Dị vòng thơm 2: tổng hợp

30
Kết nối
Xây dựng trên Đi đến Mong chờ
• Vòng thơm ch7 • Nhiệt động lực học đứng về phía • Cộng đóng vòng ch34
• Enols và enolates ch20 chúng ta • Hóa sinh học ch42
• Phản ứng cộng Michael của • Cắt liên kết cacbon-dị nguyên tử đầu
enolates ch25 tiên
• Phản ứng aldol và acyl hóa của • Cách tạo pyrroles, thiophenes và
enolat ch26 furan từ các hợp chất 1,4-dicarbonyl
• Phân tích tổng hợp ngược ch28 • Cách tạo pyridin và pyridon
• Phản ứng của dị vòng ch29 • Cách tạo pyridazines và pyrazole
• Cách tạo pyrimidine từ các hợp chất
1,3-dicarbonyl và amidine
• Cách tạo thiazoles
• Cách tạo isoxazol và tetrazol bằng
cách cộng đóng vòng 1,3-lưỡng cực
• Tổng hợp Fischer indole
• Làm thuốc: Viagra, sumatriptan,
ondansetron, indomethacin
• Cách tạo quinolines và isoquinolines

Trong chương này, bạn sẽ thăm lại các hệ dị vòng mà bạn vừa gặp và tìm hiểu cách tạo ra chúng. Bạn cũng
sẽ gặp một số hệ thống dị vòng mới và tìm hiểu cách tạo ra chúng. Với rất nhiều dị vòng để xem xét, bạn sẽ
được tha thứ vì cảm thấy khá nản lòng trước triển vọng này, nhưng đừng lo lắng. Chế tạo dị vòng rất dễ
dàng — đó chính là lý do tại sao có rất nhiều trong số đó. Chỉ cần phản ánh ...

• Tạo liên kết C – O, C – N và C – S rất dễ dàng.

• Phản ứng nội phân tử được ưu tiên hơn phản ứng liên phân tử.
• Dễ dàng tạo thành các vòng năm và sáu.
• Chúng ta đang nói về chất thơm, tức là các phân tử rất bền.

Nếu chúng ta sử dụng những gạch đầu dòng này để có lợi cho mình, chúng ta phải suy nghĩ chiến lược
trước khi bắt đầu. Khi chúng tôi tạo ra các hợp chất benzen, chúng tôi thường bắt đầu với một dẫn xuất
benzen đơn giản được tạo sẵn — toluen, phenol, anilin — và thêm các chuỗi bên bằng phản ứng thế
electrophin. Trong chương này, chiến lược của chúng ta thường là xây dựng vòng dị vòng với hầu hết các
nhóm thay thế của nó đã có sẵn và chỉ thêm một số nhóm khác, có thể bằng phản ứng thế electrophin,
nhưng chủ yếu phản ứng thế nucleophin.
Chúng tôi thường sẽ tạo các vòng bằng phản ứng đóng vòng với dị nguyên tử (O, N, S) làm nucleophile và
một nguyên tử carbon có nhóm chức thích hợp làm electrophile. Electrophile này

Hỗ trợ trực tuyến. Biểu tượng trong lề cho biết rằng các tài nguyên tương tác đi kèm được cung cấp trực tuyến để giúp
sự hiểu biết của bạn: chỉ cần nhập www.chemtube3d.com/clayden/123 vào trình duyệt của bạn, thay thế 123 bằng số của
trang mà bạn nhìn thấy biểu tượng. Đối với các trang liên kết đến nhiều tài nguyên, hãy nhập 123-1, 123-2, v.v. (thay 123 bằng
số trang) để truy cập vào các liên kết liên tiếp.
758 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2; TỔNG HỢP

hầu như luôn luôn là một hợp chất cacbonyl thuộc một số loại và chương này sẽ giúp bạn ôn tập hóa học
cacbonyl của mình từ các Chương 10, 11, 20, 25 và 26 cũng như cách tiếp cận tổng hợp được mô tả trong
Chương 28.

Nhiệt động lực học đứng về phía chúng ta

O Một số tổng hợp chúng ta sẽ gặp sẽ khá đơn giản đến bất ngờ! Đôi khi dường như chúng ta chỉ có thể trộn
một vài thứ với nhau với số lượng nguyên tử phù hợp và để nhiệt động lực học làm phần còn lại. Quá trình
H tổng hợp thương mại của pyridin kết hợp acetaldehyde và amoniac dưới áp suất để tạo ra pyridin đơn giản.

NH3 >200 °C Hiệu suất chỉ khoảng 50%, nhưng điều đó có ý nghĩa gì trong một quy trình đơn giản như vậy? Bằng cách
H2O áp suất đếm số nguyên tử, chúng ta có thể đoán rằng bốn phân tử aldehyde và một trong số amoniac phản ứng,
nhưng chính xác thì cơ chế hoạt động của nhiệt động lực học là như thế nào. Các phân tử phức tạp hơn đôi
khi cũng có thể được tạo ra rất dễ dàng. Lấy ví dụ như allopurinol mà bạn đã gặp trong chương trước. Không
quá khó để tìm ra vị trí của các nguyên tử — hydrazine rõ ràng là làm phát sinh cặp nguyên tử nitơ liền kề
N trong vòng pyrazole và nhóm este phải là nguồn gốc của nhóm cacbonyl (màu sắc và số lượng minh họa điều
này) - nhưng bạn đã lên kế hoạch tổng hợp này chưa?

Allopurinol đã được thảo

luận trong Chương 29, tr. 751.
O
1
4 CN 2
H2N NH2 HN 3
EtO N
2 CO2Et HCONH2 N
1 3 N 4 H
allopurinol

Chúng ta sẽ thấy rằng phương pháp tổng hợp dị vòng theo kiểu ‘witch’s brew’ này bị giới hạn trong một
số hệ vòng cơ bản và nói chung, việc lập kế hoạch cẩn thận cũng quan trọng ở đây cũng như ở những nơi
khác. Sự khác biệt là sự tổng hợp của các dị vòng thơm rất dễ tha thứ — nó thường 'đi đúng' thay vì đi sai.
Bây giờ chúng ta sẽ xem xét nghiêm túc việc lập kế hoạch tổng hợp các dị vòng thơm.

Cắt các liên kết cacbon-dị nguyên tử trước tiên

Quá trình tổng hợp đơn giản nhất cho dị vòng xuất hiện khi chúng ta loại bỏ dị nguyên tử và xem
chúng ta cần electrophile nào. Chúng tôi sẽ sử dụng pyrroles làm ví dụ. Nitơ tạo thành một enamine ở
mỗi mặt của vòng và chúng ta biết rằng các enamin được tạo ra từ các hợp chất cacbonyl và các amin.

Những mũi tên này là thêm nước C–N

R2NH +
những mũi tên tổng hợp R2N R2N
OH O
ngược mà bạn đã gặp trong
enamine amine ketone
Chương 28.
Nếu chúng ta thực hiện cắt lien kết tương tự với pyrrole, bỏ qua giai đoạn trung gian, chúng ta cũng có
thể lặp lại cắt liên kết C – N ở phía bên kia:

2 3
C–N C–N
R1 R2 R1 R2 R1 R2 + NH3
N 1 4
H NH2 O O O

Những gì chúng ta cần là một amin - amoniac trong trường hợp này - và một diketone. Nếu hai nhóm cacbonyl
có mối quan hệ 1,4, chúng ta sẽ nhận được một pyrrole từ phản ứng này. Vì vậy, hexan-2,5-dion phản ứng với
amoniac để tạo ra 2,5-đimetyl pyrrole. Việc tạo ra furan thậm chí còn dễ dàng hơn vì dị nguyên tử (oxy) đã có sẵn.
Tất cả những gì chúng ta phải làm là khử nước 1,4-diketone thay vì tạo enamin từ nó. Đun nóng bằng axit là đủ.
 CẮT CÁC LIÊN KẾT CACBON-DỊ NGUYÊN TỬ TRƯỚC TIÊN 759

NH3 H
R1 R2
Me Me R1 R2
O O 90% hiệu suất N O O O
H

Tránh sản phẩm aldol

1,4-Diketon cũng tự ngưng tụ khá dễ dàng trong phản ứng aldol nội phân tử (xem Chương 26, trang 636) để
tạo ra một xyclopentenon có vòng tất cả năm cacbon. Đây cũng là một phản ứng hữu ích nhưng chúng ta
cần biết cách kiểm soát nó. Quy tắc thông thường là:

• Bazơ tạo ra xiclopentenon.

