóa học lập thể không thay đổi. Điều quan trọng là ace-
tone phản ứng với mannitol để tạo thành ba axetal năm thành phần (dioxolanes) trong khi benz-
anđehit chỉ tạo thành hai axetal sáu thành phần. Đây là một kết quả khá phổ biến: khi có
một lựa chọn, axeton thích phản ứng qua 1,2-diol để tạo ra axetan có năm thành phần, trong khi alde-
hydes thích phản ứng qua 1,3-diol để tạo thành axetan sáu cạnh. Vẽ một hình dạng-
sơ đồ màu của sản phẩm ở bên phải giúp giải thích tại sao. Tất cả các nhóm thế là
xích đạo, làm cho đây là một cấu trúc đặc biệt ổn định. Bây giờ hãy tưởng tượng điều gì sẽ xảy ra nếu
axeton tạo thành loại axetan vòng sáu cạnh này. Luôn luôn có một metyl dọc trục
và các vòng sáu ghi nhớ sẽ kém ổn định hơn.
Chiến đấu Δ S ‡ — hiệu ứng Thorpe – Ingold
Tốc độ hình thành vòng bị ảnh hưởng không chỉ bởi kích thước vòng mà còn bởi các nhóm thế trên vòng được
hình thành. So sánh các tỷ lệ tương đối sau đây (k rel ) cho các phản ứng tuần hoàn tạo epoxit.
Cái thứ hai trông như thể nó gặp nhiều cản trở hơn nhưng dù sao thì nó cũng là hàng chục bạn-
cát nhanh hơn nhiều lần!
Cl
O
O
Cl
O
O
k rel = 1
k rel = 4 × 10 4
Thêm các nhóm thế vào các phản ứng tạo vòng khác cũng làm cho chúng diễn ra nhanh hơn: trong phần tiếp theo
hai ví dụ về các sản phẩm là oxetan và pyrrolidine.
O
O
O
O
HO
Ph
OH
Ph
O
O
O
O
HO
OH
tất cả các nhóm thế xích đạo
với axeton, metyl trục
nhóm sẽ không thể tránh khỏi
808
2069_Book.indb 808
12/12/2011 8:45:38 PM
Trang 109
O
Cl
O
k rel = 1
O
Cl
O
k rel = 400
NH 2
Br
HN
k rel = 1
NH 2
Br
HN
k rel = 2
NH 2
Br
HN
k rel = 160
Hiệu ứng này khá chung chung, và được gọi là hiệu ứng Thorpe – Ingold sau khi các nhà hóa học đầu tiên
để ghi nhận sự tồn tại của nó, vào năm 1915.
● Hiệu ứng Thorpe – Ingold
Hiệu ứng Thorpe – Ingold là cách mà các nhóm thế trên vòng tăng tỷ lệ, hoặc
hằng số cân bằng, đối với phản ứng tạo vòng.
Như hộp cho biết, tỷ lệ không chỉ có thể bị ảnh hưởng bởi thay thế bổ sung. Đây là
hằng số cân bằng tương đối để hình thành anhydrit từ 1,4-dicacboxylic
axit (axit không thế được gọi là axit succinic, và các giá trị được thu nhỏ đểK rel cho
hình thành anhydrit succinic là 1). Nhiều nhóm thế hơn có nghĩa là nhiều sản phẩm được chu kỳ hóa hơn ở mức tương đương
librium. Hiệu ứng Thorpe – Ingold vừa là một hiện tượng động học vừa là một hiện tượng nhiệt động lực học.
HO 2 C
CO 2 H
O
O
O
K rel = 1
HO 2 C
CO 2 H
O
O
O
K rel = 14
HO 2 C
CO 2 H
O
O
O
K rel = 24000
+H2O
+H2O
+H2O
Bây giờ chúng ta cần giải thích tại sao lại như vậy. Lời giải thích có hai phần, một trong số đó có thể
quan trọng hơn cái khác, tùy thuộc vào vòng được hình thành. Phần đầu tiên là hơn
áp dụng cho việc hình thành các vòng nhỏ, chẳng hạn như ví dụ đầu tiên chúng tôi đã cung cấp cho bạn.
Nếu bạn đo các góc liên kết của các chuỗi nguyên tử cacbon, bạn mong đợi chúng gần bằng
góc của tứ diện, 109,5 °. Cấu trúc tinh thể của axit 1,3-đicacboxylic ở rìa,
ví dụ, cho thấy góc liên kết C – C – C là 110 °. Bây giờ, hãy tưởng tượng thêm các chất thay thế vào
chuỗi. Chúng sẽ đẩy lùi các nguyên tử cacbon đã có ở đó và ép chúng lại gần hơn một chút
làm cho góc liên kết nhỏ hơn một chút. Tinh thể học tia X cho chúng ta biết rằng việc thêm hai
nhóm metyl đối với axit 1,3-đicacboxylic của chúng ta làm giảm góc liên kết khoảng 4 °.
Chúng ta có thể giả định rằng điều này cũng đúng trong nguyên liệu ban đầu của rượu cho dạng epoxit-
phản ứng ing trên p. 808 (chúng tôi không thể đo góc trực tiếp vì các hợp chất không
tinh thể). Bây giờ hãy xem xét điều gì sẽ xảy ra khi cả hai rượu này tạo thành epoxit. Các
góc liên kết phải trở thành khoảng 60 °, liên quan đến biến dạng khoảng 50 ° đối với chất lưỡng tính đầu tiên, nhưng
chỉ 46 ° cho giây. Bằng cách làm sai lệch nguyên liệu ban đầu, các nhóm metyl đã làm cho nó
dễ dàng hơn một chút để tạo thành một vòng.
Phần đối số này chỉ hoạt động đối với các vòng nhỏ. Đối với những chiếc nhẫn lớn hơn, chúng tôi cần một chiếc
giải thích, và nó liên quan đến entropy. Chúng tôi sẽ sử dụng phản ứng tạo pyrrolidine như một bài kiểm tra-
cầu xin. Chúng tôi đã giải thích ảnh hưởng của ΔS ‡ (entropy của sự hoạt hóa) đến tốc độ hình thành vòng:
khi các vòng lớn hơn hình thành, chúng phải mất nhiều entropi hơn ở trạng thái chuyển tiếp, và điều này góp phần
đến một Δ G ‡ ít thuận lợi hơn .
H 2N
Br
cấu hình năng lượng thấp nhất—
nhiều người khác có thể: entropy cao
NH 2
Br
rất âm ∆ S ‡ thành
chuyển sang trạng thái chuyển tiếp
NH 2
Br
vài sự phù hợp
có thể: entropy thấp hơn
NH 2
Br
∆ S ‡ ít âm hơn
các chất thay thế đẩy lùi
nhóm và
giới hạn tính linh hoạt
rất nhiều vòng quay miễn phí
HO 2 C
CO 2 H
HO 2 C
CO 2 H
110 °
106,2 °
809
2069_Book.indb 809
12/12/2011 8:45:40 PM
Trang 110
Tuy nhiên, khi vật liệu ban đầu có nhiều nhóm thế hơn, nó sẽ bắt đầu với ít entropi hơn.
Nhiều nhóm thay thế hơn có nghĩa là một số quy cách không còn có thể truy cập được khi bắt đầu
vật liệu — các vòng cung màu xanh lá cây trên các cấu trúc bên phải ở trên cho thấy cách các nhóm metyl
cản trở sự quay của các nhóm thế N và CH2 Br vào vùng không gian đó. Trong số ít con hơn-
hình thành, nhiều hình dạng gần đúng với hình dạng ở trạng thái chuyển tiếp và chuyển từ
vật liệu ban đầu chuyển sang trạng thái chuyển tiếp liên quan đến sự mất mát entropi nhỏ hơn: ΔS ‡ ít âm hơn nên
Δ G ‡ (= Δ H ‡ - T Δ S ‡ ) càng âm và vòng hình thành nhanh hơn. Các đối số tương tự áp dụng cho ΔS
cho toàn bộ phản ứng (sự khác biệt về entropi giữa nguyên liệu ban đầu và sản phẩm),
vì vậy sự thay thế tăng lên ủng hộ việc đóng vòng ngay cả dưới sự kiểm soát nhiệt động lực học.
Quy tắc của Baldwin
Gần như tất cả các phản ứng tuần hoàn mà chúng ta đã thảo luận đều là phản ứng trong phân tử
S N 2 phản ứng trong đó một đầu của phân tử đóng vai trò là nucleophile dịch chuyển vị trí
ing nhóm ở đầu bên kia. Chúng tôi tiếp tục phản ứng kiểu này để tạo ra kết quả hợp lệ
giáo xứ giữa các kích cỡ nhẫn khác nhau. Nhưng bạn có thể tưởng tượng tạo ra các xe dị vòng bão hòa
theo nhiều cách khác - thay thế nội phân tử ở nhóm cacbonyl, ví dụ,
chẳng hạn như xảy ra trong phản ứng lacton hóa này, hoặc bổ sung oxyanion trong phân tử
trên một alkyne.
HO
OH
O
H
O
OH
OH
O
O
O
O
Các phản ứng tuần hoàn có thể được phân loại bằng một hệ thống đơn giản bao gồm: (1) kích thước vòng
được hình thành, (2) cho dù liên kết bị phá vỡ khi vòng hình thành là bên trong (endo ) hay bên ngoài ( exo )
vòng mới, và (3) liệu electrophin là sp (digonal), sp 2 (trigonal) hay sp 3 (tứ diện)
nguyên tử. Hệ thống này đặt ba trong số các chu trình vừa được hiển thị trong các lớp sau.
1. Vòng được hình thành có ba thành viên; liên kết C-Br bị phá vỡ nằm ngoài liên kết mới
vòng ( exo ); C mang Br là một tứ diện (sp 3 ) nguyên tử ( tet ).
2. Vòng được hình thành có năm thành viên; liên kết C = O bị phá vỡ nằm ngoài liên kết mới
vòng ( exo ); nguyên tử C bị tấn công là một nguyên tử trigonal (sp2 ) ( trig ).
3. Vòng được hình thành có sáu thành viên; liên kết C≡C bị phá vỡ nằm bên trong
vòng ( endo ); C bị tấn công là một nguyên tử digonal (sp) (đào ).
Các lớp của phản ứng tuần hoàn là quan trọng, không phải vì chúng ta có
Victoria mong muốn phân loại tất cả mọi thứ, nhưng vì phản ứng thuộc loại nào thuộc loại quyết định-
mìn cho dù nó có khả năng hoạt động hay không. Không phải tất cả các vòng tuần hoàn đều thành công, mặc dù chúng
có thể trông đẹp trên giấy! Các nguyên tắc mô tả phản ứng nào sẽ hoạt động được gọi là
Các quy tắc của Baldwin : các quan sát thực nghiệm được hỗ trợ bởi một số lý luận điện tử âm thanh nổi.
Các phản ứng có thể được phân loại theo các quy tắc này là 'ưa thích' và 'phản đối'. Chúng tôi sẽ
đối phó với các quy tắc từng bước và sau đó tóm tắt chúng trong một bảng ở cuối.
Thứ nhất, và không có gì đáng ngạc nhiên (bởi vì chúng ta đã nói về chúng vì phần lớn điều này
chương):
● tất cả các chu trình exo-tet đều được ưa chuộng
và, tương tự (một lần nữa, bạn có thể tìm thấy nhiều ví dụ trong cuốn sách này):
● tất cả các chu trình exo-trig đều được ưu tiên
Bạn đã thấy một alkyne liên quan
bổ sung trong Chương 27, tr. 683.
Các ví dụ tương tác của
Quy tắc của Baldwin
H 2N
Br
1
2
3
3- exo - tet
OH
OH
O
H
1
2
3
4
5
5- exo - trig
O
O
1
2
3
4
5
6
6- endo - đào
810
2069_Book.indb 810
12/12/2011 8:45:42 CH
Trang 111
Bất chấp sự thay đổi về tốc độ mà chúng tôi đã mô tả cho loại phản ứng này,các vòng tuần hoàn exo-tet
không có vấn đề về điện tử âm thanh nổi: cặp đơn và C – X σ * (X là nhóm rời) có thể
chồng chéo thành công bất kể kích thước vòng. Vòng đóng trong bảng trên p. 809 tất cả đều giảm
vào danh mục này. Điều này cũng đúng đối vớicác phản ứng exo-trig : rất dễ xảy ra đối với nucleophilic đơn độc
bắt cặp xen phủ với C = X π* để tạo thành liên kết mới. Ví dụ bao gồm sự hình thành lacton như
như một trong những trên p. 810.
Y
X
cặp duy nhất tại Y
trùng lặp với C – X σ *
n
Y
cặp duy nhất tại Y
trùng với C = X π *
n
X
[ n +3] - exo - kết thúc vòng tứ kết
[ n +3] - exo - đóng vòng trig
Các phản ứng endo-tet khá khác nhau. Cho một sự khởi đầu:
● 5 và 6-endo-tet bị loại bỏ.
Phản ứng endo-tet sẽ không thực sự tạo ra tiếng chuông, nhưng chúng thuận tiện rơi vào hệ thống-
và chúng ta sẽ xem xét chúng ở đây. Đây là một phản ứng có vẻ như nó mâu thuẫn với những gì
chúng tôi vừa nói. Các mũi tên trong cơ chế hợp lý ở bên phải mô tả một
6- quá trình endo-tet vì liên kết Me-O bị đứt nằm trong vòng sáu ghi nhớ transi-
trạng thái tion (ngay cả khi không có vòng nào được hình thành).
O2
S
SO 2
O
Tôi
O2
S
SO 2
O
Tôi
SO 3
SO 2
Tôi
O2
S
SO 2
O
Tôi
căn cứ
1
2
3
4
5
6
6- endo - tet ?
Nhưng Eschenmoser đã chỉ ra rằng, đối với tất cả sự hấp dẫn của nó (các phản ứng nội phân tử thường vượt xa
tất cả các lựa chọn thay thế), cơ chế này là sai. Anh ấy trộn với nhau nguyên liệu ban đầu cho
phản ứng ở trên với hợp chất được tạo sáu lần hiển thị bên dưới, và chạy lại phản ứng. Nếu
phản ứng xảy ra trong phân tử, các sản phẩm sẽ không chứa deute-
rium, hoặc sáu deuteriums. Trong trường hợp này, hỗn hợp sản phẩm chứa khoảng 25% mỗi
các hợp chất này, với 50% tiếp theo chứa ba deuteriums. Các sản phẩm không thể
đã được hình thành trong phân tử và sự phân bố này chính xác là những gì được mong đợi
từ một phản ứng liên phân tử.
O2
S
SO 2
D3C
O
CD 3
O2
S
O2S
CH 3
O
CH 3
SO 3 CD 3
SO 2
D3C
CH 3
giữa các phân tử
phản ứng
Với phản ứng endo-trig , chúng có tác dụng hay không phụ thuộc vào kích thước vòng.
● 3-, 4- và 5-endo-trig bị phân biệt; 6 và 7-endo-trig được ưa chuộng.
Các trường hợp quan trọng nhất trong endo-trang điểm lớp là disfavoured 5 endo-trang điểm phản ứng, và nếu
có một thông báo bạn rút ra khỏi phần này, đó phải là phản ứng 5-endo-trig
bị chê bai. Lý do chúng tôi nói điều này là các vòng tuần hoàn 5- endo-trig là các phản ứng trông
hoàn toàn tốt trên giấy, và ngay từ cái nhìn đầu tiên, có vẻ khá ngạc nhiên rằng chúng sẽ không hoạt động. Điều này
Ví dụ, bổ sung liên hợp nội phân tử dường như là một cách hợp lý để tạo ra một
thế pyrrolidine.
Giáo sư Sir Jack Baldwin
đã làm việc ở Oxford và adum-
thực hiện các Quy tắc của mình vào năm 1976 khi ở
Viện Massachusetts của
Công nghệ. Anh ấy đã nghiên cứu sinh học-
tổng hợp (cách sinh vật sống
tạo ra các phân tử) một cách rộng rãi,
đặc biệt là liên quan đến dương vật-
cillins, và đã áp dụng nhiều
ý tưởng sinh tổng hợp trong phòng thí nghiệm
các bài toán tổng hợp. Baldwin's
các quy tắc khác nhau một cách cơ bản
từ Woodward – Hoffman
các quy tắc bạn sẽ gặp trong các Chương
34 và 35.
Các quy tắc Woodward – Hoffmann
được suy luận từ lý thuyết, và
các ví dụ dần dần được khám phá-
ered đã trang bị cho họ. Họ có thể-
không bị vi phạm: một 'bị cấm'
phản ứng dường như không tuân theo
các quy tắc Woodward – Hoffmann là
đi xung quanh họ bằng cách làm theo
một cơ chế khác. Baldwin's
các quy tắc được xây dựng bằng cách đưa ra
quan sát các phản ứng làm,
hoặc không, làm việc. Đây là lý do tại sao họ
được xếp vào hàng
'ưa thích' và 'không ưa thích' phản hồi-
thay vì 'được phép' và
những cái 'bị cấm'.
■ Đây là sự giao nhau
thí nghiệm. Xem Chương 39,
p. 1038.
811
2069_Book.indb 811
12/12/2011 8:45:43 PM
Trang 112
OEt
O
NH 2
×
OEt
O
HN
5- endo - trig
Nhưng phản ứng này không xảy ra: thay vào đó, amin tấn công nhóm cacbonyl trong một (được ưu tiên)
5- vòng tuần hoàn exo-trig .
NH 2
O
EtO
O
OEt
N
H
–H
O
N
H
5- exo - trig
Tại sao 5- endo-trig lại tệ như vậy? Vấn đề là cặp nitơ duy nhất có vấn đề với-
làm tròn đến quỹ đạo π * của bộ nhận Michael. Không có vấn đề gì khi tiếp cận với
cacbon electrophin trong mặt phẳng của các nhóm thế nhưng nếu nó uốn cong ra khỏi mặt phẳng này thì nó
phải nếu nó trùng với các obitan π *, nó sẽ di chuyển quá xa khỏi metylen cacbon
để phản ứng. Nó giống như một con chó bị xích chỉ ngoài tầm với của một khúc xương.
O
O
OEt
N
H
H
căn chỉnh không tốt
π*
OEt
N
H
H
quá xa
π*
Tuy nhiên, hãy kéo dài dây xích và chú chó sẽ được ăn tối. Đây là một hoàn toàn đơn giản
6- endo-trig , mà sự chồng chéo quỹ đạo không có vấn đề gì.
O
MeO 2 C
O
O
MeO 2 C
O
O
O
H
MeO 2 C
căn cứ
6- endo - trig
1
2
3
4
5
6
89% năng suất
Các ngoại lệ đối với các quy tắc của Baldwin
Các quy tắc của Baldwin chỉ mang tính chất hướng dẫn và khi một phản ứng xảy ra về mặt nhiệt động lực học thì
thuận lợi (tất nhiên, các quy tắc của Baldwin mô tả khả năng ưa thích động học của một phản ứng-
tion) và không có con đường nào khác có thể xảy ra phản ứng 5-endo-trig.
Ví dụ nổi bật nhất là một ví dụ mà bạn đã gặp khá sớm trong cuốn sách này (Chương
11): sự hình thành axetan mạch vòng (dioxolan) từ hợp chất cacbonyl và
ethylene glycol. Chúng tôi không cần cung cấp lại cơ chế đầy đủ ở đây, nhưng bạn
nên kiểm tra xem bạn vẫn có thể viết nó. Bước quan trọng đối với các quy tắc của Baldwin
được hiển thị bằng một mũi tên màu xanh lá cây. Đó là một phản ứng 5-endo-trig nhưng nó hoạt động!
O
HO
OH
con mèo. TsOH, nhiệt
O
H 2O
O
O
O
OH
H
O
O
5- endo - trig
1
2
3
4
5
–H
OH
các bước
(xem chương 11)
Trên thực tế, các cation thường không tuân theo các quy tắc của Baldwin. Các trường hợp ngoại lệ được xác định rõ khác-
các quy tắc của Baldwin bao gồm các phản ứng quanh vòng (Chương 34 và 35) và
phản ứng trong đó các nguyên tử hàng thứ hai như lưu huỳnh được bao gồm trong vòng.
Phản ứng 5-endo-trig này, phản ứng tương tự lưu huỳnh của quá trình chu trình amin
không hoạt động, là tốt. Liên kết C – S dài và các obitan 3d trống của lưu huỳnh
có thể đóng một vai trò bằng cách tạo ra một tương tác ban đầu với quỹ đạo C – C π.
OMe
O
S
OMe
O
S
OMe
O
SH
5- endo - trig
căn cứ
Với chu trình tet và trig , exo tốt hơn endo ; với chu trình đào , điều ngược lại là đúng.
● Tấtcả các chu trình đào endo đều được ưu tiên.
■ Các amin thường tốt ở
trải qua phép cộng liên hợp
thành este không no: xem
Chương 22.
5-endo-trig và 5-exo-trig
■ Xem điều này dễ dàng hơn với
mô hình và nếu bạn có một bộ
mô hình phân tử bạn nên
làm một cái để xem cho chính mình.
Vòng tuần hoàn 6-endo-trig
812
2069_Book.indb 812
12/12/2011 8:45:45 PM
Trang 113
Chuyển từ 5- endo-trig sang 5- endo-dig và các phản ứng trở nên dễ dàng hơn nhiều: thậm chí là 4-endo-dig
các phản ứng hoạt động. Đây là một ví dụ về 5-endo-dig.
+H
Ar
O
OH
Ar
O
O
O
O
O
O
5- endo - đào
1
2
3
4
5
căn cứ
Chúng tôi đã cảnh báo bạn nên chú ý đếncác phản ứng 5 endo-trig vì chúng thậm chí còn bị ảnh hưởng
mặc dù trên giấy, chúng trông vẫn ổn. Bây giờ cảnh báo là một con đường khác! Chúng tôi hy vọng bạn sẽ đồng ý
rằng các phản ứng endo-đào này trông rất tệ trên giấy: alkyne mạch thẳng dường như đặt điện
cacbon philic nằm ngoài tầm với của nucleophile, thậm chí xa hơn so với 5endo-trig
phản ứng. Tuy nhiên, điều quan trọng với các chu trình đào endo là alkyne có hai
Các obitan π *, một trong số đó phải luôn nằm trong mặt phẳng của vòng mới, làm cho nó dễ dàng hơn nhiều
để nucleophile đạt được.
●3 và 4-exo-dig bị từ chối; 5 đến 7-exo-đào được ưa chuộng.
Những phản ứng này ít quan trọng hơn và chúng tôi sẽ không thảo luận chi tiết về chúng.
Các quy tắc của Baldwin và cách mở vòng
Các quy tắc của Baldwin hoạt động bởi vì chúng dựa trên việc có thể dễ dàng tìm thấy sự chồng chéo quỹ đạo hay không
đạt được ở cấu hình cần thiết ở trạng thái chuyển tiếp. Nhưng trạng thái chuyển tiếp là
giống nhau cho dù phản ứng tiến hay lùi — nguyên tắc của sự đảo ngược vi mô-
ibilit y (được thảo luận thêm trong Chương 39) nói rằng, nếu một phản ứng đi qua một
cơ chế, phản ứng nghịch phải theo đúng một đường theo chiều ngược lại.
Vì vậy các quy tắc của Baldwin cũng được áp dụng cho các phản ứng mở vòng. Đây là nơi mà khả năng không thích của
5- endo-trig thực sự quan trọng: ví dụ như este tetrahydrofuranyl này được thiết lập để thực hiện một
Loại bỏ E1cB trong cơ sở. Thật vậy, khi nó được xử lý bằng metoxit trong metanol đã khử tính
nó trao đổi proton α thành este cho đơteri, chứng tỏ rằng enolat hình thành. Nhung la
không loại bỏ: loại bỏ sẽ là một quá trình 5endo-trig đảo ngược và bị loại bỏ .
O
OMe
O
H
MeO
O
OMe
O
×
OH
OMe
O
MeO D
O
OMe
O
D
O
OMe
O
đảo ngược 5- endo - trig
obitan π và σ *
là trực giao:
không thể tương tác
Bất cứ khi nào bạn nghĩ về phản ứng mở vòng, hãy xem xét mặt trái của nó và đánh giá xem liệu
nó được ưa chuộng theo quy tắc của Baldwin.
Các quy tắc của Baldwin có thể được tóm tắt trong một biểu đồ. Bạn cần lưu ý đại cương về điều này
biểu đồ: cam kết ghi nhớ rằng, nói một cách rộng rãi,endo-tet và endo-trig không có lợi; exo-
tet và exo-trig được ưa chuộng, và ngược lại đối vớiđào . Sau đó, bạn chỉ cần phải học cắt- tắt
các điểm chỉ ra các ngoại lệ đối với chế độ xem bàn chải rộng này: 6-endo-trig rơi vào
danh mục trong khi 4- exo-dig rơi vào danh mục bị từ chối. Và, nếu bạn thực sự chỉ có thể nhớ
một điều, lẽ ra 5- endo-trig bị khinh rẻ!
O
O
Ar
không thể tiếp cận được π *
π * có thể truy cập được trong mặt phẳng của vòng
813
2069_Book.indb 813
12/12/2011 8:45:47 CH
Trang 114
3
4
5
6
7
5
6
7
3
4
3
4
5
6
7
3
3
7
6
5
4
7
6
5
4
7
6
5
4
3
không ưa
được ưu ái
không ưa
endo
exo
ngày tết
trang trí
đào
Kích thước vòng và NMR
Trên P. 796 chúng ta đã xem xét ảnh hưởng của những thay đổi trong góc nhị diện đối với các hằng số ghép nối.
Nhưng góc nhị diện không phải là góc duy nhất đáng đo: chúng ta cũng nên xem xét cách
hai liên kết C – H được lan truyền trong không gian. Góc nhị diện là những gì chúng ta nhìn thấy khi chúng ta nhìn
dọc theo cột sống của cuốn sách theo cách tương tự trước đó của chúng tôi — bây giờ chúng tôi muốn xem xét các trang trong
theo cách bình thường, ở các góc vuông với cột sống, như thể chúng ta đang đọc sách. Chúng tôi có thể hiển thị
ý của chúng tôi là cố định góc nhị diện ở 0 ° (các liên kết C – H nằm trong cùng một mặt phẳng) và
Nhìn vào sự biến đổi của J với kích thước vòng một của một số anken mạch hở đơn giản.
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
120 °
90 °
72 °
60 °
51 °
J = 0,5–1,5
J = 2,5–4,0
J = 5,0–7,0
J = 8,5–11,0
J = 9,0–12,5
Các hydro càng trải rộng ra thì hằng số ghép nối càng nhỏ. Nhớ lại,
góc nhị diện giữ nguyên (0 °) —chúng ta chỉ thay đổi góc trong mặt phẳng. Một kịch tính
minh họa điều này đi kèm với sản phẩm khử hydro của sản phẩm tự nhiên guaiol
với lưu huỳnh nguyên tố. Từ hỗn hợp phản ứng màu nâu, có mùi, guaiazulene, một loại dầu màu xanh lam đậm,
có thể được chưng cất.
H
H
H
H
H
OH
guaiol
guaiazulene
nhiệt
δ H 8.2 (1H, s),
7,6 (1H, d, J 4.0),
7,37 (1H, d, J 11.0),
7.2 (1H, d, J 4.0),
6,96 (1H, d, J 11,0),
3.02 (1H, sept, J 6.9),
2,78 (3H, s), 2,63 (3H, s),
và 1,35 (6H, d, J 6,9).
S8
Một số nhiệm vụ rõ ràng. Nhóm đôi 6H và nhánh 1H là nhóm isopropyl,
và hai đơn chất 3H thuộc về hai nhóm metyl — chúng tôi thực sự không thể nói cái nào thuộc về
mà. Singlet 1H phải là hydro màu xanh lục vì nó không có láng giềng và lá
chúng ta với hai cặp proton liên kết. Một cặp cóJ = 4 Hz và cặp kia J = 11 Hz. Từ
các giá trị trên, chúng tôi hy vọng sẽ tìm thấy khớp nối lớn hơn trong đó góc H – C – C – H nhỏ hơn, vì vậy chúng tôi
có thể nói rằng sự ghép nối 4 Hz là giữa cặp đôi trên vòng năm ghi nhớ và 11 Hz
khớp nối là giữa cặp trên vòng bảy ghi nhớ.
Khi các proton trên một liên kết đôi trong một vòng có các hàng xóm trên cacbon bão hòa, thì cou-
các hằng số pling đều nhỏ và vì lý do giống nhau — các góc trong mặt phẳng của vòng là
tiệm cận 90 ° mặc dù các góc nhị diện là 45–60 ° trong các ví dụ bên trái. A
kết quả kỳ lạ của điều này là sự kết hợp3 J giữa các hydro màu đỏ và đen thường là
■ Các góc được hiển thị là
được tính toán giả sử
cấu trúc là phẳng đều đặn
đa giác và khớp nối
hằng số J được cho bằng Hz.
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
J = 0,8 Hz
J = 0,5 Hz
J = 1,5 Hz
814
2069_Book.indb 814
12/12/2011 8:45:48 CH
Trang 115
giống như sự kết hợp allylic ( 4 J ) giữa các hydro màu đỏ và xanh lục. Một ví dụ
theo sau trong giây lát.
Hiệu ứng 'lan rộng ra ngoài' cũng ảnh hưởng đến các khớp nối V dược liệu (3 J ) trong các vòng bão hòa đơn giản. Không
kích thước vòng khác đã xác định rất rõ một cấu trúc như của vòng sáu ghi nhớ, nhưng chúng ta có thể
vẫn ghi nhận các xu hướng hữu ích khi chúng ta chuyển từ 6 sang 5 sang 4 thành 3. Tóm lại, trong các vòng năm ghi nhớ,cis và
các khớp nối trans là giống nhau. Trong các vòng bốn và ba ghi nhớ, các khớp nối cis lớn hơn
hơn trans . Nhưng trong mọi trường hợp, các giá trị tuyệt đối củaJ giảm xuống khi vòng nhỏ hơn và C – H
trái phiếu được 'dàn trải' nhiều hơn. Thật vậy, bạn có thể nói rằng tất cả các hằng số ghép nối đều nhỏ hơn trong
những chiếc nhẫn nhỏ, như chúng ta sẽ thấy. Nhưng chúng ta cần xem xét một vài ví dụ chi tiết hơn một chút.
Nhẫn ba ghi nhớ
Các vòng ba nhớ phải phẳng với tất cả các liên kết bị che khuất vì vậy góc nhị diện là 0 ° đối với
cis
Hs và 109 ° cho Hs trans . Nhìn vào đường cong Karplus trên p. 796, chúng tôi mong đợi khớp nốicis
lớn hơn, và đúng như vậy. Một ví dụ điển hình là axit hoa cúc, là một phần của pyrethrin
nhóm thuốc trừ sâu có trong cây hoa kim châm. Cả axit cis và axit hoa cúc chuyển hóa
đều quan trọng, và trong cả hai đồng phân, sự kết hợp giữa proton màu lục trên vòng và
láng giềng nâu trên liên kết đôi là 8 Hz. Trong hợp chấtcis , proton màu lục là một tri-
plet nên sự ghép nối cis trong vòng cũng là 8 Hz. Trong hợp chất trans, nó là một nhân đôi
với cách ghép thứ hai, chuyển qua vòng thành H màu đen, tần số 5 Hz.
Các vòng ba ghi nhớ quan trọng nhất là epoxit. Bạn đã thấy trong Chương 13
(trang 295) rằng các nguyên tử có độ âm điện làm giảm hằng số liên kết bằng cách rút điện tử
mật độ từ các liên kết truyền 'thông tin' của khớp nối. Điều này có nghĩa là epoxit
các khớp nối rất nhỏ — nhỏ hơn nhiều so với các khớp nối của các anken có liên quan chặt chẽ của chúng, để
thí dụ. So sánh bốn hằng số ghép nối trong sơ đồ: đối với epoxit, tất cả các cou-
plings nhỏ, nhưng khớp nối cis lớn hơn khớp nối trans . Trong anken, liên kết trans là
lớn hơn (Chương 13, tr. 293). Bảng tóm tắt các hằng số liên kết của các anken, epoxit-
ides và cyclopropanes.
Hằng số ghép nối điển hình J, Hz
Hóa học lập thể
Anken
Cyclopropane
Epoxit
cis
10–12
số 8
5
Dịch
14–18
5
2
Cerulenin
CONH 2
O
H
H
O
cerulenin
Sản phẩm tự nhiên cerulenin là một loại kháng sinh có chứa cis epoxit. Hằng số ghép nối giữa hydro-
thị tộc là 5,5 Hz. Hợp chất này được tạo ra từ một lacton không bão hòa bằng cách oxy hóa và mở vòng. Làm theo những gì
xảy ra với hằng số ghép nối giữa các hydro đen khi trình tự này phát triển.
O
O
R
H
H
H
O
O
R
H
H
H
O
CONH 2
O
H
H
O
R
pyridine
1. NH 4 OH
2. Cr (VI)
3J = 6 Hz
3J = 2,5 Hz
3 J = 5,5 Hz
NaOCl
Sự liên kết cis trong anken là nhỏ vì nó nằm trong một vòng năm mem. Nó nhỏ hơn trong epoxit hai vòng vì
Hs màu đen bây giờ ở cả hai vòng năm và ba ghi nhớ và cả hai đều nằm cạnh oxy, nhưng nó lớn hơn trong cerulenin
chính nó bởi vì vòng năm ghi nhớ đã được mở.
Ảnh chế
H
H
CO 2 H
Ảnh chế
CO 2 H
H
H
H
H
cis
hoa cúc
axit
J = 8 Hz
J = 5 Hz
Dịch
hoa cúc
axit
■ Các chất epoxit có nhiều
hằng số ghép nối nhỏ hơn
anken vì (1) C – C
trái phiếu dài hơn C = C
trái phiếu, (2) có một
phần tử âm điện, và (3)
hiệu ứng 'lan rộng ra' của
vòng nhỏ phát huy tác dụng.
Ph
CO 2 Et
O
H
H
Ph
CO 2 Et
O
H
H
Ph
CO 2 Et
H
H
Ph
CO 2 Et
H
H
J 2.0 Hz
J 5,0 Hz
J 16 Hz
J 11 Hz
KÍCH THƯỚC NHẪN VÀ NMR
815
2069_Book.indb 815
12/12/2011 8:45:52 PM
Trang 116
Nhẫn bốn ghi nhớ
Tình huống tương tự cũng tồn tại với các vòng bốn ghi nhớ — khớp nốicis lớn hơn khớp nối trans
nhưng nhìn chung cả hai đều nhỏ hơn so với các vòng lớn hơn. Một ví dụ điển hình là amino
axit ở rìa, bộ xương của các penicilin. Phổ NMR chứa ba 1H
tín hiệu ở các vùng giữa. Có một đĩa đơn ở δH 4,15 ppm rõ ràng thuộc về
proton xanh cô lập và hai nhân đôi ở δ H 4,55 và 5,40 ppm phải thuộc về
proton đen. Hằng số khớp nối giữa chúng là 5 Hz và họ làcis -related.
Hiện nay có một số lượng lớn thuốc kháng sinh nhóm β-lactam được biết đến và một họ có
hóa lập thể đối diện (trans ) xung quanh vòng bốn ghi nhớ. Thành viên tiêu biểu là
thienamycin. Chúng tôi sẽ phân tích quang phổ trong giây lát, nhưng trước tiên hãy nhìn vào sự khác biệt-
mâu thuẫn — ngoài hóa học lập thể — giữa cấu trúc này và cấu trúc cuối cùng. Nguyên tử lưu huỳnh
bây giờ nằm ngoài vòng năm nhớ, nhóm axit nằm trên một liên kết đôi trong cùng
vòng, và nhóm amin đã chuyển từ β-lactam để được thay thế bằng hydroxyalkyl
chuỗi bên.
Chuyển sang quang phổ và câu hỏi quan trọng của hóa học lập thể, đây là những gì Merck
những người khám phá cho biết trong bài báo gốc của họ: ' Phổ1 H NMR của thienamycin (và các dẫn xuất). . .
hiển thị các hằng số ghép nối nhỏJ ≤ 3 Hz đối với hai hydrogens β-lactam. Thử nghiệm trong quá khứ-
do với các penicilin ... cho thấy mối quan hệ cis của các hydrogens β-lactam luôn
liên kết với khớp nối lớn hơn. ' Như chúng ta vừa thấy các penicillin cóJ ~ 5 Hz cho những
các hydro.
Phổ NMR của dẫn xuất thienamycin với các nhóm bảo vệ trên amin và
axit cacboxylic được hiển thị dưới đây. Hãy thử diễn giải nó trước khi bạn đọc phần giải thích-
sự. Mục đích của bạn là tìm hằng số ghép nối trên vòng bốn ghi nhớ.
Phổ NMR của dẫn xuất thienamycin trong CD 3 OD
Shift (δ H ), ppm
Hội nhập
Tính đa dạng
Hằng số ghép nối (J), Hz
1,28
3H
d
6,5
2,95
2H
m
không được giải quyết
3.08
1H
dd
9, 18
3,15
1H
dd
2,5, 7
3,35
1H
dd
9, 18
3,37
2H
m
4,13
1H
dq
7, 6,5
4,19
1H
dt
2,5, 9
5,08
2H
S
-
5,23 và 5,31
2H
Hệ AB a
Hệ AB: a 12,5
5,80
1H
rộng lớn
-
7,34
10 giờ
bội số
aXem p. 297 để thảo luận về hệ AB.
Câu trả lời đơn giản là 2,5 Hz. Các tín hiệu ở 3,15 và 4,19 ppm là các proton trên
vòng β-lactam và khớp nối phụ 9 Hz là với CH 2 trong vòng năm ghi nhớ. Nếu bạn đi
vào quang phổ này một cách chi tiết, bạn có thể đã lo lắng về 12,5 và đặc biệt là
Khớp nối 18 Hz. Đây là 2 khớp nối J ( geminal) và chúng ta sẽ thảo luận về chúng trong phần tiếp theo-
sự. Bài tập đầy đủ được hiển thị bên dưới.
δ 5,08
δ 3,37
δ 2,95
δ 5,23 và 5,31
δ 5,80
δ 3,08
và
3,35
δ 4,19
δ 3,15
δ 4,13
δ 1,28
chuyển nhượng proton
δ 7,34
δ 7,34
N
HH
O
S
H
N
H 3C
LÀM
O
O
O
O
Ph
Ph
HH
H
H
H
H
H
H
H
HH
N
S
HH
H 2N
O
HO 2 C
H
N
HH
O
CO 2 H
S
NH 2
HO
thienamycin
axit penicillanic
N
HH
O
S
HO
O
O
Ph
được bảo vệ
thienamycin
phát sinh
NH
O
O
Ph
816
2069_Book.indb 816
12/12/2011 8:45:54 PM
Trang 117
Chúng tôi nên nhấn mạnh rằng hằng số ghép nối cách ly 5 hoặc 2,5 Hz sẽ không cho phép
chúng tôi chỉ định hóa học lập thể trên vòng bốn ghi nhớ nhưng, khi chúng tôi có cả hai, chúng tôi có thể
tự tin nói rằng khớp nối lớn hơn là giữacis Hs và khớp nối nhỏ hơn
giữa các Hs trans .
Những chiếc nhẫn có năm ghi nhớ
Bạn có thể hình dung cấu tạo của một chiếc vòng năm ghi nhớ đơn giản như một chiếc ghế xyclohexan
với một trong các nguyên tử bị xóa. Nhưng bức tranh này đơn giản bởi vì chiếc nhẫn có năm ký tự
uốn cong (chứ không phải lật) và bất kỳ nguyên tử cacbon nào cũng có thể là nguyên tử nằm ngoài mặt phẳng. Tất cả
các nguyên tử hydro đang thay đổi vị trí nhanh chóng và phổ NMR 'nhìn thấy' một thời gian-
kết quả trung bình. Thông thường, cả hai khớp nốicis và trans đều có kích thước khoảng 8-9 Hz trong kích thước vòng này.
Minh họa tốt nhất về sự giống nhau củacác khớp nối cis và trans trong các vòng năm ghi nhớ là
cấu trúc đã được suy luận không chính xác vì lý do đó. Canadensolide là thuốc chống nấm
hợp chất được tìm thấy trong nấm mốc Penicillium . Cấu trúc gộp khá dễ dàng để suy ra
phổ khối, cho công thức C 11 H 14 O 4 bằng cách xác định khối lượng chính xác, tia hồng ngoại
màu đỏ, cho thấy (ở 1780 và 1667 cm −1 ) một lacton năm vòng liên hợp, và một số khía cạnh
của proton NMR. Cấu trúc đề xuất được hiển thị trong lề.
Hóa học lập thể của mối nối vòng Hs (được hiển thị bằng màu đen và xanh lá cây) không phải là câu hỏi.
Chúng chắc chắn là cis vì hầu như không thể hợp nhất được hai chiếc nhẫn có năm ký tự
trans . Độ không đảm bảo đo lập thể liên quan đến trung tâm tạo âm thanh nổi thứ ba ở bên trái
nhẫn. Hằng số ghép nối giữa Hs đen và xanh lá cây là 6,8 Hz, trong khi hằng số giữa
Hs xanh và nâu là 4,5. Điều này có đủ khác biệt để họ có thểchuyển đổi ? Cuộc điều tra ban đầu-
gators quyết định rằng nó là.
Sai lầm xuất hiện khi một số nhà hóa học Nhật Bản tạo ra hợp chất này bằng cách
lộ trình ous. Phổ NMR khá giống với phổ của canadensolide, nhưng không giống. Ngang bằng-
ticular, sự ghép nối giữa Hs màu xanh lá cây và màu nâu là 1,5 Hz — khá khác biệt! Do đó họ
cũng tạo ra chất đồng phân không khử mùi có thể có khác và nhận thấy rằng nó giống với chất tự nhiên
canadensolide. Các chi tiết nằm trong lề.
Một ví dụ về kết hợp thuốc trong phân tích cấu trúc: aflatoxin
Chúng ta có thể tập hợp nhiều điểm này lại trong cấu trúc của một hợp chất,
aflatoxin. Aflatoxin đã được đề cập trong Chương 19: chúng xuất hiện trong nấm mốc, bao gồm cả những
phát triển trên một số loại thực phẩm và gây ra ung thư gan. Những chất độc có tác dụng chậm này là một trong những chất độc
các hợp chất độc hại đã biết. Aflatoxin B1 là một ví dụ. Bốn proton màu đỏ trên ô tô bão hòa-
bons trong vòng năm ghi nhớ ở lề xuất hiện dưới dạng hai bộ ba: δH 2,61 (2H, t, J 5 Hz) và
δ H 3,42 (2H, t, J 5 Hz). Các khớp nối cis và trans giống nhau. Proton màu vàng, trên
tiếp giáp giữa hai ete chu kỳ năm mem, là một nhân đôi δH 6,89 (1H, d, J 7 Hz).
Tất nhiên, đây là liên kết cis với hydro đen. Hydro đen có cái này
quá trình ghép nối, nhưng nó xuất hiện dưới dạng một bộ ba kép với một bộ ba ghép nối 2,5 Hz: δH 4,81
(1H, dt, J 7, 2,5, 2,5 Hz). Những mối ghép nhỏ này chỉ có thể là với hai hydro xanh:
Các khớp nối 3 J và 4 J thực sự giống nhau.
Cuối cùng, có một sự trùng hợp kỳ lạ khác — mỗi hydro màu xanh lục xuất hiện như một bộ ba
với các khớp nối 2,5 Hz. Rõ ràng, sự ghép nối cis qua liên kết đôi cũng là 2,5 Hz. Chúng tôi
mong đợi sự ghép nối cis trong cyclopentene là nhỏ (nó là 4 Hz trong azulene trên trang 814), nhưng
không nhỏ như vậy — nó phải là nguyên tử oxy có độ âm điện đang giảm giá trị vẫn còn
thêm nữa.
Khớp nối Geminal ( 2 J)
Để có thể nhìn thấy sự liên kết, hai nguyên tử hydro được đề cập phải có hóa chất khác nhau
sự thay đổi — các proton giống hệt nhau không kết đôi. Đối với2 J , hoặc geminal, ghép hai nguyên tử hydro
nằm trên cùng một nguyên tử cacbon, vì vậy để thảo luận về sự ghép nối đá quý, trước tiên chúng ta phải xem xét
Điều gì dẫn đến hai hydro của một nhóm CH2 có sự chuyển dịch khác nhau.
Để giới thiệu chủ đề, một ví dụ. Đối với bạn, dường như bất kỳ chiếc nhẫn sáu ghi nhớ nào cũng có thể
cho thấy sự chuyển dịch hóa học khác nhau đối với các nhóm trục và xích đạo. Nhưng điều này không xảy ra.
Hãy xem xét kết quả của phản ứng quỳ Robinson này.
Cấu trúc này là
đôi khi được gọi là 'phong bì'.
Xem Chương 32, tr. 834.
H
H
H
H
H
H
H
H
xóa bỏ
đen
trái phiếu
O
O
O
O
H
H
H
đề xuất
cấu trúc cho
canadensolide
δ H 5,22
(1H, đ,
J 4,5, 6,8)
δ H 4,70 (1H,
dt, J 4,5, 6,7)
δ H 4,02 (1H,
dt, J 6,8, 2,1)
δ H 6.1
(1H, d,
J 2.1)
δ H 6,49
(1H, d,
J 2.1)
δ H 2.9 (2H, m)
δ H 1.0
(3H, t,
J 7)
O
O
O
O
H
H
H
H 3C
H
H
HH
O
O
O
O
O
H
H
OMe
H
H
H
H
H
HH
aflatoxin B 1
Khớp nối trong furans
Kích thước của hằng số khớp nối trong
những chiếc nhẫn năm cạnh có chứa
oxy được minh họa rõ ràng trong lông thú-
furaldehyde (furan-2-aldehyde):
lưu ý mức độ nhỏ của các khớp nối.
O
CHO
H
H
H
J = 3,6 Hz
J=
1,6 Hz
817
GEMINAL ( 2 J) NỐI
2069_Book.indb 817
12/12/2011 8:45:55 PM
Trang 118
Tôi
Tôi
O
CHO
O
Tôi
Tôi
H
H
H
H
Tôi
Tôi
O
H
H
H
H
Tôi
Tôi
O
+
KOH
MeOH
Hai nhóm metyl ở C4 tạo ra một tín hiệu duy nhất trong NMR13 C ở 27,46 ppm. Cũng
mặc dù một trong số chúng là (giả) trục và một (giả) xích đạo, phân tử tồn tại ở dạng solu-
tion như một hỗn hợp cân bằng nhanh chóng của hai sự phù hợp. Metyl xanh dọc trục trong
bộ điều chỉnh bên tay trái trở thành xích đạo trong bộ điều chỉnh bên tay phải và ngược lại đối với
nhóm metyl đen. Vị trí cân bằng phải là 50:50 và trung bình trao đổi nhanh
sự thay đổi hóa học của hai nhóm metyl. Điều này cũng đúng đối với các nhóm CH2 xung quanh
mặt sau của chiếc nhẫn, mỗi cái xuất hiện như một bộ ba.
Tuy nhiên, enone không phải là sản phẩm duy nhất của phản ứng này. Một chất phụ gia metanol cũng là
được hình thành bằng cách Michael bổ sung metanol vào enone liên hợp. Sản phẩm này có hai
tín hiệu metyl ở 26,1 và 34,7 ppm. Nếu chúng ta kiểm tra phân tử bằng phân tích cấu trúc
như chúng tôi đã làm cho sản phẩm đầu tiên, chúng tôi thấy tình trạng tương tự.
KOH
MeOH
O
Tôi
Tôi
O
Tôi
Tôi
OMe
O
OMe
Tôi
Tôi
Tôi
Tôi
H
O
H
OMe
Tương tự, nhưng không giống nhau. Lần này, hai quy trình không giống hệt nhau. Một người có
Nhóm OMe xích đạo và nhóm kia có trục. Ngay cả hai nhóm metyl cũng không hoàn toàn
thay đổi vị trí trong hai sự phù hợp. Đúng, metyl xanh có trục ở bên trái và bằng
torial ở bên phải, nhưng nó có mối quan hệ gauche (góc nhị diện 60 °) với nhóm OMe
trong cả hai quy trình . Nhóm Me đen là gauche đến OMe ở bên trái nhưng chống cận thủy phi cơ
vào nhóm OMe ở bên phải. Tính trung bình của hai quy trình khác nhau, trong mỗi quy tắc
các nhóm metyl đen và xanh lá cây khác nhau (nghĩa là chúng không chỉ thay đổi vị trí),
không dẫn đến sự cân bằng của hai nhóm metyl.
Có lẽ một cách đơn giản hơn để phát hiện ra điều này là sử dụng một cấu hình, thay vì một phù hợp-
tional, sơ đồ. Nhóm metyl màu lục nằm trên cùng mặt của phân tử với MeO
nhóm, trong khi nhóm metyl đen ở mặt khác. Không có số lần lật vòng có thể làm
chúng giống nhau. Chúng là chất đồng vị , một thuật ngữ chúng ta sẽ định nghĩa ngay sau đây. Và cả ba CH2 cũng vậy
các nhóm trong vòng. Hs màu xanh lá cây trên cùng một mặt của phân tử với nhóm MeO trong khi
Hs đen ở mặt khác.
Một ví dụ NMR proton xác nhận điều này, và đây là một ví dụ từ một nguồn kỳ lạ. Có nấm
sống trên phân động vật, được gọi là nấm coprophilous. Chúng tạo ra các hợp chất chống nấm,
có lẽ là để chống lại sự cạnh tranh! Dù sao, vào năm 1995, hai hợp chất chống nấm mới là
được phát hiện ở một loại nấm sống trên phân lem luốc. Chúng được đặt tên là coniochaetones A và B
và cấu trúc của chúng đã được suy luận với dãy phổ NMR và khối lượng thông thường. Các
phổ proton, chạy trên máy 600 MHz, được hiển thị bên dưới, và chúng tiết lộ đáng kể
chi tiết.
Một số quang phổ về cơ bản giống nhau đối với hai hợp chất, nhưng các phần khác khá
khác nhau. Coniochaetone A có một phổ rất đơn giản, rất dễ được ấn định. Coniochaetone B
thú vị hơn. Phổ phức tạp hơn nhiều, mặc dù nó chỉ có
thêm một C – H (màu xám) so với coniochaetone A. Nguyên nhân là do sự bổ sung nguyên tử H đó
tạo ra một trung tâm nổi và làm cho mặt trên và mặt dưới của phân tử khác nhau. Mỗi
H trong cả hai nhóm CH 2 trở nên khác biệt với đối tác của nó.
Sự kiện Robinson là
đã giới thiệu trong Chương 26, tr. 638.
Cấu trúc 'ghế phẳng'
của cyclohexenon được hiển thị ở đây là
được mô tả chi tiết trong Chương 32,
p. 830.
O
OMe
O
OMe
H
H
H
H
H
H
Tôi tôi
xanh lá cây: syn thành OMe
đen: chống lại OMe
O
OH
Tôi
O
O
O
OH
Tôi
O
OH
coniochaetone A
coniochaetone B
818
2069_Book.indb 818
12/12/2011 8:45:57 PM
Trang 119
Coniochaetone A
Coniochaetone B
δ H , ppm
Khớp nối
δ H , ppm
Khớp nối
2,41 (3H)
S
2,38 (3H)
S
5,43 (1H)
ddd, J 1,4, 3,3, 7,6 Hz
2,70 (2H)
m
2,49 (1H)
m
2,03 (1H)
m
3,07 (2H)
m
3,10 (1H)
dddd, J 1.4, 5.1, 9.4, 18 Hz
2,81 (1H)
ddd, J 5.1, 9.3, 18 Hz
6,77 (1 giờ)
rộng s
6,70 (1 giờ)
rộng s
6,69 (1H)
rộng s
6,62 (1H)
rộng s
12,21 (1H) a
S
12,25 (1H) a
S
aTrao đổi với D2 O.
coniochaetone A
δ H 2,70
(2H, m)
δ H 6,77
(1H, bs)
δ H 3.07
(2H, m)
coniochaetone B
δ H 5,43
(1H, ddd,
J 1,4, 3,3, 7,6 Hz)
δ H 6,62
(1H, bs)
δ H 6,70
(1H, bs)
δ H 3,10
(1H, dddd,
J 1,4, 5,1, 9,4, 18 Hz)
δ H 2,81
(1H, ddd,
J 5.1, 9.3, 18 Hz)
δ H 2,49 (1H, m)
δ H 2.03 (1H, m)
O
OH
Tôi
O
O
H
H
HH
H
H
O
OH
Tôi
O
HOH
H
H
H
H
H
H
δ H 6,69
(1H, bs)
Các Hs màu xanh lá cây được ghép nối với nhau ( J = 18 Hz) và với mỗi Hs màu đen với sự khác nhau-
hằng số ghép nối ent. Một trong những hydrogens màu xanh lá cây cũng cho thấy một phạm vi dài (4 J = 1,4 Hz)
Ghép nối W với H. đỏ. Hs đen quá phức tạp để phân tích, ngay cả ở tần số 600 MHz, nhưng
các khớp nối khác nhau với Hs màu đỏ được thể hiện bằng tín hiệu ở 5,43 ppm.
Kích thước của hằng số khớp nối đá quý
Hằng số kết hợp ngọc 18 Hz giữa các proton xanh lục của coniochaetone B là lớn,
nhưng không bất thường như vậy đối với một khớp nối đá quý. Một nhân vật điển hình hơn trong một chiếc nhẫn sáu ghi nhớ
có thể gần hơn với 14 Hz và chúng ta sẽ thấy ngay tại sao giá trị trong coniochaetone B lại lớn hơn
hơn cái này. Ví dụ dưới đây cung cấp cơ hội để kiểm tra các hằng số ghép nối trong
một ví dụ khác trong đó NMR cần thiết để xác định cấu trúc. Hợp chất là
pederin, một loại amide độc hại của loài bọ phồng rộpPaederus fuscipes . Sau một số gợi ý ban đầu không chính xác-
tions, cấu trúc thực tế của hợp chất cuối cùng đã được suy ra như hình minh họa.
O
N
H
OMe O
OH
MeO
O
OMe
OMe
H
H OH
H
H
H
H
2
4
5
6
pederin
Chúng tôi sẽ không thảo luận về việc làm sáng tỏ cấu trúc đầy đủ, nhưng sẽ tập trung vào âm thanh nổi-
hóa học của chiếc nhẫn bên tay phải. Năm proton (màu xanh lá cây) trên vòng cho các tín hiệu được liệt kê
trong lề.
Ba trong số các proton có sự dịch chuyển δ H 3–4, và rõ ràng là trên các nguyên tử liên kết với oxy
các nguyên tử. Hai chất còn lại, δ H khoảng 2, phải là cặp đồng vị ở C5. Khớp nối 12 Hz,
xuất hiện trong cả hai tín hiệu, phải là khớp nối đá quý và các khớp nối khác được tìm thấy
trong các tín hiệu tại δ H 3,75 và 3,85. Tín hiệu tại δ H 3.75 không có khớp nối nào khác và phải từ
C4 sao cho δ H 3,85 cho nguyên tử hiđro ở C6, nguyên tử này cũng liên kết với hiđro ở
δH
1,85 (1H, ddd, J 5, 10, 12)
2,10 (1H, ddd, J 3, 4, 12)
3,75 (1H, dd, J 4, 10)
3,85 (1H, ddd, J 3, 5, 8)
4,00 (1H dd, J 3, 7)
819
GEMINAL ( 2 J) NỐI
2069_Book.indb 819
12/12/2011 8:45:58 PM
Trang 120
chuỗi bên. Khớp nối 10 Hz phải là trục - trục - các khớp nối khác đều nhỏ hơn nhiều, có nghĩa là-
chỉ có một khớp nối trục - trục. Do đó, chuỗi bên trái phải chiếm một
vị trí trục như thể hiện trong lề. Điều này có lẽ hơi ngạc nhiên - nó lớn và có nhiều nhánh—
nhưng phân tử không có lựa chọn nào khác ngoài việc đặt một trong hai chuỗi bên theo trục.
Một trong những hợp chất quan trọng nhất trong 25 năm qua là Taxol, chất chống ung thư
pound cô lập từ vỏ của cây thủy tùng Thái Bình Dương. Cấu trúc của Taxol có bốn vòng — với tám,
sáu (hai lần) và bốn thành viên — và quá phức tạp để phân tích chi tiết, nhưng phổ NMR
của hợp chất có liên quan chặt chẽ trong lề cho chúng tôi cơ hội để minh họa
các khớp nối đá quý trong các vòng có thể khác nhau và để phân tích một số yếu tố kiểm soát sự biến đổi này-
ation. Sự ghép nối giữa các Hs màu đen là 20 Hz trong khi sự ghép nối giữa các Hs màu xanh lá cây chỉ là 6 Hz.
20 Hz là một hằng số ghép nối rất lớn, ngay cả đối với ghép nối đá quý, và lý do nó lớn như vậy
là liên kết π liền kề. Nếu có nhóm CH2 thì cạnh anken, vòng thơm, nhóm C = O, CN
nhóm, hoặc bất kỳ nhóm chức năng liên kết π nào khác, nó sẽ có liên kết liên kết đá quý lớn hơn
stant. Hiệu ứng này cũng giải thích sự ghép nối 18 Hz lớn trong coniochaetone B (trang 819).
Nhưng tại sao khớp nối xanh lại nhỏ như vậy? Lý do là chiếc nhẫn có bốn ghi nhớ. Bạn đã thấy trên
p. 814 rằng các khớp nối dược liệu nhỏ trong các vòng nhỏ; điều này cũng đúng với các khớp nối geminal.
Một yếu tố khác cũng có tác dụng ở đây - nguyên tử oxy liền kề. Điện âm
nguyên tử luôn có xu hướng giảm hằng số liên kết.
● Kích thước của hằng số ghép nối 2 J và 3J
Bây giờ chúng ta đã đề cập đến tất cả những ảnh hưởng quan trọng đến kích thước của các hằng số ghép nối. Họ đang:
• góc nhị diện: 3 J lớn nhất ở 180 ° và 0 °; khoảng 0 Hz ở 90 °
• kích thước vòng, dẫn đến 'lan rộng' các liên kết và giảm 2 J và thấp hơn 3 J trong các vòng nhỏ
• các nguyên tử âm điện, làm giảm hằng số ghép nối 2 J và 3 J giữa các proton
• Hệ thống π , làm tăng 2 hằng số ghép nối J giữa các proton.
Nhóm dị vị
Bây giờ bạn đã thấy một số ví dụ trong đó hai proton gắn với cùng một carbon không
giống nhau, và đã đến lúc kiểm tra kỹ hơn sự xuất hiện của các nhóm CH2 này trong NMR
quang phổ. Để làm được điều này, chúng ta sẽ phải thảo luận về một số khía cạnh của tính đối xứng được xây dựng dựa trên những gì
bạn
đã học trong Chương 14. Bạn sẽ thấy rằng cóba khả năng cho phép kết hợp đối xứng-
có nhóm CH 2 , và ba khả năng này đều có ảnh hưởng đến hóa học của
phân tử và phổ NMR của nó sẽ như thế nào.
Đầu tiên, một ví dụ trong đó hai hydro thực sự giống nhau. Mặc dù phân tử là
tất nhiên là achiral, chúng ta có thể hút một hydro tới phía chúng ta và một hydro sẽ biến mất, nhưng
hai Hs giống nhau. Điều này rất dễ chứng minh. Nếu chúng ta tô màu một H màu đen và một màu xanh lục, và
sau đó xoay phân tử qua 180 °, H màu đen xuất hiện thay cho H màu xanh lục và ngược lại
ngược lại. Phân tử xoay đã không thay đổi vì cáckhác hai nhóm thế (OME đây) là
cũng tương tự.
Nếu chúng tôi đã đưa ra các mô hình không màu của phân tử này với cuốn sách này và yêu cầu mỗi
độc giả sơn một chữ H màu xanh lá cây và một chữ H màu đen, chúng tôi sẽ không có cách nào để đưa ra hướng dẫn
về cái nào để sơn màu gì. Nhưng nó sẽ không thành vấn đề bởi vì, ngay cả khi không có những hướng dẫn này-
mỗi người đọc sẽ tạo ra một mô hình giống hệt nhau, bất kể họ vẽ Hs của mình theo cách nào.
Mô tả đúng cho cặp nguyên tử hydro này là đồng vị . Họ giống nhau
( đồng nhất ) về mặt cấu trúc liên kết và không thể phân biệt bằng thuốc thử hóa học, enzym, NMR
máy móc, hoặc con người.
● Nhóm đồng tính
Các nhóm đồng tính không thể được phân biệt bằng bất kỳ phương tiện nào: chúng có tính chất hóa học
hoàn toàn giống hệt nhau.
Điều gì xảy ra khi hai nhóm thế khác nhau? Ngay từ cái nhìn đầu tiên, tình hình
dường như không có gì thay đổi. Chắc chắn hai hiđro vẫn giống nhau?
2
4
5
6
O
H
OMe
OH
H
H
H
H
RHNOC
OMe
H
OMe
cấu trúc của
vòng tay phải của pederin
O
O
O
PhOCO
H
H
AcO
OH
AcO
HO
H
H
H
H
Ảnh hưởng của độ âm điện
các nguyên tử trên khớp nối đã được thảo luận
trong Chương 13, tr. 295.
■ Để hiểu điều này
thảo luận, nó rất quan trọng
rằng bạn hiểu những ý tưởng
mà chúng tôi đã đề cập trong Chương 14.
Bạn có thể cần phải làm mới
bộ nhớ của lập thể
chỉ vào đó trước khi bạn đọc
thêm nữa.
MeO
OMe
HH
MeO
OMe
HH
MeO
OMe
HH
Xoay 180 °
về chiều dọc
trục
MeO
Ph
HH
820
2069_Book.indb 820
12/12/2011 8:45:59 PM
Trang 121
Trên thực tế, chúng không - không hoàn toàn. Nếu chúng tôi đã đưa ra các mô hình không màu của phân tử này và
chỉ nói 'sơn một chữ H màu xanh lục và một chữ màu chữ H màu đen', chúng tôi sẽ không chỉ có một loại mô hình.
Tuy nhiên, lần này chúng tôi có thể đưa ra hướng dẫn về chữ H mà chúng tôi muốn màu nào. Để có được
đầu tiên trong số hai điều này, chúng tôi chỉ cần nói 'Hãy nắm giữ nhóm MeO trong taytrái của bạn và Ph
nhóm ở bên phải của bạn , gấp khúc chuỗi carbon lên trên. Hydro tới phía bạn là
sơn màu đen. ' Tất cả các mô hình do người đọc tạo ra sau đó sẽ giống hệt nhau—miễn là người đọc-
ers biết bên trái của họ từ bên phải của họ . Đây là một điểm rất quan trọng: các hydro màu xanh lá cây và màu đen
trong phân tử này (không giống như phân tử đầu tiên) chỉ có thể được mô tả trong các cụm từ kết hợp các từ
"left" hoặc "right", và chỉ có thể phân biệt được bởi một hệ thống biết bên trái của nó từ bên phải của nó.
Con người là một hệ thống như vậy: các enzym và thuốc thử bất đối xứng bạn sẽ gặp cũng vậy
trong Chương 41. Nhưng máy NMR thì không. Máy NMR không thể phân biệt phải và trái—
Ví dụ, phổ NMR của hai chất đối quang giống hệt nhau. Không có câu hỏi về enantio-
mers trong phân tử được đề cập — nó có một mặt phẳng đối xứng và là achiral. Tuy nhiên,
mối quan hệ giữa hai hydro này giống như mối quan hệ giữa các chất đối quang
(Hai cách tô màu có thể có của Hs là đồng phân đối quang — ảnh phản chiếu) và vì vậy chúng là
được gọi là enantiotopic . Các proton dị ứng xuất hiện giống hệt nhau trong phổ NMR.
● Nhóm dị ứng
Các nhóm dị ứng có thể được phân biệt bằng các hệ thống có thể phân biệt phải từ trái, nhưng vẫn
tương đương về mặt từ tính và xuất hiện giống hệt nhau trong phổ NMR.
Tình huống thứ ba thường phát sinh khi phân tử có tâm lập thể. Như một ví dụ
chúng ta có thể lấy sản phẩm Michael từ đầu phần này. Bây giờ nó rất dễ dàng để loại bỏ
làm rung chuyển hai hydro trên mỗi nguyên tử cacbon vòng và, nếu chúng tôi muốn đưa ra hướng dẫn về
làm thế nào để vẽ một mô hình của phân tử này, chúng ta chỉ có thể nói 'Làm cho tất cả các Hs ở cùng một phía của
đổ chuông là OMe màu xanh lá cây, và các vòng ở phía đối diện với OMe màu đen. ' Chúng tôi không cần sử dụng
các từ 'phải' hoặc 'trái' trong hướng dẫn và không cần biết bên phải của bạn từ bên trái của bạn
để Hs phân biệt hai loại. Máy thử hóa chất thông thường và máy NMR có thể làm được. Những
Hs khác nhau ở chỗ, đồng phân không đồng vị khác nhau vàđồng phân không đồng vị . Chúng tôi
mong đợi chúng có những thay đổi hóa học khác nhau trong phổ NMR proton. Điều này cũng đúng với
các nhóm metyl: chúng cũng là chất đồng vị và chúng tôi hy vọng chúng sẽ có những chuyển dịch khác nhau.
● Nhóm dị vị
Các nhóm dị vị khác nhau về mặt hóa học: chúng có thể được phân biệt ngay cả bằng hệ thống
không thể phân biệt phải từ trái, và chúng có thể xuất hiện ở các chuyển dịch hóa học khác nhau trong phổ NMR.
Cách nhận biết proton là đồng vị, đồng vị, hay đồng vị
Những gì chúng tôi đã nói cho đến nay giải thích cho bạn lý do tại sao các nhóm đồng tính và dị ứng luôn
xuất hiện giống hệt nhau trong phổ NMR, nhưng các proton không đồng vị có thể không. Bây giờ chúng tôi sẽ cung cấp cho
hướng dẫn nhanh để xác định loại cặp nào bạn đang xử lý trong một phân tử nhất định.
Chìa khóa là vẽ phân tử của bạn hai lần. Trong mỗi bản vẽ (hoặc mô hình nếu bạn thích) thay thế một
của Hs (chúng tôi sẽ cho rằng chúng tôi đang xem xét các proton, nhưng đối số này có hiệu quả với các nhóm khác
cũng vậy — Ví dụ: tôi nhóm) với một nhóm tưởng tượng 'G'. Viết ra cấu trúc đầu tiên bạn
nhận được, với hóa học lập thể được hiển thị. Tiếp theo, viết ra cấu trúc bạn nhận được bằng cách thay thế
H khác với nhóm G. Bây giờ, một chút khó khăn hơn: xác định mối quan hệ lập thể
giữa hai phân tử bạn đã vẽ.
• Nếu chúng là các phân tử giống hệt nhau, các proton là đồng vị.
• Nếu chúng là chất đồng phân đối quang, thì các proton là chất đồng vị.
• Nếu chúng là đồng phân không đồng vị, thì các proton là đồng vị không đồng vị.
Đây thực sự chỉ là một cách đơn giản hơn để thực hiện những gì chúng tôi đã làm với màu đen và xanh lá cây ở trên, nhưng nó là
dễ thực hiện đối với bất kỳ phân tử nào. Lấy ví dụ đầu tiên trong số các ví dụ của chúng tôi, và thay thế lần lượt từng H bằng G.
Hai phân tử này giống hệt nhau bởi vì chỉ cần lật ngược cái này lại cho cái kia: các proton
là đồng âm.
MeO
Ph
HH
MeO
Ph
HH
hai khả năng tô màu Hs
O
OMe
H
H
H
H
H
H
■ Máy NMR có thể cho biết
sự khác biệt, nhưng nó không tuân theo
rằng họ sẽ làm. Có nhiều
ví dụ về các proton là
khác nhau nhưng có cùng một
chuyển dịch hóa học (toluen, PhMe,
hiển thị một đĩa đơn trong NMR cho
tất cả các proton thơm của nó thậm chí
mặc dù họ là ba
các loại khác nhau). Đôi khi
proton đồng vị có
cùng một sự thay đổi hóa học, đôi khi
sự thay đổi hóa học hơi khác nhau,
và đôi khi rất khác
ca hóa học.
MeO
OMe
GH
MeO
OMe
HG
cấu trúc giống hệt nhau
Ph
OMe
HH
proton là đồng vị
NHÓM DIASTEREOTOPIC
821
2069_Book.indb 821
12/12/2011 8:46:02 PM
Trang 122
Bây giờ cho ví dụ tiếp theo. Hai phân tử không giống hệt nhau: để tạo thành một phân tử khác
bạn cần phải phản chiếu trong mặt phẳng của tờ giấy, vì vậy chúng là đồng phân đối quang, và Hs là đốiảnh-
chủ đề . Có một thuật ngữ khác mà chúng tôi phải giới thiệu với bạn liên quan đến phân tử này, nó sẽ
trở nên hữu ích trong chương tiếp theo, và đó là 'prochiral'. Phân tử chúng ta bắt đầu ở đây
không phải là chiral — nó có một mặt phẳng đối xứng. Nhưng bằng cách chỉ thay đổi một trong số các Hs thành một
nhóm chúng tôi đã làm cho nó chiral. Các phân tử có tính achiral nhưng có thể trở nên chiral thông qua một
thay đổi đơn giản được gọi làprochiral .
Bây giờ chúng ta sẽ chọn một trong ba cặp Hs trong ví dụ về xiclohexanone. Sự khởi đầu
tất nhiên, phân tử bây giờ là bất đối xứng, và hai phân tử chúng ta nhận được khi thay thế mỗi H bằng
G bây giờ là đồng phân không đối quang: một có G và OMephản , syn còn lại , và các cặp hydro-
gens là diastereotopic. Điều này cũng đúng với các nhóm CH 2 còn lại . Hơn nữa, metyl
các nhóm được gắn vào vòng cũng sẽ không đồng vị và chúng tôi hy vọng chúng sẽ xuất hiện dưới dạng hai
3H singlets.
Phát hiện các proton không đồng vị trong phổ NMR
Một nhóm CH 2 có Hs đồng vị dị ứng cách ly với bất kỳ Hs nào khác sẽ tạo ra hai tín hiệu, một
cho mỗi H, và chúng sẽ ghép đôi với nhau để tín hiệu hoàn chỉnh là một cặp thành đôi.
Hằng số ghép nối geminal ( 2 J ) điển hình là 14 Hz - tương đối lớn. Vì sự dịch chuyển hóa học dif-
kết hợp (Δδ) giữa các Hs trên cùng một nguyên tử cacbon có xu hướng nhỏ — thường nhỏ hơn 1 ppm—
các tín hiệu có Δδ ~ J và bị bóp méo thành hệ thống AB 'đặt trên mái nhà'.
Đây là một ví dụ. Pheromone frontalin là một hợp chất đáng chú ý được sử dụng bởi cả hai
côn trùng và voi để thu hút bạn tình. Cấu trúc của nó và phổ NMR1 H được hiển thị
phía dưới.
5
4
3
2
1
0 ppm
Phổ 1 H NMR
200 MHz
trán
O
O
H
H
Các hydro màu đỏ và xanh lá cây là không đồng vị, và không có liên kết nào khác. Họ cung cấp cho
các cặp đôi ở 3,42 và 3,93 ppm, mỗi cặp có tần sốJ 7 Hz (hệ AB) trong 1 H NMR. Các
hằng số ghép nối ở đây là nhỏ đối với2 J — chỉ 7 Hz — nhưng điều đó sẽ không làm bạn ngạc nhiên vì chúng tôi
có một vòng năm nhớ và một nguyên tử oxy gần đó.
Hằng số ghép nối trong hệ AB rất dễ lấy ra — đó là sự khác biệt về Hz
giữa hai vạch được đánh dấu cùng màu trong quang phổ trên. Nhưng hóa chất
sự thay đổi không dễ dàng đo lường được. Sự dịch chuyển hóa học của mỗi proton là trung bình có trọng số
của hai dòng — tín hiệu càng bị bóp méo, sự dịch chuyển hóa học càng gần với
dòng bên trong lớn hơn.
Các proton dị vị trong các hợp chất mạch hở
Các nguyên tắc tương tự cũng áp dụng cho các hợp chất mạch hở, chẳng hạn như axit amin. Tất cả các amino
axit trong protein ngoại trừ glycine là bất đối. Glyxin có một nhóm CH2 tạo ra một hạt đơn trong
Phổ NMR vì Hs của nó là đồng vị. Tương tự, dẫn xuấtN -benzyl của glycine có
nhóm CH 2 thứ hai (NCH 2 Ph) tạo ra một singlet khác trong phổ NMR vì những Hs này cũng vậy
là thể dị ứng.
Ph
OMe
GH
Ph
OMe
HG
cấu trúc hình ảnh phản chiếu
(chất đối quang)
MeO
OMe
HH
proton là đồng vị
O
OMe
H
H
proton là
diastereotopic
O
OMe
G
H
O
OMe
H
G
cấu trúc đồng phân đôi
■ Hình dạng của tín hiệu NMR
nơi J và sự chuyển dịch hóa học
sự khác biệt có cùng thứ tự
tầm quan trọng đã được thảo luận trong
Chương 13. Các đối số
áp dụng cho bất kỳ proton liên kết nào của
sự thay đổi hóa học tương tự — ở đó chúng tôi
đã qua sử dụng thơm
vòng như ví dụ — nhưng là
đặc biệt có liên quan ở đây.
■ Không phải lúc nào cũng dễ dàng
quyết định proton nào làm phát sinh
tín hiệu nào trong một chất đồng vị
Hệ AB, mặc dù
thông tin có thể quan trọng trong
phân công hóa học lập thể. Các
kích thước của các khớp nối khác, hoặc
hiệu ứng Overhauser hạt nhân
(p. 799), có thể hỗ trợ.
H 2N
CO 2 H
HH
glycine
822
2069_Book.indb 822
12/12/2011 8:46:03 CH
Trang 123
8.0
7,5
7.0
6,5
6.0
5.5
DMSO
5.0
4,5
4.0
3.5
3.0
2,5
2.0
1,5
1,0 ppm
N -benzyl glycine
N
H
CO 2 H
HH
Ph
HH
1H NMR, 200 MHz trong DMSO
Mặt phẳng của tờ giấy là mặt phẳng đối xứng của cả hai nhóm CH2 của N -benzyl gly-
cine theo cách nó được vẽ ở đây. Nhưng đối với các axit amin khác, tất cả đều bất đối, thì cộng sinh
metry là khác nhau. Các 1 H NMR của N -benzyl alanin được hiển thị bên dưới. Hiện có
không có mặt phẳng đối xứng nên Hs của nhóm NCH2 Ph là đồng vị. Các CH 2 nhóm
xuất hiện như một mẫu AB.
8.0
7,5
7.0
6,5
6.0
DMSO
7,1 Hz
13,3 Hz
13,3 Hz
7,1 Hz
5.5
5.0
4,5
4.0
3.5
3.0
2,5
2.0
1,5
1,0 ppm
N -benzyl alanin
N
H
CO 2 H
HMe
Ph
HH
1H NMR, 200 MHz trong DMSO
Theo cách vẽ phân tử, H màu lục nằm cùng phía với nhóm Me.
và H màu nâu ở mặt khác. Không quan trọng là có sự quay tự do trong phân tử này—
hai proton không đồng vị không bao giờ ở trong cùng một môi trường nên ngay cả sau khi tính trung bình
trên tất cả các cấu trúc có sẵn cho phân tử, chúng luôn xuất hiện ở các hóa chất khác nhau
sự thay đổi. Nếu một phân tử là bất đối xứng, tất cả các nhóm CH2 trong phân tử đó — tuy nhiên nó có thể linh hoạt và
tuy nhiên chúng ở bao xa từ bất kỳ trung tâm bất đối xứng nào — đều là chất đồng vị, và có thể xuất hiện
trong quang phổ như một hệ AB.
Phổ biến hơn là tìm thấy các nhóm CH 2 đồng vị không đồng vị với các nước láng giềng, và một ví dụ nảy sinh
khi axit aspartic được hòa tan trong D 2 O có mặt NaOD. Các proton NH 2 được trao đổi cho
nguyên tử đơteri và không xuất hiện trong quang phổ — phân tử tồn tại dưới dạng dianion của nó.
4.8
4,6
4.4
4.2
HOD
9,9 Hz
15,4 Hz
15,4 Hz
3,9 Hz
9,9 Hz
3,9 Hz
4.0
3.8
3.6
3,4
3.2
3.0
2,8
2,6
2,4
2,2
ppm
O2C
CO 2
HH
ND 2
H
aspartate
1 H NMR, 200 MHz trong D 2 O / NaOD
■ Để có một minh họa về
nhóm CH 2 diastereotopic mà
có thể có hoặc không xuất hiện dưới dạng AB
hệ thống, hãy nhìn lại
phổ của thienamycin trên
p. 816. So sánh hai
OCH 2 nhóm Ph: cả hai đều có
cặp đồng vị CH 2 , nhưng một
xuất hiện dưới dạng một đĩa đơn và một dưới dạng
một hệ AB.
NHÓM DIASTEREOTOPIC
823
2069_Book.indb 823
12/12/2011 8:46:05 PM
Trang 124
Để tóm tắt. . .
Chúng tôi đã trình bày rất nhiều nội dung trong chương này và đã sử dụng chủ đề lớn về bão hòa
Dị vòng để giải thích rất nhiều điều, không chỉ về khả năng phản ứng và cấu tạo của các vòng. Nhiều
trong số những giải thích này liên quan đến việc xem xét sự liên kết của các obitan — chúng tôi gọi đây là
hiệu ứng điện tử âm thanh nổi. Phân tích tương tự cho phép chúng tôi hiểu được phổ NMR, và
đặc biệt là các hằng số liên kết, của các phân tử mạch vòng, cả dị vòng và cacbonat.
Và bằng cách suy nghĩ về tính đối xứng trong các phân tử tuần hoàn này, chúng tôi cũng có thể suy ra
nguồn gốc của các đặc điểm liên quan đến đối xứng (chẳng hạn như proton không đồng vị) trong phổ NMR của
hợp chất mạch hở.
Chương tiếp theo là chương thứ tư liên tiếp lấy nhẫn làm chủ đề. Nó sẽ giới thiệu
bạn đến những cách thực tế để kiểm soát hóa học lập thể trong các hệ thống tuần hoàn — bước đầu tiên hướng tới
tạo ra các phân tử với một hóa học lập thể cụ thể, sẽ tiếp tục trong Chương 33 và
đỉnh điểm là Chương 41 về tổng hợp bất đối xứng.
đọc thêm
Một lời nhắc khác: bạn sẽ thấy một lợi thế khi có một trong những
những cuốn sách ngắn về phân tích quang phổ được trao tay khi chúng đưa ra lời giải thích-
tions, bảng dữ liệu toàn diện và các vấn đề. Chúng tôi đề nghị-
sửa chữa DH Williams và Ian Fleming, Phương pháp Quang phổ trong
Hóa học hữu cơ , McGraw-Hill, London, xuất bản lần thứ 6, 2007.
Đối với điện tử âm thanh nổi, một đoạn giới thiệu ngắn là AJ Kirby,
Hiệu ứng điện tử âm thanh nổi , OUP, Oxford, 1996, và một cuốn sách dài hơn là
P. Deslongchamps, Hiệu ứng điện tử âm thanh nổi trong hóa học hữu cơ ,
Pergamon, London, 1983.