• Axit tạo ra furan.

HO H
O Me Me
O O O
một cyclopentenone 1,4-diketone một furan

OMe
Đối với thiophenes, về lý thuyết, chúng ta có thể sử dụng H2S hoặc một số nucleophile lưu huỳnh khác,
nhưng trên thực tế, chất phản ứng electrophin thường được sử dụng để chuyển hóa hai liên kết C = O thành
liên kết C = S. Thioketon kém bền hơn nhiều so với xeton và quá trình đóng vòng diễn ra nhanh chóng.
Chất phản ứng như P2S5 hoặc chất phản ứng Lawesson là lựa chọn thông thường ở đây. S
P
P2S5 S S
R1 R2 R1 R2 P
R1 R2
O O S S S S

● Chế tạo dị vòng năm

chất phản ứng
Đóng vòng của các hợp chất 1,4-dicacbonyl với nitơ, lưu huỳnh, hoặc oxy nucleophile tạo ra dị MeO Lawesson
vòng thơm năm pyrrole, thiophene và furan.

Có vẻ như một sự mở rộng hợp lý khi sử dụng 1,5-diketone để tạo ra các pyridin thế nhưng có
một vấn đề nhỏ ở đây vì chúng tôi sẽ chỉ đưa vào hai trong số ba liên kết đôi cần thiết khi hai
enamin được hình thành. Để có được pyridin bằng cách tạo thành enamin, chúng ta cần một liên
kết đôi ở đâu đó trong mạch giữa hai nhóm cacbonyl. Nhưng ở đây một khó khăn khác lại nảy sinh
- nó sẽ phải là một liên kết đôi cis (Z) nếu không quá trình đóng vòng sẽ không thể thực hiện được.

3 NH3 ? NH3

R1 1 5 R2 R1 N R2 R1 N R2 R1 R2
O O O O
H

Nhìn chung, việc sử dụng 1,5-diketone bão hòa và oxy hóa sản phẩm thành pyridine sẽ dễ dàng hơn. Khi
chúng ta đi từ một hợp chất không thơm sang một hợp chất thơm, quá trình oxy hóa rất dễ dàng và chúng
ta có thể thay thế dấu hỏi ở trên bằng hầu hết mọi chất oxy hóa đơn giản, như chúng ta sẽ thấy ngay sau đây.

● Chế tạo dị vòng sáu

Đóng vòng của các hợp chất 1,5-dicarbonyl với nitơ nucleophile dẫn đến pyridine dị vòng thơm
sáu cạnh.

Dị vòng có hai nguyên tử nitơ xuất phát từ cùng một chiến lược
Phản ứng 1,4-diketone với hydrazine (NH2NH2) lại tạo ra một enamin kép và đây chỉ là một bước ôxy hóa từ
pyridazine. Đây cũng là một tổng hợp hay.
760 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2; TỔNG HỢP

2 3
H2N NH2 [O]
R1 R2 R1 R2 R1 R2
1 4 hydrazine
O O HN NH N N
một pyridazine

Nếu chúng ta sử dụng 1,3-diketone thay thế, chúng ta sẽ nhận được một dị vòng năm cạnh và imine và
enamin được tạo thành đủ để tạo ra tính thơm mà không cần phải oxy hóa. Sản phẩm là pyrazole. Tất nhiên,
hai dị nguyên tử không cần phải được kết hợp với nhau để chiến lược này hoạt động. Nếu một amidine được
kết hợp với cùng 1,3-diketone, chúng ta sẽ có một dị vòng sáu. Vì nucleophile đã chứa một liên kết đôi,
pyrimidine thơm được hình thành trực tiếp.

NH R2
R2
R2 R2
3 3
H2 N NH2 H2 N R3 N
1 N 1
R1 O R1 R1 O
hydrazine N một amidine R1
H N R3
O O
một pyrazole một pyrimidine

Vì diketon và các hợp chất dicarbonyl khác dễ dàng được tạo ra bằng hóa học enolat (Chương 25, 26 và 28)
nên chiến lược này đã rất phổ biến và chúng ta sẽ xem xét một số ví dụ chi tiết trước khi chuyển sang các
phản ứng chuyên biệt hơn cho các loại dị vòng thơm khác nhau.

Pyrroles, thiophenes và furan từ các hợp chất 1,4-dicarbonyl

Chúng ta cần nêu rõ rằng quá trình tổng hợp pyrrole có thể được thực hiện với các amin bậc một cũng như
với amoniac và một ví dụ điển hình là pyrrole cần thiết cho clopirac, một loại thuốc mà chúng ta đã thảo
luận trong Chương 29. Việc tổng hợp rất dễ dàng.

NH2
N
+ O clopirac
Cl O
Cl

Đối với một ví dụ về tổng hợp furan, chúng tôi chọn menthofuran, chất này góp phần tạo nên hương vị
của bạc hà. Nó có một vòng thứ hai, nhưng điều đó không có vấn đề gì nếu chúng ta chỉ cần cắt liên kết các
ete enol như chúng ta vẫn làm cho đến nay.

2
2 × C–O 3
mentho- 1
furan O
O O enol ethers
4 O

Nguyên liệu ban đầu lại là hợp chất 1,4-dicacbonyl nhưng vì không có nhóm thế ở C1 của furan nên
nguyên tử đó là một anđehit chứ không phải xeton. Điều này có thể dẫn đến các vấn đề trong quá trình tổng
hợp, vì vậy một số thay đổi (sử dụng ký hiệu bạn đã gặp trong Chương 28) được thực hiện cho phần trung
gian trước khi cắt liên kết thêm.

EtO2C CO2Et
OEt alkyl hóa OEt
FGI của một enolate Hal
+
O O
■ Các aldehyde halogen FGA O O
không bền và nên tránh. nhóm este phụ halo este bền hơn
làm bền hóa enolat halo anđehit
 PYRROLES, THIOPHENES VÀ FURAN TỪ CÁC HỢP CHẤT 1,4-DICARBONYL 761

Đặc biệt lưu ý rằng chúng tôi đã ‘oxy hóa’ aldehyde thành một este để làm cho nó bền hơn — trong phản
ứng khử tổng hợp sẽ cần thiết. Đây là bước alkyl hóa của quá trình tổng hợp, bước này thực sự rất phù hợp
với α-iodo-ester.

CO2Et 1. NaH EtO2C

menthofuran:
tổng hợp
CO2Et 92% hiệu suất
2.
O O
I CO2Et

Quá trình đóng vòng với axit hiện nay có rất nhiều nguyên nhân xảy ra. Hợp chất 1,4-dicarbonyl vòng
hóa thành lacton chứ không phải furan, và nhóm este dư bị mất do thủy phân và decacboxyl hóa. Chú ý
rằng liên kết đôi chuyển thành liên hợp với nhóm cacbonyl lacton. Cuối cùng, phản ứng khử tạo ra furan.
Không cần phải có biện pháp phòng ngừa đặc biệt nào — ngay sau khi este bị khử một phần, nó sẽ mất
nước để tạo ra furan mà tính thơm của nó ngăn cản sự khử thêm ngay cả với LiAlH4.

EtO2C
HCl LiAlH4
CO2Et
O
nhiệt
O O O
65% hiệu suất menthofuran,
75% hiệu suất
● Một lời nhắc nhở
Sự đóng vòng của các hợp chất 1,4-dicacbonyl với nitơ, lưu huỳnh, hoặc oxy nucleophile tạo ra
các dị vòng năm thơm pyrrole, thiophene và furan.