824
2069_Book.indb 824
12/12/2011 8:46:06 PM
Trang 125
Kết nối
Xây dựng trên
• Phân tích hợp quy ch16
• Dị vòng bão hòa và
điện tử âm thanh nổi ch31
Đến lúc
• Tính lập thể trong các hệ thống tuần hoàn dễ dàng
hiểu
• Các vòng có bốn và năm ghi nhớ dẹt
bị tấn công chống lại các chất thay thế lớn
• Các vòng sáu cạnh dẹt là
tấn công từ một hướng trục
• Các cấu trúc hai chiều bị tấn công trên
mặt ngoài
• Kết nối nucleophile với nhau và
Electrophile lực một lập thể
kết cục
• Liên kết hydro có thể đảo ngược
kết quả lập thể bình thường của một
phản ứng
Mong chờ
• Độ chọn lọc không khử mùi ch33
• Phản ứng quanh vòng ch34 & ch35
32
Tính lập thể theo chu kỳ
phân tử
Giới thiệu
Trong chương trước, chúng ta đã xem xét cách phổ NMR của các phân tử chu trình cho chúng ta biết nhiều điều về
hình dạng của chúng — cả cấu tạo và cấu hình của chúng. Bây giờ chúng ta sẽ đi
không chỉ đơn giản là nghiên cứu hóa học lập thể và bắt đầu giải thích cách kiểm soát hóa học lập thể.
Trong Chương 27, chúng ta đã dành một chút thời gian để xem xét việc kiểm soát một khía cạnh của âm thanh nổi-
hóa học - hình học liên kết đôi. Nhưng hóa học lập thể còn nhiều hơn thế nữa, và
trong chương này và chương tiếp theo, chúng tôi sẽ giải thích cách tạo ra các đồng phân không đồng phân đơn và
chất đối quang.
Chúng tôi bắt đầu với hóa học lập thể trong các vòng. Hóa học lập thể không chỉ dễ hiểu hơn trong
các hợp chất mạch vòng, nó cũng hoạt động tốt hơn trong các hợp chất mạch vòng. Giả sử bạn đã giảm
xeton này thành một trong các rượu tương ứng.
Tôi
O
H
Tôi H
Tôi H
HO
H
H
OH
hóa học lập thể tương đối?
+
NaBH 4
Để đạt được phản ứng chọn lọc lập thể tại trung tâm tạo âm thanh nổi mới (được hiển thị bằng màu đen),
trung tâm tạo lập thể xanh bằng cách nào đó sẽ phải ảnh hưởng đến hướng tấn công của
nucleophile trên nhóm C = O. Được tách ra khỏi nó bởi ba liên kết, trong một phân tử có
mức độ linh hoạt, làm cho đây là một đơn đặt hàng rất cao. Một hỗn hợp nhiều hơn hoặc ít hơn 50:50 của hai dias-
các đồng phân tereoisomers sẽ được mong đợi.
2069_Book.indb 825
12/12/2011 8:46:06 PM
Trang 126
Tuy nhiên, nếu chúng ta liên kết phân tử thành một vòng, như được hiển thị trong lề, mọi thứ đột nhiên
khá khác nhau. (Tất nhiên, đây không phải là một phản ứng hóa học — chỉ là một quá trình suy nghĩ!)
xeton có cấu trúc cố định được kiểm soát bằng cách xác định nhómtert -butyl là
xích đạo. Do đó, hai mặt của nhóm cacbonyl rõ ràng là hoàn toàn khác nhau, và ở
thực tế là bằng cách lựa chọn cẩn thận chất khử, nó có thể tấn công theo ý muốn, cho gần như
độc quyền hoặc rượu trục hoặc rượu xích đạo. Như chúng tôi sẽ giải thích ngay sau đây (trang 828) lớn
thuốc thử thích tiếp cận theo phương pháp cân bằng trong khi thuốc thử nhỏ thích tiếp cận theo trục, đặt-
ting nhóm OH mới vào vị trí xích đạo. Đây là các phản ứngchọn lọc lập thể và,
bởi vì hai kết quả khác nhau là đồng phân không đối quang, chúng ta có thể gọi chúng làđồng phân không chọn lọc .
O
H
OH
OH
H
tấn công trục
xích đạo
tấn công
NaBH 4
LiAlH (O t -Bu) 3
Chìa khóa cho sự khác biệt giữa hai hợp chất này là ở cấu trúc của chúng. Sáu-
vòng ghi nhớ của xeton tuần hoàn có một cấu trúc và hai cách tiếp cận các mặt
của xeton rất khác nhau. Trong vòng quay hợp chất mạch hở về tất cả các C – C
liên kết là có thể và rất nhiều quy định sẽ được phổ biến. Trong bất kỳ một cấu trúc nào,
tấn công vào một mặt của xeton hoặc mặt kia có thể được ưu tiên hơn, nhưng tóm lại trên tất cả
trong số đó, độ chọn lọc trung bình sẽ gần bằng 1: 1. Có tất cả sự khác biệt trên thế giới
giữa các hợp chất mạch hở và mạch hở khi xảy ra phản ứng chọn lọc lập thể.
Trong chương này, chúng ta sẽ xem xét các phản ứng xảy ra với các hợp chất mạch vòng, phản ứng với
các chất trung gian tuần hoàn, và các phản ứng có trạng thái chuyển tiếp tuần hoàn. Chúng tôi sẽ điều tra những gì
xảy ra với hóa học lập thể khi hai (hoặc thậm chí nhiều) vòng được liên kết với nhau tại một liên kết hoặc tại
Một nguyên tử. Bạn đã xem chi tiết các phản ứng đóng vòng (Chương 31, trang 805),
và nhiều phản ứng trong chương này bạn sẽ gặp trước đó trong cuốn sách. Nhiệm vụ của chúng tôi là
tiết lộ các tính năng mới và sự tinh tế, đồng thời chỉ cho bạn cách sử dụng những phản ứng này để kiểm soát
hóa học lập thể.
Kiểm soát lập thể trong các vòng sáu ghi nhớ
Như bạn đã thấy trong Chương 16, xyclohexan được hưởng lợi từ ưu tiên tuân thủ được xác định rất rõ-
sự ganh ghét. Các nhóm thay thế được định hướng theo trục hoặc theo phương ngang, và thường thích ở đường xích đạo
định hướng rial, đặc biệt là khi chúng lớn. Ưu tiên mạnh mẽ cho các chất thay thế để
chấp nhận vị trí xích đạo có nghĩa là khi xyclohexan đồng phân không cân bằng bằng
các quá trình chẳng hạn như sự eno hóa chúng có thể mang lại độ chọn lọc cao cho hợp chất ở tất cả các xích đạo.
Ví dụ, nguyên liệu làm nước hoa hảo hạng này được tạo ra vô giá trị bằng quá trình khử trùng.
HO
CHO
HO
CHO
căn cứ
nước hoa nồng nàn
không mùi
Lý do cân bằng ủng hộ đồng phân trans vô giá trị (nó tạo thành 92% lượng cân bằng-
hỗn hợp rium) là hai nhóm thế đều ở vị trí xích đạo bền hơn.
HO
CHO
HO
CHO
HO
O
H
enolate
H
O
H
O
tham gia
những nguyên tử này
1
1
2
2
3
3
4
4
5
5
6
6
trở thành
■ Nếu trí nhớ của bạn về Chương
Thảo luận của 16 về tác dụng của
các chất thay thế trên
cấu trúc của sáu ghi nhớ
nhẫn bị mờ, bạn nên làm mới
nó bây giờ. Phân tích sự phù hợp
nền tảng của phần lớn chương này
và bạn cần phải hoàn toàn quen thuộc
với các khái niệm của nó và
thuật ngữ.
Phản ứng chọn lọc lập thể của
các hợp chất mạch hở được xử lý
trong Chương 33.
■ Mặc dù là một bất lợi
ở đây, trong các trường hợp khác là cân bằng
đến tất cả các xích đạo ổn định hơn
cấu trúc có thể là một hữu ích
nguồn kiểm soát lập thể.
Ví dụ, xem p. 829.
CHƯƠNG 32 TÍNH ỔN ĐỊNH TRONG CHẤT LẠNH CYCLIC
826
2069_Book.indb 826
12/12/2011 8:46:11 PM
Trang 127
Vòng sáu ghi nhớ chứa một nguyên tử cacbon được kết hợp sp 2 : xyclohexanone
Nếu chúng ta quan tâm đến phản ứng của các vòng sáu ghi nhớ, thì chúng ta sẽ phải
xem xét điều gì sẽ xảy ra với cấu trúc của chúng khi chúng chứa các nhóm chức năng phản ứng như
dưới dạng nhóm cacbonyl và anken — nói cách khác, tác động của việc đưa các nguyên tử sp2 C vào
nhẫn. Đối với chỉ một nguyên tử cacbon sp2 , câu trả lời đơn giản là không có gì thay đổi — sự phù hợp-
tion không bị thay đổi đáng kể bởi sự hiện diện của chỉ một tâm sp2 trong một vòng. Sự phù hợp-
số lượng methylenecyclohexene và cyclohexanone được hiển thị bên dưới.
O
O
phần màu xanh lá cây của
các phân tử là phẳng
methylenecyclohexane
O
cyclohexanone
Các vòng sáu ghi nhớ với nhiều hơn một nguyên tử C sp 2 không làm mất cấu trúc ghế của chúng — chúng
trở nên phẳng ở một mức độ nào đó khi có một hoặc nhiều liên kết đôi được bao gồm trong
chuông và chúng ta sẽ đến với những điều đó trong phần tiếp theo.
Có thể tấn công theo hướng trục hoặc xích đạo trên một xoáy thuận
Vì vậy, điều gì sẽ xảy ra khi một xyclohexanone bị tấn công bởi một nucleophile? Đối với cyclohexanone
chính nó, phản ứng dưới đây tạo ra một sản phẩm có thể áp dụng một trong hai quy tắc
thể hiện, với Nu hướng trục hoặc xích đạo, tùy thuộc vào kích thước tương đối của Nu và OH. Điều này phản ứng-
tion không cho chúng tôi biết nhiều về cuộc tấn công vào chính nhóm C = O — chúng tôi không thể nói, để kiểm tra-
ple, dù Nu - tấn công mặt trục hay mặt xích đạo của nhóm C = O.
O
Nu
Nu
O
Nu
OH
Nu
OH
Nu
OH
Bây giờ hãy nghĩ về một nucleophile tấn công 4-t -butylcyclohexanone. Kể từ khi nhóm t -butyl khóa
vòng ( t -Bu không bao giờ có thể là trục), việc Nu là trục hay xích đạo sẽ chỉ phụ thuộc vào
mặt của nhóm C = O mà nó tấn công. Tấn công vào cùng một khuôn mặt khi nhómt -butyl rời khỏi
trục nucleophile và nhóm hydroxyl xích đạo; tấn công vào mặt đối diện để lại
nucleophile xích đạo và trục nhóm hydroxyl. Nucleophile được cho là tấn công một trong hai
theo cách trục hoặc xích đạo, tùy thuộc vào nơi nó kết thúc. Nó dễ dàng hơn để xem điều này trong một
biểu đồ.
Nu
OH
O
Nu
t -Bu
OH
Nu
cuộc tấn công theo trục của nucleophile
H
OH
Nu
O
t -Bu
Nu
OH
Nu
cuộc tấn công xích đạo của nucleophile
H
Bây giờ là một quan sát — chúng tôi sẽ thử và giải thích nó trong thời gian ngắn. Nói chung, các nucleophile lớn
tấn công theo phương pháp cân bằng và các hạt nhân nhỏ tấn công theo hướng trục. Ví dụ, giảm 4 -t -butyl-
xyclohexanone với lithi nhôm hydrua trong Et 2 O tạo ra 90% rượu chuyển hóa : 90%
Vẽ cyclohexanones
Hãy chắc chắn rằng bạn chỉ xeton vào
Đúng hướng! Nó sẽ chia đôi
góc ở đó sẽ ở giữa
nhóm thế trục và xích đạo-
ents, nếu nguyên tử carbon là
tetra hedral. Tốt nhất bạn nên đặt
nhóm cacbonyl ở một trong những
cacbons 'cuối' của vòng: nó nhiều
khó làm đúng hơn nếu bạn tham gia
đến một trong những cái ở giữa.
O
H
H
ở đâu
hydrogens
sẽ ở
xyclohexan
C = O chia đôi
góc độ này
O
chính xác
O
Sai lầm
đừng cố gắng làm
C = O xích đạo!
KIỂM SOÁT HÓA HỌC TRONG NHẪN CÓ SIX THÀNH VIÊN
827
2069_Book.indb 827
12/12/2011 8:46:14 PM
Trang 128
của hyđrua đã thêm theo trục. AlH 4
- khá nhỏ khi nucleophile đi: để tạo ra nhiều
c là rượu, chúng tôi cần một nucleophile lớn hơn — chẳng hạn như lithium tri-giây -butylborohydride, được bán
dưới tên L-selectride ® . Con số này lớn đến mức nó chỉ tấn công theo phương pháp ngang bằng, mang lại loại
cally 95% rượu cis .
H
OH
O
OH
H
H
Al
H
H
H
1. Li ( s -Bu) 3 BH
2. H 2 O
1. LiAlH 4
2. H 2 O
nucleophile nhỏ: 90% tấn công dọc trục
nucleophile lớn: 96% tấn công xích đạo
B
H
Al
Các nucleophile tập trung vào carbon cũng theo xu hướng tương tự — bảng cho thấy rằng, khi kích thước tăng lên
từ anion ethynyl mảnh mai thông qua cơ quan cơ quan sơ cấp và thứ cấp đếnt -BuMgBr,
độ chọn lọc dọc trục giảm xuống tương ứng. PhLi cư xử như thể nó khá nhỏ
bởi vì nó là phẳng.
% sản phẩm thu được từ
Nucleophile
Tấn công theo trục
Tấn công xích đạo
HC≡CLi
88
12
MeLi
35
65
PhLi
42
58
MeMgBr
41
59
EtMgBr
29
71
i-PrMgBr
18
82
t-BuMgBr
0
100
Bây giờ là phần khó khăn — tại sao? Đây là một câu hỏi mà câu trả lời thực sự không được biết đến
chắc chắn. Đúng là hướng tiếp cận cho cuộc tấn công theo trục bị cản trở nhiều hơn
hơn là tấn công xích đạo, và đây chắc chắn là lý do khiến các hạt nhân nucleophile lớn thích tấn công
cân bằng.
Nhưng nếu đúng như vậy, tại sao những con nhỏ lại thực sựthích tấn công theo trục? Phải có
một yếu tố khác ủng hộ sự tấn công theo trục đối với những nucleophile đó đủ nhỏ để tránh điều xấu
tương tác với các hydro nguyên trục khác. Ở trạng thái chuyển tiếp, sự tạo thành –O– oxy
nhóm thế đang di chuyển theo hướng trục hoặc hướng xích đạo. Cũng như nhóm thế dọc trục
ít thuận lợi hơn so với xích đạo, do đó, trạng thái chuyển tiếp dẫn đến đó, và tuyến đường
dẫn đến nhóm hydroxyl ở xích đạo được ưu ái.
Khi các nhà hóa học tạo ra thuốc alphaprodine bằng cách sử dụng phản ứng dưới đây, họ nhận thấy
rằng sự kết hợp giữa ưu tiên xích đạo của một nhóm metyl lân cận với C = O và một
ưa thích xích đạo đối với cuộc tấn công vào nhóm C = O đủ để có lợi cho việc hình thành
một chất đồng phân không đối quang. Đây là phản ứng, với nguyên liệu ban đầu và sản phẩm đại diện
như một sơ đồ tuân thủ.
N
O
Tôi
Tôi
Ph Li
N
Tôi
Tôi
O
Ph
Chúng tôi cũng có thể biểu diễn phản ứng trong các thuật ngữ cấu hình. Điều này không tốt cho việc giải thích
tính lập thể, nhưng bạn phải luôn chuẩn bị để biến các sơ đồ tuân thủ thành
những cấu hình tiêu chuẩn.
■ Các lý do khác đã được
được đề xuất cho tính chọn lọc này, nhưng
chúng vượt ra ngoài phạm vi của
Cuốn sách này.
828
2069_Book.indb 828
12/12/2011 8:46:15 PM
Trang 129
N
Tôi
Tôi
O
N
Tôi
Tôi
OH
Ph
N
Tôi
Tôi
O
Ph
O
alphaprodine
1. PhLi
2. H 2 O
EtCOCl
căn cứ
Trong phản ứng tiếp theo, tính chọn lọc lập thể không quá tốt. Zeneca (nay là AstraZeneca) đã công bố
sản xuất một loại thuốc bằng cách thêm một thiophene lithiated vào một dị vòng khác
xeton, ban đầu tạo ra một hỗn hợp các chất đồng phân không đối quang.
O
O
S
SR
Li
O
OH
S
SR
+
hỗn hợp của các chất đồng phân không đối quang
Một hỗn hợp như vậy không tốt cho việc sản xuất một loại thuốc tinh khiết, nhưng hợp chất có thể là chất
được hãm trong axit loãng bằng cách lặp lại SN 1 tạo thành cation bậc ba và thu lại bằng nước để
rằng sản phẩm được yêu cầu (ổn định hơn vì nó có cả Me và đồng đẳng thiophene-
torial) chiếm ưu thế theo tỷ lệ 92: 8 và có thể được làm sạch bằng cách kết tinh. Đồng phân không mong muốn có thể là
tái chế trong đợt tiếp theo.
O
OH 2
S
SR
O
S
SR
O
Tôi
OH
S
SR
O
OH
S
SR
–H 2 O
=
cấu hình ưa thích
+H2O
mặt phẳng
cation
Trong những phản ứng này, phân tử có quyền lựa chọn tự do để đặt một nhóm thế vào một trục
hoặc vị trí xích đạo và đây là sự cân nhắc duy nhất vì các vật liệu ban đầu trong
phản ứng — xeton hoặc cacbocation — có sáu vòng ghi nhớ đã có sẵn trong ghế
cấu trúc mặc dù chúng có một nguyên tử tam giác (sp 2 ) trong vòng.
Vòng sáu cạnh có hai hoặc nhiều hơn hai cacbon sp 2 : xiclohexenes
Với nhiều hơn hai nguyên tử cacbon tam giác trong vòng, xyclohexen không còn có thể tiếp nhận
cấu tạo ghế. Ít nhất bốn trong số các nguyên tử trong vòng hiện phải nằm trong một mặt phẳng, và nguyên tử tốt nhất
cách để biểu diễn điều này là trong các sơ đồ hiển thị bên dưới. Bốn nguyên tử trong mặt phẳng gần nhất
bạn, với hai cái còn lại được đặt một ở trên và một ở dưới mặt phẳng đó.
cyclohexene áp dụng cấu trúc 'ghế phẳng' hoặc 'nửa ghế'
các nguyên tử màu xanh lá cây nằm trong một mặt phẳng
H
H
H
H
H
H
H
H
hydrogens thông qua
giả trục hoặc
pseudoequatorial
định hướng
Bản thân Cyclohexene đảo lộn nhanh chóng giữa hai cấu trúc này, với một rào cản khoảng
22 kJ mol −1 , bằng một nửa xiclohexan. Như trong xyclohexan, các nguyên tử hydro trên satu-
các cacbon định mức của cấu trúc xiclohexen có hai loại vị trí, nhưng chúng không
được định hướng khá giống như trong xyclohexan, chúng tôi gọi hai định hướng là 'trục giả'
và 'pseudoequatorial'.
Chỉ có thể tấn công theo trục với cyclohexenes
Những cấu trúc của các vòng sáu cạnh với nhiều hơn một carbon tam giác này khá
rõ ràng không phải là ghế, và kém ổn định hơn nhiều so với ghế. Bất cứ điều gì cho phép họ
trở thành một chiếc ghế có khả năng được ưa chuộng cao và tính chọn lọc lập thể của một phản ứng có khả năng
■ So sánh chiến lược này với
sự cân bằng của
hợp chất nước hoa thông qua nó
enolate, được mô tả trên p. 826.
829
2069_Book.indb 829
12/12/2011 8:46:17 PM
Trang 130
được thúc đẩy bởi nhu cầu về trạng thái chuyển đổi và sản phẩm phải có một chiếc ghế hơn là một chiếc thuyền
sự hình thành. Điều này có thể ghi đè ưu tiên cho các nhóm thế đi vào vị trí xích đạo
hàng tấn. Sự lựa chọn tấn công theo trục kiểm soát tính chọn lọc lập thể của các phản ứng của xyclohexenes
(và, như bạn sẽ thấy, các epoxit của chúng), các enolat mạch vòng sáu ghi nhớ và chu trình sáu ghi nhớ
enones.
● Số lượng nguyên tử cacbon tam giác trong vòng quyết định yếu tố nào kiểm soát
tính lập thể
• Các vòng sáu ghi nhớ với một nguyên tử carbon tam giác (sp 2 ) đã là ghế và có thể trải qua
tấn công theo trục hoặc xích đạo.
• Các vòng sáu ghi nhớ với hai hoặc nhiều nguyên tử cacbon tam giác không phải là ghế và đang trải qua
tấn công theo trục để tạo thành ghế hơn là thuyền. Sản phẩm cuối cùng có thể kết thúc với
sự thay thế trục hoặc xích đạo, nhưng điều này không được xem xét trong bản thân phản ứng.
Các ankyl hóa của enolat, men và ete enol silyl của xiclohexanone thường cho thấy
ưu tiên đáng kể cho cuộc tấn công dọc trục. Men của 4-t -butylcyclohexanone, có một
cấu trúc cố định vì nhóm t -butyl, cho 90% alkyl hóa dọc trục và chỉ 10%
ankyl hóa xích đạo với n -PrI.
O
N
O
Pr
1. n -PrI
2. H, H 2 O
90% sản phẩm chuyển hóa
O
H
N
H
n -Pr là trục
Để hiểu được lý do cho kết quả này, chúng ta cần xem xét cấu trúc của inter-
trung gian. Tại thời điểm này, chúng ta sẽ khái quát hơn một chút và viết một cấu trúc đại diện cho bất kỳ
dẫn xuất enol trong đó X có thể là OH, O- , OSiMe 3 , NR 2 , v.v. Liên kết đôi (2 × sp 2
trung tâm) trong vòng có nghĩa là cấu trúc là một chiếc ghế phẳng một phần, như được mô tả ở trên.
Chúng tôi đặt nhóm t -butyl ở vị trí xích đạo bởi vì, cũng như với các xyclohexan, nó là như vậy
cồng kềnh nó không thể đi dọc trục. Điều này có nghĩa là chỉ có một cấu trúc để xem xét — một
hiển thị trong lề.
Bây giờ, electrophile phải tấn công hệ thống π của cấu trúc này, và để làm như vậy nó phải
tấn công từ nhiều hơn hoặc ít hơn trực tiếp bên trên hoặc bên dưới vì chỉ khi đó nó mới có thể tương tác với một trong các
các thuỳ của obitan p ở vị trí enol có màu da cam. Sự cần thiết phải tương tác với
Hệ thống π là lý do xyclohexenes và các hợp chất liên quan phản ứng theo hướng trục. Các
phần trên của phân tử có vẻ dễ bị tấn công hơn, vì vậy chúng tôi sẽ thử cách tiếp cận đó trước.
t -Bu
X
t -Bu
X
E
t -Bu
X
E
E
thuyền xoắn
sự hình thành
electrophile
phương pháp tiếp cận
từ trên xuống
Khi electrophile hình thành liên kết với nguyên tử carbon tam giác, nguyên tử đó phải trở thành tetra-
hedral và nó làm như vậy bằng cách hình thành một liên kết thẳng đứng hướng lên. Kết quả được hiển thị trong dia-
gram — chiếc vòng biến thành một hình dạng thuyền xoắn. Bây giờ, tất nhiên, sau phản ứng là
qua, vòng có thể lật thành hình ghế và sau đó nhóm thế mới sẽ là xích đạo-
rial, nhưng thông tin đó không có ở trạng thái chuyển tiếp cho phản ứng. Chúng tôi có thể nói
rằng, tại thời điểm phản ứng, phân tử không 'biết' nó có thể tốt hơn sau đó và nhận được
thế xích đạo: tất cả những gì nó thấy là sự hình thành của một chiếc thuyền xoắn không ổn định với năng lượng cao
trạng thái chuyển tiếp dẫn đến nó.
Tấn công từ mặt đáy dường như bị cản trở nhiều hơn làm cho nguyên tử carbon tam giác
biến tứ diện theo chiều ngược lại bằng cách hình thành một liên kết thẳng đứng với electrophinxuống-
các phường . Vòng đi trực tiếp vào một dạng ghế với electrophin ở vị trí dọc trục.
Cơ chế tương tác cho trục
alkyl hóa xyclohexanone
tráng men
Tương đương Enolate là
được thảo luận trong Chương 25.
t -Bu
X
t -Bu
X
E
O
E
nếu xoắn
thuyền đã thành hình,
nó có thể đổ chuông-
lật như thế này
830
2069_Book.indb 830
12/12/2011 8:46:19 PM
Trang 131
t -Bu
X
t -Bu
X
E
t -Bu
O
E
t -Bu
E
X
t -Bu
E
O
electrophile
từ dưới lên
E
=
cái ghế
H 2O
Khi nhóm cacbonyl được khôi phục bằng cách thủy phân (nếu cần - với enolat X là
rồi O) chiếc nhẫn không cần lật: nó đã là một chiếc ghế với xích đạot -butyl, và cái mới
nhóm thế có trục trên ghế. Đây là sản phẩm quan sát của phản ứng.
Điều quan trọng là bạn phải hiểu những gì đang diễn ra ở đây. Các thuốc thửcó để tấn công từ một
hướng trục tương tác với quỹ đạo p. Nếu nó tấn công từ phía trên, nhóm thế mới là
trục trên thuyền xoắn không ổn định. Nếu nó tấn công từ bên dưới, nhóm thế mới có trục trên một
ghế— được cấp, điều này không tốt bằng xích đạo trên một chiếc ghế, nhưng đó không phải là một lựa chọn — nó phải
được trục trên một cái gì đó, và một chiếc ghế tốt hơn một chiếc thuyền xoắn. Vì vậy, đây là sản phẩm hình thành.
Thật khó may mắn cho nhóm thay thế mà nó không thể biết rằngliệu nó có vượt qua được vòng xoáy hay không
con thuyền sau này nó có thể đến gần xích đạo — nó sung mãn cho cuộc sống trên chiếc ghế và vì vậy nó phải bằng lòng với
kết thúc theo trục.
Đây là một ví dụ với một hợp chất cacbonyl không bão hòa làm chất điện li: phản ứng
là một sự bổ sung của Michael. Xeton ở đây hơi khác — nó có nhómt -butyl trong
3 thay vì vị trí 4, và trung tâm phản ứng trở thành bậc bốn trong thời kỳ Michael
phản ứng. Nhưng kết quả vẫn là tấn công theo trục.
=
O
CO 2 Tôi
O
CO 2 Tôi
O
OMe
O
O
OMe
O
1. t -BuOK
2.
H
O
Tôi
CO 2 Tôi
t -Bu
Kết quả này ấn tượng hơn vì electrophile lớn kết thúc ởcùng một phía của
vòng như nhóm t -butyl, vì vậy tính chọn lọc lập thể không thể dựa trên bất kỳ ý tưởng đơn giản nào về phản ứng-
ở bên ít bị cản trở hơn của vòng. Đó là đòn tấn công trục thực sự, như là
sơ đồ của sản phẩm xác nhận.
Cyclohexenones thậm chí còn phẳng hơn cyclohexenes, nhưng rất thuận tiện để vẽ chúng trong một
cấu tạo tương tự. Kết hợp bổ sung vào xyclohexenone được thay thế trong lề
cho sản phẩm chuyển hóa .
Đây cũng là sự bổ sung theo trục để tạo thành một chiếc ghế trực tiếp (chứ không phải là một chiếc thuyền xoắn) với hạt nhân-
phile tiếp cận từ phía dưới. Chúng ta phải vẽ chiếc nhẫn như một chiếc ghế phẳng.
R
O
O
R
Nu
O
R
Nu
Nu
H
5-alkyl xyclohexenone mà chúng tôi đã chọn làm ví dụ cho kết quả tốt nhất. Các
cơ chế gợi ý rằng chất trung gian enolat được proton hóa ở mặt trên (con nghiện dọc trục-
một lần nữa), mặc dù chúng tôi không thể nói điều này vì sản phẩm không có trung tâm tạo âm thanh nổi ở đó.
Nhưng, nếu chúng ta thực hiện một phản ứng song song với enolat bị mắc kẹt bởi một electrophin khác, nó
trở nên rõ ràng rằng sản phẩm một lần nữa là của tấn công trục.
Những phản ứng như vậy đã được thảo luận
trong Chương 25.
O
O
Tôi
R
R
5
Tôi 2 CuLi
■ Hãy coi chừng: bạn cũng nhận được
cùng một câu trả lời nhưng sai
lý do bằng cách nói rằng
phương pháp tiếp cận nucleophile từ
bên ít bị cản trở.
831
2069_Book.indb 831
12/12/2011 8:46:21 CH
Trang 132
O
R
Nu
O
R
Nu
E
O
Nu
R
E
E
=
Chúng ta sẽ kết thúc phần này về điều khiển tuân thủ trong các vòng sáu ghi nhớ với Đèn pha
khẩu phần phân tử bất đối hữu ích, 8-phenylmenthol, từ sản phẩm tự nhiên (R ) - (+) -
pulegone. Bước đầu tiên là bổ sung cộng hợp được xúc tiến đồng vào anken ngoại vòng. Một mới
trung tâm âm thanh nổi được hình thành bằng cách proton hóa chất trung gian enolat nhưng hầu như không có
tính lập thể.
O
O
Ph
O
Ph
Ph MgBr
R - (+) - pulegone
55:45 hỗn hợp của
chất đồng phân không đối quang
PhMgBr
CuBr
H
Bây giờ kiểm soát nhiệt động lực học có thể được phát huy. Vị trí bên cạnh lon xeton
được epime hóa qua enolat để tạo ra đồng phân bền hơn với cả hai nhóm thế xích đạo
rial. Điều này cải thiện tỷ lệ chất đồng phân không khử mùi từ 55:45 lên 87:13.
O
Ph
O
Ph
O
Ph
O
Tôi
Ph
EtOH
trào ngược
=
cả hai nhóm thế
xích đạo
KOH
Bây giờ xeton có thể được khử bằng một thuốc thử nhỏ (xem trang 826) —Na trongi -PrOH hoạt động tốt—
để đưa nhóm hydroxyl về xích đạo. Điều này có nghĩa là tất cả các sản phẩm đều có OHtrans lớn
nhóm bên cạnh xeton, mặc dù nó vẫn là một hỗn hợp 87:13 của các chất đồng phân không đối quang.
đến cấu hình tương đối tại tâm mang Me.
O
Ph
OH
Ph
OH
Ph
+
87%
13%
Na, i -PrOH
trào ngược trong toluen
Dịch
Dịch
Những rượu này có thể được tách ra (tất nhiên chúng là đồng phân không đối quang và không phải là đồng phân đối quang)
và chính, tất cả các xích đạo, một là một trong những hữu ích. Đây là một ví dụ ấn tượng về sự phù hợp-
điều khiển ational bằng nhiệt động lực học và bằng phương tiện động học chỉ có nguồn gốc từ xa
nhóm metyl trong một vòng sáu cạnh.
Phản ứng trên các vòng nhỏ
Các nguyên tắc tuân thủ áp dụng cho các vòng không phải là các vòng sáu ghi nhớ thì đúng hơn
sơ sài hơn vì chỉ có các vòng sáu ghi nhớ sử dụng ghế được xác định rõ (hoặc, đối với cyclohexenes,
nửa ghế) phù hợp. Nhưng chúng tôi vẫn có thể cung cấp cho bạn một số hướng dẫn và nguyên tắc chung,
và minh họa chúng bằng một số ví dụ quan trọng. Chúng tôi sẽ xem xét chi tiết ở bốn và năm-
nhẫn được ghi nhớ.
■ Na trong i-PrOH là đơn chất
điện tử khử kiểu bạch dương
(xem Chương 23). Bạn không thể nhận được
nhỏ hơn nhiều so với một electron!
■ Sản phẩm,
8-phenylmenthol, có thể được sử dụng
như một phụ trợ chiral. Xem Chương
41, tr. 1113.
Chúng tôi đã xem xét hiệu ứng của chiếc nhẫn
kích thước trên phổ NMR và tỷ lệ
đóng vòng ở Chương 31, xem
trang 814 và 805.
832
2069_Book.indb 832
12/12/2011 8:46:23 CH
Trang 133
Vòng bốn ghi nhớ có thể phẳng
Các vòng bốn ghi nhớ bão hòa có cấu trúc hơi uốn cong nhưng sơn mài bốn ghi nhớ
tông màu phẳng. Các enolat của những lacton này có thể được tạo ra theo cách thông thường với LDA ở –78 ° C
và ổn định ở nhiệt độ đó, và chúng phản ứng với các chất nhiễm điện giống như bạn đã thấy trong Chương
25. Nếu β-lacton đã có nhóm thế thì có thể có sự lựa chọn về mặt nào của
enolate bị tấn công bởi một electrophile. Trong ví dụ dưới đây, alkyl hóa đơn giản với
nhiều loại alkyl halogenua về cơ bản chỉ tạo ra một đồng phân không đối quang của sản phẩm.
O
O
H
Ph
1. LDA,
–78 ° C,
THF
2. RX
R = Tôi,
Et,
allyl,
benzyl
X = Br, I
> 98: 2 R chuyển sang i -Pr
O
O
Ph
H
Li
R
X
O
O
R
Ph
tấn công đối diện với i -Pr
Chất enolat, như chúng ta đã thấy, là phẳng và nhóm phenyl nằm trong mặt phẳng (đó là lý do tại sao
không quan trọng việc sử dụng chất nào trong số hai chất đồng phân không đối quang của nguyên liệu ban đầu).
Nhóm isopropyl là thứ duy nhất trong máy bay. Electrophile chỉ đơn giản là thêm vào khuôn mặt
của enolat không bị chặn bởi nhóm isopropyl. Đây là một trường hợp rất đơn giản của một diastereo-
phản ứng chọn lọc.
Lactone enolat
Liti enolat này hoạt động tốt mặc dù nó có thể không ổn định vì phản ứng loại bỏ đơn giản.
Nói chung, không thể tạo ra các enolat liti mạch hở với các nhóm thế oxy β như thế này bởi vì chúng
trải qua quá trình đào thải.
O
O
O
Tôi
Tôi
Ph
O
Ph
O
Ph
Tôi
O
Tôi
LDA
–78 ° C,
THF
O
O
O
Tôi
Tôi
Ph
O
Ph
Li
Loại bỏ E1cB
Tuy nhiên, trong vòng bốn ghi nhớ, các obitan p của enolat và liên kết đơn C – O là trực giao (xem sơ đồ
dưới đây) để không xảy ra tương tác giữa chúng và không loại trừ. Theo thuật ngữ của các quy tắc Baldwin
(Chương 31, trang 810) nó sẽ là một phản ứng 4-endo-trig bị biến dạng.
O
OLi
không thể loại bỏ vì liên kết C – O
trực giao với hệ π
O
O
H
H
O
O
H
Li
O
H
O
×
LDA
–78 ° C,
THF
Sự khử xeton vòng bốn ghi nhớ được thay thế thường có tính chọn lọc lập thể hợp lý. Nếu
nhóm thế ở vị trí 3 và dùng thuốc thử nhỏ như NaBH4 thì số đồng phân cis là
được ưu ái. Giống như các vòng bốn ghi nhớ bão hòa, xyclobutanones hơi nhăn lại để giảm
làm lu mờ tương tác giữa các nguyên tử hydro trên các nguyên tử cacbon liền kề, nhưng tấn công của
chất khử vẫn xảy ra từ hướng ra khỏi nhóm thế khác để tạo racis
sản phẩm.
R
O
R
OH
NaBH 4
Nu
R
OH
O
R
Nu
O
O
H
H
LDA
O
OLi
H
–78 ° C,
THF
lacton
liti
enolate
xyclobutan
hơi cong
lactone này (và enolate của nó)
phẳng
Diastereoselective
phản ứng của racemic
Các hợp chất
Tính chọn lọc lập thể mà chúng ta đang
thảo luận trong chương này là
tính khác biệt: chúng tôi không
quan tâm đến các chất đối quang và
tất cả các cuộc thảo luận của chúng tôi đều bình đẳng
hợp lệ cho dù thành viên ban đầu-
rials là racemic hoặc enantiomeri-
cally tinh khiết. Sản phẩm ở đây, như
trong nhiều ví dụ khác trong
chương, là racemic để chúng tôi có thể
viết (±) bên dưới struc-
chắc chắn. Trong phản ứng cụ thể này,
nguyên liệu ban đầu có thể là
một trong hai chất đồng phân không đối quang,
nhưng một trong những trung tâm chiral của nó là
mất khi hình thành enolat.
PHẢN ỨNG TRÊN NHẪN NHỎ
833
2069_Book.indb 833
12/12/2011 8:46:25 PM
Trang 134
Xeton năm thành phần linh hoạt
Một vòng năm nhớ bão hòa có cấu trúc thường được gọi là 'phong bì'. Nó trông một chút
giống như một phong bì đã mở với một nguyên tử ở điểm của nắp. Sự sắp xếp chặt chẽ
phù hợp với những gì bạn nhận được nếu bạn cắt một nguyên tử ra khỏi vòng xyclohexan. Tại bất kỳ thời điểm nào, một
của các nguyên tử cacbon nằm ở điểm của lớp bao nhưng sự lật vòng nhanh chóng sẽ cân bằng tất cả những
quy đổi sao cho trung bình cả năm nguyên tử đều giống nhau.
Các xyclopentanes được thay thế có thể có các nhóm thế ở vị trí giả trục hoặc giả trục
tions (nói cách khác, chúng giống như vị trí trục và xích đạo trong một xoáy thuận
hexan), nhưng sự cân bằng nhanh chóng có nghĩa là về tổng thể chúng ta có một hệ thống rất linh hoạt và không bền.
Kết quả là, việc khử các xiclopentanones 2 thay thế có thể không có tính chọn lọc lập thể. Gì
chọn lọc có (khoảng 3: 1) trong quá trình khử 2-metylpentanone bằng LiAlH 4 hỗ trợ
tấn công giả trục trong cấu trúc được vẽ, như là hợp lý đối với một nucleophile nhỏ.
Tôi
O
Tôi
OH
Tôi
OH
H
H
77%
23%
giả trục
tấn công
giả
tấn công xích đạo
LiAlH 4
1,5%
98,5%
LiBH ( s -Bu) 3
Việc sử dụng chất khử cồng kềnh hơn nhiều như LiBH (s -Bu) 3 làm đảo ngược đáng kể và
làm tăng tính chọn lọc lập thể. Về cơ bản chỉ có hợp chấtcis được tạo thành.
Coi các vòng có năm ghi nhớ với hai hoặc nhiều hơn các cacbon sp 3 là phẳng
Khi có hai hoặc ba cacbon tam giác trong vòng, vòng này phẳng hơn và phản ứng như vậy
như alkyl hóa enolat và cộng hợp tạo ra tính chọn lọc lập thể tuyệt vời ngay cả với một mô phỏng
vòng xiclopentan. Các lacton năm ghi nhớ không bão hòa (được gọi là 'butenolit') tạo ra một
minh họa rất rõ ràng về phép cộng liên hợp được kiểm soát lập thể. Chỉ có một
trung tâm tạo âm thanh nổi có thể có và vòng gần như phẳng, vì vậy chúng tôi hy vọng cuộc tấn công nucleophilic sẽ
xảy ra từ mặt ít bị cản trở hơn. Cuprat là nucleophile tốt cho phản ứng này và đây
Me 2 CuLi thêm vào lacton không no.
O
O
R
O
O
R
Nu
O
O
R
H
O
O
R
H
Nu
Nu
Nu
H
Với một đồng phân đối quang của nguyên liệu ban đầu dưới đây, sản phẩm là đồng phân đối quang duy nhất
omer của một pheromone côn trùng.
O
O
O
O
66% năng suất
(3 S , 4 R ) - (+) - trườnganolide
đồng phân đối ảnh duy nhất
Tôi 2 CuLi
Thậm chí không cần thiết phải có tâm lập thể trong một vòng không bão hòa nếu chúng ta muốn
tạo lập thể. Sự bổ sung liên hợp song song và quá trình alkyl hóa tạo ra hai âm thanh nổi mới-
genic trung tâm trong một hoạt động. Sự bổ sung liên hợp của cuprat liti tạo ra liti
enolat, sẽ lần lượt phản ứng với một ankyl halogenua. Sản phẩm thường làtrans.
O
OLi
O
O
Li
H
X
CuLi
Br
2
Chúng tôi đã thảo luận về điều này
cấu trúc và
hậu quả cho NMR của nó
linh hoạt trong Chương 31, tr. 817.
xyclohexan
xiclopentan
'phong bì'
R
giả xích đạo và giả trục
nhóm thế trên một xiclopentan
R
R
R
R
R
Chúng tôi đã thảo luận về hướng
tấn công vào cyclohexanones trên
p. 826.
■ Đây sẽ là một điểm tốt
tại đó để nhắc nhở bạn về những gì
chúng tôi đã nhấn mạnh trong Chương 14. Nếu tất cả
nguyên liệu ban đầu và
thuốc thử là achiral hoặc racemic
các sản phẩm phải quá. Cái đó
đã từng là trường hợp của nhiều
những phản ứng cho đến nay trong điều này
chương: chúng tôi chưa đưa vào (±)
dưới mọi hợp chất nhưng chúng tôi
có thể hoàn thành. Nhưng ở đây chúng tôi
có một đồng phân đối ảnh duy nhất của
nguyên liệu ban đầu để chúng tôi có được một
đồng phân đối quang duy nhất của sản phẩm.
Độ chọn lọc không giống nhau
liệu nguyên liệu ban đầu là
tinh khiết bất thường hoặc
chủng tộc.
834
2069_Book.indb 834
12/12/2011 8:46:27 PM
Trang 135
Bước quan trọng là alkyl hóa chất trung gian enolat. Enolat trong các vòng năm cạnh
gần như phẳng và allyl bromua màu cam đến thích mặt ít bị cản trở hơn
nhóm vinyl xanh mới được thêm vào gần đây.
Ví dụ chính của chúng tôi về phản ứng enolat trong các vòng năm thành phần là một trong những
tầm quan trọng. Nó minh họa cách thông tin lập thể có thể được truyền qua một vòng
mặc dù nguồn gốc của thông tin đó có thể bị mất trong quá trình phản ứng. Cái đó
nghe có vẻ bí ẩn, nhưng tất cả sẽ trở nên rõ ràng. Phản ứng đầu tiên là tạo ra một
acetal mạch vòng từ axit hydroxy hoạt tính quang học. Ví dụ của chúng tôi cho thấy (S ) - (+) - axit mandelic
phản ứng với t -BuCHO.
HO
Ph
O
OH
O
H
O
O
O
Ph
+
24: 1 cis : trans
( S ) - (+) - axit mandelic
O
O
O
Ph
cả hai nhóm thế
pseudoequatorial
H + mèo.
=
Sự hình thành axetal liên quan đến sự tấn công nucleophin của nhóm OH trên aldehyde nên có
không thay đổi ở trung tâm âm thanh nổi. Hóa học lập thể của trung tâm (acetal) mới có thể
giải thưởng cho bạn - tại sao đồng phâncis lại được ưa chuộng như vậy? Đây là một hiệu ứng tuân theo cả hai
các nhóm thế có thể chiếm các vị trí giả phân tử.
Bây giờ, nếu chúng ta làm cho lithium enolate bằng LDA, trung tâm tạo âm thanh nổi ban đầu sẽ bị phá hủy
vì cacbon đó trở thành tam giác và phẳng. Trung tâm âm thanh nổi duy nhất còn lại là
giới thiệu một ở vị trí acetal.
O
O
O
Ph
O
O
OLi
Ph
LDA
Chiếc nhẫn bây giờ về cơ bản là phẳng, do liên kết C = C bên trong nó, và phản ứng của eno-
trễ với một electrophin một lần nữa là một vấn đề đơn giản ngoài mặt của enolate đối diện
vào nhóm t -butyl.
O
O
O
Ph
Li
Br
O
O
O
Ph
84% năng suất
> 97: 3 độ không chọn lọc
OH
HO
O
Ph
Nếu acetal bây giờ đã bị thủy phân, trung tâm tạo lập thể mới được tiết lộ như một phiên bản alkyl hóa
của nguyên liệu ban đầu. Có vẻ như quá trình alkyl hóa đã xảy ra một cách cụ thể
với khả năng giữ chân, nhưng điều thực sự đã xảy ra là trung tâm tạo âm thanh nổi mới trong acetal
trung gian đã chuyển tiếp thông tin lập thể thông qua phản ứng.
Các vòng năm nhớ cũng cho phép chúng ta khám phá sự tấn công của electrophin vào các anken. Một đơn giản
Xiclopenten 4 được thay thế có hai mặt khác nhau — một mặt ở cùng phía với nhóm thế
và một ở phía đối diện. Quá trình oxy hóa bằng peroxy-axit xảy ra ưu tiên đối với
mặt bị cản trở.
R
H
O
R
O
R
R
H
OH
O
O
Ar
=
‡
ArCO 3 H
1
2
3
4
■ Các dạng cộng liên hợp
một enolat liti
một cách cụ thể, và đó là
tại sao bạn gặp trình tự này trong
Chương 25. Chúng tôi đã cho bạn thấy một
sử dụng ấn tượng của
tính lập thể cũng ở đó, trong
sự tổng hợp của một prostaglandin
(tr. 604).
■ Kiểm tra xem bạn có thể viết
cơ chế hình thành acetal
(Chương 11). Acetal hình thành
đang được kiểm soát nhiệt động lực học
vì vậy sản phẩm được tạo ra là
ổn định hơn.
Cơ chế của RCO 3 H
epoxidation đã được thảo luận
trên P. 430.
■ Lưu ý rằng phản ứng này là
không chọn lọc — nhưng không
nguyên liệu ban đầu hoặc sản phẩm
là chiral. Tính không lọc
không cần phải làm gì với
tinh thần!
PHẢN ỨNG TRÊN NHẪN NHỎ
835
2069_Book.indb 835
12/12/2011 8:46:31 PM
Trang 136
Ở trạng thái chuyển tiếp (được đánh dấu ‡) peroxyaxit thích cách xa R hơn, ngay cả khi R là
chỉ một nhóm metyl (độ chọn lọc là 76:24 với R = Me).
Tính chọn lọc đối lập có thể đạt được bằng cách brom hóa trong nước. Bromonium
trung gian ion được hình thành một cách lập thể ở phía ít bị cản trở và nước bị cưỡng bức
tấn công một cách cụ thể âm thanh nổi trong một phản ứng SN 2 từ phía bị cản trở nhiều hơn.
R
H
Br
Br
R
H
Br
R
H
Br
OH
R
OH
Br
=
H 2O
SN2
–H +
Xử lý sản phẩm với bazơ (NaOH) tạo ra epoxit bằng một phản ứng SN 2 khác trong
oxi nào thay thế bromua. Điều này lại là âm thanh nổi cụ thể và tạo ra epoxit trên
cùng phía với nhóm R.
SN2
R
Br
OH
R
H
Br
O
R
H
O
R
O
=
NaOH
Hai nhóm thế trên cùng một mặt của một vòng năm ghi nhớ kết hợp để ra lệnh cho cách tiếp cận
từ phía bên kia bằng bất kỳ thuốc thử nào, và hai epoxit có thể được tạo thành mỗi loại về cơ bản
100% độ chọn lọc.
O
O
m -CPBA
1. NBS
2. NaOH 30%
100%
100%
Kiểm soát chế độ sinh hóa trong epoxit xyclohexene
Hai phản ứng trên minh họa hai cách quan trọng để tạo ra epoxit. Bây giờ chúng ta
sẽ xem xét chi tiết hơn một chút về điều gì sẽ xảy ra khi mở epoxit — một phản ứng
đó thực chất là mặt trái của phản ứng đóng epoxit mà bạn vừa thấy. Đây là cả hai
phản ứng với epoxit được hợp nhất thành vòng xyclohexan:
O
Nu
Nu
O
phản ứng mở vòng epoxit
Br
O
O
Br
OH
căn cứ
phản ứng đóng vòng epoxit
nội phân tử S N 2
tấn công nucleophilic bởi
RO - trên alkyl halogenua
Epoxit có thể được hình thành từ các hợp chất có chứa một nhóm hydroxyl liền kề và một chất rò rỉ
nhóm ing bằng cách điều trị với bazơ. Sự hình thành epoxit là một phản ứng SN 2 trong phân tử ,
và như với bất kỳ sự thay thế SN 2 nào, giữa hoặc trong phân tử, nucleophile đi vào vẫn phải
tấn công vào quỹ đạo σ * của nhóm rời khỏi. Và cách duy nhất có thể xảy ra, khi bạn có thể
xem từ các sơ đồ bên dưới, là (a) nếu nhóm hydroxyl và nhóm rời đượcchuyển thành một
khác và (b) nếu nhóm hydroxyl và nhóm rời đều được định hướng theo trục. Cho
đồng phân đồng phân trans , tất nhiên các nhóm có thể áp dụng phương pháp phân tử hoặc sắp xếp đồng trục-
N-Bromosuccinimide (NBS)
hoạt động như một nguồn điện tử
brom: xem Chương 19, tr. 441.
■ Bạn sẽ nhận ra rằng điều này
phản ứng không còn phân tử nữa
bởi vì nucleophile và
nhóm rời đi là một phần của
cùng một phân tử. Chúng tôi vẫn gọi nó là
SN 2 vì đường đi của
cơ chế giống hệt với một
phản ứng S N 2 bình thường . Thay thế
phản ứng đã được thảo luận trong
chi tiết trong Chương 15.
836
2069_Book.indb 836
12/12/2011 8:46:34 PM
Trang 137
ment (cách sắp xếp theo phương pháp di động được ưa chuộng, như bạn đã thấy trong Chương 16) nhưng chỉ có trục
có thể phản ứng. Chất đồng phân khử cis không thể tạo thành epoxit.
O
Br
O
O
Br
OH
Br
vòng lật
trans -2-bromocyclohexanol
epoxit không thể hình thành bởi vì
oxy không thể đến quỹ đạo σ *
với hai nhóm trục,
oxy có thể tấn công
C – Br σ * quỹ đạo
OH
Br
O
O
Br
Br
không cấu trúc nào có thể tạo thành epoxit
cis -2-bromocyclohexanol
vòng lật
Br trục, O - xích đạo
Br xích đạo, O - trục
cả hai nhóm xích đạo
×
×
×
Làm thế nào chúng ta nên vẽ epoxit này đã hợp nhất thành một vòng sáu cạnh? Không thể cho CO
liên kết của vòng epoxit sản phẩm để áp dụng các vị trí trục và xích đạo hoàn hảo. nếu bạn
tạo một mô hình của oxit xyclohexene (như chúng ta có thể gọi đây là epoxit), bạn sẽ thấy rằng vòng là một
chiếc ghế hơi biến dạng — thực tế nó giống như cấu trúc nửa ghế của xiclohexene, trong đó
bốn trong số các nguyên tử cacbon nằm trong cùng một mặt phẳng (bạn đã gặp điều này trên trang 829).
mô hình của oxit xyclohexene
Cách thông thường để vẽ xyclohexene oxit được hiển thị dưới đây: sự biến dạng do
vòng ba ghi nhớ làm thay đổi hướng của các thủy trục và xích đạo bên cạnh
chiếc nhẫn-họ pseudoaxial và pseudoequatorial . Các hydrogens ở mặt sau của
vòng (phần này của vòng vẫn giống như trong cấu trúc ghế) có thể vẫn còn
được coi là thủy điện hướng trục và xích đạo 'bình thường'.
O
H
H
H
H
H
H
H
H
giả trục
pseudoequatorial
trục
xích đạo
O
ghế bán nguyệt cyclohexene
ôxít xyclohexen
nửa ghế
nửa ghế xyclohexene oxit
chỉ hiển thị bộ xương
Bạn đã thấy ở trên rằng phản ứng tạo epoxit về cơ bản là ngược lại của epoxit-
phản ứng mở đầu. Nếu chúng tôi chụp nhanh trạng thái chuyển đổi cho một trong hai phản ứng, chúng tôi sẽ
không thể biết liệu đó có phải là RO hay không- đang tấn công quỹ đạo C – X σ * để tạo thành
epoxit với X - như một nhóm rời khỏi, hoặc một nucleophile X - tấn công quỹ đạo C – O σ * của
epoxit để tạo thành rượu mở vòng. Nói cách khác, trạng thái chuyển tiếp giống nhau đối với
cả hai phản ứng.
■ Ở chương 36 bạn sẽ gặp
sự sắp xếp lại thay thế
phản ứng xảy ra nếu bạn cố gắng
để buộc cis bị thay thế
các hợp chất như thế này để phản ứng.
KIỂM SOÁT HÓA HỌC TRONG CYCLOHEXENE EPOXIDES
837
2069_Book.indb 837
12/12/2011 8:46:36 CH
Trang 138
O
X
O
X
O
X
trạng thái chuyển tiếp này giống nhau cho cả hai
sự hình thành và mở vòng của epoxit
(-)
(-)
‡
Vì chỉ có thể đóng vòng khi vật liệu ban đầu được thay thế hai trục, điều này
có nghĩa là chỉ có thể mở vòng tương tự nếusản phẩm là đồng trục. Đây là một gen-
nguyên tắc eral: sự mở vòng của các oxit xiclohexen luôn dẫn trực tiếp đến các sản phẩm lưỡng tính. Các
Sau đó, sản phẩm được thay thế hai trục có thể chuyển sang sản phẩm được thay thế theo trục, nhưng nó là
luôn luôn là cái được hình thành ban đầu.
OH
X
X
HO
sản phẩm ban đầu của chiếc nhẫn
mở là hai trục
đồng trục có thể lật sang
chuyên gia dinh dưỡng
O
X
Làm thế nào để chúng ta biết điều này là đúng? Nếu chiếc nhẫn mang một nhóm thế cồng kềnh, thì việc lật chiếc nhẫn là điều bắt buộc-
sible và sản phẩm hai trục phải luôn đồng trục. Một ví dụ là sự tấn công nucleophin của halogenua
trên hai epoxit được hiển thị bên dưới. Thực tế là vòng là một piperidin, chứ không phải là một xyclo-
hexan, không thành vấn đề. Nhóm phenyl xích đạo sửa chữa cấu trúc và regio-
hóa học của việc mở epoxit với azit chỉ phụ thuộc vào hóa học lập thể tương đối của
nguyên liệu ban đầu.
O
N
H
X
N
O
N3
HN
O
HN
OH
N3
NaN 3
60 ° C
TRÊN
H
X
N
N3
O
HN
O
HN
N3
HO
NaN 3
60 ° C
phải tấn công kết thúc này của
epoxit để đạt được
mở xuyên trục
phải tấn công kết thúc này của
epoxit để đạt được
mở xuyên trục
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
H
H
Điểm cần lưu ý:
• nucleophile phải tấn công từ phía đối diện của epoxit, cho phép nó đưa
electron vào quỹ đạo C – O σ *. Điều này có nghĩa là nucleophile và hydroxyl
nhóm luôn kết thúc trans trong sản phẩm.
• Nhóm phenyl khóa cấu trúc của epoxit. Nó vẫn ở gần xích đạo, vì vậy chúng tôi
chỉ có một cấu trúc epoxit để xem xét trong mỗi trường hợp.
• Trong mỗi trường hợp, epoxit chỉ mở ra ở phần cuối tạo ra chất thay thế hai trục
cái ghế. Việc mở vòng ở đầu bên kia sẽ vẫn tạo ra sản phẩm thay thế hai trục,
nhưng nó là một cấu trúc thuyền xoắn năng lượng cao được thay thế hai trục. Thuyền xoắn
trên thực tế, có thể lật để cho ra một sản phẩm hoàn toàn ở xích đạo, nhưng trong một thiết bị được kiểm soát động học
838
2069_Book.indb 838
12/12/2011 8:46:38 PM
Trang 139
quá trình như thế này, nó là rào cản đối với phản ứng quan trọng, không phải là sự ổn định của
sản phẩm cuối cùng.
N3
N
H
OH
N3
N
N3
HO
nhẫn mở sai cách sẽ tạo ra một khúc quanh
thuyền, có quá nhiều năng lượng để hình thành
mặc dù nó có thể đổ chuông để ổn định tất cả-
ghế xích đạo nếu nó có cơ hội
×
O
N
H
Ph
Ph
Ph
H
● Một số quan sát chung về tính năng âm thanh nổi và tính chỉnh định trong các vòng sáu ghi nhớ:
• Vòng sáu ghi nhớ chưa phải là một cái ghế (chẳng hạn như xyclohexen và xyclohexen
oxit) phản ứng theo cách mà chúng ngay lập tức trở thành một cái ghế.
• Họ làm như vậy bằng cách phản ứng từ một hướng trục: điều này cũng có thể quy định tính chính xác của
các phản ứng.
• Vòng sáu ghi nhớ là ghế đã có (chẳng hạn như cyclohexanones) vẫn là một chiếc ghế, và
phản ứng từ hướng trục hoặc hướng xích đạo tùy theo kích thước của cuộc tấn công
thuốc thử.
Tính lập thể trong các hợp chất hai vòng
Chúng ta vừa xem xét cách phản ứng của epoxit có được sự tinh tế bổ sung khi
nó được hợp nhất thành một cấu trúc hai vòng với một vòng sáu cạnh. Bây giờ chúng ta sẽ xem xét nhiều hơn
nói chung ở các hợp chất hai vòng và khả năng phản ứng của chúng, và xem xét một số đặc điểm của
phản ứng chọn lọc âm thanh nổi.
Vòng hai vòng có cầu
Có ba loại hợp chất mạch vòng. Nếu chúng ta tưởng tượng thêm một năm thứ hai-
vòng ghi nhớ đến một chiếc đã có ở đó, chúng tôi có thể làm điều này theo kiểu bắc cầu, hợp nhất hoặc xoắn , như
bạn thấy trong lề. Các hợp chất hai vòng có cầu nối đúng như tên gọi của nó — một cầu nối
của (các) nguyên tử được ném ngang từ mặt này sang mặt kia của vòng. Hợp chất hai vòng nung chảy
có một liên kết chung cho cả hai vòng, trong khi các hợp chất spiro có một nguyên tử chung cho cả hai
Nhẫn.
Bạn sẽ nhận thấy rằng ba loại hợp chất lưỡng tính với vòng năm ghi nhớ
có các số nguyên tử khác nhau được thêm vào một vòng năm ghi nhớ 'mẹ'. Com bắc cầu-
pound có thêm hai nguyên tử, hợp chất hợp nhất ba, và hợp chất spiro bốn.
Chúng được đánh dấu bằng màu xanh lá cây với vòng năm ghi nhớ ban đầu có màu đỏ. Chúng tôi sẽ xem xét
tính lập thể trong mỗi loại hệ thống vòng hai vòng này, bắt đầu với
cấu trúc.
Vòng cầu nối được hiển thị ở lề được gọi là norbornane: nó đơn giản nhưng rất quan trọng-
bộ xương tant dựa trên nhiều cấu trúc khác và bạn nên dành một chút thời gian
học cách vẽ nó một cách thuyết phục. Các hướng dẫn trong hộp ở trang sau cho bạn biết cách thực hiện!
Một cách khác để nhìn vào norbornane là như một chiếc nhẫn sáu cạnh được giữ trong một cấu trúc thuyền
bằng cầu một carbon. Cầu phải có trục ở cả hai vị trí đầu cầu (hoặc nó sẽ không
có thể tạo thành vòng) vì vậy xiclohexan không còn cách nào khác là thuyền.
không có hydro
norbornane
H
H
HH
H
H
H
H
H
H
H
H
liền kề C – H
trái phiếu bị lu mờ
cầu một carbon
đầu cầu
carbon
đầu cầu
carbon
xyclohexan hình thuyền
được hiển thị bằng màu đen
xiclopentan
bắc cầu
hợp nhất
spiro
Đặt tên xe đạp
Các hợp chất
Như thường lệ, chúng tôi sẽ không chi tiêu quá
dài về danh pháp, nhưng bạn
có thể nghe thấy cấu trúc norbornane
được gọi là 'bicyclo [2.2.1] hep-
tanes '. 'Xe đạp' và 'hep-
tane 'các phần là tự giải thích.
Các con số (luôn được phân tách
bằng dấu chấm) tham chiếu đến độ dài của
cây cầu nối hai
cacbon đầu cầu. Cai khac
hai hợp chất trong lề
như vậy ở trên là bicyclo [3.3.0]
octan và spiro [4,4] nonane.
KHẢ NĂNG CHỊU LỰC TRONG CÁC HỢP CHẤT XE ĐẠP
839
2069_Book.indb 839
12/12/2011 8:46:40 CH
Trang 140
Cách vẽ cấu trúc norbornane
Cách dễ nhất để vẽ một norbornane thuyết phục là bắt đầu với cây cầu: vẽ một loại chữ v bị xiên lên trên như
được hiển thị trong 1 . Sau đó, nối các đầu của chữ v bằng ba liên kết, như trong2 , đảm bảo phá vỡ một trong số chúng khi nó đi qua
đằng sau chữ v, để tạo ấn tượng về hình dạng ba chiều của phân tử. Cuối cùng, liên kết vòng thứ hai
vòng sang bên phải, 3 .
khởi đầu
đây
1
2
làm một chút
nghỉ ở đây
3
kết thúc
đây
Sự lựa chọn các hợp chất hai vòng có cầu nối quan trọng được trình bày trong phần biên. Bắc cầu
cấu trúc (đôi khi được gọi là cấu trúc lồng) nói chung rất cứng nhắc, chi tiêu phần lớn
thời gian của chúng trong một cấu trúc duy nhất, được xác định rõ ràng và độ cứng này được phản ánh trong âm thanh nổi-
hóa học của các phản ứng của chúng. Ví dụ: cuộc tấn công vào norbornanone chủ yếu xảy ra
từ phía của cầu một nguyên tử (mũi tên màu xanh lá cây) chứ không phải từ cầu hai nguyên tử (
mũi tên màu cam).
O
H
OH
OH
H
cầu một nguyên tử
cầu hai nguyên tử
~ 90%
~ 10%
norbornanone
LiAlH 4
THF
Tính chọn lọc này hoàn toàn bị đảo ngược trong long não vì cầu một nguyên tử sau đó mang
hai nhóm metyl. Một trong những điều này phải chiếu trên đường tiếp cận của quá trình khử hyđrua-
đại lý ing.
O
H
OH
OH
H
cầu một nguyên tử
cầu hai nguyên tử
~ 5%
~ 95%
long não
LiAlH 4
THF
Hai nhóm metyl trên cầu nối của phân tử long não là những đặc điểm chính trong âm thanh nổi-
phản ứng có chọn lọc — đưa chúng đi và kết quả thường thay đổi đáng kể. Tuần hoàn này
hệ thống, có và không có nhóm metyl, đã được sử dụng rộng rãi để thiết lập stereochemi-
cal nguyên tắc mà hai mặt của, chẳng hạn, nhóm xeton trong long não, hoặc C = C kép
liên kết trong norbornene (dẫn xuất anken của norbornane) đã được đặt tên làendo
và exo . Những điều này đề cập đến bên trong (endo ) và bên ngoài ( exo ) vòng sáu ghi nhớ hình chiếc thuyền
hiển thị bằng màu đen. Nói chung, các phản ứng của cấu trúc kiểu norbornane xảy ra từ các
cản trở mặt exo , nhưng các nhóm metyl của long não đảo ngược tính chọn lọc này để ưu tiênendo
tấn công:
O
R
OH
long não
endo
tiếp cận
RMgBr
O
OH
R
norbornanone
exo
tiếp cận
RMgBr
Theo một kiểu tương tự, sự epoxy hóa của hai anken là hoàn toàn chọn lọc lập thể, xảy raexo trong
norbornene và endo khi nhóm metyl có mặt trên cầu. Các tính chỉnh thể này
sẽ là đáng chú ý trong một hợp chất đơn vòng đơn giản, nhưng trong một cấu trúc hai vòng có cầu nối cứng
chắc chắn rằng họ gần như được mong đợi.
α-pinen
4
6
6
O
long não
6
5
5
N
Tôi
CO 2 Tôi
O
Ph
cocaine
6
5
7
N
N
'DABCO'
diazabicyclooctane
6
6
6
O
exo
endo
long não
exo
endo
norbornene
840
2069_Book.indb 840
12/12/2011 8:46:42 CH
Trang 141
O
H
H
m -CPBA
endo
tiếp cận
O
H
H
exo
tiếp cận
m -CPBA
long não
norbornene
Các phản ứng phá vỡ các phân tử bắc cầu mở có thể bảo toàn tính chất lập thể
Một số chất oxy hóa mạnh có thể phân cắt các liên kết C – C. Quá trình oxy hóa của long não với
axit nitric đậm đặc phân cắt một liên kết C – C liền kề với nhóm C = O và tạo ra một axit
được gọi là axit camphoric. Thuốc thử thông thường là axit nitric (HNO3 ) và quá trình oxy hóa diễn ra qua cam-
enol của phor.
O
OH
CO 2 H
CO 2 H
CO 2 H
HO 2 C
O
O
O
long não
enol
oxy hóa
sự phân chia
axit camphoric
=
camphoric
anhydrit
HNO 3
Ac 2 O
Bởi vì cầu nối giữ phân tử trong một cấu trúc cố định, chất lưỡng phân bị phân cắt phải
có một hóa học lập thể cụ thể. Không có sự thay đổi tại các tâm lập thể, vì vậy phản ứng
phải cung cấp cho việc duy trì cấu hình. Chúng tôi có thể tự tin viết cấu trúc của camphoric
axit với các nhóm cis -CO 2 H, nhưng mọi nghi ngờ đều bị loại bỏ bởi khả năng tạo thành axit camphoric
một anhydrit hai vòng bắc cầu.
Hợp chất hai vòng nung chảy
vòng hợp nhất trans-Fused
Mối nối vòng của hệ thống vòng 6,5 ghi nhớ hợp nhất có thể cócis hoặc trans stereo-
hóa học, và bất kỳ cặp nhẫn nào lớn hơn cũng vậy. Đối với các vòng nhỏ hơn, vòngchuyển đổi 5,5- và 6,4-vòng
Các mối nối có thể được thực hiện, với khó khăn, nhưng với các vòng nhỏ hơn, các mối nối vòngtrans là
về cơ bản là không thể.
H
H
5,6 có thể là trans hoặc cis
nhưng cis ổn định hơn
H
H
H
H
=
trans -decalin
H
H
H
H
5,5 và 6,4 có thể được chuyển đổi với
khó khăn, nhưng thích trở thành cis
H
H
5,4 hoặc nhỏ hơn
chỉ có thể là cis
6,6 và lớn hơn có thể là
trans hoặc cis và trans ổn định hơn
Các xuyên -fused 6,6 systems- xuyên -decalins-đã được nghiên cứu rất rộng rãi vì
chúng tạo thành một phần quan trọng trong cấu trúc của steroid. Cấu tạo của chúng không giống nhau
bàn đến từ trong Chương 16: họ thích mộtxuyên ngã ba vòng như xuyên -decalins có tất cả chủ tịch
cấu trúc với mọi liên kết so le với mọi liên kết khác. Chúng ta có thể thể hiện điều này bằng cách cho
sự lựa chọn của hệ 6,6: khử enone này bằng kim loại liti tạo ra liti enolat
(Chương 25). Proton hóa anion này với dung môi (amoniac lỏng) tạo ra một trans
mối nối vòng.
O
R
LiO
R
LiO
R
H
NH 3 (l)
Li
Đây là một phản ứng bất thường;
phổ biến hơn là sự phân cắt C = C
liên kết với ozone, như bạn đã thấy trong
Chương 19.
HỢP CHẤT XE ĐẠP LIỀN KỀ
841
2069_Book.indb 841
12/12/2011 8:46:43 CH
Trang 142
Liti enolat vẫn còn và có thể được alkyl hóa bằng alkyl halogenua theo cách thông thường.
Khi có nguyên tử hydro ở cả hai vị trí nối vòng, quá trình alkyl hóa dọc trục chỉ xảy ra
như bây giờ bạn nên mong đợi và một xeton mới với ba trung tâm tạo âm thanh nổi được hình thành với
> 95% độ chọn lọc lập thể.
H
H
O
Li
Tôi
O
H
H
O
H
H
=
alkyl hóa trục
> 95% chất đồng phân dị tính này
Tuy nhiên, nếu có bất kỳ thứ gì khác — thậm chí là một nhóm metyl — ở điểm nối vòng, thì trục đó
phương pháp tiếp cận sẽ cung cấp một tương tác 1,3 trục không tốt trong trạng thái chuyển tiếp, âm thanh nổi thông thường-
tính chọn lọc bị ghi đè và phản ứng chuyển sang alkyl hóa ở mặt khác:
Tôi
H
O
Li
O
Tôi
H
O
Tôi
H
=
> 95% chất đồng phân dị tính này
Tôi
vòng cis-Fused
Hầu như bất kỳ đường giao nhaucis -fused nào từ 3,3 trở lên đều có thể được thực hiện. Ngay cả bicyclo [1.1.0] butan
tồn tại, mặc dù nó không phải là rất ổn định.cis -Các hệ thống 4,5, 4,6 và 5,5 được sử dụng là phổ biến và được
bền hơn nhiều so với các đồng phântrans của chúng .
Do đó, bất kỳ phương pháp nào tạo ra các hợp chất hai vòng như vậy sẽ tự động tạo thành
hóa học lập thể. Hãy xem xét quá trình hydro hóa này:
O
H
Tôi
O
H
HH
chất xúc tác
H2
Tất nhiên, hai nguyên tử hydro mới (được hiển thị bằng màu đen) phải thêmcis vào nhau: cái này
là hệ quả của tính đặc hiệu nổi của phản ứng. Điều thú vị là họ có
cũng đã thêm cis vào nguyên tử hydro màu xanh lục đã có ở đó. Cách tiếp cận này cung cấp cho
tiếp giáp vòng cis ổn định hơn nhưng hóa học lập thể thực sự phát sinh vì vòng khác hin-
ders tiếp cận với mặt còn lại của anken. Hãy nghĩ về nó theo cách được minh họa bên dưới:
anken có hai mặt khác nhau. Ở một bên có nguyên tử hydro màu xanh lục, và bên kia
các phần màu cam của vòng thứ hai. Để bị hiđro hoá, anken ít nhiều phải nằm ở vị trí phẳng
trên bề mặt chất xúc tác và điều đó dễ dàng hơn ở mặt trên như đã vẽ.
O
H
O
H
O
H
H
H
H
H
H
H
bề mặt chất xúc tác
Bạn có thể nghĩ về những chiếc nhẫn bằngcis trông giống như một con bướm hoặc một cuốn sách đang mở. Chìa khóa của âm thanh nổi-
tính chọn lọc trong các phản ứng của họ là mọi thứ xảy ra ở bên ngoài (trên trang bìa của
đặt-the exo mặt). Nucleophile thêm vào các nhóm cacbonyl từ bên ngoài, các enolat phản ứng với
alkyl halogenua hoặc chất nhận Michael ở bên ngoài, và anken phản ứng với peroxyaxit trên
■ Trong chương trình này và chương trình tiếp theo,
nhóm metyl gắn vào
quỹ đạo p màu vàng đã được
bỏ qua cho rõ ràng.
Xem hộp trên p. 839 cho một
giải thích về tên
bicyclo [1.1.0] butan.
H
H
H
H
bicyclo [1.1.0] butan
=
H
H
H
H
H
H
cis -fused 5,4, 6,4, và 5,5
vòng hai vòng
Bạn đã gặp chất xúc tác
hydro hóa trong Chương 23. Đối với một
nhắc nhở về những gì chọn lọc lập thể
và lập thể trung bình, xem
p. 396.
842
2069_Book.indb 842
12/12/2011 8:46:44 CH
Trang 143
ở ngoài. Lưu ý rằng điều này có nghĩa là cùng phía với các nhóm thế ở điểm nối vòng. Những cái chuông
được gấp lại khỏi các nhóm thế tiếp giáp vòng này, mà cũng nằm ở bên ngoài.
H
H
O
H
H
OH
Nu
H
H
O
E
Nu
1. cơ sở
2. E
Một ví dụ thực tế đến trong quá trình acyl hóa (Chương 26) của enolat từ keto-acetal dưới đây.
Phân tử được gấp xuống dưới và enolat về cơ bản là phẳng, vì vậy mặt bên ngoài là
mặt trên như đã vẽ. Sự bổ sung có lẽ hoàn toàn xảy ra từ bên ngoài, mặc dù cuối cùng
hóa học lập thể của sản phẩm được kiểm soát về mặt nhiệt động lực học vì enoliza-
của sản phẩm, cho phép nhóm este đen tiếp nhận vị trí bên ngoài ít bị cản trở hơn.
H
H
O
O
O
H
H
O
O
O
CO 2 Tôi
H
H
O
O
O
MeO
OMe
O
H
H
O
O
O
O
OMe
1. NaH
2. (MeO) 2 C = O
Sự khử sản phẩm xeton cũng chỉ xảy ra từ bên ngoài và điều này có tác dụng
mồi tác dụng đẩy nhóm OH mới vào vị trí bên trong. Tấn công từ bên trong là
rất bị cản trở trong phân tử này vì một trong những nguyên tử oxy axetan nằm ngay trên đường bay.
H
H
O
O
O
CO 2 Tôi
H
H
OH
O
O
CO 2 Tôi
H
NaBH 4
EtOH
O
O
H
H
O
CO 2 Tôi
H
H
BH 3
Chất chuyển hóa quan trọng biotin có cấu trúc cis bicyclic, trong đó chuỗi alkyl nằm trên
mặt bị cản trở nhiều hơn của phân tử và bất kỳ quá trình tổng hợp thành công nào cũng phải giải quyết vấn đề này
vấn đề về mắt. Bạn đã thấy trong Chương 27 rằng lưu huỳnh ổn định anion liền kề, nhưng trực tiếp
alkyl hóa sunfua dưới đây là không tốt vì nhóm ankyl mới sẽ đi rangoài . Thay vào đó,
sulfua bị oxy hóa thành sulfoxit từ bề mặt exo , tạo ra tỷ lệ 8: 1 củaexo: endo sulfoxit.
Sự alkyl hóa của sulfoxit tuần hoàn dẫn đếnchuyển hóa lập thể giữa nhóm alkyl mới
và nguyên tử oxy sulfoxit, buộc hình thành sản phẩm ( endo ) mong muốn . Tổng hợp
không chọn lọc — nhưng không phân biệt đối chiếu vì không có cách nào để phân biệt bên trái
và các mặt bên phải của sulfoxit đối xứng.
Bz
N
BzN
S
H
H
O
Bz
N
BzN
S
H
H
O
O
Bz
N
BzN
S
H
H
O
O
R
từ ít hơn
mặt bị cản trở
1. BuLi
2. RI
alkyl hóa
chuyển sang
oxy trên
mặt endo
endo
exo
NaIO 4
Một ví dụ đơn giản về quá trình oxy hóa epoxid xảy ra với một xyclobutene được hợp nhất thành một vòng năm mem.
Đây là một hệ thống rất cứng nhắc và cuộc tấn công chỉ xảy ra từ bên ngoài để tạo ra một epoxit duy nhất-
lý tưởng ở năng suất tốt.
H
H
H
H
O
H
H
H
H
O
H
H
m -CPBA
=
■ Bạn sẽ thấy trong giây lát
nhiều cách hơn để buộc các nhóm
lên mặt trong của xe đạp
các phân tử.
843
2069_Book.indb 843
12/12/2011 8:46:45 CH
Trang 144
Quá trình oxy hóa là đặc hiệu lập thể vàcis —các liên kết C – O mới phải có trên cùng một mặt của
anken cũ. Nhưng Chương 19 đã giới thiệu cho bạn một số phép cộng electrophin vào anken
đặc hiệu nổi và chuyển tiếp , nhiều trong số chúng tiến hành thông qua một ion bromoni. Nếu
lập thể xuyên bổ sung xảy ra trên một cis- hợp nhất alkene bicyclic, các electrophile sẽ đầu tiên
thêm vào bên ngoài của phân tử, có nghĩa là nucleophile sau đó sẽ bị buộc phải thêm từ
bên trong. Một ví dụ điển hình xảy ra khi xử lý 5,4 xeton không bão hòa được nung chảy dưới đây
với N -bromoacetamide trong nước.
H
H
O
N
H
Br
O
H
H
O
Br
HO
+
H 2O
Ion bromonium được hình thành bên ngoài cấu trúc cứng và nước sau đó
buộc phải bổ sung từ bên trong để có được sự bổ sungtrans . Cũng như thể hiện tính đặc hiệu âm thanh nổi (trans
ngoài ra) và tính lập thể (bromonium hình thành bên ngoài), phản ứng này cũng thể hiện
tính chọn lọc regio trong sự tấn công của nước đối với ion bromoni. Nước phải đến từ bên trong,
và nó tấn công phần cuối ít bị cản trở của ion bromoni.
H
H
O
H
N
Br
O
H
H
O
Br
H
H
H
H
O
HO
Br
H 2O
Sau khi bảo vệ nhóm OH, xử lý với bazơ đóng một vòng ba ghi nhớ để tạo ra
một phân tử căng thẳng đáng kể. Xeton tạo thành enolat và enolat tấn công alkyl
bromua nội phân tử để đóng vòng thứ ba. Enolate này ở đúng vị trí để
tấn công liên kết C – Br từ phía sau, chính xác là do sự gấp khúc của phân tử.
H
H
O
Br
RO
H
H
O
RO
Br
H
H
O
RO
t -BuOK
Tính chọn lọc bên trong / bên ngoài có thể cho phép phân biệt giữa hai chức năng tương tự khác
nhóm tional. Bộ lọc hai vòng hợp nhất bên dưới có thể thoạt nhìn khá đối xứng nhưng
quá trình thủy phân este để lại một trong hai este trong khi sản phẩm còn lại được chuyển thành axit.
H
H
CO 2 Et
CO 2 Et
H
H
CO 2 H
CO 2 Et
NaOH
H 2O
Chỉ có este bên ngoài - cùng phía với các hydro liên kết vòng - bị thủy phân. Trong
cơ chế thủy phân este, bước xác định tốc độ là sự tấn công của hydroxit
ion nên nhóm chức tăng kích thước ở bước xác định tốc độ. Điều này sẽ nhiều
đối với este ở bên ngoài dễ dàng hơn đối với este bên trong cuốn sách nửa mở.
EtO 2 C
H
O
OEt
EtO 2 C
H
O
OEt
OH
EtO 2 C
H
O
OH
H
H
H
xác định tỷ lệ
bươc
Nhanh
OH
Kết quả cuối cùng lại là nhóm lớn hơn trong hai nhóm ở bên trong! Có nhiều cách khác
để làm điều này quá. Nếu chúng ta alkyl hóa enolat của một lacton hai vòng, thì nhóm alkyl (màu đen) sẽ tiếp tục
■ N-Bromoacetamide, như NBS
(trang 836), chỉ cần cung cấp Br 2 trong
nồng độ thấp.
844
2069_Book.indb 844
12/12/2011 8:46:46 CH
Trang 145
bên ngoài như mong đợi. Nhưng điều gì sẽ xảy ra nếu chúng ta lặp lại quá trình alkyl hóa với một alkyl khác
nhóm? Enolat mới sẽ phẳng và tính chất lập thể của cacbon enolat sẽ bị mất.
Khi alkyl halogenua mới đi vào, nó sẽ tiếp cận từ bên ngoài (màu xanh lá cây) và đẩy
nhóm alkyl đã có vào bên trong.
O
H
H
O
O
H
H
O
R1
O
H
H
O
R1
Li
R2
Br
O
H
H
O
R1
R2
1. LDA
2. R 1 Br
alkyl hóa trên
mặt ngoài
1. LDA
2. R 2 Br
alkyl hóa trên
mặt ngoài
Nếu bạn muốn đảo ngược vị trí của hai nhóm, bạn chỉ cần thêm chúng vào
thứ tự ngược lại. Cho dù nhóm nào được thêm vào sẽ hoàn thiện bên trong đầu tiên; kết thúc khác trên
ở ngoài.
Phản ứng của cis-decalin
Bạn đã thấy trong Chương 16 rằng trong khitrans -decalin là cứng, cis -decalin có thể lật nhanh chóng giữa các
hai phù hợp với tất cả các ghế. Trong quá trình lật, tất cả các nhóm thế thay đổi cấu trúc của chúng. Các
nhóm thế R có trục trên vòng B trong cấu trúc đầu tiên củacis -decalin được hiển thị bên dưới nhưng bằng
nối tiếp trong thứ hai. Mối nối vòng Hs luôn luôn hướng trục trên một vành đai và xích đạo trên
khác. Hydro màu xanh lục nằm ở xích đạo trên vòng A và trục trên vòng B trong cấu trúc đầu tiên
và ngược lại trong lần thứ hai. Tất nhiên, họ làcis trong cả hai. Bởi vì R bị xích đạo,
cấu hình thứ hai được ưu tiên trong trường hợp này.
trans -decalin
H
H
H
H
H
H
R
R
vòng A
vòng A
vòng B
vòng B
1
12
2
3
3
4
4
5
5
6
6
cis -decalin
Một phản ứng tiêu chuẩn tạo ra các decalin được thay thế là sự phễu Robinson
(Chương 26). Một sản phẩm kênh Robinson có sẵn với số lượng là keto-enone được biết đến
đôi khi là xeton Wieland-Miescher và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp steroid. Các
nhóm keto không liên hợp có thể được bảo vệ hoặc giảm bớt mà không cần chạm vào nhóm ổn định hơn
enone liên hợp.
O
O
O
OH
O
O
O
HO
OH
Wieland – Miescher xeton
EtOH
H
NaBH 4
Nếu một trong hai sản phẩm này bị khử bằng hydro và chất xúc tác Pd (rượu đầu tiên là
được tạo thành tosylate), cis -decalin được hình thành bởi vì enone, mặc dù dẹt, là
đã được gấp lại ở một mức độ nào đó. Một bản vẽ cấu trúc của một trong hai phân tử cho thấy rằng
bề mặt trên có khả năng liên kết tốt hơn với bề mặt phẳng của chất xúc tác.
R
O
H
H
H
H
OT
O
OT
O
H
'bên trong' của một phần
phân tử gấp khúc
chất xúc tác
bề mặt
H2
Pd
O
O
O
O
O
O
H
H2
Pd
Sự tổng hợp của xeton này
có thể được tìm thấy trong Chương 26,
p. 638.
845
2069_Book.indb 845
12/12/2011 8:46:48 CH
Trang 146
Mỗi sản phẩm này cho thấy những phản ứng lập thể thú vị. Xetal có thể được
chuyển thành một anken bằng cách thêm Grignard và khử E1, và sau đó bị epoxit hóa.
Mọi thứ diễn ra từ bên ngoài như mong đợi, với kết quả là nhóm metyl là
buộc bên trong ở giai đoạn epoxy hóa.
O
O
O
H
O
O
H
OH
H
O
H
O
O
m -CPBA
H
MeMgI
H
O
m -CPBA
các cuộc tấn công từ
ở ngoài
Xử lý sản phẩm khác, keto-tosylate, với bazơ dẫn đến nội phân tử
alkyl hóa enolat — một chu trình hóa ở bên trong của phân tử gấp lại thực sự đóng một
vòng bốn ghi nhớ. Phản ứng có thể dễ dàng nhìn thấy trong các điều kiện phù hợp và sản phẩm có thể-
không dễ dàng được vẽ trong các sơ đồ thông thường.
OT
O
H
O
H
O
H
OT
căn cứ
Một phản ứng tương tự cũng xảy ra trên epoxit để tạo ra một cấu trúc lồng đẹp. Thời gian này
nó là một vòng năm ghi nhớ được hình thành, nhưng nguyên tắc giống nhau - phân tử đóng
trong màn hình đầu tiên khá dễ dàng. Các trung tâm tạo âm thanh nổi mới chỉ có thể được hình thành với sự kết hợp này
hình dung: không có đồng phân lập thể nào khác sẽ là một cấu trúc khả thi.
H
O
O
H
O
O
H
HO
O
căn cứ
● Tóm tắt các phản ứng chọn lọc lập thể xảy ra trên các vòng hợp nhất cis
1 Các phản ứng bên ngoài.
• Bổ sung nucleophin vào nhóm cacbonyl trong vòng.
• Phản ứng của enolat của cùng xeton với chất điện li: ankyl halogenua, aldol,
Michael bổ sung.
• cis-Bổ sung cho anken mạch vòng: hydro hóa, hydro hóa, epoxid hóa.
2 Phản ứng bên ngoài và sau đó là bên trong.
• Sự chuyển hóa Cộng vào anken mạch vòng: brom hóa, epoxy hóa, và mở epoxit.
3 Phản ứng bên trong.
• Hình thành liên kết trên (các) vòng.
Hợp chất xoắn
Các vòng xoắn gặp nhau ở một nguyên tử. Điều này có nghĩa là hai vòng là trực giao về
nguyên tử tứ diện là chung cho cả hai. Ngay cả các phiên bản trông đối xứng cũng không
pectedly chiral. Ví dụ, hợp chất trong lề không được chồng chất lên
hình ảnh phản chiếu, và tính đối xứng của nó tương tự như hình ảnh phản chiếu (xem Chương 14).
Những loại hợp chất này có thể trông khá khó tìm, nhưng một số hợp chất đơn giản được đọc-
ily thực hiện. Sự tạo vòng tuần hoàn của axit xeto này với axit polyphosphoric dẫn đến một diketone xoắn.
Các spiro hợp chất được hình thành bởi vì enol thay hơn được ưa thích trong dung dịch axit.
■ Chú ý vòng màu xanh lục
phải đi vào một chiếc thuyền
cấu hình để chu kỳ hóa thành
có khả năng. Điều này là không thuận lợi
nhưng vẫn tốt hơn bất kỳ
phản ứng liên phân tử.
O
O
O
O
846
2069_Book.indb 846
12/12/2011 8:46:50 CH
Trang 147
O
O
O
H 2O
OH
O
O
O
O
O
H
(đa âm
axit)
HO 2 C
Khó hơn nhiều để truyền thông tin lập thể từ vòng này sang vòng kia trong
các hợp chất xoắn vì tính trực giao của các vòng. Tuy nhiên, một số phản ứng là
có khả năng chọn lọc lập thể đáng ngạc nhiên — một trong số đó là sự giảm lượng diketone xoắn khuẩn mà chúng ta
được thực hiện một lúc trước. Điều trị bằng LiAlH4 tạo ra một chất đồng phân đối quang của diol xoắn khuẩn.
O
O
OH
HO
OH
OH
=
1,6- spiro [4,4] nonadiene
1. giải quyết
2. loại bỏ
LiAlH 4
Diol có thể được phân giải và được sử dụng để tạo ra spiro-diene rất đơn giản như một chất duy nhất-
iomer. Diene là chiral mặc dù nó không có trung tâm chiral vì nó không có mặt phẳng
của đối xứng.
Phản ứng với chất trung gian tuần hoàn hoặc trạng thái chuyển tiếp tuần
hoàn
Nhẫn rất tốt trong việc kiểm soát hóa học lập thể (như bạn đã thấy) nên nó rất đáng để giới thiệu-
đặt chúng ở những nơi chúng không thực sự cần thiết trong sản phẩm cuối cùng, chỉ đơn giản là để thưởng thức
các mức kiểm soát lập thể cao đó. Trong phần còn lại của chương này, chúng ta sẽ xem xét
sử dụng các vòng tạm thời trong kiểm soát lập thể: chúng có thể là các chất trung gian tuần hoàn trong một
con đường tổng hợp, hoặc các chất trung gian phản ứng tuần hoàn, hoặc thậm chí chỉ là các trạng thái chuyển tiếp tuần hoàn. Tất cả
hỗ trợ điều khiển âm thanh nổi tốt. Chúng tôi sẽ tập trung vào các ví dụ trong đó vòng tròn đảo ngược bình thường
tính lập thể để có thể có một số kết quả khác nhau.
Các nhóm chức liên kết chỉ có thể đạt đến một phía của phân tử
Con lừa tục ngữ chết đói trên cánh đồng với hai đống cỏ khô vì nó không thể
quyết định cái nào đi trước. Nếu con lừa đã bị buộc vào một cái cọc gần một đống thì nó
sẽ có thể đạt được đống đó một mình và nó có thể ăn một cách vui vẻ.
Nguyên tắc này có thể được áp dụng cho các phân tử. Nếu một nucleophile được tham gia vào nhóm thì đó là
tấn công bởi một chuỗi liên kết cộng hóa trị ngắn, nó có thể chỉ đến được một phía. Chúng ta có thể ảo tưởng-
Trình bày ý tưởng này bằng phản ứng bạn đã gặp trong Chương 24: phản ứng ion hóa iod. Để nhắc nhở bạn,
iốt hóa liên quan đến việc xử lý một axit không bão hòa không liên hợp với iốt trong dung dịch nước
ous NaHCO 3 . Sản phẩm là một iodolactone.
OH
O
R
O
Tôi
O
R
H
I 2,H2O
NaHCO 3
Phản ứng tuần hoàn là phản ứng cộng electrophin hai giai đoạn điển hình vào anken (Chương 19)
với sự tấn công của nucleophile ở đầu được thay thế nhiều hơn của ion iodonium trung gian.
Mở vòng là một S N 2 đặc hiệu lập thể và hóa học lập thể của anken sẽ được tái tạo
trong sản phẩm.
O
O
Tôi
Tôi
R
O
Tôi
O
O
O
Tôi
R
R
O
Tôi
O
R
H
I 2,H2O
=
■ Trong Chương 14, chúng tôi đã giải thích
rằng các mặt phẳng đối xứng, không phải
trung tâm chiral, là những thứ để
tìm kiếm khi quyết định xem
hoặc không phải là một hợp chất là chiral.
Iodolactonization được mô tả
trên P. 569.
PHẢN ỨNG VỚI CYCLIC INTERMEDIATES HOẶC TRẠNG THÁI CHUYỂN GIAO CYCLIC
847
2069_Book.indb 847
12/12/2011 8:46:52 PM
Trang 148
Axit bắt đầu chứa một anken E , tạo ra một ion iotoni chuyển hóa . Sự nghịch đảo xảy ra trong
sự tấn công của anion cacboxylat đối với ion iodoni và chúng tôi đã chứng minh điều này bằng cách đưa
nucleophile ở 180 ° so với nhóm rời, với cả hai liên kết trong mặt phẳng của tờ giấy.
Một chất đồng phân không đối quang duy nhất của iodolactone là kết quả của một phản ứng đặc hiệu với âm thanh nổi.
Mọi thứ lại trở nên thú vị hơn khi nguyên liệu ban đầu có tính chu kỳ. Iodolactoniza-
tion dưới đây chỉ cho một chất đồng phân đối quang.
CO 2 H
O
O
Tôi
I 2,H2O
NaHCO 3
Mối quan hệ giữa hai tâm lập thể trên anken cũ không phải là một vấn đề—
nghịch đảo trong quá trình mở của ion iodonium có nghĩa là I và O phảichuyển vị . Nhưng
trong quá trình chu kỳ hóa, axit cacboxylic chỉ có thể tấn công mặt gần nhất của
liên kết đôi — nói cách khác, cây cầu màu đen không có lựa chọn nào khác ngoài việc phải đượccis qua số sáu màu đỏ-
vòng ghi nhớ. Lý do cho điều này là, trong khi sự hình thành ion iodonium là thuận nghịch,
chỉ ion iotoni có nhóm I và CO 2 H chuyển tiếp cho nhau mới có thể tuần hoàn. Chia sẻ kết nối
nhóm CO 2 H nucleophin đối với anken quyết định tính chất lập thể của sản phẩm.
CO 2
CO 2
Tôi
Tôi
O
O
Tôi
O
O
sự hình thành ion iodonium có thể đảo ngược
chỉ có iodonium này
có thể đạp xe
Phản ứng này có thể được sử dụng để giải quyết một vấn đề chung trong quá trình tổng hợp steroid:
cấu trúc của một diketon với vòng 6,5 được truyềnchuyển tiếp và một nguyên tử cacbon bậc bốn ở vòng
giao lô. Một giải pháp cho vấn đề này là sử dụng lactone vừa được tạo ra.
Lactone tạo ra một dây buộc tạm thời tốt vì nó có thể bị thủy phân hoặc giảm để đứt
vòng ở liên kết C-O và bộc lộ các trung tâm tạo âm mới trên cấu trúc cũ. Trong này
trình tự vòng lacton kiểm soát tất cả các hóa học lập thể tiếp theo của phân tử trong hai
theo cách: nó cố định cấu trúc một cách cứng nhắc trong một dạng ghế — do đó buộc iodide phải
trục — và nó chặn một mặt của vòng. Từ lacton ở trên, một anken được giới thiệu bởi
Phản ứng E2 trên iotua. Phản ứng đặc hiệu lập thể này đòi hỏi một nguyên tử H chống quanh mặt phẳng để
nó phải lấy nguyên tử hydro hướng trục lân cận duy nhất có sẵn, được hiển thị bằng màu xanh lá cây. Các
Hydrogen màu nâu và màu da cam không phải là chất chống lại chu vi và dù sao cũng bị loại bỏ với màu nâu
một người sẽ tạo ra một anken đầu cầu.
H
O
O
Tôi
O
O
CO 2 H
I 2,H2O
căn cứ
NaHCO 3
O
O
Tôi
H
B
H
Anken tạo thành có mặt trên của nó bị chặn bởi cầu lacton nên xảy ra quá trình epoxy hóa
hoàn toàn từ mặt dưới.
O
O
O
O
O
m -CPBA
O
O
H
O
O
O
Ar
m -CPBA tấn công đáy
đối mặt — cách xa cây cầu
■ Chương 34 mô tả cách
làm cho sáu không bão hòa-
nguyên liệu ban đầu ghi nhớ.
O
O
Tôi
O
O
Tôi
=
cây cầu phải là hai trục
tôi cần phải
chuyển sang O
Tôi
H
R
steroid
mối nối vòng trans
A
B
C
D
Sự bất khả thi của
đầu cầu anken được đề cập
trong Chương 17.
848
2069_Book.indb 848
12/12/2011 8:46:55 CH
Trang 149
Bây giờ epoxit được mở bằng HBr. Chỉ sản phẩm mởxuyên trục quay mới có thể thực hiện được, vì vậy
ion bromua buộc phải tấn công từ mặt trên.
O
O
O
O
O
Br
HO
O
O
O
H
O
O
OH
Br
=
trans -diaxial
mở chuông
HBr
Br
Bạn có thấy các nhóm chức năng đang được thúc đẩy như thế nào? Quá trình này là
mở rộng thêm bằng cách loại bỏ thứ hai, sau khi bảo vệ, một lần nữa tìm kiếm
hiđro trục lân cận.
O
O
Br
HO
Tôi 3 SiCl
O
O
Br
Tôi 3 SiO
O
O
Tôi 3 SiO
O
O
HO
căn cứ
HCl
O
O
Tôi 3 SiO
Br
H
B
Nhóm silyl bảo vệ được loại bỏ trong axit, sẵn sàng cho phản ứng quan trọng tiếp theo: a
Michael bổ sung yêu cầu rượu phải được oxy hóa thành xeton. Allylic (hoặc benzylic) rượu-
hols có thể bị oxy hóa bởi mangan dioxide, và với ba nguyên tử bây giờ là tam giác, vòng
thậm chí còn bị san phẳng hơn nữa. Thuốc thử But-3-enyl Grignard được thêm vào với xúc tác Cu (I) để
đảm bảo rằng phép cộng liên hợp xảy ra. Phép cộng liên hợp thường cung cấp cho trục
như chúng ta đã thấy trước đó, và may mắn thay đây không phải là hướng bị chặn bởi cây cầu.
O
O
HO
O
O
O
BrMg
O
O
O
CuBr.SMe 2
MnO 2
O
O
O
R
Cu
trục
thêm vào
Cây cầu hiện đã hoàn thành công việc và được loại bỏ bằng cách khử kim loại kẽm. Phản ứng này
loại bỏ các nhóm để lại trên các nguyên tử bên cạnh các nhóm cacbonyl. Trong trường hợp này, nó là cacb trục
oxylate được thải ra ngoài bởi kẽm. Nhóm cacboxyl giải phóng được este hóa.
O
O
O
R
CO 2
ZnO
R
CO 2 Tôi
O
R
Zn
H
MeOH
Các giai đoạn cuối cùng được hiển thị bên dưới. Xeton được bảo vệ, và anken bị ôxy hóa thành xe-
nhóm bonyl bằng phương pháp ozonolysis (Chương 19). Diester có thể được quay vòng bằng ngưng tụ este Claisen-
ation (Chương 26). Các trung tâm tạo âm thanh nổi trong vòng không bị ảnh hưởng bởi bất kỳ
phản ứng vì vậy một mối nối vòngtrans phải là kết quả của phản ứng này. Sau khi thuỷ phân este, HCl
khử cacboxylat sản phẩm và loại bỏ nhóm bảo vệ.
CO 2 Tôi
O
HO
OH
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
O
O
O
O
MeO
H
CO 2 Tôi
1.
2. Ơ 3 , Tôi 2 S
3. [O]
MeO
MeOH
MeO
H
O
1. NaOH
2. HCl
■ Đây là loại epoxit
chúng tôi đã thảo luận trên p. 836: nó có
không có lựa chọn nào khác ngoài việc mở ra
sản phẩm trans diaxial.
■ Cái này có thể trông giống như một cái mới
phản ứng nhưng hãy nghĩ lại
Phản ứng Reformatsky (Chương
26, tr 631). Cả hai đều tạo thành kẽm
enolat từ cacbonyl
hợp chất với liền kề
rời nhóm.
PHẢN ỨNG VỚI CYCLIC INTERMEDIATES HOẶC TRẠNG THÁI CHUYỂN GIAO CYCLIC
849
2069_Book.indb 849
12/12/2011 8:47:01 CH
Trang 150
Nó không phải là dễ dàng để thiết lập mộttrans hợp nhất 5,6 hệ thống. Trong trình tự này, phân tử có hiệu quả
bị lừa để tạo ra mối nối vòngtrans bằng công việc được thực hiện với dây buộc lacton.
Các trạng thái chuyển tiếp tuần hoàn có thể đảo ngược tính chọn lọc lập thể bình thường
Sự hình thành một vòng trong một trung gian là một phương tiện để thực thi một hóa học lập thể nhất định —
ví dụ bạn đã thấy sử dụng lactone. Nhưng ngay cả sự hình thành thoáng qua của một vòng trong một chu kỳ
trạng thái chuyển tiếp có thể đủ để kiểm soát hóa học lập thể hiệu quả cao. Bạn sẽ thấy lông-
ví dụ nhiệt trong chương tiếp theo, nhưng ở đây chúng tôi chỉ trình bày một loại phản ứng với
tính chất: epoxidation.
Tất nhiên các phản ứng epoxy hóa tạo thành các vòng, và bạn đã thấy các ví dụ về quá trình epoxy hóa
với m -CPBA ngay cả trong chương này (trang 848) của các anken như xiclohexene. Chúng tôi đã chỉ ra trong
Chương 19 rằng quá trình oxy hóa epoxid là đặc trưng lập thể bởi vì cả hai liên kết C-O mới hình thành giống nhau
mặt của anken.
Nếu chúng ta chặn một mặt của vòng bằng nhóm thế — thậm chí một mặt khá nhỏ, chẳng hạn như axetat
nhóm — sự oxy hóa epoxid trở nên chọn lọc lập thể đối với mặtchống lại nhóm thế đã có ở đó.
OAc
OAc
O
axetat allylic
chống epoxit
RCO 3 H
H
O
O
O
H
O
O
R
‡
axit peroxy
ít bị cản trở
mặt nhẫn
Nhưng có một ngoại lệ quan trọng đối với quy tắc này, khi nhóm thế là một nhóm hydroxyl.
Khi một rượu allylic bị epoxy hóa, axit peroxyt tấn công mặt củasyn anken để
nhóm hydroxyl, ngay cả khi mặt đó đông hơn. Đối với xyclohexenol, tỷ lệsyn epoxit-
Ý tưởng để chống epoxit là 24: 1 với m -CPBA và nó tăng lên 50: 1 với CF 3 CO 3 H.
hydro màu cam
ủng hộ trái phiếu
tấn công
cùng khuôn mặt với OH
OH
OH
O
axetat allylic
chống epoxit
RCO 3 H
‡
H
O
O
H
hydro
liên kết
H
O
O
R
Lý do được thể hiện ở trạng thái chuyển tiếp: nhóm OH có thể liên kết hydro, thông qua
H của rượu thành axit peroxyt, ổn định trạng thái chuyển tiếp khi epoxi hóa
syn xảy ra . Liên kết hydro này có nghĩa là sự epoxy hóa axit peroxy của anken với
các nhóm hydroxyl liền kề nhanh hơn nhiều so với quá trình epoxy hóa của các anken đơn giản, ngay cả khi
không liên quan đến hóa học lập thể.
Axit peroxy hoạt động để epoxy hóa rượu allylicsyn thành nhóm OH, nhưng một thuốc thử khác
tốt hơn khi nhóm OH càng xa anken. 4-Hydroxycyclopentene, ví dụ,
có thể được chuyển đổi thành chất đồng phân không khử của epoxit. Nếu rượu được bảo vệ bằng
nhóm lớn chẳng hạn như TBDMS ( t -butyl -dimethylsilyl), nó trở thành một nhóm chặn đơn giản và
epoxit được hình thành trên mặt đối diện của anken. Tính chọn lọc là hợp lý (83:17)
cho rằng nhóm chặn là khá xa. Nhưng nếu nhóm OH hoàn toàn không bị chặn mà còn
tự do, và thuốc thử epoxy hóa là phức vanadi VO (acac) 2 kết hợp với
t -BuOOH, syn epoxit được hình thành thay thế. Thuốc thử nhóm vanadyl chelate và rượu,
và cung cấp nguyên tử oxy phản ứng đến cùng một mặt của anken như hình vẽ.
Xem tr. 430 cho cuộc thảo luận này.
850
2069_Book.indb 850
12/12/2011 8:47:03 CH
Trang 151
O
Si
Ảnh chế
O
Si
Ảnh chế
O
83:17 chống : syn
RCO 3 H
OH
OH
O
VO (acac) 2
t -BuOOH
O
V
O
t -BuO
O
> 95: 5 syn
Trong cả hai ví dụ về epoxy hóa, tính chọn lọc lập thể là do tính chất chu kỳ của transi-
trạng thái tion: thực tế là có một liên kết hydro hoặc liên kết O-kim loại 'cung cấp' thuốc thử cho
một mặt của anken. Một cách hiệu quả, chúng tôi đã chuyển từ cáchạt nucleophile được kết nối cuối cùng của
phần đến (tạm thời) thuốc thử kết dính . Đây là một khái niệm rất quan trọng và chúng tôi xem xét lại nó trong
chương tiếp theo: các trạng thái chuyển tiếp theo chu kỳ là chìa khóa để có được tính chọn lọc lập thể tốt trong phản ứng-
tions của hợp chất mạch hở.
Để tóm tắt. . .
Độ chọn lọc dị ứng trong các vòng thường tuân theo một số nguyên tắc đơn giản:
• Các vòng ba, bốn hoặc năm cạnh dẹt, đặc biệt là những vòng có hai hoặc nhiều hơn
cacbons tam giác trong vòng, thường bị tấn công từ mặt ít bị cản trở hơn.
• Vòng sáu cạnh dẹt có hai hoặc nhiều cacbon tam giác trong vòng (nghĩa là
vốn chưa phải là một chiếc ghế — vì vậy các vòng sáu cạnh với một nguyên tử C tam giác không
đếm ở đây) phản ứng theo cách mà sản phẩm trở thành một chiếc ghế thay thế theo trục.
• Các hợp chất mạch vòng phản ứng ở mặt ngoài.
• Phản ứng trên mặt bị cản trở nhiều hơn có thể được khuyến khích bởi: (1) các nucleophile có dây buộc
hoặc (2) các trạng thái chuyển tiếp theo chu kỳ (thuốc thử uốn nếp).
Độ chọn lọc trong các hợp chất không có vòng là khác nhau: nó ít được kiểm soát tốt hơn
bởi vì có nhiều cấu trúc hơn có sẵn cho phân tử. Nhưng ngay cả trong acyclic
các vòng hợp chất vẫn có thể quan trọng, và một số khả năng chống ăn mòn tốt nhất phát sinh khi
có một vòng được hình thành tạm thời ở trạng thái chuyển tiếp của phản ứng. Có hay không
các trạng thái chuyển tiếp theo chu kỳ, trong một số trường hợp, chúng tôi có triển vọng dự đoán tốt
đồng phân sẽ là sản phẩm phản ứng chính, hoặc giải thích cho tính không lọc nếu chúng ta đã
biết điều này. Đó là chủ đề của chương tiếp theo.
VO (acac) 2
Vanadyl (acac) 2 là một hình vuông
hình chóp phức có hai mol-
cules của enolate của 'acac'
(acetyl axeton, pentan-
2,4-dione) và vanadyl
(V = O) dication. Nó có thể dễ dàng
chấp nhận một phối tử khác để tạo thành
một phức chất bát diện vì vậy có
có nhiều chỗ cho rượu
để thêm và cho t-BuOOH vào
thay thế một trong những 'acac'
phối tử để tạo ra một số phức tạp
với các thành phần thiết yếu cho
phản ứng ở đây.
■ Một phản ứng khác trong đó một
rượu allylic là vô cùng
hiệu quả trong việc cung cấp thuốc thử
thông qua một trạng thái chuyển tiếp tuần hoàn là
phản ứng cyclopropanation
được gọi là Simmons – Smith
phản ứng, mô tả trên p. 1017.
đọc thêm
Oxford Primers của AJ Kirby, Hiệu ứng điện tử âm thanh nổi , OUP, Oxford,
1996, và M. Grossel, Alicyclic Chemistry , OUP, Oxford, 1997 là
liên quan, thích hợp. Văn bản toàn diện nhất là EL Eliel và SH Wilen,
Hóa lập thể của các hợp chất hữu cơ , Wiley Interscience, New York,
Năm 1994.
Tác phẩm trang nhã của Jeffrey Aubé, mô tả hình thức chọn lọc-
lượng piperidin được thay thế bằng cách kiểm soát cấu trúc của chúng, là
ở Angew. Chèm. Int. Ed. 2011, 50 , 2734.