Bây giờ chúng ta cần xem xét những ý tưởng này xa hơn và thảo luận về một tổng hợp pyrrole quan trọng
tuân theo chiến lược này nhưng bao gồm một kỹ xảo bước ngoặt. Tất cả bắt đầu với porphyrin được tìm
thấy trong máu. Trong Chương 29, chúng tôi đã đưa ra cấu trúc của porphyrin và chỉ ra rằng nó chứa bốn HN
N
vòng pyrrole được nối với nhau trong một vòng lớn. Chúng ta sẽ xem xét một trong những pyrrole đó.
Porphyrin có thể được tạo ra bằng cách nối các pyrrole khác nhau theo đúng thứ tự và những gì cần
thiết cho cái này (và trên thực tế, cho cái khác — cái ở góc đông bắc của porphyrin) là một pyrrole với NH N
các nhóm thế chính xác ở các vị trí 3 và 4, một nhóm metyl ở vị trí 5, và một nguyên tử hydro ở vị trí 2.
Vị trí 2 phải tự do. Đây là phân tử được vẽ thuận tiện hơn, cùng với sự cắt liên kết mà chúng ta vẫn sử
dụng cho đến nay.

MeO2C MeO2C CO2H HO2C

porphyrin trong huyết sắc tố

Me 2 × C–N Me
1 2
enamines Me H HN
Me 3
N 5
O O
H 4
CO2H
Không nghi ngờ gì việc tổng hợp như vậy có thể được thực hiện nhưng rất đáng để tìm kiếm các giải pháp
thay thế vì một số lý do. Chúng tôi không muốn tạo một pyrrole có vị trí tự do tại C2 vì điều đó sẽ rất dễ thành phần pyrrole
phản ứng và chúng tôi biết từ Chương 29 rằng chúng tôi có thể chặn một cách thuận nghịch vị trí như vậy
bằng nhóm este t-butyl. Điều này cho chúng ta một chất đầu rất khó với bốn nhóm cacbonyl khác nhau. Xem tr. 733 để thảo luận về cách
kiểm soát phản ứng của pyrrole.

MeO2C MeO2C

Me 2 × C–N Me

enamines Me CO2t-Bu
Me CO2t-Bu
N O O
H
762 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

Chúng tôi đã đặt ra một vấn đề cho chính mình bằng cách có hai nhóm cacbonyl bên cạnh nhau. Liệu
chúng ta có thể thoát khỏi điều đó bằng cách thay thế một trong số chúng bằng một amin không? Sau đó,
chúng ta sẽ có một este của một axit amin, một chất đầu hấp dẫn hơn nhiều, và điều này tương ứng với việc
chỉ cắt một trong các liên kết C – N.

MeO2C MeO2C

Me Me
C–N

Me CO2t-Bu Me CO2t-Bu
enamine
N O NH2
H

Lúc đầu, chúng tôi dường như không có tiến triển gì nhưng chỉ cần xem điều gì sẽ xảy ra khi chúng tôi
chuyển liên kết đôi quanh vòng thành liên hợp với xeton. Rốt cuộc, liên kết đôi bắt đầu từ đâu không quan
trọng - chúng ta sẽ luôn thu được sản phẩm thơm.

MeO2C MeO2C

di chuyển Me Me
liên kết đôi aldol O
+
Me CO2t-Bu Me CO2t-Bu
O NH2 O NH2

Mỗi chất trong số hai chất đầu đơn giản hơn nhiều của chúng ta cần được làm. Xeto-este là hợp
■ Các phản ứng cộng liên
hợp với các hợp chất 1,3- chất 1,5-đicacbonyl nên nó có thể được tạo ra bằng phản ứng cộng liên hợp với enolat, một quá trình
đicacbonyl đã được thảo luận được hỗ trợ rất nhiều bởi việc thêm nhóm este thứ hai.
trong Chương 26. Nếu bạn
5
đã đọc Chương 28 thì bạn MeO2C MeO2C MeO2C
nên biết rằng các phản ứng cộng
như vậy là một cách tuyệt vời liên hợp
để tạo ra các hợp chất 1,5-hai
nhóm chức. CO2Me CO2Me
Me 1 Me Me
O O O

Hợp chất còn lại là một amino-keto-ester và chắc chắn sẽ phản ứng với chính nó nếu chúng ta cố gắng
điều chế nó như một hợp chất tinh khiết. Câu trả lời là giải phóng nó trực tiếp vào hỗn hợp phản ứng và
điều này có thể được thực hiện bằng cách nitro hóa và khử (Chương 20) một enolat bền khác.

Me Me
Me
RONO O O
O
CO2t-Bu CO2t-Bu
CO2t-Bu H
O N HO N
keto-ester bền hợp chất nitroso không bền oxime bền

Kẽm trong axit axetic (Chương 23) khử oxime thành amin và chúng ta có thể bắt đầu quá trình tổng hợp
bằng phản ứng cộng liên hợp và sau đó khử oxime khi có mặt của keto-diester.

MeO2C MeO2C
MeO2C
MeO Zn, HOAc
Me
+ Me
CO2Me O
CO2Me
Me Me CO2t-Bu
Me CO2t-Bu N
O H
O HO N

Phản ứng này tạo thành pyrrole cần thiết trong một bước! Đầu tiên, oxime bị khử thành amin, sau đó
nhóm amin tạo thành imine với nhóm cacbonyl phản ứng mạnh nhất (
 CÁCH TẠO PYRIDINE: TỔNG HỢP PYRIDINE HANTZSCH 763

xeton) trong ketodiester. Cuối cùng, enamin rất dễ hình thành sẽ vòng hóa thành xeton khác.

MeO2C MeO2C
MeO2C

Me Me
Me
MeO2C O
CO2Me O
Me CO2t-Bu Me CO2t-Bu
Me + CO2t-Bu N
N H
O H2N H

Tổng hợp pyrrole này đủ quan trọng để được đặt tên cho người phát minh ra nó — đó là tổng hợp
pyrrole Knorr. Chính Knorr đã tạo ra một pyrrole khá đơn giản trong một phản ứng hiệu quả đáng kể. Xem
liệu bạn có thể tìm ra những gì đang xảy ra ở đây không.

EtO2C Me
CO2Et 1. 0.5 × NaNO2, HOAc
Me 87% hiệu suất
2. 0.5 × Zn, HOAc Me CO2Et
O N
H

Tên cho tổng hợp dị vòng

Các tổng hợp dị vòng tiêu chuẩn có xu hướng có một cái tên gắn liền với chúng và đơn giản là không đáng
để học những cái tên này. Rất ít nhà hóa học sử dụng bất kỳ phương pháp nào nhưng nổi tiếng nhất trong
số đó: chúng ta sẽ đề cập đến tổng hợp Knorr pyrrole, tổng hợp Hantzsch pyridine, và tổng hợp Fischer và
Reissert indole. Chúng tôi đã không đề cập rằng quá trình tổng hợp furan từ các hợp chất 1,4-dicacbonyl
được gọi là tổng hợp Feist-Benary, và còn nhiều quá trình tương tự như vậy. Nếu bạn thực sự quan tâm đến
những cái tên khác này, chúng tôi khuyên bạn nên tham khảo một cuốn sách chuyên môn về hóa học dị
vòng.

Cách tạo pyridine: tổng hợp pyridine Hantzsch

Ý tưởng ghép hai keto-este với một nguyên tử nitơ cũng có tác dụng đối với pyridin trừ việc cần thêm
một nguyên tử cacbon. Điều này được cung cấp dưới dạng một aldehyde và một điểm khác biệt quan
trọng khác là nguyên tử nitơ được cộng vào dưới dạng nucleophile chứ không phải electrophile. Đây là
những đặc điểm của quá trình tổng hợp Hantzsch pyridine. Đây là một phản ứng bốn thành phần từ
các chất đầu đơn giản.