851
ĐỌC THÊM
2069_Book.indb 851
12/12/2011 8:47:05 PM
Trang 152
Nhìn phía sau
Bạn đã có hai chương liên tiếp về hóa học lập thể: đây là chương thứ ba, và đã đến lúc
chúng tôi tập hợp một số ý tưởng từ trước đó trong cuốn sách. Mục đích trước hết là chúng tôi giúp bạn nắm được một số
các khái niệm chung quan trọng và thứ hai là giới thiệu một số nguyên tắc liên quan đến
phản ứng lập thể trong hệ thống mạch hở. Nhưng, trước tiên, một số sửa đổi.
Chúng tôi đã giới thiệu về hóa học lập thể của các cấu trúc trong Chương 14. Chúng tôi đã nói với bạn về hai
các loại đồng phân lập thể.
● Đồng phân đối quang và đồng phân không đối quang
• Đồng phân đối quang — đồng phân lập thể là hình ảnh phản chiếu của nhau.
• Đồng phân không đối quang — đồng phân lập thể không phải là hình ảnh phản chiếu của nhau.
Trong chương này, chúng ta sẽ nói về cách tạo ra các hợp chất dưới dạngđồng phân đôi đơn lẻ .
Việc tạo ra các đối thủ đơn lẻ được xử lý trong Chương 41. Chương 32 cũng là về việc tạo ra các đối tượng độc thân
đồng phân không đồng phân và chúng tôi hy vọng rằng, sau khi đọc chương đó, bạn đã quen với suy nghĩ của âm thanh nổi-
về mặt hóa học. Chúng ta sẽ gặp hai cách khác nhau để tạo ra các chất đồng phân không khử đơn lẻ.
● Các phản
ứng tạo ra đồng phân không khử đơn lẻ
• Phản ứng đặc hiệu lập thể — phản ứng trong đó cơ chế có nghĩa là hóa học lập thể
của nguyên liệu ban đầu xác định tính chất lập thể của sản phẩm và không có
sự lựa chọn liên quan.
• Phản ứng chọn lọc lập thể — phản ứng trong đó một đồng phân lập thể của sản phẩm được hình thành
chủ yếu là do phản ứng có sự lựa chọn của các con đường và một con đường là
thuận lợi hơn cái khác.
Kết nối
Xây dựng trên
• Tấn công hạt nhân vào nhóm C = O
ch6
• cấu ch16
• Kiểm soát hóa học lập thể anken ch27
• Stereoelectronics ch31
• Hóa lập thể trong vòng ch32
Đến lúc
• Cách tạo ra các đồng phân không khử đơn lẻ
từ đồng phân hình học
• Cách dự đoán và giải thích phản ứng của
hợp chất cacbonyl bất đối
• Sự chelate hóa các ion kim loại có thể thay đổi như thế nào
tính lập thể
• Cách dự đoán và giải thích các phản ứng
của anken bất đối
• Phản ứng aldol chọn lọc lập thể
• Sử dụng các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên để
tạo ra các chất đối quang đơn lẻ
Mong chờ
• Hóa học hữu cơ của sự sốngch42
• Hóa học hữu cơ ngày nay ch43
33
2069_Book.indb 852
12/12/2011 8:47:11 PM
Độ chọn lọc
Trang 153
Các thuật ngữ này đã được giới thiệu trong Chương 17 liên quan đến các phản ứng loại bỏ, và
nhiều phản ứng mà chúng tôi đề cập sẽ quen thuộc từ các chương trước (đặc biệt là các Chương
15 - 19, 25 và 26). Một cách hiểu sai lầm phổ biến là âm thanh nổi cụ thể chỉ có nghĩa là rất
chọn lọc lập thể. Nó không - hai thuật ngữ mô tả các thuộc tính khá khác nhau của âm thanh nổi-
hóa học của một phản ứng. Với mục đích tạo ra một chất đồng phân không khử độc nhất, bạn có thể nghĩ
phản ứng lập thể cụ thể như là những phản ứng đơn giản trao đổi các dạng khác nhau của
'tiền tệ' (hình học liên kết đôi và hóa học lập thể tương đối ba chiều, cho kỳ thi-
ple) trong khi các phản ứng lập thể tạo ra giá trị lập thể mới bổ sung.
Tạo ra các đồng phân không khử đơn bằng cách sử dụng các phản ứng đặc hiệu lập thể của các anken
Bản chất của định nghĩa chúng tôi vừa nêu dễ hiểu hơn nhiều với một số
các ví dụ. Đây là hai.
• Phản ứng S N 2 là phản ứng lập thể cụ thể: chúng tiến hành nghịch đảo sao cho
hóa lập thể của nguyên liệu ban đầu xác định hóa học lập thể tuyệt đối của
sản phẩm.
OT
H
H
AcO
Bu 4 N AcO
DMF
S
R
H
TsO
OAc
H
Bu 4 N AcO
DMF
R
S
• Phản ứng E2 đặc hiệu âm thanh nổi: chúng tiến hành thông qua quá trình chuyển đổi chống quanh mặt phẳng
trạng thái, với hóa học lập thể tương đối của nguyên liệu ban đầu xác định
hình học của sản phẩm.
Ph
Ph
Tôi
Br
Tôi
Ph
Ph
H
Z
NaOH
Ph
Ph
H
Br
Tôi
Ph
Tôi
Ph
E
NaOH
Cả hai ví dụ này đều thú vị vì chúng cho thấy cách thức, một khi chúng ta có một số âm thanh nổi-
hóa học trong phân tử, chúng ta có thể thay đổi các nhóm chức nhưng vẫn giữ nguyên tính chất lập thể—
đây là bản chất của một phản ứng đặc hiệu nổi. Trong ví dụ thứ hai, chúng tôi thay đổi bromua
thành một liên kết đôi, nhưng chúng tôi giữ nguyên hóa học lập thể (hoặc 'thông tin hóa học lập thể') bởi vì
dạng hình học của liên kết đôi cho chúng ta biết chúng ta đã bắt đầu với bromua nào.
Đây là một nơi tốt để bắt đầu nếu chúng ta muốn tạo ra các chất đồng phân không khử đơn lẻ vì chúng ta có thể
đảo ngược loại phản ứng này: thay vì tạo ra một dạng hình học duy nhất của anken từ một dias-
đồng phân tereoisomer, chúng tôi tạo ra một đồng phân đôi đơn từ một dạng hình học đơn của liên kết đôi. Đây là
một ví dụ về điều này— một lần nữa, bạn đã gặp (Chương 19). Electrophilic bổ sung của
brom đối với anken là đặc trưng lập thể và dẫn đếnchống cộng qua một liên kết đôi. Vì vậy, nếu chúng ta
muốn phản dibromide chúng ta chọn bắt đầu bằng liên kết đôitrans ; nếu chúng ta muốn syn
dibromide chúng tôi bắt đầu với liên kết đôicis . Hình dạng của vật liệu ban đầu xác định-
khai thác hóa học lập thể tương đối của sản phẩm.
H
Tôi
Tôi
H
Tôi
Tôi
Br
Br
H
Tôi
Tôi HBr
Br
chống dibromide
Br 2
Tôi
Tôi
H
H
Tôi
Tôi
Br
Br
Tôi
Tôi
Br
Br
Tôi
Tôi
H HBr
Br
xoay về
trái phiếu trung tâm
syn
dibromide
Br 2
Iodolactonization có cơ chế tương tự; lưu ý rằng trong hai ví dụ này geome-
thử của liên kết đôi trong nguyên liệu ban đầu xác định hóa học lập thể tương đối cao-
sáng màu đen trong sản phẩm.
Điều này được thảo luận trong Chương
15, tr. 344.
Điều này được thảo luận trong Chương
17, tr. 395.
âm thanh nổi cụ thể chống bổ sung cho
anken
Chương 27 mô tả
các phương pháp có sẵn để kiểm soát
dạng hình học của liên kết đôi.
NHÌN PHÍA SAU
853
2069_Book.indb 853
12/12/2011 8:47:22 CH
Trang 154
O
O
H
O
O
Tôi
O
O
Tôi
E
O
O
H
O
O
Tôi
Tôi
O
O
OAc
OAc
OAc
O
O
OAc
Tôi
quay
Tôi và O syn
Z
trong khoảng
liên kết
I and O anti
Để có sự biến đổi anken cụ thể theo âm thanh nổi, hãy chọn dạng hình học phù hợp của nền tảng bắt đầu-
erial để có được đúng chất đồng phân không khử của sản phẩm. Đừng cố gắng tuân theo bất kỳ 'quy tắc' nào về điều này—
chỉ hoạt động thông qua cơ chế.
Bây giờ cho một số ví dụ với epoxit. Epoxit rất quan trọng vì chúng có thể
được hình thành đặc hiệu từ anken: ankencis cho epoxit cis (hoặc syn ) và anken chuyển hóa
cho trans (hoặc chống ) epoxit.
Ph
Ph
Ph
Ph
O
m -CPBA
Z
cis
Ph
Ph
Ph
Ph
O
m -CPBA
E
Dịch
Epoxit cũng phản ứng lập thể đặc hiệu vì phản ứng mở vòng là phản ứng SN 2.
Một đồng phân không nhanh của epoxit tạo ra một sản phẩm đồng phân không nhanh.
O
OH
Tôi 2 N
Tôi 2 NH
m -CPBA
Leukotrienes là các phân tử quan trọng điều chỉnh sinh học tế bào và mô. Leukotriene C4
(LTC 4 ) là một chất đồng phân đối quang đơn có mối quan hệ nhóm chứcanti 1,2 S, O. Trong bản chất,
Đồng phân đồng phân đơn này được tạo ra bởi một lỗ mở epoxit: vì phần mở đầu là SN 2 nên epoxit-
Ide phải bắt đầu từanti và, thực tế, tiền chất epoxit là một leukotriene khác, LTA 4 .
CO 2 H
O
SR
CO 2 H
OH
SR
leukotriene A 4
âm thanh nổi cụ thể
Đảo ngược S N 2
leukotriene C 4
trans epoxit
chống lại
Khi Corey tạo ra những hợp chất này vào đầu những năm 1980, anh ấy cần phải đảm bảo rằng
hóa lập thể tương đối của LTC4 sẽ được kiểm soát một cách chính xác, và để làm được điều này, anh ta phải thực hiện
một epoxit chuyển hóa . Ngắt kết nối LTA 4 đã dẫn trở lại một epoxit đơn giản hơn.
CO 2 R
O
OHC
CO 2 R
O
O
HO
FGI
leukotriene A 4
epoxit đơn giản hơn
Các xuyên rượu allylic cần thiết để làm cho hợp chất này đã được thực hiện bằng một trong những phương pháp
chúng tôi đã giới thiệu trong Chương 27: khử rượu alkynyl bằng LiAlH4 . Đây là toàn bộ hệ thống-
luận điểm: alkyl hóa một este enolat bằng prenyl bromua tạo ra một este mới, chính là
biến thành một chất alkyl hóa bằng cách khử và tosyl hóa. Alkyne được giới thiệu là
dẫn xuất liti với rượu được bảo vệ dưới dạng THP acetal. Thủy phân axetal bằng
■ Còn hai nữa
trung tâm âm thanh nổi trong
ví dụ thứ hai ở đây và,
mặc dù chúng không ảnh hưởng đến
hóa học lập thể tương đối được hiển thị
màu đen, chúng ảnh hưởng như thế nào
hai thứ âm thanh nổi mới đó
trung tâm liên quan đến hai
đã có mặt trong
nguyên liệu ban đầu. Chúng tôi thảo luận
như thế nào ở phần sau của chương.
Sự hình thành và phản ứng của
epoxit được mô tả trong Chương
19, tr. 429 và Chương 15, tr. 351.
Leukotrienes
Leukotrienes là chất chuyển hóa của
axit arachidonic liên quan đến ưu-
taglandin và thromboxanes.
Chúng được tạo ra trong tự nhiên (và
thường trong phòng thí nghiệm) bởi
sự oxi hóa các anken. Lá thư
(ví dụ A) cung cấp cho struc-
ture và số chỉ số dưới
số lượng anken. họ đang
không ổn định và kiểm soát cục bộ
các hiện tượng sinh lý như
làm đông máu và
viêm nhiễm.
CHƯƠNG 33 DIASTEREOSELECTIVITY
854
2069_Book.indb 854
12/12/2011 8:47:25 CH
Trang 155
axit nước tạo ra hydroxy-alkyne cần thiết để khử thành liên kết đôiE , đó là
sau đó bị epoxit hóa.
t -BuO
O
Br
t -BuO
O
TsO
THPO
THPO
H +,H2O
R
HO
LiAlH 4
R
HO
R
HO
O
1. LDA
1. LiAlH 4
2. TsCl
1. BuLi
2. ROT
epoxid hóa
(xem Chương 41)
2.
Phản ứng chọn lọc
Đối với hầu hết phần còn lại của chương, chúng ta sẽ thảo luận về các phản ứng lập thể. Bạn đã có
đã gặp một số ví dụ và chúng tôi bắt đầu với bản tóm tắt các phương pháp quan trọng nhất.
• Phản ứng E1 là phản ứng chọn lọc lập thể: chúng chủ yếu tạo thành anken bền hơn.
• Cuộc tấn công nucleophin vào xeton vòng sáu ghi nhớ là chọn lọc lập thể: nhỏ
nucleophile tấn công theo trục và những con lớn tấn công bằng nhau.
Ph
OH
Ph
H 2 SO 4
N
Tôi
Tôi
O
N
Tôi
Tôi
OH
Ph
PhLi
• Alkyl hóa của enolat mạch vòng là chọn lọc lập thể, với phản ứng xảy ra trên
mặt ít bị cản trở (vòng bốn hoặc năm cạnh) hoặc thông qua đòn tấn công theo trục (sáu vòng
Nhẫn).
O
O
H
Ph
O
OLi
O
O
H
Ph
O
O
Tôi
Ph
Ph
LDA
hoặc là
Tôi
• Quá trình oxy hóa anken mạch vòng là chọn lọc lập thể, với phản ứng xảy ra ở mức độ ít hơn
mặt bị cản trở, hoặc được hướng bởi liên kết hydro với một nhóm hydroxyl.
OH
OH
O
OAc
OAc
O
RCO 3 H
RCO 3 H
■ Nhận xét về bản vẽ cấu trúc của các chất đồng phân không khử đơn lẻ
Trong hai phản ứng ở trên, nguyên liệu ban đầu raxemic tạo ra sản phẩm raxemic dưới dạng đồng phân đồng phân đôi đơn lẻ. Nó rất dễ
dàng
để vẽ một hợp chất raxemic chỉ với một tâm lập thể — chúng tôi chỉ tránh hiển thị hóa học lập thể. Nhưng trong
sản phẩm chúng ta phải thể hiện hóa học lập thể tương đối vì chúng ta cần chỉ ra chất đồng phân diastereoisomer nào được tạo thành. Ở đó
không có cách nào để làm điều này ngoại trừ việc tự ý chọn một đồng phân đối ảnh và vẽ nó. Nếu có nguy cơ nhầm lẫn,
đôi khi chúng ta có thể viết '(±)' trong cấu trúc.
Trên thực tế, epoxit là
được tạo ra như một đối tượng duy nhất bằng cách sử dụng
quá trình oxy hóa không sắc nét,
chúng tôi sẽ mô tả trong Chương 41.
Chương 17, tr. 391 và
Chương 32, trang 833 và 850.
NHÌN PHÍA SAU
855
2069_Book.indb 855
12/12/2011 8:47:27 CH
Trang 156
OH
O
OH
OH
O
RCO 3 H
hợp chất này
là chủng tộc
chúng tôi có thể chọn để chỉ ra
cái này với ký hiệu (±)
do đó cái này
cũng phải như vậy
nói cách khác là một
số lượng bằng nhau của
cũng được sản xuất
không có âm thanh nổi-
hóa học
được hiển thị
Sẽ đơn giản hơn nếu nguyên liệu ban đầu là một đồng phân đối quang đơn lẻ vì sản phẩm có thể là một đồng phân đối quang đơn lẻ và
một
đồng phân diastereoisomer. Chúng tôi khai triển hậu quả của điều này ở cuối chương, trên trang. 871.
Tính đạo đức
Hãy xem xét lại các phản ứng trong chương cho đến nay — đặc biệt là những phản ứng mang lại
đồng phân không đối quang (chứ không phải đồng phân đối quang đơn lẻ hoặc đồng phân hình học), nói cách khác, những
không có tính chọn lọc. Tất cả đều liên quan đến việc tạo ra một trung tâm lập thể tứ diện mới
ở một cacbon phẳng và tam giác. Điều này dẫn chúng tôi đến định nghĩa mới đầu tiên của chúng tôi. Xe tam giác-
Các bons không phải là trung tâm nổi (hoặc chiral) nhưng có thể được tạo thành chúng được gọi làprochiral .
N
Tôi
Tôi
O
N
Tôi
Tôi
OH
Ph
prochiral
trung tâm âm thanh nổi mới
PhLi
O
OLi
O
O
Tôi
Ph
Ph
prochiral
Tôi
Ở phần đầu của Chương 15, chúng tôi đã giới thiệu hóa học lập thể bằng cách suy nghĩ về phản ứng-
tions của hai loại hợp chất cacbonyl. Chúng được hiển thị lại ở đây: cái đầu tiên có prochiral
nhóm cacbonyl. Mặt khác, thứ hai không mang tính chất prochiral vì không có trung tâm tạo âm thanh nổi
được tạo ra khi hợp chất phản ứng.
O
H
Ph
H
Ph
HO CN
CN
prochiral
O
HO CN
CN
không có đạo đức
không có trung tâm âm thanh nổi mới
Một nguyên tử cacbon tứ diện cũng có thể là nguyên tử - nếu nó mang hai nhóm giống hệt nhau (và
không phải là trung tâm chiral) nhưng việc thay thế một trong số chúng dẫn đến trung tâm chiral mới, sau đó chiếc xe-
bon chen.
COO
H 3N
HH
COO
H 3N
D
H
thay thế một
nhóm
prochiral
COOH
HOOC
H
Tôi
CO 2 Et
HOOC
H
Tôi
thay thế một
nhóm
prochiral
Glycine là axit amin α phổ biến duy nhất không có trung tâm bất đối, nhưng thay thế một trong các
hai proton trên cacbon trung tâm với đơteri tạo ra một: cacbon CH 2 là prochi-
ral. Tương tự, việc chuyển đổi một dẫn xuất malonate thành monoester của nó tạo ra một trung tâm chiral nơi
không có: trung tâm C là prochiral. Bây giờ, cái này có rung chuông nào không? Nó sẽ nhắc nhở bạn
rất nhiều định nghĩa trong Chương 31 vềđồng vị và dị vị liên quan đến
với phổ NMR. Thay thế một trong hai nhóm dị ứng bằng một nhóm khác dẫn đến một
của hai chất đối quang; thay thế một trong hai nhóm đồng vị bằng một nhóm khác dẫn đến
Enantiotopic và
proton và nhóm không đồng vị
được thảo luận trong Chương 31,
p. 820.
856
2069_Book.indb 856
12/12/2011 8:47:28 PM
Trang 157
một trong hai chất đồng phân không đối quang. Các nhóm dị vị khác nhau về mặt hóa học; enantiotopic
các nhóm giống hệt nhau về mặt hóa học.
Chính xác những điều tương tự cũng đúng đối với các mặt của nhóm cacbonyl prochiral hoặc liên kết đôi.
Nếu phản ứng trên một trong hai mặt của nhóm prochiral tạo ra một trong hai chất đối quang, thì
khuôn mặt là dị ứng; nếu phản ứng tạo ra một trong hai đồng phân không khử, các mặt là
diastereotopic. Bây giờ chúng ta sẽ áp dụng tư duy này cho một vài phản ứng đầu tiên trong chương này: chúng
được hiển thị lại bên dưới. Hai ví dụ ở hàng trên cùng có liên kết prochiral C = C hoặc C = O
với các mặt đồng vị: chọn mặt nào của liên kết đôi hoặc nhóm cacbonyl để phản ứng
về số lượng để lựa chọn chất đồng phân không đối quang để tạo thành. Trong ví dụ thứ ba, các khuôn mặt của
nhóm cacbonyl prochiral là đối tượng: chọn mặt nào để tấn công số lượng để chọn-
tạo thành chất đồng phân đối quang nào. Trong ví dụ thứ tư, hai mặt của C = O làđồng hình :
một sản phẩm giống hệt nhau được tạo thành bất kỳ mặt nào bị tấn công.
N
Tôi
Tôi
O
N
Tôi
Tôi
OH
Ph
màu xanh lá
cacbonyl có
diastereotopic
những khuôn mặt
PhLi
O
OLi
O
O
Tôi
Ph
Ph
đôi xanh
trái phiếu có
diastereotopic
Tôi
O
H
Ph
H
Ph
HO CN
CN
cam cacbonyl có
khuôn mặt dị ứng
O
HO CN
CN
cacbonyl nâu có
khuôn mặt đồng tính
Biết được điều này sẽ tạo ra một số ánh sáng mới cho chương cuối cùng. Hầu như không có ngoại lệ, mọi
phản ứng chọn lọc lập thể có liên kết đôi (thường là C = C, đôi khi C = O) với
mặt đồng vị. Các mặt đồng vị được phân biệt bằng cản trở, hoặc
bởi một nhóm liên kết hydro gần đó, và do đó có thể phản ứng khác nhau với
thuốc thử.
OAc
OAc
O
RCO 3 H
OAc
khuôn mặt đồng vị
RCO 3 H phản ứng
trên khuôn mặt này
OH
OH
O
RCO 3 H
OH
khuôn mặt đồng vị
RCO 3 H phản ứng
trên khuôn mặt này
Sử dụng hệ thống kiểu R / S để đặt tên cho các nhóm và khuôn mặt thân tộc
Cũng giống như các trung tâm tạo âm thanh nổi có thể được mô tả là R hoặc S, nên có thể gán nhãn cho các nhóm dị ứng đối tượng ở pro-
các nguyên tử cacbon tứ diện không đối xứng hoặc các mặt đồng vị của các nguyên tử cacbon tam diện prochiral. Cơ sở của hệ thống là
hệ thống R, S thông thường cho các trung tâm âm thanh nổi, nhưng pro-R và pro-S được sử dụng cho các nhóm và Re và Si cho các khuôn mặt.
Pro-R và pro-S có thể được gán cho một cặp nhóm đồng vị đơn giản bằng cách sử dụng các quy tắc thông thường để gán R hoặc S cho
trung tâm
được tạo ra nếu nhóm được đề cập đến được nâng nhân tạo lên mức ưu tiên cao hơn nhóm song sinh đồng vị của nó. Chúng tôi sẽ sử
dụng G để thay thế H là
chúng tôi đã làm trong Chương 31: chỉ cần giả sử rằng G có mức độ ưu tiên cao hơn ngay lập tức so với H. Phương pháp này được minh
họa cho glycine.
COO
H 3N
H
H
COO
H 3N
G
H
thay thế
màu xanh lá cây H
trung tâm mới là S
vì vậy proton xanh là pro-S
1
2
3
4
làm cho điểm G cao hơn
ưu tiên hơn H
COO
H 3N
H
H
COO
H 3N
H
G
thay thế
cam H
1
2
3
4
trung tâm mới là R
vì vậy proton màu cam là pro-R
làm cho điểm G cao hơn
ưu tiên hơn H
QUYỀN LỰC
857
2069_Book.indb 857
12/12/2011 8:47:30 PM
Trang 158
Các mặt của nguyên tử cacbon trigonal prochiral được gán Re và Si bằng cách xem cacbon từ mặt đó và đếm
giảm các nhóm ở mức độ ưu tiên 1–3. Đếm vòng sang phải (theo chiều kim đồng hồ) nghĩa là mặt Re; đếm vòng đến
trái (ngược chiều kim đồng hồ) có nghĩa là Si. Hãy nhớ lời khuyên của chúng tôi từ Chương 14: nghĩ đến việc bẻ lái theo hướng
trong các số: ô tô đi bên phải hay bên trái?
Giống như R và S, các thuật ngữ lập thể này chỉ đơn thuần là nhãn: chúng không có tác dụng gì về mặt hóa học.
H
Ph
O
H
Ph
O
H
Ph
O
khuôn mặt dị ứng
của benzaldehyde
1
2
3
ngược chiều kim đồng hồ
theo chiều kim đồng hồ
Tái mặt
Mặt si
quan sát từ
bên này
quan sát từ
bên này
1
2
3
Cũng giống như các tín hiệu đồng vị trong phổ NMR, các mặt đồng vị không đồng vị luôn khác nhau-
về nguyên tắc, nhưng đôi khi không phải như vậy trong thực tế. Phản ứng đầu tiên của Chương 32 là
trong trường hợp ở điểm: nhóm C = O này có hai mặt đồng vị, do quay tự do về
các liên kết đơn, trung bình ra về cùng một phản ứng, vì vậy chúng tôi không thể mong đợi bất kỳ
mức độ không chọn lọc.
Tôi
O
H
Tôi H
HỒ H
phản ứng trên cả hai
NaBH 4
O
Tôi
t -Bu
Tôi
H
diastereotopic
miễn phí
Vòng xoay
Chúng tôi đặt Chương 32 đầu tiên bởi vì cấu trúc trong các vòng được xác định rõ, và 'tính trung bình' này
hiệu lực được tổ chức ở vịnh. Chúng tôi sắp phát hành nó một lần nữa, nhưng chúng tôi sẽ chỉ cho bạn cách nó có thể được thuần hóa
mang lại hiệu quả tốt đến bất ngờ.
Bổ sung vào nhóm cacbonyl có thể không chọn lọc
thậm chí không có nhẫn
Điều gì sẽ xảy ra nếu chúng ta đưa trung tâm tạo âm thanh nổi gần với nhóm cacbonyl hơn so với
ví dụ cuối cùng? Bạn có thể mong đợi nó có ảnh hưởng lớn hơn đến nhóm cacbonyl
các phản ứng. Và nó có. Đây là một ví dụ.
Tôi
Ph
Tôi
Ph
Tôi
Ph
O
H
HO
OH
H
+
sản xuất tại
tỷ lệ 3: 1
chất đồng phân hóa học chính
Tôi và OH anti
chất đồng phân nhỏ
Tôi và OH syn
LiAlH 4
Một trong hai sản phẩm đồng phân không đối quang nhiều gấp ba lần so với
khác, và chất đồng phân không khử mùi chính ( chống ) là chất mà nucleophile đã thêm vào
mặt trước của nhóm cacbonyl như được vẽ ở đây. Chúng ta có thể tạo ra hai đồng phân diastereo giống nhau này
bằng cách thêm một kim loại vào một anđehit. Ví dụ, thuốc thử Grignard này cho ba
gấp nhiều lần chất đồng phân khử syn so với chất đồng phân khử diastereois. Sản phẩm chính có
đã thay đổi, nhưng sản phẩm vẫn phát sinh do tấn công vào mặt trước của cacbonyl như hình minh họa.
Tôi
Ph
Tôi
Ph
Tôi
Ph
H
O
H
HO
OH
H
+
sản xuất tại
tỷ lệ 1: 3
chất đồng phân nhỏ
Tôi và OH anti
Tôi và OH syn
EtMgBr
■ Trong Chương 32, chúng tôi đã trình bày
đồng tính và dị ứng đồng hình đó
proton giống hệt nhau bởi NMR.
Tương tự như vậy các khuôn mặt đồng hình hoặc
các nhóm luôn luôn về mặt hóa học
giống hệt nhau. Khuôn mặt dị hình là
cũng giống hệt nhau về mặt hóa học
với điều kiện là tất cả các thuốc thử trong
phản ứng được đề cập là
achiral hoặc racemic. Trong chương 41
chúng tôi sẽ xem xét điều gì sẽ xảy ra
đối mặt với người ngoài hành tinh khi
thuốc thử tinh khiết đối lưu
được sử dụng.
■ Chúng tôi đã đặt tên cho chuyên ngành
diastereoisomer chống vì
hai nhóm thế (Tôi và
OH) nằm trên các cạnh đối diện của
chuỗi như đã vẽ. Không có
định nghĩa chính thức của anti và syn:
chúng chỉ nên được sử dụng trong
kết hợp với một cấu trúc
đang vẽ.
858
2069_Book.indb 858
12/12/2011 8:47:31 CH
Trang 159
Vẽ đồng phân không đối quang của các phân tử mạch hở
Ba cấu trúc dưới đây đều cho thấy cùng một chất đồng phân không khử mùi (sản phẩm chính từ phản ứng cuối cùng), nhưng ở ba
các quy định khác nhau (chúng tôi chỉ xoay quanh một liên kết để có được từ cái này sang cái khác).
Tôi
Ph
H
OH
Tôi
Ph
HỒ H
Tôi
Ph
OH
H
Tôi và OH syn
quan điểm thay thế của chính
đồng phân diastereoisomer, cho thấy Et
đã thêm từ mặt trước
xoay tay phải
một nửa phân tử
về mối quan hệ này
góc nhìn thứ ba của cùng một
chất đồng phân hóa học
Cái nào tốt nhất? Một hướng dẫn tốt, mà chúng tôi đã đề xuất trong Chương 14, là đặt đường zíc-zắc chuỗi carbon dài nhất
khắp trang trong mặt phẳng của tờ giấy và cho phép tất cả các nhóm thế nhỏ hơn mở rộng bên trên hoặc bên dưới chuỗi đó.
Cấu trúc đầu tiên ở đây được vẽ như vậy. Nhưng đây chỉ là một hướng dẫn, và cấu trúc thứ hai ở đây có nhiều thông tin hơn một chút
liên quan đến phản ứng bởi vì, khi nó được vẽ như thế này, bạn có thể thấy rõ ràng từ hướng nào nhóm etyl
đã tấn công cacbonyl. Lời khuyên của chúng tôi là trước hết bạn nên rút ra kết quả của bất kỳ phản ứng nào trong
cùng cấu trúc với nguyên liệu ban đầu để đảm bảo bạn không mắc sai lầm, và sau đó xoay quanh một liên kết duy nhất để
đặt chuỗi dài nhất trong mặt phẳng của tờ giấy.
Nếu bạn vẫn gặp vấn đề trong việc vận dụng cấu trúc về mặt tinh thần — ví dụ: nếu bạn cảm thấy khó tìm ra liệu
các nhóm thế không nằm trong mặt phẳng phải ở phía trước hoặc phía sau trang — xây dựng một số mô hình.
Hai phản ứng này không gần như không chọn lọc như hầu hết các phản ứng của chu trình
các hợp chất bạn đã gặp trong chương trước. Nhưng bây giờ chúng ta cần giải thích lý do tại sao chúng lại khác nhau-
chọn lọc ở tất cả, với khả năng quay tự do trong một phân tử mạch hở. Chìa khóa, cùng với
acyclic như với các phân tử tuần hoàn, là cấu trúc .
Cấu trúc của một aldehyde bất đối
Cấu tạo của anđehit trong vùng biên sẽ như thế nào? Sử dụng các nguyên tắc mà chúng tôi đưa ra-
được xếp trong Chương 16, chúng ta có thể mong đợi nó sẽ không bị xáo trộn, không có các tương tác làm lu mờ, và cũng
với các nhóm thế càng xa nhau càng tốt. Phép chiếu Newman của một
trong số các bộ chuyển đổi có thể có có thể trông giống như bộ định nghĩa được hiển thị trong lề. Không có nhật thực-
tương tác ing, và nhóm phenyl lớn được tổ chức một cách thỏa đáng ở xa O và
Nguyên tử H của anđehit.
Bằng cách xoay về liên kết trung tâm của aldehyde (liên kết được biểu diễn bằng một vòng tròn trong
Phép chiếu Newman) chúng tôi có thể đề xuất một loạt các phương pháp phù hợp có thể có. Miễn là chúng tôi chuyển đến
Các bước 60 °, không có bước nào trong số chúng sẽ có bất kỳ tương tác làm lu mờ nào. Bộ đầy đủ sáu bộ định hình là
hiển thị ở đây. Hãy nhìn chúng một lúc và để ý xem chúng khác nhau như thế nào.
O
H
Ph
Tôi
H
O
H
Tôi
H
Ph
O
H
H
Ph
Tôi
O
H
Tôi
Ph
H
O
H
Ph
H
Tôi
O
H
H
Tôi
Ph
nhóm lớn nhất,
Ph, là xa nhất
từ O và H
nhóm lớn nhất,
Ph, là xa nhất
từ O và H
Chỉ có hai trong số chúng, được đóng hộp màu cam, đặt nhóm Ph lớn vuông góc với cacbonyl
nhóm. Do đó, những quy định hộp màu vàng này là những thiết bị định hình năng lượng thấp nhất và, để
mục đích của cuộc thảo luận sau đó, họ là những người duy nhất có phản ứng mà chúng ta cần
xem xét.
Chúng tôi sẽ tập trung vào
phần đầu tiên của chương 16: nếu bạn
đã không đọc nó gần đây, bây giờ có thể
là thời điểm tốt để làm mới
ký ức.
Tôi
Ph
H
O
O
H
Ph
Tôi
H
Phép chiếu Newman của một
cấu hình có thể
nhóm lớn nhất,
Ph, là xa nhất
từ O và H
không bị lu mờ
tương tác
CÁC BỔ SUNG CHO NHÓM CARBONYL CÓ THỂ ĐƯỢC CHỌN LỰA CHỌN NGAY KHI KHÔNG CÓ NHẪN
859
2069_Book.indb 859
12/12/2011 8:47:33 CH
Trang 160
● Cácquy định về năng lượng thấp nhất của hợp chất cacbonyl
Các quy định quan trọng nhất của hợp chất cacbonyl có tâm lập thể tiếp giáp với
nhóm cacbonyl là những nhóm đặt nhóm lớn nhất vuông góc với nhóm cacbonyl.
M
L
R
O
O
R
L
M
S
O
R
L
S
M
S
các quy định quan trọng nhất là
L = nhóm lớn, ví dụ như Ph
M = nhóm cỡ vừa, ví dụ: Tôi
S = nhóm nhỏ, ví dụ H
và
Sản phẩm chính phát sinh từ chất tuân thủ phản ứng mạnh nhất
Bây giờ chúng tôi đã quyết định đâu là những tuân thủ quan trọng, làm thế nào để chúng tôi biết được
cung cấp cho sản phẩm? Chúng tôi cần phải quyết định cái nào làphản ứng mạnh nhất. Tất cả những gì chúng ta cần làm là ghi nhớ-
ber rằng bất kỳ nucleophile nào tấn công nhóm cacbonyl sẽ làm như vậy từ Bürgi- Dunitz
góc — khoảng 107 ° so với liên kết C = O. Cuộc tấn công có thể từ một trong hai phía của C = O, và
các sơ đồ sau đây cho thấy các quỹ đạo có thể được xếp chồng lên hai cấu trúc mà chúng tôi
đã chọn, ở trạng thái cân bằng với nhau.
O
H
Ph
Tôi
H
O
H
Ph
H
Tôi
Nu
Nu
Nu
Nu
Bürgi – Dunitz
góc: 107 °
đóng
với tôi
đóng
đến Ph
đóng
đến Ph
không bị cản trở
tiếp cận
ba con đường bay màu nâu bị cản trở bởi Ph hoặc Tôi
con đường bay màu đen là tốt nhất
Không phải tất cả bốn 'đường bay' có thể có đối với nucleophile đều thuận lợi như nhau. Đối với ba
được thể hiện bằng màu nâu, nucleophile đi qua nhóm thế khác trong vòng 30 ° hoặc lâu hơn. Nhưng, đối với
một màu đen, không có nhóm thay thế nào gần đó ngoại trừ H để cản trở cuộc tấn công:
tion ở bên trái là phản ứng mạnh nhất, và nó phản ứng để tạo ra chất đồng phân diastereoisomer được hiển thị bên dưới.
O
H
Ph
Tôi
H
Nu
Ph
Tôi
H
Nu
OH
H
Ph
Nu
Tôi
OH
tiếp cận
xoay để xem từ hướng này
vẽ lại
● Để tránh mắc lỗi, chúng tôi khuyên bạn nên:
• đầu tiên vẽ sản phẩm theo hình dạng tương tự như cấu trúc của nguyên liệu ban đầu
• sau đó vẽ lại để đặt chuỗi dài nhất trong mặt phẳng của tờ giấy.
Ở đây, điều này chỉ có nghĩa là vẽ chế độ xem từ trên cùng của phép chiếu Newman — không có
cần phải xoay bất kỳ trái phiếu nào trong trường hợp này.
Với Nu = Et, chúng tôi có sản phẩm phù hợp và quan trọng hơn, chúng tôi có thể chắc chắn rằng nó dành cho
lý do đúng: mô hình này về cách một nucleophile tấn công một hợp chất cacbonyl, được gọi là
Mô hình Felkin – Anh , được hỗ trợ bởi các tính toán lý thuyết và nhiều thử nghiệm
các kết quả. Lưu ý rằng chúng ta không phải quyết định đâu là năng lượng thấp hơn của hai hình dạng-
tions: điều này là không cần thiết vì cuộc tấn công màu đen sẽ xảy ra ngay cả khi người tuân thủ trên
còn lại là một trong những phụ trong hỗn hợp.
Chúng tôi đã giới thiệu ý tưởng rằng
tấn công vào một nhóm C = O theo sau
quỹ đạo này trong Chương 6
(tr. 127).
Đây là một ví dụ về
Nguyên tắc Curtin – Hammett ,
mà nói rằng nó là họ hàng
năng lượng của các trạng thái chuyển tiếp
kiểm soát tính chọn lọc, không phải
năng lượng tương đối của sự khởi đầu
nguyên vật liệu. Nó thực sự nhiều hơn một
nhắc nhở đừng mắc lỗi
hơn một nguyên tắc.
Quy tắc của Cram
Bạn có thể nghe thấy 'Quy tắc của Cram' được sử dụng
để giải thích kết quả của phản ứng-
tions liên quan đến cuộc tấn công vào chiral
hợp chất cacbonyl. Cram là
người đầu tiên nhận ra rằng những
phản ứng có thể được dự đoán, nhưng
bây giờ chúng ta biết tại sao những
pound phản ứng trong một dự đoán
đường. Chúng tôi sẽ không mô tả Cram's
quy tắc bởi vì, mặc dù nó thường
dự đoán đúng sản phẩm, trong
trường hợp này nó làm như vậy cho
lý do sai lầm. Giải thích và
tư duy logic rõ ràng hơn
quan trọng hơn các quy tắc, và bạn
phải có khả năng giải thích và
dự đoán phản ứng của chiral
andehit và xeton bằng cách sử dụng
Người mẫu Felkin – Anh.
860
2069_Book.indb 860
12/12/2011 8:47:34 PM
Trang 161
Lý do tương tự giải thích cho độ không chọn lọc của sự khử trên p. 858: đầu tiên chúng tôi
cần phải vẽ hai cấu tử quan trọng của xeton; những người có nhóm lớn
(Ph) vuông góc với nhóm C = O.
O
Et
Ph
Tôi
H
O
Et
Ph
H
Tôi
Nu
tiếp cận
Bây giờ chọn góc tấn công ít bị cản trở nhất và vẽ hình chiếu Newman về
sản phẩm. Cuối cùng, vẽ lại phép chiếu Newman như một cấu trúc bình thường, tốt nhất là với
chuỗi dài nhất trong mặt phẳng của tờ giấy.
O
Et
Ph
Tôi
H
H 3 Al
Ph
Tôi
H
H
OH
Et
Ph
H
Tôi
OH
H
Ph
Et
Tôi
OH
Et
tiếp cận
vẽ lại
vẽ lại, xoay về liên kết trung tâm để
đặt chuỗi dài nhất trong mặt phẳng giấy
Tác dụng của các nguyên tử có độ âm điện
Một trong những chất chống ung thư mạnh nhất được biết đến là dolastatin, được phân lập từ thỏ biển
Dolabella. Dolastatin chứa một axit amin bất thường, với ba trung tâm tạo âm thanh nổi, và
các nhà hóa học ở Đức đã khai thác điều khiển Felkin- Anh rất hiệu quả để làm cho nó từ
axit amin isoleucine phổ biến hơn nhiều. Đây là chuỗi các phản ứng.
CO 2 H
NH 2
Tôi
CHO
NBn 2
Tôi
NBn 2
Tôi
OH
CO 2 Tôi
OMe
OLi
isoleucine
1. BnBr
2. LiAlH 4
3. oxy hóa
phiên bản được bảo vệ của bất thường
axit amin được tìm thấy trong dolastatin
Bước quan trọng là phản ứng aldol của enolat metyl axetat với amin được bảo vệ
anđehit. Để hợp lý hóa tính chọn lọc lập thể, trước tiên chúng ta cần rút ra hai điều quan trọng nhất
đồng dạng của anđehit này với nhóm lớn vuông góc với C = O. Rắc rối là,
chúng ta chọn cái nào là 'lớn': nhóm NBn 2 hay nhóm ankyl phân nhánh? Kể từ khi chúng tôi biết
chất đồng phân diastereoisomer nào được tạo ra, chúng ta có thể làm việc ngược lại để tìm ra rằng nó phải là NBn2
nhóm nằm vuông góc với C = O ở trạng thái chuyển tiếp theo phản ứng, và không phải là ankyl. Chúng ta có thể
vẽ cấu trúc tốt nhất mà không cần lo lắng về các lựa chọn thay thế.
NBn 2
Tôi
OH
CO 2 Tôi
O
H
Bn 2 N
H
OLi
OMe
Bn 2 N
H
H
HO
CO 2 Tôi
cuộc tấn công không bị cản trở cùng với H
vẽ lại, xoay trái phiếu để đặt
chuỗi dài nhất trong mặt phẳng của giấy
Bây giờ hãy nhìn vào độ không chọn lọc của phản ứng: nó lớn hơn nhiều so với tỷ lệ 3: 1 mà chúng ta đã thấy
trước — giống 20: 1 hơn. Điều này thực sự cho thấy rằng có một yếu tố khác đang hoạt động ở đây, và
yếu tố nữa là nguyên tử N có độ âm điện.
Các nhóm cacbonyl làm tăng khả năng phản ứng của các nhóm rời liền kề đối với tiểu nucleophilic
sự nghiêm trọng của một số cấp độ lớn. Đây là một hiệu ứng mà chúng tôi đã lưu ý trong Chương 15, trong đó
chúng tôi đã chỉ ra rằng xeton dưới đây phản ứng theo cơ chế SN 2 nhanh gấp 5000 lần metyl
chính clorua. Chúng tôi giải thích hiệu ứng này bằng cách nói rằng π * của C = O và σ * của C - Cl
chồng lên nhau để tạo thành LUMO mới, năng lượng thấp hơn (và do đó phản ứng mạnh hơn). Những gì chúng tôi đã không
Mô hình Felkin – Anh tương tác
để giảm xeton
■ Khi bạn thấy một sự chọn lọc
được cho là 'lớn hơn'
một cái gì đó nó có nghĩa là
chất đồng phân khác là
không thể phát hiện được và ở đây 96: 4 là
giới hạn phát hiện bởi
phương pháp được sử dụng — có thể là NMR.
■ Hãy thử cho mình alkyl
vuông góc với C = O: bạn sẽ
nhận nhầm chất đồng phân diastereoisomer.
Điều này được thảo luận trên p. 341 trong số
Chương 15.
861
2069_Book.indb 861
12/12/2011 8:47:36 CH
Trang 162
sau đó lưu ý, bởi vì nó không liên quan, là sự chồng chéo này chỉ có thể xảy ra khi liên kết C- Cl
vuông góc với liên kết C = O, vì chỉ khi đó các obitan π* và σ * mới thẳng hàng
một cách chính xác.
O
Cl
Ph
Ph
π * trong số
C = O trái phiếu
σ * trong số
Liên kết C – Cl
hai LUMO
LUMO phân tử mới
phối hợp
π*+σ*
O
Cl
tấn công nucleophilic
dễ dàng xảy ra ở đây
O
LUMO phân tử mới -
năng lượng thấp hơn; phản ứng mạnh hơn
π*+σ*
về năng lượng:
π * trong số
các
C=O
liên kết
σ * trong tổng số
các
C–X
liên kết
Nu
Cl
Điều tương tự cũng xảy ra ngay cả với các nguyên tử X có độ âm điện không rời nhóm
phản ứng S N 2 (ví dụ, X = OR, NR 2 , SR, v.v.). Các obitan π * và σ * cộng lại với nhau thành
hình thành một obitan phân tử mới, năng lượng thấp hơn, dễ bị tấn công nucleophin hơn. Nhưng, nếu X
không phải là một nhóm rời khỏi, cuộc tấn công vào quỹ đạo này sẽ không dẫn đến thay thế nucleophilic nhưng trong
ngoài nhóm cacbonyl. Một lần nữa, hiệu ứng này sẽ chỉ hoạt động khi C- X và C = O
liên kết vuông góc với nhau để các obitan sắp xếp chính xác.
O
X
X là một điện
nhóm tiêu cực
nhưng không phải là một
rời khỏi nhóm
(HOẶC, NR 2 , SR, v.v.)
Nu
O
X
Nu
π * trong số
C = O trái phiếu
σ * trong số
Liên kết C – X
hai LUMO
LUMO phân tử mới
phối hợp
π*+σ*
tấn công nucleophilic
dễ dàng xảy ra ở đây
bổ sung vào C = O
O
X
O
X
Điều này có ý nghĩa gì đối với tính chọn lọc lập thể? Các dạng của hợp chất cacbonyl bất đối
đặt nguyên tử âm điện vuông góc với liên kết C = O sẽ phản ứng mạnh hơn—
kích thước không quan trọng. Vì vậy, trong ví dụ axit amin dolastatin, sự phù hợp với NBn2
vuông góc với C = O là phương án duy nhất chúng ta cần xem xét.
● Sử dụng mô hình Felkin – Anh
Để dự đoán hoặc giải thích tính chọn lọc lập thể của các phản ứng của một nhóm cacbonyl với một
trung tâm âm thanh nổi, sử dụng mô hình Felkin – Anh. Nếu bạn nhìn vào ví dụ tiếp theo, ngay dưới đây
, bạn có thể làm theo chính xác chuỗi các bước mà chúng tôi khuyên bạn nên thực hiện:
• Vẽ các dự báo của Newman về sự phù hợp của nguyên liệu ban đầu đặt một lượng lớn
nhóm hoặc một nhóm âm điện vuông góc với C = O.
• Cho phép nucleophile tấn công theo quỹ đạo ít bị cản trở nhất, có tính đến
Góc Bürgi – Dunitz.
• Vẽ một hình chiếu Newman về sản phẩm phát sinh từ cuộc tấn công theo cách này.
• Cẩn thận làm phẳng hình chiếu Newman trên trang để tạo ra cấu trúc bình thường,
tốt nhất là với chuỗi nguyên tử C dài nhất trong mặt phẳng của trang. Kiểm tra xem bạn có
thực hiện đúng bước cuối cùng này: rất dễ mắc lỗi ở đây. Sử dụng một mô hình nếu
cần thiết hoặc thực hiện 'làm phẳng' trong hai giai đoạn — trước tiên hãy xem phép chiếu Newman từ
trên hoặc dưới và rút ra điều đó; sau đó xoay một số phân tử về liên kết nếu cần
để đưa chuỗi dài vào mặt phẳng của trang.
Chelation có thể đảo ngược tính chọn lọc lập thể
Ph
SMe
O
Li R 3 BH
Ph
SMe
OH
862
2069_Book.indb 862
12/12/2011 8:47:38 CH
Trang 163
Bây giờ bạn có thể giải thích kết quả của phản ứng này mà không cần nhiều
khó khăn. Lưu huỳnh là nguyên tử có độ âm điện, do đó, sự phù hợp mà chúng ta cần xem xét là
hai sau đây. Cuộc tấn công không bị cản trở vào lần thứ hai cho thấy chất đồng phân diastereoisomer.
Ph
Et
SMe
OH
MeS
Et
H
H
HO
Ph
O
Ph
MeS
Et
H
O
Ph
SMe
H
Et
BR 3
H
tiếp cận
vẽ lại
Nhưng, từ những gì chúng tôi đã nói với bạn cho đến nay, phản ứng tiếp theo sẽ đưa ra một vấn đề: chang-
ăn kim loại từ liti sang kẽm đã làm đảo ngược tính chọn lọc lập thể. Sử dụng Felkin đơn giản-
Anh model không còn hoạt động nữa: nó đưa ra câu trả lời sai.
Ph
SMe
O
Zn (BH 4 ) 2
Ph
SMe
OH
Lý do là kẽm có thể chelate lưu huỳnh và nhóm cacbonyl. Chelation là người điều phối-
hai dị nguyên tử mang các cặp đơn lẻ với cùng một nguyên tử kim loại, và ở đây nó làm thay đổi
cấu tạo của nguyên liệu ban đầu. Không còn phản ứng mạnh nhất hoặc phổ biến nhất
cấu tạo đặt nguyên tử S độ âm điện vuông góc với C = O; thay vào đó nó thích S hơn
nằm càng gần oxy cacbonyl càng tốt để Zn có thể làm cầu nối giữa S và O, như sau:
O
Ph
MeS
Ph
H
O
Ph
Ph
MeS
H
Zn 2+
Ph
MeS
H
H
OH
Ph
Ph
Ph
SMe
OH
xoay để cho phép
chelation
không có
chelation
với chelation, tấn công ở đây
vẽ lại
H 3BH
Khi có thể tạo chelation, đây là cấu trúc cần xem xét — cấu trúc với cacbonyl
O và nguyên tử chelating khác gần như làm lu mờ nhau. Nó là nơi đông dân cư nhất vì
nó được ổn định bởi quá trình chelation, và nó cũng là phản ứng mạnh nhất, vì kim loại có tính axit Lewis
nguyên tử làm tăng khả năng phản ứng của nhóm cacbonyl. Tấn công vẫn ít bị cản trở hơn
con đường, nhưng điều này bây giờ dẫn đến mặt khác của nhóm cacbonyl, và
kết quả bị đảo ngược.
Hai điều cần thiết để thải sắt xảy ra:
• một dị nguyên tử với các cặp đơn lẻ có sẵn để phối hợp với kim loại
• một ion kim loại thích phối hợp với nhiều hơn một dị nguyên tử cùng một lúc — đây là những
chủ yếu là các ion mang điện tích cao hơn, như trong bảng.
Đây là một ví dụ khác về sự đảo ngược trong tính chọn lọc có thể được giải thích bằng cách sử dụng
Felkin - Anh mô hình hóa với Na + và một mô hình hóa học với Mg 2+ .
O
Ph
OMe
OH
Ph
OMe
Nu
Nu
Ph
OMe
HO
73%
27%
NaBH 4 (Nu = H)
1%
99%
Tôi 2 Mg (Nu = Tôi)
Không chỉ kiểm soát chelation đảo ngược stereoselectivity, nó mang lại một cao hơn nhiềumức độ của
tính lập thể. Tính chỉnh thể trong các bổ sung có kiểm soát chelation cho các nhóm C = O là điển hình
ically> 95: 5. Nhưng điều này rất phù hợp với những ý tưởng mà chúng tôi đã trình bày ở cuối chương trước:
tính lập thể có khả năng cao nếu có sự tham gia của trạng thái chuyển tiếp theo chu kỳ. Chelation liên quan đến
Một tấm chelate (từ tiếng Hy Lạp có nghĩa là
'vuốt') là một kết hợp phối hợp-
pound với một nguyên tử kim loại
liên kết với một phân tử hữu cơ
ở hai hoặc nhiều nguyên tử.
Mô hình tương tác để chelation-
giảm xeton có kiểm soát
Kim loại thường
tham gia vào, liên quan tới
chelation
Kim loại không
thường liên quan
trong chelation
Li + thường xuyên
Na +
Mg 2+
K+
Zn 2+
Cu 2+
Ti 4+
Ce 3+
Mn 2+
Mô hình tương tác để chelation-
bổ sung organo-Mg có kiểm soát
863
2069_Book.indb 863
12/12/2011 8:47:40 CH
Trang 164
chỉ là một trạng thái chuyển tiếp như vậy, vì vậy không có gì ngạc nhiên khi nó cho phép chúng ta đạt được các cấp độ cao hơn nhiều
kiểm soát hơn so với mô hình Felkin - Anh thông thường.
Chelation, tỷ lệ và độ chọn lọc lập thể
Mối tương quan giữa tốc độ bổ sung với độ chọn lọc không khử được chứng minh trong một loạt các thí nghiệm liên quan đến