R tổng hợp R Arthur Hantzsch, 1857–

EtO2C CO2Et Hantzsch EtO2C CO2Et 1935, ‘nhà hóa học lập thể
pyridine O H hăng hái’ của Leipzig, nổi
tiếng nhất với công việc mà
N O NH3 O ông đã làm với Werner tại
ETH ở Zurich, nơi vào năm
Bạn khó có thể hiểu được lý do đằng sau phản ứng này từ sơ đồ đó, vì vậy hãy cùng khám phá chi tiết. Sản 1890, ông cho rằng các oxim
có thể tồn tại ở dạng cis và
phẩm của phản ứng thực sự là dihydropyridin, chất này phải được oxy hóa thành pyridin bằng chất phản
trans.
ứng như HNO3, Ce (IV), hoặc quinon.
Phản ứng được thực hiện rất đơn giản bằng cách trộn các thành phần theo đúng tỷ lệ trong etanol.
Sự có mặt của nước không làm hỏng phản ứng và amoniac, hoặc một số amin bổ sung, đảm bảo độ
pH hơi kiềm cần thiết. Bất kỳ aldehyde nào cũng có thể được sử dụng, ngay cả formaldehyde, và hiệu
suất của dihydropyridin kết tinh thường rất tốt.

R R R

EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et

O H
pH 8.5 [O]

O O EtOH N N
NH3 H
dihydropyridine pyridine
764 CHAPTER 30 AROMATIC HETEROCYCLES 2: SYNTHESIS

Phản ứng này là một phần ấn tượng về sự nhận biết phân tử của các phân tử nhỏ và việc viết ra một
cơ chế chi tiết là một sự mạo hiểm táo bạo. Chúng ta có thể thấy rằng một số sự kiện nhất định phải xảy
ra, nhưng chúng xảy ra theo thứ tự nào là một vấn đề phỏng đoán. Amoniac phải tấn công các nhóm
xeton, nhưng nó thích tấn công anđehit electrophin hơn nên đây có lẽ không phải là bước đầu tiên. Enol
hoặc enolat của keto-este phải tấn công anđehit (hai lần!), Vì vậy chúng ta hãy bắt đầu ở đó.

R R R R
H
EtO2C EtO2C EtO2C EtO2C
O H O OH

O O O O

Cơ chế tương tác cho tổng
hợp Hantzsch pyridine
Sản phẩm cộng này ở trạng thái cân bằng với enolat bền từ keto-este và phản ứng tách bây giờ tạo
ra hợp chất cacbonyl không bão hòa. Hóa học như vậy có liên quan đến các phản ứng aldol mà chúng
ta đã thảo luận trong Chương 26. Enone mới có hai nhóm cacbonyl ở một đầu của liên kết đôi và do
đó là chất nhận Michael rất tốt (Chương 25). Phân tử enolat thứ hai thực hiện phản ứng cộng liên
hợp để hoàn thành bộ khung cacbon của phân tử. Bây giờ amoniac tấn công một trong hai xeton và
đóng vòng trên một phân tử khác. Vì xeton có tính electrophin cao hơn este nên người ta cho rằng
amoniac sẽ ưu tiên phản ứng ở đó hơn.

R R
R R
EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et
NH3

O OO N
O O O H
dihydropyridine

Quá trình oxy hóa cần thiết diễn ra dễ dàng vì sản phẩm có tính thơm và vì nguyên tử nitơ có thể giúp
■ Chúng tôi sẽ trình bày
trong Chương 42 rằng đẩy nguyên tử hydro và cặp electron của nó ra khỏi vị trí 4. Nếu chúng ta sử dụng quinon làm chất oxy hóa,
Thiên nhiên sử dụng các thì cả hai hợp chất đều trở nên thơm trong cùng một bước.
dihydropyridin liên quan
làm chất khử trong các DDQ: dichloro CN CN CN
sinh vật. dicyanoquinone
O CN O CN HO CN

Nguyên tử H dịch Cl O Cl OH Cl OH
chuyển với các electron H
liên kết của nó Cl Cl Cl
R H
R vòng benzen thơm hình thành
EtO2C CO2Et R
Cơ chế tương tác đối với EtO2C CO2Et
–H EtO2C CO2Et
phản ứng oxy hóa quinon
của dihydropyridin N
H N
N
dihydropyridine H
vòng pyridin thơm hình thành

Để tóm tắt lại cơ chế này, các yếu tố cần thiết là:

• phản ứng aldol giữa aldehyde và keto-ester

• phản ứng cộng Michael (liên hợp) vào enone
• phản ứng cộng amoniac vào một xeton
• đóng vòng của imine hoặc enamin này thành xeton khác

mặc dù một số bước có thể xảy ra theo thứ tự khác.

Tổng hợp Hantzsch pyridine là một khám phá cũ (1882) đã trở nên nổi tiếng vào những năm 1980 với
phát hiện ra rằng chất trung gian dihydropyridine được điều chế từ aldehyde thơm là chất chẹn kênh canxi
và do đó là thuốc có giá trị cho bệnh tim với tác dụng hữu ích đối với chứng đau thắt ngực và tăng huyết áp.
 CÁCH TẠO PYRIDINE: TỔNG HỢP PYRIDINE HANTZSCH 765

các nhóm thế khác

R nhau ở các vị trí R
khác nhau

EtO2C O H CO2Et EtO2C CO2Et

pH 8.5
thuốc chẹn
O O EtOH N kênh canxi
NH3 H cho bệnh tim

Càng xa càng tốt. Nhưng cũng rõ ràng rằng các loại thuốc tốt nhất là bất đối xứng — một số theo
cách tầm thường như felodipine nhưng một số nghiêm trọng hơn như Pfizer’s amlodipine. Ngay từ
cái nhìn đầu tiên, có vẻ như việc tổng hợp Hantzsch rất đơn giản và thuận tiện không thể được sử
dụng cho các hợp chất này.

Cl O O Các loại thuốc này ức chế sự

vận chuyển ion Ca2 + qua
S
Ph O màng tế bào và làm giãn các
Cl Cl mô cơ một cách chọn lọc mà
felodipine amlodipine không ảnh hưởng đến hoạt
MeO2C CO2Et MeO2C CO2Et
động của tim. Chúng cho
O phép giảm huyết áp cao.
N N NH3 Pfizer’s amlodipine
H H
(Istin™ hoặc Norvasc™) là
Rõ ràng, cần có một sửa đổi trong đó một nửa phân tử được lắp ráp trước. Giải pháp nằm trong nghiên một loại thuốc rất quan
trọng.
cứu ban đầu của Robinson, người đã tạo ra những enamin đầu tiên từ keto-este và amin. Một nửa của phân
tử được tạo ra từ một eamin và nửa còn lại từ một enone được tổng hợp riêng biệt. Chúng ta có thể sử dụng
felodipine như một ví dụ đơn giản.

Cl Cl
Cl
Cl Cl
MeO2C CHO MeO2C Cl
base MeO2C CO2Et
O O
N
CO2Et CO2Et H
NH3
felodipine
O H2N

Các tổng hợp khác của pyridin

Quá trình tổng hợp Hantzsch tạo ra một pyridin bị khử nhưng có nhiều quá trình tổng hợp đi trực tiếp đến
pyridin. Một trong những cách đơn giản nhất là sử dụng hydroxylamine (NH2OH) thay vì amoniac làm
nucleophile. Phản ứng với 1,5-diketone tạo ra dihydropyridine nhưng sau đó nước bị mất và không cần oxy
hóa.