phản ứng Me 2 Mg với α-hydroxy-xeton được bảo vệ. Vì nhóm bảo vệ được thay đổi từ metyl ete thành tri-
metylsilyl ete và sau đó thông qua một loạt các ete silyl ngày càng cồng kềnh, cả tốc độ phản ứng và dia-
tính lập thể giảm. Với các nhóm bảo vệ nhỏ, phản ứng diễn ra thông qua quá trình chuyển đổi chelated
trạng thái — tính chọn lọc cho thấy điều này — và tốc độ nhanh hơn do tác dụng kích hoạt của magiê có tính axit Lewis
ion. Nhưng với các nhóm bảo vệ lớn hơn, sự che lấp của Mg2+ giữa hai nguyên tử oxy bị thất vọng: tỷ lệ giảm xuống
và tính chọn lọc trở nên cao hơn những gì mong đợi từ mô hình Felkin – Anh.
Tôi
Ph
O
HOẶC LÀ
Tôi
Ph
HOẶC LÀ
OH
Tôi
Tôi
Ph
HOẶC LÀ
OH
Tôi
O
Ph
Tôi
RO
H
O
Ph
RO
Tôi
H
Nu
Mg
Nu
THF, –70 ° C
+
sản phẩm chính của
kiểm soát chelation
sản phẩm chính của không
chelation (Felkin-Anh)
điều khiển
tiếp cận
tiếp cận
Mg chelate
nếu R nhỏ
RO vuông góc nếu
R lớn
Tôi 2 Mg
R
Tỉ lệ
Tỷ lệ tương đối
Tôi
> 99: 1
1000
SiMe 3
99: 1
100
SiEt 3
96: 4
số 8
SiMe 2 t-Bu
88:12
2,5
SiPh 2 t-Bu
63:37
0,82
Si (i-Pr) 3
42:58
0,45
● Chelation:
• có thể thay đổi chiều hướng của tính không chọn lọc
• dẫn đến mức độ không chọn lọc cao
• làm tăng tốc độ của phản ứng cộng.
Chelation có thể xảy ra thông qua các vòng sáu cũng như năm ghi nhớ và giảm
xeton dưới đây là một ví dụ tuyệt vời về sự đảo ngược của tính không chọn lọc được quan sát thấy khi tạo chelat
Các ion Ce 3+ được thêm vào quá trình khử natri borohydrid thông thường. Các sản phẩm quan trọng
để tạo ra các đồng phân hình học đơn lẻ của anken trong một biến đổi của phản ứng Wittig.
Cũng lưu ý rằng tốc độ thay đổi: với Ce3+ , phản ứng có thể được thực hiện ở –78 ° C.
O
R'
R
P
H
O
R'
P
R
H
Nu
Nu
OH
R
Ph 2 PO
O
Ph 2 PO
R
OH
Ph 2 PO
R
O
Ph
Ph
O
Ce 3+
Ph
Ph
NaBH 4
MeOH, 20 ° C
NaBH 4 , CeCl 3
EtOH, –78 ° C
kiểm soát chelation
Kiểm soát Felkin – Anh (không thải sắt)
sáu ghi nhớ
chelated
trạng thái chuyển tiếp
lớn, điện
Ph 2 PO âm
vuông góc với C = O
Đây là giảm Luche,
được đề cập trong Chương 23, tr. 536.
864
2069_Book.indb 864
12/12/2011 8:47:42 CH
Trang 165
● Tấn công α chiral cacbonyl hợp chất: tóm tắt
Lưu đồ tóm tắt những gì bạn nên xem xét khi cần dự đoán hoặc giải thích
kết quả hóa lập thể của cuộc tấn công nucleophilic vào hợp chất cacbonyl bất đối.
O
R
Z
X
Y
có dị vật không
ở trung tâm chiral?
sử dụng mô hình Felkin – Anh:
xem xét phản ứng trên
sự phù hợp với
nhóm lớn nhất
vuông góc với C = O
có một ion kim loại không
có khả năng thải sắt
với dị nguyên tử?
sử dụng mô hình Felkin – Anh:
sự phù hợp với
âm điện nhất
nguyên tử vuông góc với
C=O
sử dụng mô hình chelation:
cấu tạo với
C = O và dị nguyên tử
giữ gần trong không gian
Đúng
Đúng
Không
Không
Phản ứng chọn lọc của anken mạch hở
Trước đó trong chương, chúng ta đã thảo luận về cách tạo ra các chất đồng phân không khử đơn bằng cách phân lập âm thanh nổi
bổ sung cho các liên kết đôi của hình học cố định. Nhưng nếu anken cũng chứa một trung tâm bất đối
cũng sẽ có một khía cạnh chọn lọc lập thể đối với các phản ứng của nó: các mặt của nó sẽ không đồng vị, và
sẽ có hai kết quả có thể xảy ra ngay cả khi phản ứng hoàn toàn đặc hiệu nổi. Đây là một
ví dụ trong đó phản ứng là một epoxy hóa.
SiMe 2 Ph
SiMe 2 Ph
SiMe 2 Ph
O
O
SiMe 2 Ph
SiMe 2 Ph
+
m -CPBA
chất đồng phân không thấm nước này phát sinh
khỏi sự tấn công của người khác
mặt dị ứng
m -CPBA
phát sinh từ cuộc tấn công vào
một chất đồng vị
khuôn mặt
epoxidation là âm thanh nổi cụ thể:
cả hai epoxit đều giữ lạicis
hình học của anken ban đầu
epoxy hóa là chọn lọc lập thể:
> 95% sản phẩm là chất đồng phân không khử mùi này
m -CPBA
tấn công từ phía sau
tấn công từ phía trước
Mô hình Houk
Để giải thích các phản ứng của các anken bất đối như thế này, chúng ta cần đánh giá xem tuân theo
rất quan trọng và hãy cân nhắc xem chúng sẽ phản ứng như thế nào, giống như chúng ta đã làm đối với xe chiral-
hợp chất bonyl. Phần lớn công việc về sự phù hợp anken được thực hiện bởi KN Houk
bằng cách sử dụng các mô hình máy tính lý thuyết, và chúng tôi sẽ tóm tắt các kết luận quan trọng nhất-
sions của những nghiên cứu này. Các nghiên cứu lý thuyết đã xem xét hai anken mô hình, được hiển thị trong
lợi nhuận.
Các tính toán phát hiện ra rằng các phù hợp năng lượng thấp trong mỗi trường hợp là những điều kiện trong đó
một nhóm thế làm lu mờ liên kết đôi. Đối với anken mô hình đơn giản1 , chất có năng lượng thấp nhất
sự hình thành là sự hình thành có proton trong mặt phẳng của anken. Một nguồn năng lượng thấp khác-
sự hình thành — chỉ cao hơn 3,1 kJ mol -1 — có một trong các nhóm metyl làm lu mờ
liên kết, vì vậy khi chúng ta bắt đầu xem xét các phản ứng của loại anken này, chúng ta sẽ phải
sider cả hai quy định.
Tôi
Tôi
Tôi
Tôi
Tôi
anken mô hình 1
mô hình anken 2
KN Houk làm việc tại
Đại học California ở Los
Angeles. Anh ấy đã đưa ra lời giải thích-
các quốc gia cho một số âm thanh nổi-
kết quả hóa học bằng cách sử dụng
các phương pháp tính toán mạnh mẽ.
PHẢN ỨNG TÍCH CỰC CỦA ALKENES ACYCLIC
865
2069_Book.indb 865
12/12/2011 8:47:43 CH
Trang 166
Tôi
Tôi
H
Tôi
Tôi
H
H
H
Tôi
Tôi
H
H
H
H
Anken mô hình 1 có hai cấu trúc năng lượng thấp
năng lượng thấp nhất: H nguyệt thực
mặt phẳng của liên kết đôi
năng lượng cao hơn một chút: Tôi
làm lu mờ mặt phẳng của liên kết đôi
Tôi
Tôi
H
Tôi
Tôi
Tôi
H
H
Tôi
Tôi
H
Tôi
H
H
Tôi
Anken mô hình 2 chỉ có một cấu trúc năng lượng thấp
chỉ người tuân thủ quan trọng:
H làm lu mờ liên kết đôi
cấu tạo năng lượng cao
do tương tác giữa tôi và tôi
Đối với anken mô hình 2 , với nhóm thế cis , cấu trúc dễ dự đoán hơn và
chỉ có chất phù hợp năng lượng thấp mới là chất có hydro làm lu mờ liên kết đôi. Có
không có chỗ cho một nhóm metyl để làm lu mờ liên kết đôi bởi vì nếu nó làm vậy nó sẽ đến quá gần
vào nhóm thế cis ở đầu kia của liên kết đôi.
Thông điệp từ các phép tính là:
• Cấu trúc năng lượng thấp nhất của một anken bất đối sẽ có H làm lu mờ nhân đôi
liên kết.
• Nếu có một nhóm thế cis trên anken, thì điều này sẽ là quan trọng duy nhất
sự hình thành; nếu không có nhóm thế cis , các quy định khác có thể quan trọng
quá.
Bây giờ chúng ta có thể áp dụng mô hình lý thuyết vào một số ví dụ thực tế.
Sự epoxy hóa chọn lọc lập thể
Chúng tôi bắt đầu phần này với một epoxy hóa không chọn lọc của một anken. Anken là cái này
một, và nó có một nhóm thế cis ở trung tâm tạo âm thanh nổi. Do đó, chúng ta có thể mong đợi nó có
một cấu trúc quan trọng, với H làm lu mờ liên kết đôi. Khi thuốc thử—m -CPBA
ở đây — tấn công cấu trúc này, nó sẽ tiếp cận mặt ít bị cản trở hơn, và kết quả là
cho xem.
Tôi
SiMe 2 Ph
Tôi
H
Si
Tôi
Tôi
H
H
Tôi
Tôi
Ph
H
Si
Tôi
Tôi
H
H
Tôi
Tôi
Ph
O
SiMe 2 Ph
O
cis- thế anken
chỉ người tuân thủ quan trọng
có H làm lu mờ liên kết đôi
m -CPBA tấn công
khuôn mặt ít bị cản trở
khuôn mặt này bị cản trở bởi
nhóm SiMe 2 Ph lớn
vẽ lại
> 95% một chất đồng phân không khử mùi
Nếu không có nhóm thế cis , độ chọn lọc thấp hơn nhiều.
SiMe 2 Ph
SiMe 2 Ph
SiMe 2 Ph
O
O
+
m -CPBA
61:39 tỷ lệ đồng phân không khử mùi
m -CPBA vẫn tấn công mặt ít bị cản trở của anken, nhưng không có nhóm thếcis ở đó
là hai cấu trúc năng lượng thấp: một với H làm lu mờ liên kết đôi, và một với Me
làm lu mờ. Mỗi loại cho một kết quả hóa lập thể khác nhau, giải thích cho tính chọn lọc lập thể thấp của
các phản ứng.
■ Hiệu ứng này — việc kiểm soát
hình thành bởi một cis
nhóm thế — được gọi là
căng thẳng allylic hoặc A 1,3 căng thẳng
bởi vì các nhóm liên quan là
trên cacbon 1 và 3 của một allylic
hệ thống.
Mô hình tương tác cho
quá trình oxy hóa epoxid được kiểm soát bởi allylic
sự căng thẳng, quá tải
866
2069_Book.indb 866
12/12/2011 8:47:44 CH
Trang 167
H
Si
Tôi
H
Tôi
H
Tôi
Tôi
Ph
H
Si
Tôi
H
Tôi
H
Tôi
Tôi
Ph
O
SiMe 2 Ph
O
H
Si
Tôi
H
Tôi
H
Tôi
Tôi
Ph
H
Si
Tôi
H
Tôi
H
Tôi
Tôi
Ph
O
SiMe 2 Ph
O
m -CPBA tấn công
khuôn mặt ít bị cản trở
vẽ lại
vẽ lại
người tuân thủ chính:
H làm lu mờ C = C
người tuân thủ nhỏ:
Tôi làm lu mờ C = C
sản phẩm chính (61%)
sản phẩm nhỏ (39%)
Bạn đã thấy ở cuối chương trước rằng các phản ứng củam -CPBA có thể được chỉ đạo bởi
nhóm hydroxyl, và điều tương tự cũng xảy ra trong phản ứng của các anken mạch hở. Đồng minh này
rượu epoxy hóa để tạo ra tỷ lệ 95: 5 của các đồng phân không đối quang.
OH
OH
OH
O
O
+
m -CPBA
Tỷ lệ 95: 5 của các chất đồng phân không khử
Vẽ cấu trúc phản ứng giải thích kết quả. Thứ đáng kể làcis
nhóm metyl: thực tế là có một trans cũng không liên quan vì nó chỉ ở quá xa
trung tâm âm thanh nổi để có ảnh hưởng đến cấu trúc. Phản ứng sử dụng một racemic
hỗn hợp, nhưng để giải thích tính không chọn lọc, chúng ta chỉ cần chọn một chất đồng phân đối quang và chỉ ra
điều gì xảy ra với điều đó.
Tôi
OH
Tôi
H
O
Tôi
Tôi
Tôi
H
H
OH
Tôi
Tôi
Tôi
H
O
Tôi
Tôi
OH
O
Tôi
O
O
H
O
Ar
H
anken với cis -
chất thay thế
chỉ quan trọng
người tuân thủ có H
làm lu mờ liên kết đôi
vẽ lại
‡
liên kết hydro
cung cấp m -CPBA
từ cùng một khuôn mặt
như OH
Tôi
● Để giải thích tính chọn lọc lập thể của các phản ứng của các anken bất đối:
• Vẽ cấu trúc với H làm lu mờ liên kết đôi.
• Cho phép thuốc thử tấn công mặt ít bị cản trở hơn hoặc nếu có sự phối hợp
có thể, được giao cho nhóm điều phối mặt đối mặt.
• Vẽ sản phẩm theo hình dạng giống như nguyên liệu ban đầu.
• Vẽ lại sản phẩm như một cấu trúc bình thường với chuỗi dài nhất trong mặt phẳng của tờ giấy.
Alkyl hóa enolat chọn lọc lập thể
Các enolat bất đối có thể được tạo ra từ các hợp chất có tâm lập thể β thành cacbonyl
nhóm. Một khi cacbonyl bị deproto hóa để tạo thành enolat, trung tâm tạo âm thanh nổi là
bên cạnh liên kết đôi và ở vị trí kiểm soát tính lập thể của các phản ứng của nó.
Sơ đồ dưới đây cho thấy tính chọn lọc lập thể trong phản ứng của một số enolat bất đối với
metyl iotua.
■ Một lần nữa, vẽ sản phẩm trong
cùng cấu trúc với
vật liệu ban đầu sau đó làm phẳng
vào mặt phẳng của trang.
PHẢN ỨNG TÍCH CỰC CỦA ALKENES ACYCLIC
867
2069_Book.indb 867
12/12/2011 8:47:45 CH
Trang 168
R
OEt
O
Tôi
LDA
R
OEt
O
Tôi
Li
Tôi
R
OEt
O
Tôi
Tôi
R
OEt
O
Tôi
Tôi
+
77:23 (R = Ph);
83:27 (R = Bu);
95: 5 (R = SiMe 2 Ph)
tính không bền:
Enolat là một anken được thế cis vì O hoặc OEt phải là cis đối với chất nổi
trung tâm, do đó để giải thích tính lập thể, chúng ta chỉ cần xem xét cấu trúc với
H làm lu mờ liên kết đôi. Lưu ý cách tính không chọn lọc tăng lên khi nhóm R nhận được
lớn hơn vì khi đó có nhiều độ tương phản hơn giữa kích thước của Me và R. Trong mỗi trường hợp,
electrophin thêm vào mặt ít bị cản trở, đối diện với R.
H
H
Tôi
R
O
OEt
H
Li
Tôi
Tôi
H
Tôi
R
O
OEt
Tôi
R
OEt
O
Tôi
Tôi
vẽ lại
alkyl hóa trên mặt
đối diện với R
H nguyệt thực
C = C liên kết
Chất đồng phân không đối quang khác có thể được tạo ra chỉ bằng cách cho nhóm metyl vào vị trí trước và
sau đó tặng enolate. Khả năng chọn lọc thấp hơn (vì một proton nhỏ), nhưng điều này
minh họa cách thức mà việc đảo ngược thứ tự giới thiệu của hai nhóm có thể đảo ngược
kết quả lập thể của phản ứng.
Tôi
R
OEt
O
Tôi
H
Tôi
R
O
OEt
Tôi
Li
H
Tôi
R
O
OEt
H
R
OEt
O
Tôi
Tôi
H
LDA
Tôi
vẽ lại
protonation trên
mặt đối diện với R
Phản ứng aldol có thể chọn lọc lập thể
Trong Chương 26, bạn đã gặp phản ứng của aldol : phản ứng của enolat với một anđehit hoặc
xeton. Nhiều ví dụ bạn đã thấy gần đúng với mẫu chung này.
X
O
X
O
R1
R2
O
X
O
OH
R1
R2
căn cứ
một trung tâm âm thanh nổi mới:
không liên quan đến độ chọn lọc khác nhau
Chỉ có một trung tâm tạo âm thanh nổi mới được tạo ra, vì vậy không có vấn đề gì về tính không chọn lọc.
Nhưng với các enolat được thay thế, hai trung tâm tạo âm thanh nổi mới được tạo ra và chúng ta cần có khả năng
để dự đoán đồng phân diastereoisomer nào sẽ được tạo thành. Đây là một ví dụ từ p. 626. Chúng tôi đã không
xem xét hóa học lập thể ở giai đoạn đó, nhưng bây giờ chúng ta có thể tiết lộ rằng chấtđồng phân đồng phân syn là
sản phẩm chính của phản ứng.
Ph
O
Ph
OLi
H
O
Ph
O
Tôi
OH
Tôi
Ph
O
Tôi
OH
syn aldol
(sản phẩm chính)
chống aldol
(sản phẩm nhỏ)
enolate mang một
Tôi là chất thay thế
LDA,
–78 ° C,
THF
+
Điểm quan trọng về các enolat được thay thế là chúng có thể tồn tại dưới dạng hai hình học
đồng phân, cis hoặc trans . Chất enolat nào được hình thành là một yếu tố quan trọng kiểm soát sự diastereo-
tính chọn lọc vì nó chỉ ra rằng, trong nhiều ví dụ về phản ứng aldol,cis enolat cho
ưu tiên syn aldols và enolat chuyển hóa ưu tiên cho anti aldols.
Mô hình tương tác cho enolate
alkyl hóa được kiểm soát bởi allylic
sự căng thẳng, quá tải
■ Hóa học lập thể tương đối
nguyên liệu ban đầu bị mất trong
bước enozation cũng vậy
chất đồng phân diastereoisomer hoặc hỗn hợp có thể
được dùng.
868
2069_Book.indb 868
12/12/2011 8:47:46 CH
Trang 169
● Tính khử mùi trong phản ứng aldol
Nói chung (nhưng chắc chắn không phải luôn luôn!) Trong các phản ứng aldol:
X
OLi
X
O
R
Tôi
OH
Tôi H
R
O
syn aldol
cis enolate
X
OLi
X
O
R
Tôi
OH
H
R
O
Tôi
chống aldol
trans enolate
Hãy bắt đầu bằng cách đưa ra một số ví dụ và chứng minh cách chúng ta biết đây là trường hợp.
Một số enolat chỉ có thể tồn tại dướidạng trans enolat vì chúng có nguồn gốc từ xeton mạch vòng.
Enolate này, ví dụ, tạo ra phản ứng với andehit để cung cấp cho chỉchống sản phẩm nghịch đảo.
LDA
O
OLi
H
Ph
O
O
Ph
H
OH
chống aldol
chỉ enolat chuyển hóa mới có thể hình thành
Nếu chúng ta chọn nhóm 'X', bên cạnh nhóm cacbonyl, là nhóm lớn, thì chúng ta có thể chắc chắn
chỉ lấy cis enolate. Vì vậy, ví dụ, liti enolat của t -butyl xeton này tạo thành
chỉ là một đồng phân hình học và phản ứng với aldol để chỉ tạo ra sản phẩmsyn aldol.
LDA
OLi
O
Ph
Tôi
OH
Tôi
H
Ph
O
O
syn aldol
cis enolate giữ tôi và t -Bu xa nhau
cis và trans, E và Z, syn và anti
Trước khi đi sâu hơn, có hai điểm chúng ta phải làm rõ. Đầu tiên là vấn đề về danh pháp và liên quan đến
enolat của este. Dưới đây là hai đồng đẳng este enolat có liên quan chặt chẽ, được vẽ bằng hình học liên kết đôi giống nhau.
Nó là E hay Z?
MeO
OLi
Tôi
MeO
O
LDA
MeO
OSiMe 3
Tôi
Tôi 3 SiCl
Câu trả lời là cả hai! Đối với enolate Li, quy tắc thông thường làm cho OLi có mức độ ưu tiên thấp hơn OMe (vì Li có
số nguyên tử hơn C), vì vậy nó là E, trong khi ete silyl enol (hoặc 'silyl xeten axetal') có OSi có mức độ ưu tiên cao hơn OMe
(Si có số nguyên tử lớn hơn C), vì vậy nó là Z. Đây chỉ là một vấn đề về danh pháp, nhưng sẽ rất khó chịu nếu có
để đảo ngược tất cả các lập luận của chúng tôi về enolat liti và boron (trái ngược với, chẳng hạn như thiếc hoặc silicon). Vì vậy, vì lợi ích
của
nhất quán, tốt hơn là tránh sử dụng E và Z với enolat và thay vào đó sử dụng cis và trans, sau đó luôn
đề cập đến mối quan hệ giữa nhóm thế và anion oxi (mang kim loại).
Điểm khác liên quan đến syn và anti. Chúng tôi đã nói trước đó rằng không có định nghĩa chính xác về những thuật ngữ này: chúng hữu ích
cách phân biệt hai chất đồng phân không đối quang miễn là cấu trúc của ít nhất một trong số chúng được trình bày dưới dạng sơ đồ
hình thức. Đối với các sản phẩm aldol, quy ước là syn hoặc anti đề cập đến nhóm thế enolat (màu xanh lá cây Me ở cuối cùng
ví dụ) và nhóm hydroxyl mới, miễn là chuỗi chính nằm trong mặt phẳng của bài báo, theo cách chúng tôi đã khuyến khích
bạn để vẽ các phân tử.
Phản ứng aldol có trạng thái chuyển tiếp dạng ghế
Đây là những sự kiện thực nghiệm: làm thế nào chúng ta có thể giải thích chúng? Phản ứng anđehit là một phản ứng khác
lớp của quá trình chọn lọc lập thể với một trạng thái chuyển tiếp tuần hoàn. Trong quá trình phản ứng, lith-
ium được chuyển từ ôxy enolat thành ôxy của chất điện phân cacbonyl. Điều này
được thể hiện ở lề cả trong các thuật ngữ mũi tên xoăn và như một cấu trúc trạng thái chuyển tiếp.
Một chiếc nhẫn sáu ghi nhớ có liên quan và chúng ta có thể mong đợi chiếc nhẫn này sẽ ít nhiều chấp nhận một chiếc ghế
■ Đây là một quy tắc chung
và có rất nhiều
ngoại lệ — enolates của
một số kim loại [Sn (II), Zr, Ti] cho
syn aldols bất kể enolate
hình học. Một số liên quan
phản ứng được thảo luận trong
Chương 41.
Cơ chế tương tác để chống
phản ứng aldol chọn lọc lập thể
Cơ chế tương tác cho syn
phản ứng aldol chọn lọc lập thể
X
O
H
R
O
Li
X
O
H
R
O
Li
1
2
3
4
5
6
‡
CÁC PHẢN ỨNG ALDOL CÓ THỂ LÀ TÍCH CỰC
869
2069_Book.indb 869
12/12/2011 8:47:48 CH
Trang 170
sự hình thành. Cách dễ nhất để vẽ điều này trước tiên là vẽ cái ghế, sau đó chuyển đổi các nguyên tử
sang O hoặc Li khi cần thiết. Nó đây.
Tôi
Li
O
H
H
X
R
O
Tôi
Li
O
R
H
X
H
O
trans enolate
anđehit
trans enolate
anđehit
R giả trục:
không ưa
R pseudoequatorial:
được ưu ái
enolate không có lựa chọn nào hơn
định hướng: Tôi phải
pseudoequatorial
aldehyde chọn
phản ứng với R
pseudoequatorial
Khi vẽ chiếc ghế này, chúng ta có một sự lựa chọn: chúng ta cho phép aldehyde đặt R xích đạo hay
trục? Cả hai đều có thể xảy ra nhưng, như bạn có thể mong đợi, sẽ có ít tương tác steric hơn nếu R
là xích đạo. Lưu ý rằng enolate không có sự lựa chọn sang trọng. Nếu nó là để có ba
các nguyên tử trong vòng sáu ghi nhớ, vì nó phải, nó không thể làm gì khác ngoài việc đặt nhóm metyl
pseudoequatorial. Aldol được hình thành từ cấu trúc trạng thái chuyển tiếp có lợi, với R
giả xích đạo, được hiển thị bên dưới — đầu tiên trong cấu trúc của trạng thái chuyển tiếp, và sau đó
được tung ra trên trang, và nó là chống đối.
Tôi
Li
O
H
H
X
R
O
Tôi
Li
O
H
H
X
R
O
X
O
R
OH
Tôi
vẽ lại
chống aldol
Chúng ta có thể làm tương tự đối vớicis enolate. Enolat không có lựa chọn nào khác ngoài việc đặt metyl phụ của nó
stituent pseudoaxial, nhưng aldehyde có thể chọn pseudoequatorial hoặc pseudoaxial.
Một lần nữa, pseudoequatorial tốt hơn và phản ứng cho ra sản phẩm -syn aldol.
H
Li
O
H
Tôi
X
R
O
H
Li
O
R
Tôi
X
H
O
cis enolate
anđehit
cis enolate
anđehit
R giả trục:
không ưa
R pseudoequatorial:
được ưu ái
enolate không có sự lựa chọn
quá định hướng: Tôi
phải là trục giả
aldehyde chọn
phản ứng với R
pseudoequatorial
H
Li
O
H
Tôi
X
R
O
H
Li
O
H
Tôi
X
R
O
X
O
R
OH
Tôi
vẽ lại
syn aldol
Cần có sự enozation chọn lọc lập thể cho các aldols chọn lọc lập thể
Trạng thái chuyển tiếp tuần hoàn giải thích cách hình học enolat điều khiển lập thể
kết quả của phản ứng aldol. Nhưng điều gì kiểm soát hình dạng của enolate? Đối với lithium
enolat của xeton yếu tố quan trọng nhất là kích thước của nhóm không được enol hóa.
Các nhóm lớn buộc enolate phải chấp nhận hình học cis ; các nhóm nhỏ cho phép trans enolate
hình thành. Bởi vì chúng tôi không thể tách các enolat liti, chúng tôi chỉ cần chấp nhận rằng phản ứng-
các xeton có R nhỏ sẽ kém chọn lọc hơn.
R
O
R
OLi
R
OLi
LDA
R = t -Bu
98%
2%
30%
70%
R = Et
+
Với boron enolat, chúng tôi không cần phải dựa vào cấu trúc của chất nền — chúng tôi chọn
nhóm trên boron — và chúng ta có thể nhận được cis hoặc trans tùy thuộc vào đây là những nhóm nào.
Boron enolat được tạo ra bằng cách xử lý xeton với một gốc amin (thường là Et3 N hoặc i -PrNEt 2 )
và R 2 B - X, trong đó X - là nhóm rời tốt như clorua hoặc triflat (CF 3 SO 3
-). Với cồng kềnh
Sự chuyển đổi vòng sáu ghi nhớ
trạng thái cho phản ứng aldol là
do Zimmerman đề xuất và
Traxler và đôi khi được gọi là
the Zimmerman – Traxler tran-
trạng thái sition .
■ Lời khuyên của chúng tôi về p. 860, mà
chúng tôi theo dõi lại ở đây, là để
vẽ sản phẩm trước hết trong
cấu trúc của sự khởi đầu
vật liệu và chỉ sau đó để làm phẳng
nó ra một cấu trúc 'bình thường'.
Cơ chế tương tác: trans
enolate mang lại khả năng chống chọn lọc lập thể
phản ứng aldol
Cơ chế tương tác: cis
enolate cho phép chọn lọc lập thể syn
phản ứng aldol
870
2069_Book.indb 870
12/12/2011 8:47:50 CH
Trang 171
các nhóm trên boron, chẳng hạn như hai nhóm xyclohexyl, một dạng enolat chuyển hóa từ hầu hết các xeton. Các
bo enolat phản ứng đáng tin cậy với anđehit để tạo ra sản phẩmchống aldol thông qua cùng sáu-
trạng thái chuyển tiếp ghi nhớ mà bạn đã thấy đối với các enolat liti.
Ph
O
Ph
O
Et 3 N
B (c-Hex) 2
Ph
O
R
OH
RCHO
chống aldol
trans enolate
ClB (c-Hex) 2
B
Cl
= ClB (c-Hex) 2
Với các nhóm thế B nhỏ hơn, cis enolat hình thành một cách chọn lọc. Ở đây, boron là một phần của
cấu trúc hai vòng được gọi là 9-BBN (9-borabicyclononane). Phần xe đạp có thể trông lớn
nhưng, liên quan đến phần còn lại của phân tử, nó 'bị ràng buộc trở lại' phía sau boron, và
nhóm metyl có thể dễ dàng nói dối cis với oxy. Sau đó cis enolat tạo ra sản phẩm syn aldol. Di- n -
butylboron triflat (Bu 2 BOTf) cũng cho cis enolat.
Ph
O
Ph
O
Et 3 N
Ph
O
R
OH
RCHO
B
TfO
B
syn aldol
cis enolate
● Tóm tắt: Cách tạo syn và anti aldols
Để làm cho syn aldols xeton:
• sử dụng boron enolate với 9-BBN-OTf hoặc Bu 2 BOTf
• từ một RCOEt xeton với R cồng kềnh, sử dụng lithium enolat
Để tạo ra chất chống xeton:
• sử dụng boron enolat với (c-Hex) 2 BCl
• từ xeton tuần hoàn, hãy sử dụng enolat liti
Đồng phân đối quang đơn từ các phản ứng không chọn lọc
Các phản ứng aldol trong phần cuối cùng tạo ra các đồng phân đôi đơn lẻ từ hai đồng phân achiral
bảng. Không có thuốc thử tinh khiết đối quang nào được sử dụng, vì vậy phản ứng không có lựa chọn nào khác ngoài việc
cho sản phẩm đồng phân đối quang dưới dạng hỗn hợp raxemic của hai đồng phân đối quang của nó.
Trong tất cả các phản ứng không chọn lọc khác trong chương này, nguyên liệu ban đầu là
chiral, với sự hình thành của các trung tâm chiral mới được điều khiển bởi cấu hình của phần khởi động-
vật liệu ing. Cho dù phản ứng có độ chọn lọc không bắt buộc như thế nào, nếu nguyên liệu ban đầu là chủng tộc-
mic, sản phẩm cũng vậy; nếu nguyên liệu ban đầu là tinh khiết bất thường, thì
sản phẩm. Quá trình epoxy hóa của rượu allylic ở rìa minh họa điểm này.
Phản ứng bắt đầu với vật liệu raxemic (không có hóa học lập thể nào được hiển thị ở tâm bất đối xứng)
và tạo ra một sản phẩm racemic. Tất nhiên, chúng tôi chỉrút ra một đối tượng - cách duy nhất
để vẽ một đồng phân không đối quang là chọn một đồng phân đối quang và vẽ nó — nhưng dấu hiệu
'±' bên dưới cho bạn biết cũng mong đợi một lượng tương đương chất đồng phân đối quang khác. Cũng
nếu không có dấu hiệu này, bạn sẽ có thể tìm ra, trong bất kỳ trường hợp cụ thể nào, cho dù một
pound có phải là racemic hay không, cung cấp cho bạn biết nó đến từ đâu. Đây là nguyên liệu ban đầu
là raxemic và thuốc thử là achiral nên sản phẩm phải là raxemic.
Ví dụ về phản ứng này trước đó trong chương (trang 856) là loại phản ứng này. Các
rượu ban đầu là racemic và sản phẩm chỉ là một chất đồng phân diastereoiser racemic — tất cảcis
hợp chất. Nhưng nếu các nguyên liệu ban đầuđã được enantiomerically tinh khiết, vì vậy sẽ sản phẩm.
Một đồng phân đối quang tạo ra một đồng phân đối quang của sản phẩm: đồng phân đối quang khác của rượu
9-BBN đã được đề cập trong
Chương 19.
OH
OH
O
RCO 3 H
(±)
KHÁCH HÀNG DUY NHẤT TỪ PHẢN ỨNG ĐIỆN XOAY CHIỀU
871
2069_Book.indb 871
12/12/2011 8:47:53 CH
Trang 172
cho cái kia. Cả hai sản phẩm đều là chất đồng phân đối quang giống nhau (tất cả đều làcis ) nhưng chúng đều là gương
hình ảnh của nhau. Nếu bạn bắt đầu với các hợp chất tinh khiết đối quang, các sản phẩm sẽ
enantio cũng trong sáng về mặt hình tượng.
Chúng tôi đã đưa ra một ví dụ về điều này trong cuộc thảo luận về mô hình Felkin- Anh. Sự khởi đầu
vật liệu là axit amin tự nhiên isoleucine và là chất đồng phân đối quang được hiển thị. Sản phẩm
của phản ứng aldol do đó cũng là một đồng phân đối quang duy nhất. Trung tâm chiral ban đầu ở cả hai
các ví dụ này không bị ảnh hưởng bởi phản ứng và không thay đổi.
CO 2 H
NH 2
Tôi
CHO
NBn 2
Tôi
NBn 2
Tôi
OH
CO 2 Tôi
OMe
OLi
isoleucine
1. BnBr
2. LiAlH 4
3. oxy hóa
cũng là một đồng phân đối ảnh duy nhất
đồng phân đối quang đơn từ một nguồn tự nhiên
Sẽ hữu ích hơn nhiều nếu làm cho tinh khiết đối quang cũng như tinh khiết không đối quang
các hợp chất, đặc biệt là trong quá trình tổng hợp thuốc. Chiến lược được sử dụng ở đây là bắt đầu-
lấy vật liệu từ một hợp chất tinh khiết đối quang có sẵn từ tự nhiên: trong trường hợp này là một
axit amin. Các hợp chất tinh khiết đối quang có sẵn này được gọi chung là
hồ bơi chiral . Bạn có thể đọc thêm về điều này trong Chương 41 về tổng hợp bất đối xứng.
Nếu bạn đang tạo ra một hợp chất tinh khiết đối nghịch với nhiều hơn một chất tạo âm thanh nổi
trung tâm, chỉ một nhu cầu được mượn từ hồ bơi chiral, với điều kiện phản ứng không chọn lọc-
tions có thể được sử dụng để giới thiệu những cái khác với quyền kiểm soát hóa học lập thể tương đối. Bởi vì
trung tâm bất đối xứng đầu tiên đã xác định cấu hình tuyệt đối, bất kỳ phản ứng không chọn lọc nào
điều khiển tính chất lập thể tương đối của một trung tâm bất đối xứng mới cũng xác định tính tuyệt đối của nó
cấu hình.
Chúng tôi sẽ sử dụng như một minh họa tổng hợp một loại đường hiếm, metyl mycaminoside, chứa năm
các trung tâm chiral. Chỉ có một trung tâm chiral xuất phát trực tiếp từ hồ bơi chiral — phần còn lại là phần giới thiệu-
giảm đi một cách không chọn lọc. Hợp chất có nguồn gốc tự nhiên, tinh khiết đối quang được sử dụng làm
nguyên liệu ban đầu là ( S ) axit -lactic. Trung tâm chiral bắt đầu, được bảo tồn ngay qua
trình tự, được đổ chuông màu xanh lục.
Vòng được tạo ra bằng cách sử dụng hóa học quen thuộc từ axit axetyl hóa (S ) -lactic, và xicliza-
tion step đã giới thiệu trung tâm chiral thứ hai trong bước cuối cùng của sơ đồ bên dưới. Metyl
nhóm đi theo chu kỳ giả trên vòng mới hình thành, trong khi hiệu ứng anomeric, là
giải thích trên p. 801 của Chương 31, khiến nhóm metoxy thích giả trục hơn
Chức vụ.
Tôi
CO 2 H
OH
Tôi
CO 2 H
OAc
Tôi
COCl
OAc
BrMg
OMe
OMe
Tôi
OAc
O
OMe
OMe
Tôi
OAc
O
OMe
OMe
O
O
OMe
H
H
Tôi
+
Lindlar
H2
Trung tâm tạo âm thanh nổi thứ ba được kiểm soát bằng cách khử xeton khỏi hướng trục
tion để cung cấp cho rượu xích đạo, sau đó hướng dẫn giới thiệu rượu thứ tư và thứ năm
các trung tâm nổi bằng cách epoxid hóa.
O
O
OMe
H
H
Tôi
O
OMe
H
HO
H
O
OMe
HO
O
H AlH 3
tấn công trục dẫn đến nhiều hơn
rượu xích đạo ổn định
nhóm hydroxyl chỉ đạo quá trình oxy hóa
lên mặt trên bằng liên kết hydro
OH
OH
O
RCO 3 H
OH
OH
O
RCO 3 H
chỉ đối tượng này
chỉ là đối tượng khác
Tôi
CO 2 H
OH
O
Tôi
OMe
HO
OH
NMe 2
( S )-axitlactic
metyl mycaminoside
Tôi thích
giả
xích đạo
anomeric
OMe thích
được
giả trục
O
O
OMe
H
H
Tôi
Các yếu tố tuân thủ
quản lý giảm
cyclohexanones được thảo luận trong
Chương 16. Các tác động trực tiếp của
Nhóm OH trong quá trình oxy hóa là
được thảo luận trong các Chương 32 và
trước đó trong chương này.
872
2069_Book.indb 872
12/12/2011 8:47:54 PM
Trang 173
Cuối cùng, nucleophilic amine Me 2 NH đơn giản tấn công epoxit bằng cách đảo ngược con-
hình để cho metyl mycaminoside. Bản vẽ cấu trúc cho thấy rằng tất cả các nhóm thay thế-
ents ở xích đạo ngoại trừ nhóm MeO, thích hướng trục vì anomeric
hiệu ứng. Bắt đầu từ một hợp chất tinh khiết đối quang chứa một tâm bất đối xứng, bốn
các trung tâm bất đối xứng mới được đưa vào theo trình tự bởi các phản ứng không chọn lọc của nhiều loại khác nhau.
Sản phẩm cuối cùng nhất thiết phải là một đồng phân đối quang duy nhất.
O
Tôi
OMe
HO
OH
NMe 2
O
OMe
H
H
HO
H
O
O
Tôi 2 N
HO
OH
OMe
metyl mycaminoside
vẽ lại
HNMe 2
Cấu trúc và tổng hợp penaresidin
Ví dụ cuối cùng của chúng tôi là một sản phẩm tự nhiên được gọi là penaresidin A. Nó được phân lập từ một người Nhật Bản
bọt biển vào năm 1991, và bây giờ được biết là có cấu trúc như hình bên dưới. Khi nó được phát hành lần đầu tiên
được bao phủ, nó tỏ ra khó khăn để tìm ra hóa học lập thể và đặc biệt là tính tương đối
hóa học lập thể giữa hai nhóm tâm chiral có liên quan từ xa ban đầu không phải là
đã biết.
penaresidin A
N
H
HO
OH
OH
Điều chắc chắn là hóa học lập thể tương đối xung quanh vòng azetidine bốn ghi nhớ:
Các phương pháp NMR được mô tả trong Chương 31 cho thấy điều đó. Điều chắc chắn là penarisi tự nhiên-
din A là tinh khiết đối quang. Những gì Mori và đồng nghiệp của anh ấy đặt ra là tạo ra, sử dụng
các phương pháp chọn lọc lập thể rõ ràng, các đồng phân không đối quang có thể có của penaresidin A để phân loại
bìa giống như sản phẩm tự nhiên.
Thách thức của việc xây dựng ba trung tâm bất đối xứng ở đầu bên trái của phân tử
có thể được giải quyết bằng cách chỉ lấy một trong số chúng từ nguồn tự nhiên — trong trường hợp này là axit amin
L -serine. Nhóm amin của serine được bảo vệ dưới dạng dẫn xuất Boc, và hydroxyl và
nhóm amin ngưng tụ với đimetoxyaxeton của axeton để tạo thành vòng năm nhớ.
Bây giờ, este tự do có thể bị khử bằng LiBH4 và bị oxy hóa thành aldehyde bởi Swern
phương pháp (Chương 27).
HO
CO 2 Tôi
NH 2
(Boc) 2 O
Et 3 N, MeOH
HO
CO 2 Tôi
NH CO 2 t -Bu
TsOH
O
N
CO 2 Tôi
CO 2 t -Bu
Tôi
Tôi
H
LiBH 4
THF
O
N
CO 2 t -Bu
H
OH
O
N
CHO
CO 2 t -Bu
H
DMSO, (COCl) 2 , Et 3 N
L -serine
MeO OMe
Boc nhóm bảo vệ
Quá trình oxy hóa Swern
Anđehit này sẽ phản ứng như thế nào với các chất nucleophin chẳng hạn như ankin bị lithiated? Hãy xem xét một Felkin-
Anh chuyển trạng thái: một lần nữa, chúng ta biết rằng nguyên tử nitơ bị thay thế, có độ âm điện
và cồng kềnh, sẽ nằm vuông góc với nhóm cacbonyl ở dạng phản ứng mạnh nhất.
Nhìn vào hai lựa chọn thay thế được hiển thị bên dưới, thật dễ dàng thấy rằng lựa chọn bên phải cho phép
tấn công không bị cản trở, và trong quá trình tổng hợp, một anion alkynyl đã được sử dụng để tạo ra sản phẩm hiển thị.
■ Thông thường, tấn công dọc trục xảy ra
trên epoxit xyclohexan, như
được giải thích trong Chương 32, nhưng
quy tắc không cứng nhắc, như bạn có thể thấy
đây. Tấn công xích đạo xảy ra
bởi vì trạng thái chuyển tiếp
đã có nhiều sự ổn định
thay thế theo phương pháp xích đạo
sản phẩm. Bạn nên tiếp tục
giả định rằng các chất epoxit liên quan
thường sẽ trải qua trục
tấn công.
Nhóm bảo vệ Boc đã
đã giới thiệu trên p. 557; the Swern
sự oxi hóa trên p. 667.
873
2069_Book.indb 873
12/12/2011 8:47:56 PM
Trang 174
O
H
N
H
O
R
R
N
H
O
R
HO
H
R
cuộc tấn công không bị cản trở
cùng với H
vẽ lại
O
N
CO 2 t -Bu
H
R
OH
O
H
N
H
O
R
H
H
cản trở cuộc tấn công
dọc theo CH 2
Ankyne sau đó được khử thành anken E bằng cách khử kim loại hòa tan, một bước
cũng bị thủy phân dị vòng năm cạnh. Bước tiếp theo, một quá trình oxy hóa, là cần thiết để
cài đặt phần ba của các trung tâm bất đối xứng ở đầu bên trái của penarisidine. Tuy nhiên, hydro-
quá trình oxy hóa có hướng liên kết của rượu allylic này sẽ được mong đợi để tạo ra sản phẩmsyn
được hiển thị, có hóa học lập thể tương đối sai giữa nhóm OH màu nâu và
epoxit.
O
N
CO 2 t -Bu
H
R
OH
1. Li, EtNH 2
HN
CO 2 t -Bu
OH
R
m- CPBA
HO
HN
CO 2 t -Bu
OH
R
HO
O
người thân sai
hóa học lập thể
liên kết hydro
giao hàng từ
mặt sau
Giải pháp là sử dụng một nhóm chặn lớn để ngăn chặn hydro nhóm OH màu nâu này
liên kết với m -CPBA. Nhóm t- butyldimethylsilyl (TBDMS) là tốt nhất, và khi cả hai
Các nhóm OH được bảo vệ, một số chất đồng phân không khử bên phải được hình thành do sự tấn công củam -CPBA trên
mặt trên của anken. Sự khử epoxit bằng DIBAL ( i -Bu 2 AlH) bây giờ mang lại cho cor-
chất đồng phân trực tràng.
NHR 1
OTBDMS
R
TBDMSO
m- CPBA
NHR 1
TBDMSO
R
TBDMSO
O
NHR 1
TBDMSO
R
TBDMSO
OH
i -Bu 2 AlH
H
i -Bu 2 Al
Để đóng vòng, nhóm hydroxyl màu xanh lá cây được chuyển đổi thành nhóm rời tốt, mesylate
(MeSO 3
-), sẵn sàng cho một cuộc tấn công bởi nitơ với sự nghịch chuyển khi xử lý với bazơ. Bảo đảm
bạn có thể thấy sự nghịch đảo tại trung tâm này cho phép hiển thị hóa học lập thể như thế nào! Các nhà hóa học đã biết
ở giai đoạn này, họ đã đi đúng hướng về hóa học lập thể tương đối vì
Phổ NMR của các cấu trúc chứa bất kỳ chuỗi alkyl dài R nào rất giống với phổ của
hợp chất tự nhiên.
NHR 1
TBDMSO
R
TBDMSO
OH
MsCl,
Et 3 N
N
TBDMSO
R
TBDMSO
OMs
1. NaH, THF
2. khử bảo vệ
H
R2
N
H
R
HO
OH
sự nghịch đảo
Xác nhận hóa học lập thể bằng tổng hợp
Hai trung tâm chiral khác ở đầu bên phải của chuỗi được loại bỏ xa khỏi
vòng (bởi 10 nhóm CH 2 ) rằng không có cách nào đơn giản để xác định quan hệ hóa học lập thể của chúng-
nghiêng đến ba ở cuối bên trái bởi NMR. Giải pháp cho những vấn đề về nhiệm vụ như thế này
thường tạo ra các đồng phân khác nhau bằng cách tổng hợp rõ ràng và so sánh phổ NMR
của các hợp chất tự nhiên và tổng hợp. Đây là những gì Mori đã làm trong trường hợp này.
Nhóm chiral lại có thể được gọi là hoạt động bằng cách sử dụng một axit amin khác,L -isoleucine, như
nguyên liệu ban đầu. Đầu tiên nhóm amin phải được chuyển đổi thành nhóm rời bằng cách diazo hóa
bằng axit nitơ (natri nitrit trong HCl loãng) và được thay thế bằng nước để tạo ra hydroxy
axit. Axit bị este hóa và bị khử thành điol.
Sự khử alkyne thành E
liên kết đôi được bao gồm trong
■ Tính chọn lọc của
epoxy hóa của E kép
trái phiếu vẫn chỉ ở mức vừa phải
(khoảng 60:40). Từ
thảo luận trên p. 866 bạn nên
có thể suy luận tại sao.
874
2069_Book.indb 874
12/12/2011 8:47:57 PM
Trang 175
CO 2 H
NH 2
L -isoleucine
NaNO 2
H 2 O, HCl
CO 2 H
OH
EtOH
CO 2 Et
OH
LiAlH 4
OH
OH
H+
Sự chuyển đổi nhóm hydroxyl chính của diol thành nhóm rời (ở đây là tosylate) cho phép
epoxit được tạo thành với việc giữ lại hai tâm lập thể của vật liệu ban đầu-
rial. Vòng tuần hoàn trong bazơ tạo ra epoxit. Nhìn chung, vật liệu ban đầu thuần túy về mặt đối tượng-
rial được chuyển đổi một cách đặc hiệu thành một chất đồng phân đối quang duy nhất của một chất đồng phân không đối quang duy nhất
của
epoxit.
O
OH
OH
TsCl, py
O
OT
KOH
H
Trước khi chúng ta tiếp tục, hãy nhìn lại phản ứng đầu tiên của trình tự này — sự chuyển đổi củaL -leucine
thành axit hydroxy. Hóa học lập thể có thể làm bạn ngạc nhiên: hãy nhìn kỹ và bạn sẽ thấy
rằng nhóm amin đã bị thay thế vớiviệc duy trì tính chất lập thể. Nhóm thay thế được duy trì-
tions thường chỉ ra sự nghịch đảo kép, và ở đây axit cacboxylic tham gia vào
chuyển vị để tạo ra (với sự đảo ngược) một hợp chất rất không ổn định được gọi là một α-lacton có
vòng căng được mở bởi nước, cũng với sự đảo ngược.
N2
CO 2 H
NH 2
NaNO 2
H 2 O, HCl
O
O
H
O
O
OH
OH
diazotization
α-lacton
H 2O
–H +
Bây giờ epoxit có thể được mở bằng nucleophile để cung cấp cho một nửa bên phải của mục tiêu
phân tử. Ankyne được hiển thị bên dưới, có mối quan hệchống lại giữa hydoxyl và
nhóm metyl, được tạo ra và liên kết với nửa bên trái của penaresidin A bằng cách sử dụng nó để
tấn công anđehit theo phương pháp trên. Tuy nhiên, sản phẩm cuối cùng không giống như vậy
như penarisidin tự nhiên A!
O
HOẶC LÀ
HOẶC LÀ
vẽ lại
nửa bên phải của penarisidin?
Rõ ràng, một số khía cạnh của hóa học lập thể tương đối đã sai. Vì vậy, quá trình tổng hợp đã được lặp lại,
lần này bằng cách sử dụng đồng phân diastereosiomer syn của alkyne được thay thế thu được bằng cách sử dụng một trong các
phương pháp chúng ta sẽ mô tả trong Chương 41. Với đồng phân này, hợp chất cuối cùng có quang phổ
dữ liệu khám phá giống hệt với sản phẩm tự nhiên và câu hỏi về hóa học lập thể của nó là
đã giải quyết. Không có gì lạ khi tổng hợp là cách đáng tin cậy duy nhất để chứng minh chi tiết
cấu trúc của một hợp chất.
O
HOẶC LÀ
HOẶC LÀ
vẽ lại
đúng một nửa bên phải của penarisidin
được thực hiện bởi
các phương pháp của Chương 41
Chúng tôi đã sử dụng NaNO 2 trong axit để
chuyển đổi các nhóm amin thành
muối diazonium chứa
xuất sắc rời nhóm N 2 trong
Chúng tôi sẽ giải quyết tương tự
ví dụ về 'nhóm láng giềng
tham gia 'vào Chương 36. Đó
nhiều hơn trên α-lacton trên p. 934.
Cơ chế cho
bước diazotization nằm trong Chương 22,
p. 521.
875
2069_Book.indb 875
12/12/2011 8:47:58 PM
Trang 176
Nhìn về phía trước
Một khi bạn đã nắm được phân tử dưới dạng một đồng phân đối ảnh, thì phân tử đó đơn giản đến mức nào
có thể là, bạn luôn có thể sử dụng các phản ứng chọn lọc không khử mùi đáng tin cậy của loại được mô tả trong phần này
chương và chương trước để trang trí nó với các trung tâm chiral hơn nữa. Đây là một điều rất quan trọng
điểm làm cơ sở cho lĩnh vực tổng hợp bất đối xứng, mà chúng ta sẽ trình bày trong Chương 41.
Ở đó, bạn sẽ thấy sự phát triển của những ý tưởng mà chúng tôi vừa mô tả, nơi chiral cen-
tres có nguồn gốc từ tự nhiên được sử dụng để giới thiệu hóa học lập thể mới mặc dù chúng-
bản thân không cần xuất hiện trong sản phẩm cuối cùng. Nhưng trước khi chuyển sang những phản ứng như vậy, chúng ta cần
bao gồm một số cơ chế phản ứng mới quan trọng, nhiều cơ chế trong số đó cung cấp thêm
cách đưa các đặc điểm lập thể mới vào phân tử. Lớp đầu tiên trong số các lớp mới này
của phản ứng là sự thay đổituần hoàn .
đọc thêm
Để giải thích về phản ứng mạch hở và các phản ứng khác, sử dụng
điều trị quỹ đạo phân tử đầy đủ, tham khảo: Ian Fleming,Molecular
Quỹ đạo và phản ứng hóa học hữu cơ, Phiên bản dành cho sinh viên , Wiley,
Chichester 2009. Ngoài ra còn có một ấn bản toàn diện hơn
dành cho các nhà hóa học hành nghề, được gọi làPhiên bản Thư viện .
Để điều trị toàn diện về tính không lọc và
phương pháp tiếp cận hồ bơi chiral để tổng hợp bất đối xứng cũng như kiểm soát
hình học liên kết đôi xem P. Wyatt và S. Warren, Organic
Tổng hợp: Chiến lược và Kiểm soát , Wiley, Chichester, 2007 và
kèm theo Workbook , cũng là Wiley, 2008.
Tài liệu tham khảo hàng đầu để tổng hợp penaresidin là K. Mori
và nhóm, J. Chem. Soc., Perkin Trans . 1 , 1997, 97; S. Knapp và
Y. Dong, Tetrahedron Lett ., 1997, 38 , 3813 và H. Yoda và nhóm,
Tetrahedron Lett ., 2003, 44 , 977. Sự tổng hợp của metyl mycami-
bên cạnh là từ Koga, K., Yamada, S.-I., Yoh, M., Mizoguchi, T.
Carbohydr. Res . Năm 1974 , 36 , C9 – C11.