H H

H2N OH

HCl
R1 O O R2 EtOH R1 N R2 R1 N R2
OH

H
Ví dụ dưới đây cho thấy cách các phản ứng Mannich (Chương 26) và Michael (Chương 25) tạo ra 1,5
diketones này. Pyridine của chúng tôi có một nhóm thế phenyl và một vòng bão hòa hợp nhất. Đầu tiên
chúng ta phải cắt liên kết với 1,5-diketone.
766 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

3
4 2
2 × C–N
+ H2N OH
N Ph 5 O O 1 Ph

Sự cắt liên kết tiếp tục cho thấy một xeton và một enone. Có một sự lựa chọn ở đây và cả hai lựa chọn thay
thế sẽ hoạt động tốt.

a b
a b

O O Ph O O Ph O O Ph

Sẽ rất tiện lợi khi sử dụng các sản phẩm amin của phản ứng Mannich (‘bazơ Mannich’) thay vì các xeton
không bão hòa rất phản ứng và chúng ta sẽ tiếp tục với sự cắt liên kết ‘a’.

tách Me2N Mannich Me2NH

+
O Ph O Ph CH2O O Ph

Việc tổng hợp rất dễ dàng. Bazơ Mannich bền được đun nóng đơn giản với xeton khác để tạo ra 1,5-diketone với
hiệu suất cao. Xử lý chất đó bằng muối HCl của NH2OH trong EtOH tạo ra pyridin trực tiếp, cũng có hiệu suất tốt.

Me2N 160 °C H2N OH

+
HCl
O O Ph O O Ph EtOH N Ph
100% hiệu suất 94% hiệu suất

O Một hướng trực tiếp khác, như chúng ta sẽ chứng minh bây giờ, dẫn đến pyridones. Các hợp chất hữu ích
này là cơ sở cho phản ứng thế nucleophin trên vòng (Chương 29). Chúng tôi chọn một ví dụ đặt nitrile ở vị
NH2 trí 3. Điều này là không thể bởi vì vai trò của nicotin-amide đối với sinh vật (Chương 42) làm cho những
sản phẩm như vậy trở nên thú vị khi tạo ra. Việc cắt liên kết Aldol của pyridone 3-cyano giúp chúng ta đi
N đúng cách. Nếu bây giờ chúng ta ngắt liên kết C-N tạo thành enamin ở phía bên kia của vòng, chúng ta sẽ
nicotinamide
làm lộ ra chất đầu thực sự. Cách tiếp cận này khác thường ở chỗ nguyên tử nitơ là nitơ pyridin không được
cộng vào dưới dạng amoniac mà đã có trong phân tử xyanoacetamit.

O O
CN
CN aldol CN C–N
+
enamine H2N O
R N O R N O R O
H cyanoacetamide
H

Xeto-aldehyde có thể được tạo ra bằng cách trùng ngưng este Claisen đơn giản (Chương 26) bằng cách sử d
ụng enolat của metyl xeton với etyl fomat (HCO2Et) làm electrophin. Nó thực sự tồn tại dưới dạng enol
bền, giống như rất nhiều hợp chất 1,3-dicacbonyl (Chương 20).

O
O O
Claisen
H +
H
R O R O EtO H
enol bền R O ethyl formate

Trong quá trình tổng hợp, sản phẩm của sự ngưng tụ este Claisen thực sự là anion enolat của xeto-
aldehyde và chất này có thể được kết hợp trực tiếp mà không cần phân lập với xyano-axetamit để tạo ra
pyridon trong cùng một bình.
 PYRAZOL VÀ PYRIDAZIN TỪ CÁC HỢP CHẤT HYDRAZIN VÀ DICARBONYL 767

O CN
CN
HCO2Et ■ Nếu sự mất nước xảy ra
+
trước, chỉ anken Z có thể
R O NaOEt R N O
H2N O H đóng vòng và sản phẩm
R O
chính là anken E sẽ bị lãng
phí.
Điều xảy ra ở đây là hai hợp chất phải trao đổi proton (hoặc bật mở enolat nếu bạn thích) trước khi
phản ứng aldol xảy ra. Quá trình đóng vòng có thể xảy ra tiếp theo thông qua sự hình thành liên kết
C-N và cuối cùng, sự tách nước buộc phải tạo ra anken Z.

O O OH
OH CN
CN CN CN CN
+ +
R N O
R O H2N O R O H2N O R N O H
R O H2 N O H

Khi lập kế hoạch tổng hợp pyrrole hoặc pyridin từ hợp chất dicarbonyl, có thể có sự thay đổi đáng kể về
trạng thái oxy hóa. Trạng thái oxy hóa được chọn để làm cho quá trình cắt liên kết của khung carbon dễ
dàng nhất có thể. Bây giờ chúng ta có thể thấy những nguyên tắc tương tự này có thể được áp dụng như thế
nào đối với pyrazol và pyridazin.

Pyrazol và pyridazin từ các hợp chất hydrazin và dicarbonyl

Sự cắt liên kết của các pyridazin cho thấy một phân tử hydrazin và 1,4-diketon với điều kiện, giống như
với pyridin, sản phẩm sẽ là một dihydropyrazin và quá trình oxy hóa sẽ cần thiết để tạo ra hợp chất
thơm. Đối với pyridin, chúng tôi muốn tránh vấn đề liên kết đôi cis.

N R 2 × C–N O R FGI O R
N NH2 O O 1
H2N
R R R 4

Ví dụ, chúng ta có thể lấy thuốc diệt cỏ bông do Cyanamid sản xuất. Việc loại bỏ trực tiếp hydrazine sẽ yêu cầu
một liên kết đôi cis có vấn đề trong chất đầu.

N OMe O OMe
N O ■ Thuốc diệt cỏ dại trên
2 × C–N mùa vụ bông hơn là chính
F3C F3 C cây bông!

thuốc diệt cỏ bông Cyanamid loại bỏ cis anken làm chất đầu

Nếu chúng ta loại bỏ liên kết đôi trước, một hợp chất đơn giản hơn nhiều sẽ xuất hiện. Lưu ý rằng
đây là một ketoester chứ không phải là một diketone.

N OMe O OMe
N O
thuốc diệt cỏ FGI F3C 2 × C–N F C
3
bông Cyanamid

Khi hydrazine được cộng vào keto-ester, một imine được tạo thành với xeton nhưng quá trình acyl hóa
xảy ra ở đầu ester để tạo ra một amide chứ không phải là imino-ester mà chúng tôi đã thiết kế.
 768 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

O OMe H
O N O
H2N NH2 N
F3C
F3 C
EtOH, H2O

Sự thơm hóa với brom tạo ra pyridazolon thơm bằng cách brom hóa và dehydrobrom hóa, và bây
giờ chúng tôi cầu cứu các phản ứng thế nucleophin được giới thiệu trong Chương 29. Đầu tiên chúng
tôi tạo clorua bằng POCl3 và sau đó thế bằng metanol.

H N
N O Cl
N N
Br2 POCl3 MeO
F3C F3C TM
HOAc MeOH

Các pyrazol vòng năm thậm chí còn đơn giản hơn vì chất đầu là hợp chất 1,3-dicacbonyl có sẵn từ phản
ứng ngưng tụ aldol hoặc este Claisen.

R2 R2
3
imine 2 × C–N
một pyrazole N 1
R1 R1 O + H2 N NH2
N
enamine H O hydrazine

Hóa học xuất hiện trên các tiêu đề — Viagra

Năm 1998, hóa học đột nhiên xuất hiện trên các phương tiện truyền thông một cách đặc biệt. Thông
Viagra: thường không phải là người yêu thích TV hay báo chí, hóa học tạo ra một câu chuyện với tất cả các
Thuốc điều trị của Pfizer cho yếu tố phù hợp — tình dục, sự lãng mạn, sự khéo léo của con người — và tất cả là vì pyrazole. Trong
chứng rối loạn cương dương ở
nam giới O quá trình tìm kiếm một loại thuốc hỗ trợ tim, Pfizer đã phát hiện ra một hợp chất cho phép những
Me
vòng benzen người đàn ông bất lực có cuộc sống tình dục chủ động. Họ gọi nó là Viagra. Phân tử chứa sulfonamit
N và vòng benzen cũng như phần mà chúng ta quan tâm nhất — hệ bicyclic dị vòng thơm của pyrazole
EtO HN
N được hợp nhất với pyrimidine. Chúng ta sẽ thảo luận chi tiết về cách Pfizer tạo ra phần này của phân
tử và chỉ phác thảo phần còn lại. Sulfonamit có thể được tạo ra từ axit sulfonic có thể được thêm vào
cá dị vòng
thơm vòng benzen bằng cách electrophin sulfo hóa thơm (Chương 21).

O S O Me
N O Me
O N
EtO HN N
N N EtO HN
Me 1. S—N
sulfonamide N
sulfonamide
N
N

2 2. C—S
O S
N phản ứng thế
O 1 elctrophin vòng thơm
N
Me

Kiểm tra những gì còn lại cho thấy rằng nguyên tử cacbon trong các dị vòng bên cạnh vòng benzen (được
đánh dấu bằng đốm màu da cam) đang ở mức oxy hóa của một axit cacboxylic. Do đó, nếu chúng ta cắt cả hai
liên kết C – N với nguyên tử này, chúng ta sẽ có hai chất đầu đơn giản hơn nhiều.

O Me O Me
N EtO N
EtO HN H2N
N 2 × C—N N
CO2H +
N 1,1-diX H2N
amidine
 PYRAZOL VÀ PYRIDAZIN TỪ CÁC HỢP CHẤT HYDRAZIN VÀ DICARBONYL 769

Axit thơm có sẵn và chúng ta chỉ cần xem xét pyrazole (vòng pyrazole lõi có màu đen trong sơ đồ). Nhóm amin
thơm có thể được đưa vào bằng cách nitrat hóa và khử, và amit có thể được tạo ra từ este tương ứng. Điều này để lại
một bộ khung carbon, phải được tạo ra bằng cách tổng hợp vòng.

O Me O Me O Me
C–N
N amide N C–N N
H2N RO RO
N N N
FGI phản ứng
H2N O2N thế electrophin
vòng thơm

Theo các phương pháp chúng tôi đã thiết lập cho đến nay trong chương này, chúng tôi có thể loại bỏ
phần hydrazine để tạo ra hợp chất 1,3-dicarbonyl. Trên thực tế, đây là một hợp chất tricarbonyl, một
diketo-ester, vì este đã có mặt và nó chứa các quan hệ 1,2-, 1,3- và 1,4-dicarbonyl. Quá trình tổng hợp đơn
giản nhất là bằng cách ngưng tụ este Claisen và chúng tôi chọn cắt liên kết để electrophile là một diester
phản ứng (oxalat) không thể enol hóa. Kiểm soát duy nhất cần thiết sau đó sẽ là sự enol hóa của xeton.

O O O đối xứng,
Me phản ứng và
N 1 O O không thể enol hóa
RO RO 2 RO
N 2 × C—N 1,3-diCO
2 O OR + O
3 ngưng tụ Claisen
chọn lọc vị trí của
sự enol hóa phải
được kiểm soát
Quá trình ngưng tụ este Claisen cho ra sản phẩm phù hợp chỉ bằng cách xử lý với bazơ. Lý do cho điều
này được thảo luận trong Chương 26. Sau đó, chúng tôi đã lên kế hoạch xử lý keto-diester bằng
metylhydrazine nhưng có một sự nghi ngờ về chọn lọc vị trí của phản ứng này - xeton có tính electrophin
cao hơn so với este, nhưng xeton nào sẽ là bị tấn công bởi nguyên tử nitơ nào?

O base O O H2 N NHMe
?
(CO2Et)2 EtO2C

Chúng ta đã thấy giải pháp cho vấn đề này trong Chương 29. Nếu chúng ta sử dụng hydrazin đối
xứng, chúng ta có thể giải quyết vấn đề chọn lọc bằng cách alkyl hóa. Đimetyl sunfat hóa ra là chất phản
ứng tốt nhất.
■ Quá trình alkyl hóa có tính
H Me chọn lọc vị trí vì nitơ được
O O H2N NH2
EtO2C N 1. (MeO)2SO2
HO2C N metyl hóa phải trở thành
axit pyrazole
N N nguyên tử nitơ giống pyrrole
EtO2C Pr H2O 2. NaOH/H2O 71% hiệu suất và phân tử này ưu tiên hệ liên
62% hiệu suất hợp dài nhất liên quan đến
Pr Pr
nitơ và este đó.
Axit pyrazole bền từ quá trình thủy phân este này là chất trung gian quan trọng trong sản xuất Viagra. một cặp đơn lẻ được giải tỏa
Quá trình nitrat hóa chỉ có thể xảy ra ở một vị trí tự do còn lại và sau đó quá trình hình thành và khử amide trên nhóm cacbonyl este

hoàn thành quá trình tổng hợp amino pyrazole amide sẵn sàng để lắp ráp thành Viagra. O Me
N
EtO
N
Me O Me O Me
HO2C
HNO3 N 1. SOCl2 N H2 N 42% hiệu suất Pr
H2N H2N từ
N N N
H2SO4 2. NH4OH Pd/C axit pyrazole
O2N O2N H2 N
Pr Pr Pr
770 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

Phần còn lại của phần tổng hợp có thể được tóm tắt rất ngắn gọn vì nó chủ yếu liên quan đến các tài liệu
nằm ngoài phạm vi của chương này. Bạn có thể muốn nhận thấy việc cấu tạo của vòng dị vòng thứ hai dễ
dàng như thế nào — sự tấn công nucleophin của nguyên tử nitơ của một amit đối với cacbonyl của amit
khác chắc chắn sẽ không xảy ra trừ khi sản phẩm là dị vòng thơm.

O
O Me Me
EtO O H2N N
N pyridine
H2N EtO O N NaOH
Cl + N
H2N N
H Pr
Pr
81% hiệu suất
O Me
N
EtO HN
O Me N
HN
N N
EtO HN
N N Pr
1. ClSO2OH 2. Me
N
O S
Pr EtOH
N
88% hiệu suất O
N Viagra
Me 88% hiệu suất

Pyrimidine có thể được tạo ra từ các hợp chất 1,3-dicarbonyl và

amidine
Trong Chương 29, chúng ta đã gặp một số hợp chất cản trở quá trình chuyển hóa axit folic và được sử dụng
làm chất kháng khuẩn. Một trong số chúng là trimethoprim và nó chứa một vòng pyrimidine (màu đen trên
sơ đồ). Chúng ta sẽ xem xét sự tổng hợp của nó một cách ngắn gọn vì chiến lược được sử dụng ngược lại với
chiến lược sử dụng với vòng pyrimidine trong Viagra. Ở đây chúng tôi cắt một phân tử guanidine từ hợp
chất 1,3-dicarbonyl.

NH2

trimethoprim N N O O
NH2
NH2 H 1 3 NH2
2 × C–N
MeO MeO + H2N NH

guanidine
MeO MeO
OMe OMe

Hợp chất 1,3-đicacbonyl là sự kết hợp của một anđehit và một amit nhưng rất giống với một este
malonic, vì vậy chúng ta có thể nghĩ đến việc tạo ra hợp chất này bằng cách alkyl hóa enolat bền đó
(Chương 25) với bromua benzylic thuận tiện.

O O O O

EtO OEt alkyl hóa + EtO OEt

FGI enolate
MeO MeO
Br

MeO MeO
OMe OMe
 CÁC NUCLEOPHILE BẤT ĐỐI XỨNG DẪN ĐẾN CÁC CÂU HỎI VỀ TÍNH CHỌN LỌC 771

Quá trình alkyl hóa hoạt động tốt nhưng hóa ra sẽ tốt hơn nếu cộng anđehit dưới dạng electrophin (xem
quá trình tổng hợp pyridon trên trang 766) hơn là cố gắng khử một este thành anđehit. Este còn lại đã ở
mức oxi hóa thích hợp.

EtO2C CO2Et CO2Et

■ Lưu ý việc sử dụng
phương pháp NaCl của
1. NaH MeO NaCl MeO
EtO2C CO2Et phản ứng decacboxyl hóa
2. ArCH2Br (Chương 25, tr. 597).
DMSO
MeO MeO
OMe OMe

Ngưng tụ với etyl fomat (HCO2Et) và đóng vòng với guanidine tạo ra hệ vòng pyrimidine nhưng với OH
thay vì nhóm amin cần thiết. Phản ứng thế nucleophilic vòng thơm theo kiểu pyridon từ Chương 29 tạo ra
trimethoprim.