876
2069_Book.indb 876
12/12/2011 8:48:00 PM
Trang 177
Kết nối
Xây dựng trên
• Cấu trúc của phân tử ch4
• Cơ chế phản ứng ch5
• Liên hợp và phân định vị trích7
• Phản ứng của anken ch19 & ch22
• Dị vòng thơm ch29 & ch30
Đến lúc
• Trong chuyển động tuần hoàn, các điện tử chuyển động trong một vòng
• Trong các điều kiện tải theo chu kỳ, nhiều hơn một liên kết là
hình thành đồng thời
• Không có chất trung gian trong
cycloadditions
• Cycloadditions là một loại pericyclic
phản ứng
• Các quy tắc chi phối việc tải theo chu kỳ: cách
để dự đoán những gì sẽ và sẽ không hoạt động
• Phản ứng quang hóa: phản ứng mà
cần ánh sáng
• Tạo vòng sáu ghi nhớ bằng
Phản ứng Diels – Alder
• Tạo vòng bốn ghi nhớ bằng [2 + 2]
• Làm những chiếc nhẫn năm ghi nhớ bằng cách
• Sử dụng cycloaddition để chức năng hóa
liên kết đôi một cách cụ thể
• Sử dụng ozon để phá vỡ liên kết đôi C = C
Mong chờ
• Phản ứng điện vòng và biến thiên
sắp xếp lại ch35
• Phản ứng cấp tiến ch37
• Phản ứng của cacbenes ch38
34
Phản ứng vòng 1:
cycloadditions
Một loại phản ứng mới
Hầu hết các phản ứng hữu cơ là ion. Các electron di chuyển từ một nguyên tử giàu electron tới một
nguyên tử kém electron: anion hoặc cation là chất trung gian. Hình thành một este mạch vòng (một lacton)
là một ví dụ. Phản ứng bao gồm năm bước và bốn chất trung gian. Phản ứng là axit-
được xúc tác và mỗi chất trung gian là một cation. Các electron chuyển động theo một hướng trong mỗi bước—
về phía điện tích dương. Đây là một phản ứng ion.
OH
OH
O
OH
OH
OH
O
OH
OH
H
O
OH 2
OH
O
O
O
O
H
–H +
+H+
Chương này nói về một kiểu phản ứng hoàn toàn khác. Các electron chuyển động quanh một vòng tròn và
không có điện tích dương hoặc điện tích âm trên bất kỳ chất trung gian nào — thực sự, không có
2069_Book.indb 877
12/12/2011 8:48:01 CH
Trang 178
trung gian ở tất cả. Loại phản ứng này được gọi làpericyclic . Ví dụ nổi tiếng nhất là
Diels - Phản ứng cũ hơn . Phản ứng này diễn ra trong một bước đơn giản là đun nóng. Chúng ta có thể vẽ
cơ chế với các electron đi quanh một vòng sáu cạnh.
O
O
O
O
O
O
+
nhiệt
O
O
O
O
O
O
Mỗi mũi tên dẫn trực tiếp đến mũi tên tiếp theo và mũi tên cuối cùng kết nối với mũi tên đầu tiên. Chúng ta có
đã vẽ các electron quay theo chiều kim đồng hồ, nhưng sẽ không có gì khác biệt nếu chúng ta vẽ
các electron quay ngược chiều kim đồng hồ.
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Cả hai cơ chế đều đúng như nhau. Các electron hoàn toàn không quay. Thực tế
hai liên kết π biến mất và hai liên kết σ thế chỗ do các êlectron chuyển động trơn tru
ra khỏi obitan π thành obitan σ. Một phản ứng như vậy được gọi là mộtphản ứng theo chu kỳ . Chúng ta phải
dành thời gian tìm hiểu xem điều này có thể xảy ra như thế nào. Đầu tiên, chỉ cần xem xét các quỹ đạo
chồng lên nhau để tạo thành các liên kết mới. Cung cấp phương pháp tiếp cận thuốc thử theo đúng cách, không có gì
có thể đơn giản hơn.
O
O
O
O
O
O
liên kết π mới
trái phiếu mới
trái phiếu mới
Các obitan p màu đen được căn chỉnh hoàn hảo để tạo ra một liên kết σ mới, cũng như hai obitan màu xanh lá cây-
als, trong khi hai obitan màu nâu đúng với liên kết π mới ở phía sau của vòng.
Vì đây là phản ứng một bước nên không có chất trung gian nhưng có một trạng thái chuyển tiếp trông-
ing một cái gì đó như thế này:
O
O
O
O
O
O
O
O
O
H
H
‡
trạng thái chuyển tiếp có
sáu electron π phân chia
Một lý do mà phản ứng Diels – Alder diễn ra rất tốt là trạng thái chuyển tiếp có sáu
các electron π bị phân tách và do đó có tính chất thơm, có một số sta-
bilan hóa benzen. Bạn có thể xem nó như một vòng benzen có tất cả các liên kết π nhưng
thiếu hai liên kết σ. Hình ảnh đơn giản này là tốt cho đến khi nó đi, nhưng nó không hoàn chỉnh. Chúng tôi
sẽ quay lại phân tích quỹ đạo chi tiết hơn khi chúng tôi đã mô tả phản ứng trong
chi tiết hơn.
■ Trong Chương 24, bạn đã gặp một
giới thiệu ngắn gọn về một phần ba
danh mục — phản ứng cấp tiến — trong
một điện tử nào thay vì
hai là đang di chuyển. Cái này sẽ
được phát triển chi tiết hơn trong
Chương 37.
Otto Diels (1876–1954) và
sinh viên nghiên cứu Kurt Alder
(1902–58) làm việc tại
Đại học Kiel và được khám phá
phản ứng này vào năm 1928. Họ đã thắng
giải Nobel năm 1950. Diels
cũng phát hiện ra carbon suboxide,
C 2 O 3 (xem trang 420).
■ Cycloadditions là lần đầu tiên trong số
ba lớp pericyclic
phản ứng và toàn bộ điều này
chương sẽ được dành cho
cycloadditions. Hai cái kia-
sigmatropic và electrocyclic
phản ứng — được thảo luận trong
Chương 35.
CHƯƠNG 34 PHẢN ỨNG PERICYCLIC 1: CYCLOADDITIONS
878
2069_Book.indb 878
12/12/2011 8:48:06 PM
Trang 179
Captan
Một ứng dụng công nghiệp quan trọng của phản ứng Diels-Alder mà chúng ta đang thảo luận là trong việc tổng hợp
thuốc trừ nấm nông nghiệp Captan.
O
O
O
O
O
O
NH
O
O
Cl
S
CCl 3
N
O
O
S
CCl 3
H
H
H
H
H
H
Captan
NH 3
Mô tả chung về phản ứng Diels – Alder
Phản ứng điels – già hơn xảy ra giữa mộtdiene liên hợp và một anken, thường được gọi là
dienophile . Dưới đây là một số ví dụ: đầu tiên là một diene mạch hở với một chất không bão hòa đơn giản
anđehit ở dạng đietyl.
CHO
diene
dienophile
CHO
CHO
sản phẩm
Cơ chế giống nhau và một vòng sáu ghi nhớ mới được hình thành có một đôi
liên kết. Bây giờ là một phản ứng giữa một đien tuần hoàn và một nitroalkene.
SỐ 2
diene
dienophile
SỐ 2
SỐ 2
SỐ 2
=
sản phẩm
Cơ chế dẫn đến rõ ràng bản vẽ đầu tiên của sản phẩm nhưng đây là một cấu trúc lồng
và bản vẽ thứ hai là tốt hơn. Vòng sáu ghi nhớ mới được viền màu đen ở cả hai
các sơ đồ. Một ví dụ phức tạp hơn cho thấy rằng các phân tử khá phức tạp có thể nhanh chóng
lắp ráp với phản ứng tuyệt vời này.
MeO
O
O
MeO
O
O
sản phẩm
diene
dienophile — một quinone
Diene
Thành phần diene trong phản ứng Diels-Alder có thể là chuỗi mở hoặc tuần hoàn và nó có thể
có nhiều loại nhóm thế khác nhau. Chỉ có một hạn chế: nó phải có khả năng
lấy cấu hình hiển thị trong cơ chế. Butadiene thường thích
s -trans cấu tạo với hai liên kết đôi càng xa nhau càng tốt
vì lý do steric. Rào cản đối với sự quay của liên kết σ trung tâm là nhỏ (khoảng 30 kJ
mol −1 ở nhiệt độ phòng) và chuyển động quay sang phù hợp s-cis phản ứng kém hơn nhưng kém thuận lợi hơn
tion là nhanh chóng.
Hệ thống vòng hợp nhất này, và
làm thế nào để vẽ nó, đã được mô tả trong
chi tiết hơn trong Chương 32.
■ Chữ 's' trong thuật ngữ 's-cis'
và 's-trans' đề cập đến một liên kết σ
và chỉ ra rằng đây là
sự phù hợp về một
liên kết chứ không phải cấu hình
về một liên kết đôi.
MÔ TẢ CHUNG VỀ PHẢN ỨNG DIELS – ALDER
879
2069_Book.indb 879
12/12/2011 8:48:09 PM
Trang 180
s- trans
sự hình thành
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
được ưu ái, nhưng không thể
do Diels – Alder
bị chê bai; có thể
do Diels – Alder
s- cis
sự hình thành
Nhanh
Dienes tuần hoàn tồn tại vĩnh viễn trong cấu trúc s-cis đặc biệt tốt trong
Phản ứng Diels – Alder — cyclopentadiene là một ví dụ cổ điển — nhưng đienes mạch vòng là
manently trong s- xuyên dáng và không thể áp dụng s- cis cấu sẽ không làm
Phản ứng Diels-Già hơn chút nào. Hai đầu của những diene này không thể đến đủ gần để phản ứng với
một anken và trong mọi trường hợp, sản phẩm sẽ có một liên kết đôichuyển hóa không thể có trong
vòng sáu ghi nhớ mới. (Trong phản ứng Diels – Alder, liên kết σ cũ ở trung tâm của diene
trở thành liên kết π trong sản phẩm và cấu trúc của liên kết σ đó trở thành cấu hình
liên kết π mới trong sản phẩm.)
● Diene
Diene phải có cấu trúc s-cis.
Dienophile
Những con dienophile mà bạn từng thấy trong hành động cho đến nay đều có một điểm chung. Họ có một
nhóm rút electron liên hợp với anken. Đây là một điều phổ biến, mặc dù không ngoại trừ
sive, tính năng của Diels – Alder dienophiles. Phải có một số liên hợp bổ sung — ít nhất là một phe-
nhóm nyl hoặc một nguyên tử clo — hoặc sự khử chu kỳ không xảy ra. Bạn sẽ thường thấy
phản ứng giữa butadien và một anken đơn giản (thậm chí etylen) được đưa ra trong sách là cơ bản
Phản ứng Diels – Alder. Điều này chỉ xảy ra ở năng suất kém. Cố gắng kết hợp ngay cả một phản ứng
đien dưới dạng xiclopentadien với một anken đơn giản thay thế dẫn đến sự đime hóa của đien.
Một phân tử đóng vai trò là diene và phân tử còn lại đóng vai trò là dienophile để tạo ra cấu trúc lồng được hiển thị.
nghèo
phản ứng
=
diene
dienophile
Cyclopentadiene
Cyclopentadiene được hình thành với một lượng đáng kể trong quá trình tinh chế dầu mỏ. Nó tồn tại như bóng tối trong phòng
nhiệt độ nhưng có thể bị phân ly thành monome khi đun nóng — ảnh hưởng của việc tăng tầm quan trọng của entropi ở
nhiệt độ cao hơn (Chương 12). Nó có thể được khử trùng bằng clo để tạo ra hexachlorocyclopentadiene và sản phẩm Diels – Alder
của diene này với anhydrit maleic là chất chống cháy.
Cl Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
O
O
O
O
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
O
O
chưng cất
bp cao
bp 42 ° C
ngọn lửa
làm chậm
Cl 2
Anken đơn giản trải qua phản ứng Diels – Alder bao gồm com- cacbonyl liên hợp
pound, hợp chất nitro, nitril, sulfon, aryl anken, vinyl ete và este, haloalk-
O
cyclopentadiene
cyclohexa-
1,3-diene
furan
một 'exo-
metylen 'diene
dienes vĩnh viễn trong
s- cấu trúc chuyển đổi
(không thể làm
Phản ứng Diels – Già hơn)
dienes vĩnh viễn trong
cấu trúc s- cis
(Diels xuất sắc – Alder
phản ứng)
880
2069_Book.indb 880
12/12/2011 8:48:13 CH
Trang 181
enes và dienes. Ngoài những điều bạn đã thấy cho đến nay, một số ví dụ được hiển thị trong
lợi nhuận. Trong ví dụ cuối cùng, liên kết đôi cô lập trong chiếc nhẫn bên tay phải chấp nhận
diene. Sự kết hợp với vòng bên trái sẽ kích hoạt anken này. Nhưng chính xác thì chúng ta làm gì
nghĩa là 'kích hoạt' theo nghĩa này? Chúng tôi sẽ trở lại câu hỏi đó sau một phút.
Dieldrin và Aldrin
Vào những năm 1950, hai loại thuốc trừ sâu rất hiệu quả đã được tung ra thị trường và tên của chúng là 'Dieldrin' và 'Aldrin'. Như bạn có thể
đoán
chúng được tạo ra bởi phản ứng Diels-Alder. Aldrin có nguồn gốc từ hai phản ứng Diels – Alder liên tiếp. Trước hết,
xiclopentadien phản ứng với axetylen để tạo ra một phân tử lồng đối xứng đơn giản 'norbornadiene' (bicyclo [2.2.1] hepta-
diene). Norbornadiene không được liên hợp và không thể tham gia vào phản ứng Diels – Alder với tư cách là một diene. Tuy nhiên, nó khá
căng thẳng vì cái lồng và nó phản ứng như một dienophile với perchlorocyclopentadiene để tạo ra Aldrin.
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
norbornadiene
Aldrin
Đây là một sản phẩm khá phức tạp nhưng chúng tôi hy vọng bạn có thể thấy nó được tạo thành như thế nào bằng cách xem hai trái phiếu mới
được đánh dấu trong
đen. Dieldrin là epoxit của Aldrin. Việc sử dụng các hợp chất này, giống như của nhiều hợp chất clo hữu cơ, là
cuối cùng bị cấm khi người ta phát hiện thấy dư lượng clo tích tụ trong mỡ của động vật cao trong thức ăn
chuỗi, chẳng hạn như chim săn mồi và con người.
Sản phẩm
Việc nhận biết một sản phẩm Diels – Alder rất đơn giản. Hãy tìm chiếc nhẫn sáu cạnh,
liên kết đôi bên trong vòng, và nhóm liên hợp bên ngoài vòng và ngược lại
bên của vòng từ anken. Ba tính năng này có nghĩa là hợp chất có thể
Diels – Sản phẩm cũ hơn.
Cách đơn giản nhất để tìm nguyên liệu ban đầu là tiến hành ngắt kết nối gần hơn
đến một phản ứng thực tế hơn hầu hết. Chỉ cần vẽ phản ứng Diels-Alder ngược lại. Để làm điều này, hãy vẽ ba
mũi tên đi quanh vòng xyclohexene, bắt đầu mũi tên đầu tiên ở giữa vòng kép
liên kết. Tất nhiên, không quan trọng bạn đi theo con đường nào.
O
O
sự ngắt kết nối là phản ứng Diels-Alder ngược tưởng tượng
bắt đầu mũi tên đầu tiên
ở giữa
liên kết đôi
Diels – Alder
+
Phản ứng không thể đơn giản hơn — chỉ cần đun nóng các thành phần với nhau mà không cần dung môi hoặc
chất xúc tác. Nhiệt độ khoảng 100–150 ° C thường là cần thiết và điều này có nghĩa là sử dụng
ống kín nếu thuốc thử dễ bay hơi, như ở đây.
O
O
+
100 ° C
ống kín
không dung môi
Hóa học lập thể
Phản ứng Diels-Alder là phản ứng lập thể cụ thể. Nếu có hóa học lập thể trong dienophile, thì nó
được tái tạo trung thực trong sản phẩm. Do đó,cis và trans dienophile cho ra các diastereo-
các đồng phân của sản phẩm. Este của axit maleic và axit fumaric cung cấp một ví dụ đơn giản.
O
Cl
O
CN
S
OO
một số dienophile cho
O
nhận ra một
Diels – Sản phẩm cũ hơn:
sáu ghi nhớ
nhẫn
liên kết đôi
trong chiếc nhẫn
nhóm liên hợp
• bên ngoài sàn đấu
• đối diện với liên kết đôi
■ Ngắt kết nối và
mũi tên tái tổng hợp của loại
được hiển thị ở đây là những cách suy nghĩ
về cách tạo ra phân tử.
Chúng xuất hiện xuyên suốt
Chương 28.
881
2069_Book.indb 881
12/12/2011 8:48:16 PM
Trang 182
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
đimetyl maleat
MeO 2 C
CO 2 Tôi
MeO 2 C
CO 2 Tôi
H
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
đimetyl fumarate
Trong cả hai trường hợp, các nhóm este chỉ đơn giản là ở nguyên vị trí của chúng. Họ làcis trong dienophile
trong phản ứng đầu tiên và vẫn còn cis trong sản phẩm. Chúng chuyển hóa trong dienophile trong
phản ứng thứ hai và vẫn còn trans trong sản phẩm. Ví dụ thứ hai có thể trông ít liên quan hơn-
vincing — chúng tôi có thể nhắc bạn rằng diene thực sự đi xuống trên dienophile
như thế này:
CO 2 Tôi
MeO 2 C
H
CO 2 Tôi
H
MeO 2 C
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
H
Một trong các nhóm CO 2 Me được đặt dưới diene ở trạng thái chuyển tiếp và sau đó, khi
phân tử sản phẩm được làm phẳng trong hình vẽ cuối cùng, nhóm CO2 Me xuất hiện dưới-
gần chiếc nhẫn. Nguyên tử hydro màu nâu còn lại cis thành nhóm CO 2 Me còn lại.
Việc tìm kiếm thuốc điều trị đột quỵ của công ty Parke – Davis cung cấp một điều thú vị
ứng dụng của hóa học lập thể dienophile. Các loại hợp chất họ muốn là tri-
amin mạch hở. Chúng trông không giống các sản phẩm Diels – Alder chút nào. Nhưng nếu chúng ta chèn một đôi
liên kết ở đúng vị trí trong vòng sáu ghi nhớ, ngắt kết nối Diels – Alder (D – A)
trở nên khả thi.
H
H 2N
H
H 2N
NH 2
D–A
Butadiene là một diene tốt, nhưng chất men cần thiết không phải là một dienophile tốt. Một điện tử-
tốt hơn là rút nhóm chẳng hạn như nhóm cacbonyl hoặc nitro: hoặc sẽ thực hiện công việc. Trong
sự kiện một axit cacboxylic có thể được chuyển đổi thành amin bằng cách sắp xếp lại với
(PhO) 2 PON 3 đã được sử dụng.
HO 2 C
H
HO 2 C
(PhO) 2 P N 3
O
H
MeO 2 CHN
H
MeO 2 CHN
H
1.
2. MeOH
H 2 / Pd
Hóa học lập thể ở điểm nối vòng phải làcis vì dienophile vòng có thể có
chỉ một liên kết đôi cis . Quá trình hydro hóa loại bỏ liên kết đôi trong sản phẩm và cho thấy
phản ứng Diels – Alder hữu ích như thế nào để tạo ra các vòng bão hòa, đặc biệt là khi
có một số hóa học lập thể cần được kiểm soát.
Hóa học lập thể của diene
Điều này hơi phức tạp hơn vì diene có thể làcis, cis hoặc cis, trans (có hai trong số này
nếu diene không đối xứng), hoặc trans, trans . Chúng ta sẽ xem xét từng trường hợp với cùng một dieno-
phile, một axetylen dicarboxylat, vì khi đó không có hóa học lập thể trong liên kết ba!
Bắt đầu với cis, cis- dienes rất dễ dàng nếu chúng ta làm cho diene tuần hoàn.
Giải thích tương tác về
tác dụng của dienophile
hóa học lập thể
H
H 2N
thuốc tiềm năng để điều trị đột quỵ
■ Sự sắp xếp lại với
(PhO) 2 PON 3 là một Curtius
sự sắp xếp lại: nó được mô tả trong
Chương 38.
■ Bạn có thể thêm Diels – Alder
phản ứng với danh sách tinh thần của bạn về
phản ứng cần xem xét để thực hiện
một chất đồng phân không đối quang duy nhất từ một
đồng phân hình học đơn của một
anken: xem Chương 33.
882
2069_Book.indb 882
12/12/2011 8:48:20 PM
Trang 183
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
H
H
H
H
H
H
+
=
Diene có hai nhóm thế - bên trong và bên ngoài. Bên trong là cầu nối
Nhóm CH 2 và nó phải kết thúc ở một phía của phân tử (ở trên trong sơ đồ cuối cùng) trong khi
hai hydro xanh ở bên ngoài và vẫn như vậy. Trong sơ đồ cuối cùng, chúng ở bên dưới
vòng sáu ghi nhớ mới. Với một trans, trans- diene, chúng ta chỉ cần trao đổi hai tập hợp nhóm thế-
ents, trong ví dụ này đưa Ph nơi H là và đưa H nơi cầu nối CH2 nhóm
đã. Đây là phản ứng:
Ph
Ph
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
Ph
Ph
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
Ph
Ph
H
H
+
Các nhóm Ph màu xanh lá cây kết thúc ở vị trí của hydro trong ví dụ đầu tiên — bên dưới
vòng sáu ghi nhớ mới — và các hydro kết thúc ở trên. Thoạt nghe có vẻ khó hiểu rằng
một trans, trans- diene cho một sản phẩm với hai phenyls cis . Một cách khác để xem xét hai điều này
phản ứng là xem xét tính đối xứng của chúng. Cả hai đều có một mặt phẳng đối xứng trong suốt và
các sản phẩm cũng phải có sự đối xứng này vì phản ứng là liên quan và không có ý nghĩa
chuyển động của các nhóm thế có thể xảy ra. Đường chấm màu cam cho thấy mặt phẳng đối xứng,
nằm ở góc vuông với tờ giấy.
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
H
H
H
H
Ph
Ph
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
Ph
Ph
H
H
Trường hợp còn lại - cis, trans- diene - hiếm hơn hai trường hợp đầu tiên, nhưng đôi khi vẫn gặp.
Diene không đối xứng này có nghĩa là hai nhóm thế rõ ràng kết thúc ở các phía đối diện của
vòng sáu ghi nhớ mới.
R
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
H
R
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
H
R
R
H
R
R
+
Nhóm R màu đỏ dường như có thể cản trở phản ứng nhưng tất nhiên, dienophile là
không tiếp cận trong mặt phẳng của diene mà từ bên dưới. Rất khó để tìm thấy một
ví dụ vincing của hóa học lập thể này vì có quá ít được biết đến, một phần là do sự khác biệt
sự hư cấu của việc tạo raE, Z dienes. Một cách tiếp cận tốt là sử dụng hai phản ứng bạn đã gặp trong Chương 29 cho
sự kiểm soát của hình học liên kết đôi. Liên kết đôicis được đưa vào đầu tiên bằng cách thêm vào
metanol thành butadiyne và liên kết đôi trans sau đó xuất phát từ sự khử LiAlH4 của
rượu axetilen trung gian.
ảnh hưởng của hóa lập thể diene
883
2069_Book.indb 883
12/12/2011 8:48:23 CH
Trang 184
OMe
OMe
OH
OMe
OH
1. EtMgBr
2. CH 2 O
MeO
MeOH
LiAlH 4
Axetat của rượu này được sử dụng trong phản ứng Diels – Alder với dienophile thú vị
CHẾT (dietyl azodicacboxylat - màu da cam). Sản phẩm được hình thành với năng suất tuyệt vời và có
các xuyên lập thể đã được dự đoán. Các nguyên tử nitơ amit là phẳng, vì vậy có
không có câu hỏi về hóa học lập thể ở đó. DEAD tự nó có thể cân bằng nhanh chóng giữaE và Z
đồng phân, nhưng E chiếm ưu thế.
O
OAc
N
N
CO 2 Et
Tôi
N
N
OAc
CO 2 Et
CO 2 Et
OMe
80 ° C
89% năng suất
EtO 2 C
Bây giờ đến những trường hợp thú vị nhất, khi cả diene và dienophile đều có
hóa học lập thể.
Quy tắc endo cho phản ứng Diels – Alder
Có thể dễ dàng nhận thấy điều này hơn khi cả diene và dienophile đều là chu kỳ. Tất cả
liên kết đôi là cis và tính chất lập thể rõ ràng hơn. Trong phản ứng nổi tiếng nhất của Diels – Alder-
mọi thời đại, giữa cyclopentadien và anhydrit maleic, có thể có hai
sản phẩm tuân theo tất cả các quy tắc mà chúng tôi đã mô tả cho đến nay. Họ là diastereo duy nhất có thể-
các chất đồng phân của sản phẩm — mặc dù nó có bốn tâm lập thể, bất kỳ chất đồng phân không khử nào khác
sẽ rất căng thẳng.
O
O
O
H
H
O
O
O
H
H
O
O
O
H
H
sản phẩm endo (hình thành)
H
O
O
O
H
sản phẩm exo (không được hình thành)
Hai nguyên tử hydro màu xanh lá cây phải là cis trong sản phẩm, nhưng bây giờ có hai nguyên tử như vậy
pound, được gọi là các sản phẩmexo và endo . Khi phản ứng được thực hiện, sản phẩm là
thực tế là hợp chất endo . Chỉ có một chất đồng phân không khử mùi được tạo thành và nó là chất đồng phân kém bền hơn. Làm sao
chúng ta có biết điều này không? Chà, đối với các trường hợp trong đó phản ứng Diels-Alder có thể đảo ngược và do đó
dưới sự kiểm soát nhiệt động lực học, sản phẩmexo được hình thành thay thế. Ví dụ được biết đến nhiều nhất
kết quả từ việc thay thế xiclopentadiene bằng furan trong phản ứng với cùng một dienophile.
O
O
O
O
H
H
H
O
O
O
O
H
O
O
O
O
H
H
furan
các endo adduct
(kém ổn định)
các exo adduct
(ổn định hơn)
có thể đảo ngược
Diels – Alder
có thể đảo ngược
Diels – Alder
nhiều steric hơn
sự cản trở
hơn trong
exo adduct
Tại sao sản phẩm exo ổn định hơn? Hãy nhìn lại hai cấu trúc này. Ở bên trái
phía bên của các phân tử, có hai cầu nối qua các đầu của các liên kết mới (được đánh dấu trong
đen): một cầu một nguyên tử C và một cầu hai nguyên tử C. Sẽ có ít trở ngại hơn nếu
nhỏ hơn (nghĩa là, cầu một nguyên tử) làm lu mờ vòng anhydrit.
Các endo sản phẩm là ít ổn định hơn so vớiexo sản phẩm nhưng nó được ưa thích trong không thể đảo ngược
Phản ứng Diels – Alder — nó phải là sản phẩm động học của phản ứng. Nó hình thành nhanh hơn bởi vì
Cơ chế cho những
phản ứng được đưa ra trên trang 682
và 684.
CHẾT là một thành phần quan trọng của
phản ứng Mitsunobu: xem
p. 349.
■ Những tên này phát sinh từ
mối quan hệ trong không gian giữa
các nhóm cacbonyl trên
dienophile và mới
hình thành liên kết đôi trong
giữa diene cũ. Nếu những
họ ở cùng một phía
được gọi là endo (bên trong) và nếu chúng
ở hai phía đối diện họ là
gọi là exo (bên ngoài).
Động học và nhiệt động lực học
kiểm soát được thảo luận trong Chương
12, và bạn đã gặp Diels – Alder
phản ứng với dị vòng trong
884
2069_Book.indb 884
12/12/2011 8:48:25 CH
Trang 185
tương tác liên kết giữa các nhóm cacbonyl thiếu điện tử của dinophile và
liên kết π phát triển ở mặt sau của diene làm giảm năng lượng của trạng thái chuyển tiếp, dẫn-
nhập vào sản phẩm endo .
O
O
O
O
O
O
tương tác liên kết
ở trạng thái chuyển tiếp
giữa các nhóm C = O
và trở lại của diene
endo
phối phẩm
liên kết đôi mới và C = O
các nhóm kết thúc giống nhau
mặt của phân tử: endo
Kết quả tương tự cũng được tìm thấy với dienes mạch hở và dienophile. Thông thường một đồng phân không khử mùi
được ưu tiên hơn — nhóm có nhóm cacbonyl của dinophile gần nhất với số π đang phát triển
liên kết ở mặt sau của diene. Đây là một ví dụ.
H
O
H
O
H
O
hoặc là
Từ cuộc thảo luận trước của chúng tôi (đó là mộttrans, trans diene), chúng tôi hy vọng hai nhóm metyl sẽ là
cis với nhau và câu hỏi duy nhất còn lại là hóa học lập thể của andehit
nhóm — lên hay xuống? Anđehit sẽ là endo —nhưng đó là hợp chất nào? Dễ nhất
cách để tìm câu trả lời là kéo các thuốc thử đến gần nhau theo không gian ba chiều. Đây là
một cách để làm điều này.
1. Vẽ cơ chế của phản ứng và sơ đồ của sản phẩm để thể hiện điều bạn
đang cố gắng quyết định. Đưa vào hóa học lập thể đã biết nếu bạn muốn. Cái này chúng tôi vừa
xong (xem ở trên).
2. Vẽ cả hai phân tử trong mặt phẳng của tờ giấy với diene ở trên và
nhóm cacbonyl của dinophile nằm dưới diene để nó có thể gần với
phát triển liên kết π.
3. Bây giờ hãy vẽ tất cả các nguyên tử hydro trên các nguyên tử cacbon sẽ trở thành
trung tâm âm thanh nổi, tức là những trung tâm được hiển thị bằng màu xanh lá cây ở đây.
4. Vẽ sơ đồ của sản phẩm. Mở rộng phân tử để hiển thị vòng sáu ghi nhớ.
Tất cả các nhóm thay thế ở bên phải trong sơ đồ trước đều nằm ở một bên của
phân tử. Đó là, tất cả các nguyên tử hydro màu xanh lá cây là cis với nhau.
5. Vẽ sơ đồ cuối cùng của sản phẩm với hóa học lập thể của các nhóm thế khác
hiển thị quá theo cách thông thường. Đây là endo sản phẩm của phản ứng Diels-Alder.
Thời gian cho một số giải thích
Chúng tôi đã tích lũy được khá nhiều kết quả không giải thích được.
• Tại sao phản ứng Diels-Alder lại hoạt động tốt như vậy?
• Tại sao chúng ta phải có một nhóm liên hợp trên dienophile?
• Tại sao tính chất lập thể của mỗi thành phần được giữ lại một cách trung thực như vậy?
• Tại sao sản phẩm endo được ưa thích về mặt động học?
Giải thích tương tác về endo
sự chọn lọc
H
O
cacbonyl
gài
Dưới
diene
H
O
H
H
H
H
O
H
H
H
H
O
H
H
H
885
2069_Book.indb 885
12/12/2011 8:48:31 CH
Trang 186
Có nhiều. Hình ảnh đơn giản hơn mà chúng ta đã gặp trước đó trong chương này cũng không giải thích được tại sao
phản ứng Diels – Alder xảy ra đơn giản khi đun nóng trong khi cố gắng bổ sung các
anken (chứ không phải diene) thành anhydrit maleic không thành công khi đun nóng nhưng thành công trong điều kiện irradia-
tion với đèn UV.
Bây giờ chúng ta sẽ giải thích tất cả điều này trong một phần bằng cách sử dụng các obitan phân tử biên giới. Trong tất cả các
các loại phản ứng hữu cơ, các phản ứng mạch hở được kiểm soát chặt chẽ nhất bởi các obitan, và
sự phát triển của những ý tưởng mà chúng tôi sắp trình bày là một trong những thành công lớn nhất của
hóa lý thuyết hiện đại. Đó là một bộ ý tưởng tuyệt đẹp và hài lòng dựa trên rất đơn giản
nguyên tắc ple.
Mô tả quỹ đạo biên giới của các chu kỳ tải
Khi một phản ứng tuần hoàn ion xảy ra, chẳng hạn như phản ứng lacton hóa ở phần đầu của chương này-
ter, một liên kết mới quan trọng được hình thành. Nó là đủ để kết hợp một quỹ đạo đầy đủ với một
quỹ đạo trống để tạo liên kết mới. Nhưng trong một chu kỳ, hai liên kết mới được hình thành tại
cùng thời gian. Chúng ta phải sắp xếp để có sẵn hai obitan p đầy và hai obitan p trống
ở đúng nơi và với sự đối xứng phù hợp. Xem điều gì sẽ xảy ra nếu chúng ta vẽ các quỹ đạo cho
phản ứng trên. Chúng ta có thể thử HOMO (π) của anken và LUMO (π *) của đôi
liên kết trong anhydrit (như trong lề). Sự kết hợp này là liên kết ở một đầu, nhưng chống
liên kết với nhau để không xảy ra phản ứng khử tuần hoàn. Nó rõ ràng không giúp ích gì khi sử
cặp HOMO / LUMO khác, đó là HOMO của anđehit và LUMO của anken,
vì chúng sẽ có cùng một đối xứng không khớp.
Bây giờ hãy xem điều gì sẽ xảy ra khi chúng ta thay thế anken bằng một diene. Chúng tôi sẽ lại sử dụng
LUMO của anhiđrit nghèo electron. Bây giờ đối xứng là đúng vì có một nút trong
giữa HOMO của diene (HOMO là ψ 2 của diene) giống như ở
LUMO của dienophile.
Nếu chúng ta đã thử sắp xếp ngược lại, LUMO của diene (ψ3 ) và HOMO của
dienophile, sự đối xứng sẽ lại đúng. LUMO của diene có hai nút và
cho cùng một đối xứng với HOMO của dienophile, không có nút. Vì vậy, một trong hai-
bination là tuyệt vời. Trên thực tế, hầu hết các phản ứng Diels – Alder sử dụng các dienophile thiếu điện tử
và dienes giàu electron nên chúng tôi thích cách sắp xếp đầu tiên hơn. Dinophile thiếu điện tử
có LUMO năng lượng thấp và diene giàu electron có HOMO năng lượng cao nên kết hợp này
quốc gia tạo ra một sự chồng chéo tốt hơn trong trạng thái chuyển đổi. Các mức năng lượng sẽ như thế này, và
tương tác được hiển thị bằng màu cam tốt hơn tương tác được hiển thị bằng màu nâu vì
các obitan gần nhau hơn về năng lượng.
O
O
O
O
O
O
HOMO của anhydrit
HOMO của diene
LUMO của diene
π
π∗
LUMO của anhydrit
khoảng cách năng lượng nhỏ hơn
chồng chéo tốt hơn
khoảng cách năng lượng lớn hơn
chồng chéo tệ hơn
ψ1
ψ2
ψ3
ψ4
năng lượng
O
O
O
O
O
O
nhiệt
Đèn UV
Không
phản ứng
tốt
phản ứng
×
O
O
O
HOMO
của anken
(quỹ đạo π)
LUMO trong số
anhydrit
(quỹ đạo π ∗)
liên kết
chống ràng buộc
O
O
O
LUMO trong số
anhydrit
(π
Quỹ đạo ∗)
liên kết
liên kết
HOMO trong tổng số
diene
( quỹ đạo ψ 2 )
■ Bạn có thể cần nhắc nhở
bản thân bạn về quỹ đạo của
hệ liên hợp π bởi
đọc lại Chương 7.
O
O
O
anhydrit
(quỹ đạo π)
liên kết
liên kết
LUMO trong số
diene
( quỹ đạo ψ 3 )
886
2069_Book.indb 886
12/12/2011 8:48:37 CH
Trang 187
Đây là lý do tại sao chúng tôi thường sử dụng dienophile với các nhóm liên hợp để có phản ứng Diels tốt – Alder-
hàng tấn. Dienes phản ứng nhanh với electrophin vì HOMO của chúng tương đối cao trong
năng lượng, nhưng các anken đơn giản không phải là các electrophin thích hợp vì chúng có
năng lượng LUMOs. Sửa đổi hiệu quả nhất mà chúng tôi có thể thực hiện là giảm năng lượng của
LUMO của anken bằng cách tạo liên kết đôi với một nhóm rút điện tử chẳng hạn như
cacbonyl hoặc nitro. Đây là loại phổ biến nhất của phản ứng Diels – Alder — giữa elec-
dienes giàu tron và dienophile thiếu electron.
Sự phân hủy dienes bằng phản ứng khử tuần hoàn
Bởi vì dienes có HOMO năng lượng tương đối cao và LUMO năng lượng thấp nên
có thể tham gia vào các cuộc chạy xe đạp với chính họ. Và thực sự, dienes làm đime hóa, bằng cách
Phản ứng Diels – Alder. Một phân tử của diene đóng vai trò của dienophile. Sym-
metry chính xác cho tương tác được hiển thị và chúng tôi gọi những phản ứng như vậy (giống như tất cả các Diels – Alder
phản ứng trong chương này) '[4 + 2] cycloadditions' — các con số đề cập đến số lượng
nguyên tử của mỗi thành phần tham gia phản ứng.
nhiệt
liên kết
HOMO
của diene
LUMO
của diene
liên kết
ψ2
ψ3
nhiệt
[4 + 2]
Những gì dienes không thể làm là tạo thành một vòng tám ghi nhớ trong một bước trong [4 + 4] cycloaddi-
tion (mặc dù điều này có thể xảy ra về mặt quang hóa hoặc với xúc tác kim loại chuyển tiếp, vì chúng ta
sẽ xem sau).
nhiệt
Ni (0)
×
[4 + 4]
Bạn nên mong đợi sự thất bại này vì phần cuối của các quỹ đạo bắt buộc phải một lần nữa
có đối xứng sai, giống như chúng đã có khi chúng tôi thử đime hóa anken.
Giải thích quỹ đạo cho ưu tiên endo trong phản ứng Diels – Alder
Chúng tôi sẽ sử dụng phương pháp đime hóa diene để bổ sung thêm chi tiết cho lời giải thích của chúng tôi về forma-
hàng loạt sản phẩm endo . Để làm cho vấn đề dễ dàng hơn, chúng ta sẽ xem xét quá trình đime hóa của một chu kỳ
diene — chúng ta gần như có thể nói là diene tuần hoàn — cyclopentadiene. Chúng tôi đã giới thiệu tùy chọn
cho các sản phẩm endo trên p. 885 bằng cách nói rằng có một sự tương tác điện tử thuận lợi giữa
nhóm liên hợp trên dinophile và mặt sau của diene.
=
endo
mối quan hệ
giữa
hai anken
Nếu bây giờ chúng ta vẽ các obitan biên giới trong hai thành phần khi chúng kết hợp với nhau cho
phản ứng, trước hết chúng ta có thể thấy rằng sự đối xứng là chính xác cho sự hình thành liên kết (các obitan
hiển thị bằng màu đen). Nhưng chúng ta cũng có thể thấy những gì đang xảy ra ở phía sau của diene (các obitan trong
màu xanh lá). Sự đối xứng của các obitan là chính xác cho một tương tác liên kết ở phía sau của
diene quá. Sự tương tác này không dẫn đến sự hình thành bất kỳ liên kết mới nào nhưng nó để lại
dấu ấn trong hóa học lập thể của sản phẩm. Cácendo sản phẩm được ưa chuộng vì điều này
liên kết tương tác trong không gian giữa các obitan.
Một loại hiếm hơn là ngược lại
nhu cầu điện tử Diels–
Phản ứng cũ hơn trong đó
dienophile có sự tặng điện tử
nhóm và diene có một
rút điện tử liên hợp
nhóm. Những phản ứng này sử dụng
HOMO của dienophile và
LUMO của diene. Combi này-
quốc gia vẫn có quỹ đạo phù hợp
đối diện.
■ Các tính năng giống nhau của dienes
cho phép họ phản ứng với cả hai
electrophin và nucleophile:
xem p. 148.
liên kết
HOMO
của diene
chống ràng buộc
LUMO
của diene
ψ2
ψ3
MÔ TẢ LỆNH TRƯỚC CỦA CYCLOADDITIONS
887
2069_Book.indb 887
12/12/2011 8:48:39 CH
Trang 188
HOMO
của diene
LUMO
của diene
liên kết
liên kết
liên kết
tương tác
dẫn tới
trái phiếu mới
liên kết
tương tác
dẫn tới
sản phẩm endo
tương tác quỹ đạo dẫn đến liên kết mới
tương tác quỹ đạo ủng hộ sản phẩm endo
Dung môi trong phản ứng Diels – Alder
Chúng tôi đã thảo luận về một số ảnh hưởng của việc thay đổi dung môi trong Chương 12, và bây giờ chúng tôi sẽ giới thiệu
một hiệu ứng dung môi đặc biệt đáng chú ý và hữu ích trong phản ứng Diels-Alder. Phản ứng không
không cần dung môi và thường hai thuốc thử chỉ được trộn với nhau và đun nóng. Dung môi có thể
được sử dụng nhưng, vì không có trung gian ion, có vẻ như rõ ràng rằngđó dung môi là
không quan trọng - bất kỳ dung môi nào chỉ cần hòa tan cả hai thuốc thử sẽ làm được. Nói chung, đây là sự thật
và dung môi hydrocacbon thường là tốt nhất.
Tuy nhiên, vào những năm 1980, một khám phá phi thường đã được thực hiện. Nước, một dung môi khó xảy ra nhất
đối với hầu hết các phản ứng hữu cơ, có tác động tăng tốc lớn đối với phản ứng Diels-Alder. Cũng
một số nước được thêm vào dung môi hữu cơ làm tăng tốc độ phản ứng. Và điều đó không phải tất cả. các
endo
tính chọn lọc của những phản ứng này thường cao hơn so với những phản ứng không có dung môi hoặc trong dung môi hydrocacbon
lỗ thông hơi. Đây là một ví dụ đơn giản.
O
O
H
O
H
+
+
sản phẩm endo
sản phẩm exo
Gợi ý là các thuốc thử, không tan trong nước, được kết tụ với nhau trong
giọt dầu bởi nước và buộc phải gần nhau. Nước không phải là dung môi chính xác - nó là
gần như một chất chống dung môi! Những phản ứng như thế này đôi khi được gọi là phản ứng 'trên nước' hơn là
hơn phản ứng 'trong nước'.
Các phản ứng Diels nội phân tử-Già hơn
Khi diene và dienophile đã là một phần của cùng một phân tử thì nó không hấp dẫn như vậy-
muốn chúng được giữ lại với nhau bằng cách liên kết các tương tác trong không gian và sản phẩmexo là
thường được ưu tiên. Thật vậy, nhiều phản ứng Diels-Alder nội phân tử bị chi phối nhiều hơn bởi
cân nhắc về steric bình thường hơn là theo quy tắcendo .
H
H
Phản ứng này chỉ xảy ra bởi vì nó là nội phân tử. Không có nhóm liên hợp
gắn với đimenophile và do đó không có obitan để chồng lên mặt sau của diene.
Phân tử chỉ đơn giản là gấp lại theo cách thuận lợi nhất (như được hiển thị trong lề,
với chuỗi liên kết sử dụng cấu trúc giống như một chiếc ghế) và điều này dẫn đến mối nối vòngtrans-
sự. Bạn có thể dễ dàng thấy điều này trong sự sắp xếp của các nguyên tử hydro.
Trong ví dụ tiếp theo, có một nhóm cacbonyl liên hợp với dienophile. Bây giờ càng ít
liên kết vòng cis bền vững được hình thành do phân tử có thể gấp lại để nhóm cacbonyl có thể
tận hưởng sự chồng chéo liên kết với mặt sau của diene. Lần này chuỗi liên kết phải thông qua
một cấu trúc giống như một chiếc thuyền.
Giải thích quỹ đạo tương tác
cho sở thích endo ở Diels – Alder
phản ứng
Dung môi
Quan hệ
tỷ lệ
endo:
tỷ lệ exo
hiđrocacbon
(isooctane)
1
80:20
Nước
700
96: 4
H
H
■ Nếu bạn nghĩ về cách một
Phản ứng Diels – Alder diễn ra,
vòng hình thành phải luôn luôn áp dụng
một cấu trúc giống như một chiếc thuyền. Đây là
rõ ràng nếu bạn làm một mô hình.
888
2069_Book.indb 888
12/12/2011 8:48:43 CH
Trang 189
O
H
H
O
O
● Diels nội phân tử – Già hơn
Các phản ứng Diels nội phân tử –Các phản ứng cũ hơn có thể tạo ra sản phẩm cuối cùng hoặc có thể không! Được chuẩn bị
cho các sản phẩm exo hoặc endo hoặc hỗn hợp.
Tính chọn lọc trong các phản ứng Diels – Alder
Các hợp chất mà chúng ta đang gọi là dienophile là những ngôi sao của Chương 22 và 25,
nơi chúng tôi gọi họ là những người chấp nhận Michael vì họ là những đối tác electrophilic trong liên hợp
các phản ứng cộng. Nucleophile luôn thêm vào nguyên tử cacbon β của các anken này vì
sản phẩm sau đó là một enolat ổn định. Anken thông thường không phản ứng với nucleophin.
OMe
O
Nu
OMe
O
Nu
OMe
O
Nu
H+
Theo thuật ngữ quỹ đạo biên, điều này là do sự liên hợp với nhóm cacbonyl làm giảm năng lượng
của LUMO (obitan π * của anken) và đồng thời làm biến dạng nó để coef-
đủ trên nguyên tử cacbon β lớn hơn trên nguyên tử cacbon α. Phương pháp tiếp cận Nucleophiles
anken liên hợp dọc theo trục của obitan p lớn của nguyên tử cacbon β.
Các tính năng tương tự này có thể đảm bảo các phản ứng Diels – Alder chọn lọc quy đổi. Quỹ đạo giống nhau của
dienophile có liên quan và, nếu HOMO của diene cũng không đối xứng, regioselectiv-
ity của phản ứng sẽ được kiểm soát bởi hai hệ số lớn nhất liên kết với nhau.
Vậy còn sự biến dạng của HOMO trong diene thì sao? Nếu một diene phản ứng với một electrophin,
hệ số lớn nhất trong HOMO sẽ chỉ đạo phản ứng. Hãy xem xét cuộc tấn công của HBr vào một
diene. Chúng ta nên mong đợi cuộc tấn công ở cuối diene vì điều đó mang lại vị trí ổn định nhất-
cation sible — một cation allyl làm chất trung gian.
H Br
H
Br
H
H
tấn công
cuối cùng
Nguyên tử C
tấn công
ở giữa
Nguyên tử C
bản địa hóa không ổn định
cation chính
phân định vị trí ổn định
cation thứ cấp
×
Trong thuật ngữ quỹ đạo, cuộc tấn công xảy ra ở cuối diene vì các hệ số trong HOMO
lớn hơn ở đó. Chúng ta chỉ cần nhìn vào HOMO (ψ2 ) của butadien, được hiển thị trong lề,
để xem điều này. Vì vậy, không có gì ngạc nhiên khi các diene phản ứng trong phản ứng Diels – Alder thông qua
cacbon cuối của chúng. Nhưng giả sử hai đầu khác nhau - thì phản ứng nào bây giờ? Chúng tôi có thể một lần nữa
chuyển sang phản ứng với HBr như hướng dẫn. Việc bổ sung HBr vào một diene không đối xứng sẽ cho
càng ổn định hơn trong số hai cation allyl có thể là chất trung gian.
H
H
H Br
ổn định hơn allyl cation delocalized
giữa cacbon bậc hai và bậc ba
H
Br
H
H
cation allyl kém ổn định bị phân tách
giữa nguyên tử cacbon thứ cấp và nguyên tử
X
H
O
H
Điều này được thảo luận trong
Chương 22.
OMe
O
LUMO không bão hòa
hợp chất cacbonyl
LUMO (π *)
của anken đơn giản
• năng lượng cao
• hệ số có cùng kích thước
• năng lượng thấp hơn
• hệ số không bằng nhau
HOMO của butadien
ψ2
KHẢ NĂNG ĐĂNG KÝ TRONG PHẢN ỨNG DIELS – ALDER
889
2069_Book.indb 889
12/12/2011 8:48:47 CH
Trang 190
Theo thuật ngữ quỹ đạo, điều này phải có nghĩa là HOMO của diene bị bóp méo để cuối cùng
phản ứng đó có hệ số lớn hơn. Khi diene không đối xứng và diene không đối xứng
dienophile kết hợp trong phản ứng Diels – Alder, bản thân phản ứng trở nên không đối xứng.
Nó vẫn còn liên quan, nhưng ở trạng thái chuyển tiếp, sự hình thành liên kết giữa hệ số lớn nhất-
hiệu quả trong mỗi đối tác được nâng cao hơn và điều này xác định tính chính xác của
phản ứng.
OMe
O
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
(+) (-)
hình thành liên kết nhỏ
ở trạng thái chuyển tiếp
sự hình thành liên kết gần như
hoàn thành ở trạng thái chuyển tiếp
hệ số lớn nhất nằm trên các nguyên tử cacbon này
Cách đơn giản nhất để quyết định sản phẩm nào sẽ được hình thành là vẽ 'ion' theo từng bước
cơ chế cho phản ứng thiết lập đầu nào của diene sẽ phản ứng với đầu nào của
dienophile. Tất nhiên cơ chế từng bước này không hoàn toàn chính xác nhưng nó dẫn đến
theo hướng chính xác của thuốc thử và bạn có thể rút ra cơ chế phù hợp sau đó.
Ví dụ, hãy thử một diene với một nhóm thế ở giữa. Đây là phản ứng:
OMe
CN
+
Diels – Alder
?
MeO
CN
MeO
CN
hoặc là
Trước tiên, hãy quyết định nơi diene sẽ hoạt động như một nucleophile và nơi dienophile sẽ hoạt động như
một electrophin. Điều này cho biết hệ số lớn nhất của HOMO và LUMO phải
nói dối. Hai vòng tròn biểu diễn các hệ số lớn nhất đó.
OMe
E
phản ứng của
diene với
một electrophile
N
Nu
phản ứng của
dienophile với
một nucleophile
Bây giờ, vẽ các thuốc thử theo đúng hướng để hai đầu này kết hợp với nhau và vẽ một
liên quan đến phản ứng Diels – Alder.
MeO
CN
Diels – Alder
MeO
CN
O
CN
enol
ête
H
H 2O
Đây là một ví dụ quan trọng bởi vì một nhóm chức enol ete có trong sản phẩm
uct, có thể bị thủy phân thành xeton trong axit nước (Chương 20).
Tóm tắt về tính chọn lọc trong phản ứng Diels – Alder
Các dạng thay thế quan trọng là một diene với một nhóm nhường electron (X) tại một
cuối hoặc ở giữa và một đienophile với một nhóm rút điện tử (Z) ở một đầu.
Đây là những sản phẩm được hình thành.
X
Z
X
Z
Z
Z
X
X
Diels – Alder
Diels – Alder
Z = rút electron
(hoặc liên hợp) nhóm
nhu la
CHO, COR, CO 2 H, CO 2 R
CN, SỐ 2
halogen
alkenyl, aryl
X = tặng electron
nhóm chẳng hạn như
alkyl, aryl
RO, Me 3 SiO
R2N
1,1-đimetylbutadien
ψ2
■ Không phải là 'gian lận' khi sử dụng
tính quy đổi của hóa chất
phản ứng để cho chúng tôi biết về
hệ số trong các quỹ đạo. Hóa học
là về việc sử dụng thử nghiệm
bằng chứng để tìm hiểu về
nền tảng lý thuyết và không
về lý thuyết cho chúng ta biết những gì
nên xảy ra. Trong thực tế,
các nhà hóa học tính toán có
đã tính toán năng lượng HOMO
và hệ số không đối xứng
dienes và đã đạt đến
cùng một kết luận.
tính ổn định trong Diels – Alder
phản ứng
890
2069_Book.indb 890
12/12/2011 8:48:52 PM
Trang 191
● Một cách ghi nhớ hữu ích
Nếu bạn muốn ghi nhớ một quy tắc, hãy thử quy tắc này.
• Phản ứng Diels – Alder là một phản ứng tải tuần hoàn với trạng thái chuyển tiếp thơm là ortho và
para chỉ đạo.
Bạn có thể thấy rằng tính năng ghi nhớ này hoạt động nếu bạn nhìn vào hai sản phẩm ở trên: sản phẩm đầu tiên có
hai nhóm thế X và Z trên các nguyên tử cacbon lân cận, giống như các nhóm thếortho trên
vòng benzen, trong khi vòng thứ hai có 1,4 liên quan X và Z giống như các nhóm thế para . Con-
nection với tính thơm ('trạng thái chuyển đổi thơm') chỉ đơn giản có nghĩa là sự chuyển đổi
trạng thái là chu kỳ và có sáu electron. Chúng tôi vẫn chưa khám phá hậu quả của việc này, nhưng
chúng tôi sẽ làm trong thời gian ngắn.
Xúc tác axit Lewis trong phản ứng Diels – Alder
Khi các thuốc thử không đối xứng, một axit Lewis có thể liên kết với sự rút điện tử-
nhóm ing của dienophile thường xúc tác phản ứng bằng cách giảm LUMO của dieno-
phile vẫn còn hơn nữa. Nó có một lợi thế quan trọng khác: nó làm tăng sự khác biệt giữa
hệ số trong LUMO (một nhóm cacbonyl tạo phức với axit Lewis là một elec-
nhóm rút tron) và do đó có thể làm tăng tính hồi lưu.
O
O
O
+
nung toluen ở 120 ° C trong ống kín 71:
: 29
với SnCl 4 · 5H 2 O ở 0 ° C
93:
:7
O
SnCl 4
hơn
mạnh mẽ
điện tử-
rút tiền
Phản ứng Diels – Alder này hữu ích vì nó tạo ra một mẫu thay thế (para ) phổ biến
trong tecpen tự nhiên (xem Chương 42). Nhưng tính quy đổi được giới thiệu bởi một nhóm metyl
trên diene không lớn lắm — phản ứng này tạo ra hỗn hợp 71:29 khi hai hợp chất
được nung với nhau ở 120 ° C trong một ống kín. Với sự có mặt của axit Lewis (SnCl4 ),
phản ứng có thể được thực hiện ở nhiệt độ thấp hơn (dưới 25 ° C) mà không cần một ống kín và
hệ số điều tiết cải thiện thành 93: 7.
Tính chọn lọc trong các phản ứng Diels nội phân tử – Alder
Cũng như tính chọn lọc lập thể có thể bị ảnh hưởng trong các phản ứng nội phân tử, do đó
tính quy đổi. Có thể đơn giản là không thể để các thuốc thử kết hợp với nhau theo đúng 'hướng'
sự định hướng. Các ví dụ dưới đây có một chuỗi rất ngắn — chỉ ba nguyên tử carbon — tham gia
diene đến dienophile và do đó, cùng một tính năng điều chỉnh được tìm thấy bất kể vị trí của
nhóm cacbonyl liên hợp.
O
H
H
O
190 ° C
toluen
100% năng suất
70:30 cis: hỗn hợp trans
MeO 2 C
H
H
MeO 2 C
23 ° C
sản phẩm duy nhất
72% năng suất
ROAlCl 2
Ví dụ đầu tiên có định hướng 'đúng' (ortho ) nhưng ví dụ thứ hai có định hướng 'sai'
tion ( meta ). Dây buộc ngắn không kéo theo triển vọng về bất kỳ định hướng nào khác và như một phản ứng
là nội phân tử, nó vẫn hoạt động. Lưu ý nhiệt độ thấp hơn cần thiết cho axit Lewis
(ROAlCl 2 ) phản ứng có xúc tác.
KHẢ NĂNG ĐĂNG KÝ TRONG PHẢN ỨNG DIELS – ALDER
891
2069_Book.indb 891
12/12/2011 8:48:56 PM
Trang 192
Mô tả của Woodward – Hoffmann về
Kenichi Fukui và Roald Hoffmann đoạt giải Nobel năm 1981 (Woodward qua đời năm 1979 và
vì vậy không thể chia sẻ giải thưởng này: ông đã giành được giải thưởng Nobel vào năm 1965 cho công trình của mình về tổng hợp-
sis) ứng dụng của phép đối xứng quỹ đạo cho phản ứng mạch hở. Của họ là một sự thay thế
mô tả cho phương pháp quỹ đạo biên giới mà chúng tôi đã sử dụng và bạn cần biết một chút về
nó. Họ bắt đầu bằng cách xem xét mối tương quan cơ bản hơn giữa tính đối xứng của tất cả
các obitan trong nguyên liệu ban đầu và tất cả các obitan trong các sản phẩm. Điều này cũng khá
phức tạp để chúng tôi đề cập ở đây, và chúng tôi sẽ chỉ tập trung vào phần tóm tắt của hợp lưu-
sions — quy tắc Woodward – Hoffmann . Điều quan trọng nhất trong số các trạng thái này:
● Quy tắc Woodward – Hoffmann
Trong phản ứng nhiệt pericyclic, tổng số thành phần của (4q + 2) s và (4r) a phải là số lẻ.
Điều này cần một số lời giải thích. Một thành phần là một liên kết hoặc quỹ đạo tham gia vào một vòng
phản ứng như một đơn vị duy nhất. Một liên kết đôi là một thành phầnπ 2. Số 2 là quan trọng nhất-
một phần của tên gọi này và chỉ đơn giản là đề cập đến số lượng điện tử. Tiền tố π cho chúng ta biết
loại electron. Một thành phần có thể có bất kỳ số electron nào (một diene là một thành phầnπ 4
nent) nhưng có thể không có hỗn hợp electron π và σ. Bây giờ hãy nhìn lại quy tắc. Những người chỉ định-
quốc gia (4 q + 2) và (4 r ) chỉ đơn giản là chỉ số electron trong thành phần màq và
r là các số nguyên. Anken là một thành phần π 2 và do đó nó thuộc loại (4 q + 2) trong khi một đien là một π 4
và do đó thuộc loại (4 r ). Bạn đã thấy tầm quan trọng của 4n + 2 số
trong thơm; ở đây ý nghĩa có liên quan chặt chẽ với nhau.
Bây giờ những gì về các hậu tố 's' và 'a'? Hậu tố 's' là viết tắt của suprafacial và 'a' cho antara-
da mặt. Một thành phần siêu mặt hình thành các liên kết mới trên cùng một mặt ở cả hai đầu trong khi một
thành phần antarafacial hình thành các liên kết mới trên các mặt đối diện ở cả hai đầu. Nếu bạn thấy nó dễ dàng hơn
để hiểu, bạn có thể nghĩ về các quy tắc Woodward – Hoffmann như sau:
● Quy tắc Woodward – Hoffmann: phiên bản thay thế
Trong một phản ứng pericyclic nhiệt cho phép, tổng này:
số lượng các thành phần siêu mặt với 2, 6 hoặc 10 điện tử
+ số lượng các thành phần phản mặt bằng 0, 4 hoặc 8 electron
= một số lẻ
Đó là số lượng các thành phần có liên quan phải là số lẻ, không phải (rõ ràng) là số lượng
electron và bạn phải bỏ qua bất kỳ thành phần nào không được đề cập trong tổng (ví dụ:
bạn có thể có bao nhiêu thành phần siêu mặt với bốn điện tử tùy thích — chúng không
đếm).
Xem cách này hoạt động đối với phản ứng Diels-Alder. Đây là thói quen.
1. Vẽ cơ chế của phản ứng (chúng ta sẽ chọn một cơ chế chung).
2. Chọn các thành phần. Tất cả các trái phiếu tham gia vào cơ chế phải
bao gồm và không có những người khác.
3. Vẽ một bản vẽ ba chiều về cách các thành phần kết hợp với nhau cho
phản ứng, đưa vào các obitan ở đầu của các thành phần (chỉ!). Các quỹ đạo là
chỉ là các obitan p không được đánh bóng và không tạo thành HOMO hoặc LUMO cũng như bất kỳ
obitan phân tử. Đừng cố gắng kết hợp quỹ đạo biên giới và Woodward – Hoffmann
mô tả các phản ứng pericyclic.
Z
Z
Z
π4
π2
π4
π2
892
2069_Book.indb 892
12/12/2011 8:48:57 PM
Trang 193
4. Tham gia các thành phần mà các liên kết mới sẽ được hình thành. Các đường chấm màu là
thường được sử dụng.
5. Dán nhãn cho mỗi thành phần là 's' hoặc 'a' tùy thuộc vào việc liệu các liên kết mới có được hình thành trên
giống nhau hoặc ở hai phía đối diện. Trong tất cả các tuần hoàn bạn đã thấy cho đến nay (và thực sự
đại đa số những thứ bạn sẽ thấy), cả hai thành phần đều phản ứng siêu trọng.
6. Đếm số thành phần (4 q + 2) s và (4 r ) a . Nếu tổng số là số lẻ,
phản ứng được cho phép. Trong trường hợp này,có một thành phần (4q + 2) s (anken) và
không (4r) a thành phần. Tổng = 1 nên nó là phản ứng cho phép. Các thành phần của
đối xứng khác, nghĩa là (4 q + 2) a và (4 r ) s thành phần, không tính. Bạn có thể có như
nhiều trong số này như bạn muốn.
Bạn có thể cảm thấy rằng có rất ít điều thu được từ sự đãi ngộ của Woodward – Hoffmann-
đề cập đến phản ứng Diels-Alder. Nó không giải thích tính chọn lọc củaendo cũng như tính tổng hợp
ngứa. Tuy nhiên, việc xử lý Woodward – Hoffmann đối với các phản ứng quanh vòng khác (đặc biệt
phản ứng điện vòng, trong chương tiếp theo) là rất hữu ích.
Bẫy các chất trung gian phản ứng bằng cách thay đổi chu kỳ
Trong Chương 22, bạn đã gặp benzyne trung gian đáng chú ý. Bằng chứng thuyết phục cho
Sự tồn tại của cấu trúc không thể tin được này là do thực tế là nó có thể bị mắc kẹt trong một Diels–
Phản ứng cũ hơn. Một cách để tạo ra benzyne cho mục đích này là diazo hóa
axit anthranilic (axit 2-aminobenzoic).
OH
O
NH 2
O
O
N
N
benzyne
RONO
Benzyne có thể trông không giống như một dienophile tốt nhưng nó là một phân tử electrophin không ổn định nên
nó phải có LUMO năng lượng thấp (π * của liên kết ba). Nếu benzyne được tạo ra trong
tạo ra một diene, các phản ứng Diels-Alder hiệu quả diễn ra. Anthracene tạo ra một liên kết đặc biệt
sản phẩm làm tổ có cấu trúc lồng đối xứng.
+
anthracen
OH
O
NH 2
RONO
Rất khó để vẽ ra cơ chế này một cách thuyết phục. Hai phân tử phẳng tiến lại gần nhau
khác trong các mặt phẳng trực giao, do đó (các obitan) của liên kết π cục bộ của benzyne tương tác
với các obitan p trên vòng trung tâm của anthracen.
+
π4
π2
π 4 giây
π2s
■ Nó cũng giải thích tại sao
[4 + 4] cycloaddition trên p. 887
và [2 + 2] cycloaddition đang bật
p. 886 fail: rút ra
phản ứng và bạn thấy có
không (4q + 2) s và (4r) a
các thành phần — và bạn phải
có một số lẻ cho một
phản ứng thành công.
XÁC NHẬN CÁC CHỈ SỐ PHẢN ỨNG THEO CYCLOADDITIONS
893
2069_Book.indb 893
12/12/2011 8:48:59 PM
Trang 194
Một phương tiện trung gian khác mà sản phẩm theo chu kỳ cung cấp bằng chứng thuyết phục là
cation oxyallyl. Hợp chất này có thể được tạo ra từ α, α′-dibromoketones khi điều trị
bằng kim loại kẽm. Bước đầu tiên là sự hình thành enolat kẽm (so sánh với Reformatsky
phản ứng), có thể được rút ra về sự tấn công của kẽm với oxy hoặc brom. Bây giờ
brom khác có thể rời ra dưới dạng anion. Nó không thể làm như vậy trước đây vì nó nằm cạnh một
nhóm cacbonyl rút electron. Bây giờ nó ở bên cạnh một enolat giàu điện tử nên cation
được ổn định bằng cách liên hợp.
Br
Br
O
Br
O
BrZn
O
BrZn
Zn
Cation allyl có ba nguyên tử nhưng chỉ có hai điện tử nên nó có thể tham gia vào quá trình tải tuần hoàn
với diene - tổng số electron là sáu, giống như trong phản ứng Diels-Alder. Đây là một
[4 + 3] điều chỉnh tuần hoàn tất cả các mặt số.
O
BrZn
O
BrZn
O
[4 + 3]
Các chu kỳ tải nhiệt khác
Một hệ quả đơn giản của các quy tắc Woodward – Hoffmann là các chuyển động tuần hoàn liên quan đến một
tổng (4 n + 2) electron, nếu tất cả chúng đều là siêu mặt, luôn được phép: chúng phải luôn liên quan đến
một số lẻ gồm (4 q + 2) s thành phần. Những phản ứng như vậy thường được gọi là có 'aro-
trạng thái chuyển tiếp matic 'vì liên kết rõ ràng với yêu cầu thơm cho (4n + 2)
các electron. Sáu là số phổ biến nhất (4 n + 2), nhưng cũng có một vài số tuần hoàn
liên quan đến mười electron. Đây chủ yếu là diene + triene, nghĩa là,các chu kỳ π 4 s + π 6 s . Đây
là một vài ví dụ.
O
O
O
=
NEt 2
NEt 2
Trong trường hợp đầu tiên, có mối quan hệendo giữa nhóm cacbonyl và phần sau của
diene — sản phẩm này được tạo thành với năng suất 100%. Trong trường hợp thứ hai Et2 NH bị mất từ sản phẩm đầu tiên-
uct ở điều kiện phản ứng để cho ra hiđrocacbon. Loại phản ứng này nhiều hơn
của một điều kỳ lạ: cho đến nay, loại điều chỉnh tuần hoàn quan trọng nhất là phản ứng Diels – Alder.
Phản ứng 'thụt lùi' của người Alder
Phản ứng Diels – Alder ban đầu được gọi là 'phản ứng diene', khi một nửa của phản ứng nổi tiếng
nhóm (Kurt Alder) đã phát hiện ra một phản ứng tương tự chỉ cần một anken, đó là
được gọi là phản ứng thụt Alder và cái tên này đã bị mắc kẹt. Ở đây hãy so sánh Diels – Alder và
Phản ứng thụt tháo cũ hơn.
[4 + 3] tải theo chu kỳ
■ Hãy nhớ rằng, những con số trong
dấu ngoặc, [4 + 2], v.v., hãy tham khảo
đến số nguyên tử. Các
số (4q + 2) s và (4r) a trong
các quy tắc Woodward – Hoffman
tham khảo những con số của
các electron. [4 + 3]
cycloaddition ở đây vẫn liên quan đến một
π 4 s và thành phần π 2 s (tức là nó
có một (4q + 2) s thành phần