OH NH2 NH2
CO2Et NH2
N N N N
HCO2Et MeO H2N NH 1. POCl3
OH NH2
guanidine 2. NH3
EtO
MeO Ar Ar
OMe trimethoprim

Các nucleophile bất đối xứng dẫn đến các câu hỏi về tính chọn lọc
Việc tổng hợp các thiazol đặc biệt thú vị vì có vấn đề về tính chọn lọc vị trí. Nếu chúng ta thử hai phương
pháp mà chúng ta vừa sử dụng cho pyrimidin, thì phương pháp đầu tiên yêu cầu phản ứng của một dẫn
xuất axit cacboxylic với một enamin đặc biệt nhất cũng là một thioenol. Đây không phải là một hợp chất
bền.

enamin bậc môt không bền

N R2 C–N và C–S O H2N R2

R1 R1
X
S R3 HS R3
dẫn xuất
một thiazole thioenol không bền
axit carboxylic

Giải pháp thay thế là cắt liên kết C – N và C – S ở phía bên kia của các dị nguyên tử. Ở đây chúng ta phải
cẩn thận những gì chúng ta đang về nếu không chúng ta sẽ nhận được trạng thái oxy hóa sai. Chúng tôi sẽ
làm điều đó từng bước để đảm bảo. Chúng ta có thể bù nước cho liên kết đôi theo hai cách. Trước hết chúng
ta có thể thử đặt nhóm OH bên cạnh nitơ.

OH
R2 tái hydrat hóa R2 O R2
N N C–N và C–S NH
R1 R1 R1 +
S R3 S R3 SH Br R3

Hoặc chúng ta có thể bù nước theo cách khác, đặt nhóm OH bên cạnh nguyên tử lưu huỳnh, và cắt liên
kết theo cách tương tự. Trong cả hai trường hợp, chúng tôi cần một nguyên tử cacbon electrophin ở mức
ôxy hóa ancol và một nguyên tử ở mức ôxy hóa aldehyde hoặc xeton. Nói cách khác, chúng ta cần một α-
haloketone.

R2 tái hydrat hóa R2 Br R2

N N C–N và C–S NH
R1 R1 R1 +
S R3 SH O R3
S R3
OH
 772 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

Nucleophile giống nhau trong cả hai trường hợp và nó là một phân tử trông kỳ lạ. Đó là, cho đến khi
chúng ta nhận ra rằng nó chỉ là một tautomer của một thioamit. Không có gì lạ, thioamit nằm trong số ít các
Cấu trúc của chất phản ứng
dẫn xuất thiocarbonyl bền và có thể dễ dàng tạo ra từ các amit thông thường bằng chất phản ứng P2S5 hoặc
Lawesson nằm trên tr. 759.
Lawesson.

NH2 NH2 NH
P2S5
R1 R1 R1
O S SH
thioamide

Vì vậy, câu hỏi duy nhất còn lại là: khi thioamit kết hợp với α-haloketon, nguyên tử nucleophin (N
hoặc S) nào tấn công xeton, và nguyên tử nào (N hoặc S) tấn công ankyl halogenua? Các nhóm
cacbonyl là các electrophin 'cứng' - phản ứng của chúng chủ yếu nằm dưới sự kiểm soát điện tích và
do đó chúng phản ứng tốt nhất với các nucleophile bazơ (Chương 10). Alkyl halogenua là các
electrophin 'mềm' — các phản ứng của chúng chủ yếu nằm dưới sự kiểm soát obitan biên và chúng
phản ứng tốt nhất với các nucleophile lớn chưa tích điện từ các chu kì dưới của bảng tuần hoàn.
Xeton phản ứng với nitơ và ankyl halogenua với lưu huỳnh.

sự kết hợp cứng / cứng NH O R2 N R2

R1 + R1

sự kết hợp mềm / mềm

SH Br R3 S R3

Fentiazac, một loại thuốc chống viêm không steroid, là một ví dụ đơn giản. Sự cắt liên kết cho thấy rằng
chúng ta cần thiobenzamide và một α-haloketone dễ tạo ra (dễ dàng tạo ra vì xeton chỉ có thể enol hóa ở
mặt này — xem Chương 20).

Cl Cl

C–N và C–S NH2 O

N
+
CO2H CO2H
S S Br
fentiazac

■ Chúng tôi sẽ trình bày chi tiết về
các điều kiện phản ứng cộng đóng
vòng trong Chương 34 — thực tế là
bạn đã gặp một ví dụ ở chương trước:
phản ứng Diels – Alder (trang 739)
cũng là một phản ứng cộng đóng
vòng. Các phản ứng cộng đóng vòng ở
đây liên quan đến một lưỡng cực-1,3
và tạo thành một vòng năm , theo cơ
chế tuần hoàn liên quan đến sáu điện
tử.
Quá trình tổng hợp bao gồm việc đun nóng hai hợp chất này với nhau và thiazole chính xác hình thành dễ dàng
với các liên kết đôi tìm đúng vị trí của chúng trong sản phẩm — những vị trí duy nhất cho dị vòng thơm bền vững.
Isoxazol được tạo ra từ hydroxylamine hoặc bằng phản ứng cộng đóng
vòng
Hai con đường chính để tổng hợp isoxazol là (a) sự tấn công của hydroxylamine (NH2OH) vào các
diketon và (b) một phản ứng của các oxit nitrile được gọi là phản ứng cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3. Do
đó, chúng hình thành mối liên hệ giữa chiến lược mà chúng ta đang thảo luận (đóng vòng một nucleophile
với hai dị nguyên tử và một hợp chất có hai nguyên tử cacbon electrophin) và chiến lược tiếp theo - phản
ứng cộng đóng vòng.

O O hydroxylamine nitrile oxide

chiến lược 1 H2N OH chiến lược 2
cộng đóng vòng
R1 R1 N O N O lưỡng cực-1,3 R1 N O
O O
R2 +
R1 R3 R1 R3
R1 R3
H2 N OH R2 R3
R2 R2 R2
N O

R1 R1 Các isoxazol đơn giản đối xứng dễ dàng được tạo ra bằng con đường hydroxylamine. Nếu R1 = R3, chúng
ta có 1,3-diketone đối xứng và dễ điều chế làm chất đầu. Nhóm R2 trung tâm có thể được chèn vào bằng
R2 cách alkyl hóa enolat bền của diketon (Chương 25).
 ISOXAZOLES ĐƯỢC TẠO RA TỪ HYDROXYLAMINE HOẶC BẰNG PHẢN ỨNG CỘNG ĐÓNG VÒNG 773

Khi R1 ≠ R3, chúng ta có một hợp chất dicacbonyl không đối xứng và chúng ta phải chắc chắn rằng chúng ta trạng thái của hydroxylamine thay đổi theo
biết phản ứng sẽ tiến hành theo vòng nào. Đầu NH2OH càng nucleophin sẽ tấn công nhóm cacbonyl pH: càng có nhiều nguyên tử nucleophilic
được đánh dấu bằng màu đen
electrophin hơn. Rõ ràng là đầu NH2OH có nucleophin hơn sẽ là nguyên tử nitơ nhưng điều đó phụ thuộc vào
độ pH của dung dịch. Thông thường, hydroxylamine được cung cấp dưới dạng muối hydrochloride kết tinh và H3N OH kém phản ứng
một số loại bazơ được thêm vào để tạo nucleophile. Các pKas có liên quan được chỉ ra trong lề. Các bazơ như pKa 6
pyridin hoặc natri axetat tạo ra một số NH2OH trung tính phản ứng khi có mặt cation ít phản ứng hơn, nhưng
các bazơ như NaOEt tạo ra anion. Phản ứng của keto-aldehyde với hydroxylamine đệm axetat thường tạo ra H2N OH phản ứng hơn
isoxazole từ nitơ tấn công aldehyde như mong đợi. pKa 13

H2N O rất phản ứng

O O O N
NH2OH·HCl
R1 H R1 H
NaOAc
R2 R2

Việc thay đổi electrophile cũng có thể thành công. Phản ứng của hydroxylamine với 1,2,4-diketo-ester
thường tạo ra isoxazole từ sự tấn công của nitơ ở nhóm keto phản ứng mạnh hơn bên cạnh este.