và không (4r) một thành phần, và là
cho phép).
[4 + 6] tải theo chu kỳ
894
2069_Book.indb 894
12/12/2011 8:49:02 PM
Trang 195
O
O
O
O
O
O
H
H
phản ứng Diels – Alder
diene
H
O
O
O
H
O
O
O
H
H
phản ứng thụt lùi Alder
thuốc xổ
Cách đơn giản nhất để xem xét phản ứng thụt tháo là hình dung nó như một phản ứng Diels – Alder trong
mà một trong các liên kết đôi trong diene đã được thay thế bằng một liên kết C – H (màu xanh lá cây). Các
phản ứng không tạo thành vòng mới, sản phẩm chỉ có một liên kết C – C mới (màu đen
trên sản phẩm), và một nguyên tử hydro được chuyển trong không gian. Nếu không, cả hai phản ứng-
tions là khá giống nhau.
Phản ứng thụt lùi là khá khác nhau về quỹ đạo. Đối với mô tả của Woodward – Hoffmann-
phản ứng chúng ta phải sử dụng hai electron của liên kết C – H để thay thế hai elec-
phần trăm liên kết đôi trong phản ứng Diels – Alder, nhưng chúng ta phải đảm bảo rằng tất cả
các quỹ đạo là song song, như được hiển thị.
Liên kết C – H song song với các obitan p của obitan để các obitan xen phủ tạo thành
liên kết π mới đã song song. Hai phân tử tiếp cận nhau trong những mặt phẳng song song
sao cho các obitan xen phủ để tạo thành các liên kết σ mới đã hướng về nhau.
Bởi vì các điện tử có hai loại, π và σ, chúng ta phải chia các điện tử thành hai thành phần, một
π 2 và một σ 2. Khi đó chúng ta có thể có một phản ứng siêu mặt với ba thành phần.
Tất cả ba thành phần đều thuộc loại (4q + 2) s nên tất cả đều được đếm và tổng là ba — một số lẻ
số — vì vậy phản ứng được cho phép. Chúng tôi đã bỏ qua phương pháp tiếp cận từng bước mà chúng tôi đã sử dụng
phản ứng Diels – Alder vì cả hai rất giống nhau, nhưng bạn nên thuyết phục bản thân rằng
bạn có thể áp dụng nó ở đây.
Bây giờ cho một số ví dụ thực tế. Hầu hết các phản ứng thụt tháo với các anken đơn giản là với maleic anhy-
nhỏ giọt. Các dienophile khác — hoặc enophile như chúng ta nên gọi trong ngữ cảnh này — không hoạt động
rất tốt. Tuy nhiên, với một anken cụ thể, cây thông tự nhiên terpene β-pinen, một phản ứng-
tion xảy ra với enophile như acrylat.
hình dạng của
β-pinen
H
H
X
O
X
O
phản ứng thụt tháo
với β-pinen
Tương tác chính giữa hai phân tử này là giữa phần cuối nucleophin của
anken ngoại vòng và đầu tận cùng của acrylat bị nhiễm điện. Những nguyên tử này có coef-
các phần tử trong HOMO và LUMO tương ứng, và ở trạng thái chuyển tiếp, sự hình thành liên kết
giữa hai thứ này sẽ cao cấp hơn bất cứ nơi nào khác. Đối với hầu hết các anken thông thường và
enophile, xúc tác axit Lewis để làm cho enophile nhiều điện hơn, hoặc nội phân tử
phản ứng (hoặc cả hai!), là cần thiết cho một phản ứng thụt tháo hiệu quả.
O
H
O
H
MeCl 2 Al
O
H
H
H
MeAlCl 2
Thành phần 'thụt' được chuyển đến mặt dưới cùng của enone, vì dây buộc của nó quá ngắn
để nó tiếp cận với mặt trên, và một đường giao nhau vòngcis được hình thành. Hóa học lập thể của phần ba
trung tâm dễ dàng nhìn thấy nhất bằng phép chiếu Newman (Chương 16) của phản ứng. Trong dia-
gam trong lề, chúng tôi đang xem xét thẳng xuống liên kết C-C mới và mã hóa màu
sẽ giúp bạn xem cách hóa lập thể theo sau.
O
O
O
H
O
O
O
H
π2s
π2s
σ 2 giây
■ Chúng ta thảo luận chi tiết hơn trong
Chương 35 cách gán s hoặc a
với các trái phiếu σ. Đây là trái phiếu
phản ứng siêu mặt vì
Obitan 1s của H không có nút.
■ Chúng tôi đã xem xét việc sử dụng tethers
để hạn chế sự hình thành của một
đồng phân đồng phân đơn trong
O
MeCl 2 Al
H
H
H
H
CÁC ĐIỀU KIỆN NHIỆT ĐỘ KHÁC
895
2069_Book.indb 895
12/12/2011 8:49:03 CH
Trang 196
Vì các vai trò song sinh của enophile sẽ bị tấn công ở một đầu bởi một liên kết đôi C = C và
mặt khác bởi một proton, một nhóm cacbonyl thực sự là một enophile rất tốt. Những phản ứng này là
thường được gọi là phản ứng 'xổ cacbonyl'.
Tương tác quan trọng là giữa HOMO của hệ thống xổ và LUMO của
nhóm cacbonyl — và chất xúc tác axit Lewis có thể làm giảm năng lượng của LUMO vẫn còn
nhiệt. Nếu có sự lựa chọn, thì nhóm cacbonyl điện li nhiều hơn (nhóm có giá trị thấp hơn
LUMO) phản ứng.
MeO
H
O
O
MeO
O
OH
Ti (HOẶC) 4
MeO
O
O
H
Có thể không rõ ràng rằng phản ứng thụt tháo đã xảy ra vì tính đối xứng của
anken. Trên thực tế, liên kết đôi trong sản phẩm không ở đúng vị trí như lúc ban đầu-
vật liệu ing, như cơ chế cho thấy.
Một phản ứng xổ cacbonyl có tầm quan trọng thương mại vì nó là một phần của quá trình sản xuất
hút tinh dầu bạc hà được sử dụng để tạo mùi và vị bạc hà cho nhiều sản phẩm. Đây là
phản ứng thụt trong phân tử trên một dẫn xuất terpene khác.
O
H
OH
OH
( R ) -citronellal
isopulegol
H 2 / Ni
(-) - tinh dầu bạc hà
ZnBr 2
Không rõ điều gì đã xảy ra trong bước đầu tiên, nhưng sự chuyển động của anken và
sự đóng lại của vòng với sự hình thành của một (không phải hai) liên kết C-C mới sẽ mang lại cho bạn
manh mối rằng đây là một phản ứng xổ cacbonyl xúc tác với axit Lewis.
Hóa học lập thể xuất phát từ một sự sắp xếp tất cả các ghế trong cấu trúc của transi-
trạng thái tion. Nhóm metyl sẽ áp dụng vị trí xích đạo trong cấu trúc này, cố định
cách mà các liên kết khác được hình thành. Một lần nữa, mã hóa màu sắc sẽ làm cho nó rõ ràng hơn những gì có
đã xảy ra.
H
O
Tôi
ZnBr 2
H
H
Tôi
OH
H
O
Tôi
H
H
H
H
nâu Me xích đạo trên
hệ thống giống như trans -decalin
=
Sản xuất tinh dầu bạc hà
Có vẻ kỳ lạ đối với bạn khi có một quy trình hóa học để sản xuất tinh dầu bạc hà, có thể có sẵn tự nhiên từ bạc hà
cây. Quá trình này hiện chịu trách nhiệm cho phần lớn sản lượng tinh dầu bạc hà trên thế giới, vì vậy nó phải tạo ra một số loại
giác quan! Sự thật là việc trồng tinh dầu bạc hà là lãng phí ở những vùng đất tốt có thể sản xuất các loại cây lương thực như lúa trong khi
nguyên liệu ban đầu để sản xuất tinh dầu bạc hà là giống β-pinen mà chúng ta vừa gặp. Điều này có sẵn trong lượng tử lớn-
dây buộc từ cây thông trồng trên đất nghèo để làm giấy và đồ nội thất. Các giai đoạn trước của quy trình được thảo luận trong
Chương 41.
Chuyển đổi chu kỳ quang hóa [2 + 2]
Bây giờ chúng ta sẽ để lại các chu trình sáu điện tử như các phản ứng Diels – Alder và phản ứng E.
và chuyển sang một số tuần hoàn bốn electron. Rõ ràng, bốn không phải là một số (4n + 2), nhưng
khi chúng tôi mô tả các quy tắc Woodward – Hoffman trên p. 892 chúng tôi sử dụng thuật ngữ 'nhiệt điện'. Tất cả
H
O
R
H
O
R
phản ứng xổ cacbonyl
O
H
ZnBr 2
thuốc xổ cacbonyl nội phân tử
phản ứng
Phản ứng được phép
Bởi vì một phản ứng được 'cho phép'
không có nghĩa là nó sẽ xảy ra-
cây bút. Nó chỉ có nghĩa là nó là lý thuyết-
cally có thể. Theo cách tương tự
bạn có thể được 'cho phép' để nhảy
cách một bức tường ba mét, nhưng bạn
sẽ không làm điều đó.
896
2069_Book.indb 896
12/12/2011 8:49:06 PM
Trang 197
cycloadditions suprafacial với 4 n electron được cho phép nếu các phản ứng không phải là nhiệt (có nghĩa là,
được điều khiển bởi năng lượng nhiệt) nhưngquang hóa (nghĩa là, được điều khiển bởi năng lượng ánh sáng). Dưới ảnh-
điều kiện hóa học, các quy tắc chuyển đổi sao cho tất cả các chu trình không được phép
về mặt nhiệt học được phép quang hóa. Điều này hoạt động vì sự cố không tương thích
sự đối xứng trong việc cố gắng cộng hai anken với nhau được tránh bằng cách chuyển một trong số chúng thành
trạng thái kích thích về mặt quang hóa. Đầu tiên, một electron bị kích thích bởi năng lượng ánh sáng từ π đến
quỹ đạo π *.
trạng thái cơ bản của anken
π
π*
Đèn UV
( h ν)
trạng thái kích thích của anken
π
π*
Bây giờ, kết hợp trạng thái kích thích của một anken với trạng thái cơ bản của một anken khác giải quyết
vấn đề đối xứng. Trộn hai obitan π dẫn đến hai obitan phân tử, và hai elec-
trons giảm năng lượng trong khi chỉ có một tăng lên. Trộn hai obitan π * càng tốt — một
electron đi xuống về năng lượng và không có electron nào tăng lên. Kết quả là ba electron đi xuống trong
năng lượng và chỉ một tăng lên. Sự liên kết có thể xảy ra.
trạng thái kích thích của một anken
π
π*
trạng thái cơ bản của anken khác
π
π*
Anken có thể được đime hóa quang hóa theo cách này, nhưng phản ứng giữa hai
anken là thú vị hơn. Nếu một anken được liên kết với một nhóm liên hợp, thì một mình anken sẽ hấp thụ
Tia UV và được kích thích trong khi cái kia sẽ vẫn ở trạng thái cơ bản. Rất khó để vẽ
một cơ chế cho những phản ứng này vì chúng ta không có cách nào đơn giản để biểu diễn anken bị kích thích.
Một số người vẽ nó như là một chu kỳ (vì mỗi electron nằm trong một quỹ đạo khác nhau); những người khác thích
để viết một phản ứng phối hợp trên một anken kích thích được đánh dấu bằng dấu hoa thị.
O
O
O
hν
•
•
O
O
O
hν
*
hoặc là
Một chu trình [2 + 2] quang hóa: hai cách viết cơ chế
Phản ứng này lập thể trong mỗi thành phần nhưng không cóendo quy tắc có một
nhóm liên hợp nhưng không có 'back of the diene'. Trạng thái chuyển đổi ít bị cản trở nhất thường
các kết quả. Các đường chấm trên sơ đồ trung tâm chỉ đơn giản cho thấy các liên kết đang được hình thành. Cả hai
các vòng cũ tránh xa nhau trong quá trình phản ứng và cấu tạo của sản phẩm-
uct có vẻ hợp lý không bị cản trở.
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
O
MeO 2 C
MeO 2 C
H
O
CO 2 Tôi
CO 2 Tôi
O
CO 2 Tôi
O
MeO 2 C
H
+
hν
=
Bạn có thể tự hỏi tại sao phản ứng lại hoạt động, với sự căng thẳng trong một
ring: tại sao sản phẩm không quay trở lại hai nguyên liệu ban đầu? Phản ứng ngược này
được điều chỉnh bởi các quy tắc Woodward – Hoffmann, giống như quy tắc về phía trước, và quay trở lại một lần nữa
các sản phẩm vòng bốn ghi nhớ sẽ phải hấp thụ ánh sáng. Nhưng vì bây giờ họ đã mất
Trong Chương 7, chúng ta đã thảo luận
tại sao hệ thống liên hợp hấp thụ
Ánh sáng UV dễ dàng hơn làm
những cái không liên hợp.
HÓA HỌC [2 + 2] CYCLOADDITIONS
897
2069_Book.indb 897
12/12/2011 8:49:07 CH
Trang 198
liên kết π của chúng, chúng không có obitan trống nằm thấp mà ánh sáng có thể thúc đẩy các electron
(xem Chương 7). Phản ứng quang hóa ngược đơn giản là không thể thực hiện được vì không có
cơ chế để các hợp chất hấp thụ ánh sáng.
Chế độ chọn lọc trong các chu trình [2 + 2] quang hóa
Độ cộng gộp quan sát được được trình bày dưới đây. Nếu chúng ta đã kết hợp HOMO của anken
với LUMO của enone, như chúng ta nên làm trong phản ứng nhiệt, chúng ta sẽ mong đợi oppo-
định hướng trang web để sử dụng các hệ số lớn hơn của các quỹ đạo biên giới và để tối đa hóa
ổn định điện tích ở trạng thái chuyển tiếp.
O
O
H
H
O
O
HOMO
LUMO
(+)
(-)
hν
hν
×
tính quy đổi quan sát được của
sự thay đổi chu kỳ quang hóa
tính quy đổi của phản ứng ion
không được quan sát trong trạng thái kích thích
Nhưng chúng tôi không thực hiện phản ứng nhiệt. Nếu bạn nhìn lại biểu đồ quỹ đạo trên p. 897, bạn
sẽ thấy rằng các tương tác HOMO / HOMO và LUMO / LUMO bây giờ quan trọng trong
các phản ứng của trạng thái kích thích. Kích thước của các hệ số trong LUMO của anken là
ngược lại với những người trong HOMO. Có một electron trong cặp obitan này—
trên thực tế, trong LUMO của enone, vì enone đã bị kích thích bởi ánh sáng — vì vậy chồng chéo lên nhau
giữa hai LUMO (hiển thị trong khung) là liên kết và dẫn đến sản phẩm quan sát.
Cách dễ nhất để giải quyết nhanh chóng là vẽ sản phẩm mà bạnkhông mong đợi từ một sản phẩm bình thường
HOMO / LUMO hoặc phản ứng có kiểm soát mũi tên xoăn.
O
O
anken
HOMO
anken
LUMO
anken
LUMO
enone
LUMO
Chuyển động tuần hoàn [2 + 2] nhiệt
Mặc dù những gì chúng tôi đã nói với bạn về cycloadditions phép, cóđược một số nhiệt [2 + 2]
cycloadditions tạo ra các vòng bốn ghi nhớ. Những đặc điểm này có một anken đơn giản phản ứng với một
anken electrophin của một loại anken đặc biệt. Nó phải có hai liên kết đôi vớicùng một cacbon
nguyên tử. Các ví dụ quan trọng nhất là ketenes và isocyanates. Các cấu trúc có hai
liên kết π vuông góc.
Dưới đây là các phản ứng điển hình của đimetyl xeten để tạo ra xyclobutanone và clorosulfonyl
isocyanate để tạo ra một β-lactam.
•
O
O
nhiệt
•
N
O
SO 2 Cl
R
N
O
SO 2 Cl
R
nhiệt
Để hiểu tại sao những phản ứng này hoạt động, chúng ta cần xem xét một
cách để hai anken tiếp cận nhau. Như bạn đã thấy trên p. 886, chu kỳ tải nhiệt
giữa hai anken không hoạt động vì sự kết hợp HOMO / LUMO chống liên kết ở
một đầu.
Nếu một anken quay ở góc 90o với anken kia, có một cách mà HOMO của một anken có thể liên kết
ở cả hai đầu đến LUMO của bên kia. Đầu tiên, chúng ta chuyển HOMO của một anken để chúng ta
•O
R
R
•
O
R
R
CN O
R
•
O
R
N
ketene
isocyanate
hai liên kết π tại
góc vuông
xoay 90 °
trong khoảng
thêm LUMO trong số
anken khác
liên kết
liên kết
898
2069_Book.indb 898
12/12/2011 8:49:10 PM
Trang 199
nhìn xuống các obitan p. Sau đó, chúng tôi thêm LUMO của anken khác lên trên
HOMO và ở góc 90 ° so với nó để có khả năng xảy ra sự chồng chéo liên kết ở cả hai đầu.
Sự sắp xếp này có vẻ khá hứa hẹn cho đến khi chúng tôi nhận thấy rằng có sự chống liên kết ở
hai góc khác! Nhìn chung không có liên kết ròng. Chúng ta có thể nghiêng cán cân có lợi cho trái phiếu-
ing bằng cách thêm quỹ đạo ap vào một đầu của LUMO và ở góc vuông với nó sao cho cả hai quỹ đạo
của HOMO có thể liên kết với quỹ đạo p bổ sung này. Hiện có bốn tương tác liên kết
nhưng chỉ có hai antibonding. Sự cân bằng có lợi cho một phản ứng. Điều này cũng khá khó
vẽ tranh!
Xeten có nguyên tử cacbon sp trung tâm có thêm liên kết π (C = O) ở góc vuông với
anken đầu tiên — hoàn hảo cho sự chuyển hóa chu trình [2 + 2] nhiệt. Chúng cũng là chất điện li nên có
LUMO năng lượng thấp phù hợp.
Ketene [2 + 2] cycloadditions
Bản thân xeten thường được tạo ra bằng cách nhiệt phân ở nhiệt độ cao của axeton nhưng một số xeton được
dễ dàng thực hiện trong dung dịch. Proton có tính axit rất cao trên dichloroacetyl clorua có thể bị loại bỏ
ngay cả với một amin bậc ba và mất ion clorua sau đó tạo ra dichloroketene trong một elimi ElcB
phản ứng quốc gia. Nếu quá trình loại bỏ được thực hiện với sự có mặt của cyclopentadiene thì rất
Điều chỉnh tuần hoàn [2 + 2] hiệu quả và đặc hiệu âm thanh nổi xảy ra.
Cl
Cl
Cl
H
O
Cl
Cl
Cl
O
dichloroketene
Et 3 N
Et 3 N
Cl
•
Cl
O
O
Cl
Cl
H
H
Nguyên tử nucleophin nhất trên diene thêm vào nguyên tử electrophin nhất trên ketene
và dạng hình học cis ở tiếp giáp vòng bắt nguồn từ liên kết đôicis của xiclopentadien.
Điều ấn tượng là ngay cả chất diene tuyệt vời này cũng không trải qua phản ứng Diels – Alder với ketene
như dienophile. Việc tải tuần hoàn [2 + 2] phải nhanh hơn nhiều.
Sử dụng các sản phẩm
Dichloroketene thuận tiện để sử dụng, nhưng hai nguyên tử clo thường không cần thiết trong sản phẩm. May mắn thay, những
có thể bị khử bởi kim loại kẽm trong dung dịch axit axetic. Kẽm tạo thành kẽm enolat, được chuyển hóa thành xeton bằng cách
axit. Sự lặp lại loại bỏ cả hai nguyên tử clo. Bạn đã thấy sự hình thành khử của kẽm enolat trước đó trong chương
(trang 894) và trong phản ứng Reformatsky (Chương 26, trang 631).
O
Cl
Cl
H
H
O
Cl
H
H
ZnCl
O
H
Cl
H
H
O
H
H
H
H
Zn
HOAc
Nhưng chúng ta phải làm gì nếu chúng ta muốn sản phẩm của một chu trình xeton [4 + 2]? Chúng ta phải sử dụng một
hợp chất không phải là xeton nhưng có thể chuyển hóa thành xeton sau đó — a
ketene mặt nạ hoặc một loại tương đương ketene . Hai loại quan trọng nhất là nitroalkenes và
các hợp chất như 'este cyanohydrin' trong ví dụ thứ hai.
SỐ 2
SỐ 2
O
TiCl 3
H 2O
OAc
CN
NC
OAc
NaOH
H 2O
Tìm nguyên liệu ban đầu cho quá trình tổng hợp xyclobutanone
Việc ngắt kết nối của một vòng bốn ghi nhớ rất đơn giản — bạn chỉ cần chia đôi và vẽ
hai anken. Có thể có hai cách để làm điều này.
liên kết
liên kết
chống lại
liên kết
đỉnh của quỹ đạo phụ p:
trái phiếu nửa dưới của nó
cho cả hai obitan p của HOMO
liên kết
liên kết
chống lại
liên kết
chống lại
liên kết
chống lại
liên kết
thêm quỹ đạo p từ
liên kết π khác
■ Nếu bạn tìm thấy hình vẽ
ở trên khó hiểu, hãy thử
ba chiều
sự đại diện.
HOMO
HOMO /
LUMO
liên kết
HOMO cũng trái phiếu
đến quỹ đạo phụ p
LUMO
■ Sự chuyển đổi nitro
hợp chất với xeton bởi TiCl 3
là một sự thay thế cho Nef
phản ứng mà bạn đã gặp trong
Chương 26 (tr. 631), và bạn
nên có thể viết một
cơ chế cho phản ứng
liên quan đến NaOH mình.
THERMAL [2 + 2] CYCLOADDITIONS
899
2069_Book.indb 899
12/12/2011 8:49:11 PM
Trang 200
O
•O
O
•
O
Cả hai bộ nguyên liệu ban đầu trông đều ổn — hóa học lập trình là chính xác cho bộ nguyên liệu đầu tiên
và không quan trọng cho thứ hai. Tuy nhiên, chúng tôi thích thứ hai hơn vì chúng tôi có thể kiểm soát
hóa học lập thể bằng cách sử dụngcis -butene làm anken và chúng ta có thể làm cho phản ứng hoạt động
tốt hơn bằng cách sử dụng dichloroketene thay vì ketene, làm giảm các nguyên tử clo
bằng kẽm.
Tổng hợp các β -lactam theo [2 + 2] các tuần hoàn
Bây giờ, sự ngắt kết nối thực sự khác nhau — người ta yêu cầu thêm một ketene vào một imine
và khác là việc bổ sung isocyanate vào anken. Isocyanates giống như ketene, nhưng có
một nguyên tử nitơ thay vì nguyên tử cacbon cuối. Nếu không thì các obitan giống nhau.
NR
O
•
O
NR
R
R
imine
NR
O
• NR
O
R
R
isocyanate
Và tin tốt là cả hai đều hoạt động, cung cấp cho chúng ta những chất thay thế phù hợp trên nitơ.
Thủ thuật dichloroacetyl clorua hoạt động tốt với imines và như bạn mong đợi,
nhiều nguyên tử nitơ nucleophin tấn công nhóm cacbonyl của xeten để regio-
chọn lọc đúng để tạo ra các β-lactam.
Cl
Cl
O
Cl
Cl
•
Cl
O
NPh
Ph
NPh
O
Ph
Cl
Cl
100% năng suất
Et 3 N
Nếu cả hai thành phần đều có một nhóm thế, chúng sẽ kết thúcchuyển hóa trên nhóm bốn ghi nhớ
nhẫn để tránh xa nhau. Ví dụ này có nhiều chức năng hơn và sản phẩm
được sử dụng để tạo ra các β-lactam có hoạt tính kháng sinh.
Phở
Cl
O
H
•
Phở
O
NAr
O
O
O
N
O
O
O
O
Phở
OMe
92%
Et 3 N
Bạn sẽ nhận thấy rằng trong cả hai ví dụ này đều có nhóm thế aryl trên nitơ
nguyên tử của imine. Điều này đơn giản là bởi vì iminesN -aryl ổn định hơn NH ana-
logues (Chương 11, trang 231).
Khi chúng ta muốn tạo ra β-lactam bằng cách bổ sung thay thế isocyanate vào anken,
một nhóm thế nitơ lại được yêu cầu, nhưng vì một lý do khác. Vì anken
chỉ là nucleophilic vừa phải, chúng ta cần một nhóm rút điện tử mạnh trên
isocyanate có thể được loại bỏ sau khi xử lý theo chu kỳ và phổ biến nhất cho đến nay là
nhóm chlorosulfonyl. Lý do chính cho sự phổ biến của nó là tính khả dụng thương mại của
chlorosulfonyl isocyanate. Nó phản ứng ngay cả với các anken đơn giản.
N•
O
SO 2 Cl
Cl
N
O
SO 2 Cl
N
O
S
O
H
OO
NH
O
Cl
Cl
Cl
NaHCO 3
H 2O
N•O
R
N•O
S
Cl
O
O
một isocyanate
chlorosulfonyl isocyanate
900
2069_Book.indb 900
12/12/2011 8:49:14 PM

hdịch hc5

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

hdịch hc5

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Trang 1

Kiểm tra việc hiểu của bạn

Có hàng ngàn xe dị vòng ngoài kia

Kiểm tra việc hiểu của bạn

Kiểm tra việc hiểu của bạn

Kiểm tra việc hiểu của bạn

Kiểm tra việc hiểu của bạn

có một (4q + 2) s thành phần

You might also like