O O O N
NH2OH·HCl
R1 CO2Et R1 CO2Et
NaOAc
R2 R2

Một minh chứng rõ ràng về tính chọn lọc đến từ các phản ứng của bromoenon. Không rõ ngay đầu
nào của electrophin phản ứng mạnh hơn nhưng các phản ứng cho chúng ta biết câu trả lời.

O
N O NH2OH·HCl NH2OH·HCl O N

Me Ph K2CO3 Me Ph NaOEt Me Ph
không dêproton hóa Br deproton hóa

Phương pháp thay thế cho isoxazol dựa trên phản ứng của oxit nitril với alkynes. Chúng ta sẽ thấy
trong Chương 34 rằng có hai cách tốt cho các hợp chất phản ứng này, đó là phản ứng tách-γ của
chloroximes hoặc dehydrat hóa của nitroalkanes.

Cl
Cl2 Et3N Ph3P, DEAD Cơ chế tương tác cho sự
R1 NOH R1 N O R1 NO2
hình thành oxit nitrile
R1 NOH nitrile oxide or PhNCO

Một số oxit nitril đủ bền để được phân lập (ví dụ như những oxit có tính chất hút điện tử hoặc liên hợp
cao) nhưng hầu hết được điều chế với sự có mặt của alkyne bằng một trong những phương pháp này vì nếu
không chúng sẽ đime hóa nhanh chóng. Cả hai phương pháp tạo oxit nitril đều tương thích với phản ứng
nhanh chóng của chúng với các ankin. Với các alkyne aryl, phản ứng thường sạch và có tính chọn lọc vị trí.

sự đime hóa: vài O

giờ N N O R1 N O N O
Cơ chế tương tác cho phản
R1 N O R1 Ph ứng cộng đóng vòng oxit nitrile
R1 R1 Ph

Phản ứng tạo thành vòng năm trong một bước duy nhất: nó là một phản ứng cộng đóng vòng, trong đó
alkyne sử dụng HOMO của nó để tấn công LUMO của nitril oxit (xem Chương 34 để biết giải thích). Nếu
alkyne có nhóm hút điện tử, các hỗn hợp đồng phân thường được tạo thành vì HOMO của oxit nitril cũng
tấn công LUMO của alkyne. Các phản ứng nội phân tử thường sạch sẽ không phụ thuộc vào định hướng
điện tử được ưu tiên nếu
774 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

ràng buộc quá ngắn để cho phép bất kỳ phản ứng đóng vòng nào ngoại trừ một. Trong ví dụ này, ngay cả sự
định hướng thuận lợi hơn cũng trông rất xấu vì bản chất tuyến tính của các chất phản ứng, nhưng chỉ có
một đồng phân được tạo thành.

O
N O O
R1 N O N O
R1 + O N
N O
R1 CO2Et O
EtO2C O
CO2Et

Tetrazole và triazole cũng được tạo ra bởi phản ứng cộng đóng vòng
Dễ dàng nhận thấy sự cắt liên kết của các tetrazol với một phản ứng cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3 khi chúng ta
nhận ra rằng nitrile (RCN) sẽ là một trong những thành phần. Nó có thể được thực hiện theo hai cách: cắt liên kết
của hợp chất trung tính sẽ yêu cầu axit hydrazoic (HN3) nguy hiểm làm lưỡng cực nhưng cắt liên kết anion trực tiếp
thành ion azit.

R R
N R N N R N
HN N N N
N HN N N N N N N

■ Bạn đã thấy trong Chương
29 rằng tetrazol có tính axit
như axit cacboxylic.
Mặc dù phản ứng này trông có vẻ không ổn, nhưng nó thực sự hoạt động tốt nếu hỗn hợp đệm
amoni clorua của natri azit và nitrile được đun nóng trong DMF. Chất phản ứng thực sự là amoni
azit và phản ứng xảy ra nhanh hơn với các nhóm thế hút điện tử trong R. Trong hỗn hợp phản ứng,
anion của tetrazole được tạo thành nhưng trung hòa với axit tạo ra tetrazole tự do.

R R
NaN3, NH4Cl R N H
Cơ chế tương tác để hình N N
RCN
thành tetrazole N N N N N N NH
LiCl, DMF, 100 °C N N

Vì nitrile thường có sẵn nên đây là con đường chính dẫn đến các tetrazole đơn giản. Những thứ phức
tạp hơn được tạo ra bằng cách alkyl hóa sản phẩm của phản ứng cộng đóng vòng. Chất thay thế
tetrazole cho indomethacin mà chúng tôi đã đề cập trong Chương 29 được thực hiện theo phương
pháp này. Đầu tiên, nitrile được điều chế từ indole. Phản ứng cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3 hoạt động
tốt theo lộ trình azide mà chúng ta vừa thảo luận, mặc dù nitrile này sẽ hình thành một ‘enol’ khá dễ
dàng. Cuối cùng, nguyên tử nitơ indole phải được acyl hóa. Tetrazole có tính axit mạnh hơn nên cần
phải tạo thành một dianion để phản ứng xảy ra tại đúng vị trí. Quy tắc thông thường được tuân theo
(xem Chương 23) - anion thứ hai được tạo thành kém bền hơn và vì vậy nó phản ứng trước.

NMe2 CN
Sự tổng hợp các indol với Me Me2NH,
kiểu phản ứng thế này bằng CH2=O Me NaCN Me NaN3, NH4Cl
tổng hợp Fischer indole được
N Mannich LiCl, DMF
mô tả trên tr. 777. H N N 100 °C
H H

tetrazole thế N N
N N N N cho indomethacin N
N N N
N 2× N Me H
Me H NaH Me
DMF ArCOCl N
N N
H O

Cl
 TỔNG HỢP FISCHER INDOLE 775

Sự tổng hợp của thuốc chống viêm broperamole minh họa sự biến đổi của một tetrazole bằng cách CN
sử dụng anion của nó. Tetrazole lại được cấu tạo từ nitrile — nó là nitril thơm với nhóm thế hút điện
tử nên đây sẽ là một phản ứng tốt.
Phản ứng cộng liên hợp với axit acrylic (Chương 22) xảy ra để tạo ra tatomer khác với cái mà chúng ta đã
vẽ. Tất nhiên, chất trung gian anion là giải tỏa và có thể phản ứng với bất kỳ nguyên tử nitơ nào. Sự hình Br
thành amide hoàn thành quá trình tổng hợp broperamole. NaN3 LiCl
NH4Cl DMF
100 °C
CO2H
O O
N N
N OH N N
N
N N N N
N N H
N 1. SOCl2
N N
N
N
2.
HN Br
Br broperamole
Br
Br

Một trong những phản ứng tốt nhất là phản ứng cộng đóng vòng liên quan của một azit được thế thành
một ankin. Chỉ cần trộn với nhau và đun nóng một azit và một ankin sẽ tạo ra một triazole, nhưng thường
là hỗn hợp của hai đồng phân vị trí.

N N
PhO Ph N N Ph N N
+ Ph N N N +
PhO OPh
1 : 1.8 Cơ chế tương tác để hình
thành triazole
R1 R1
N N N N N N
R1 N R1 N
N N N N

R2 H R2 H R2 R2

Tuy nhiên, một phản ứng cộng đơn giản vào hỗn hợp phản ứng đã cải thiện tình hình đáng kể: một lượng
■ 1,2,4-Triazole thường được
Cu (I) xúc tác, thường được tạo ra tại chỗ bằng cách thêm CuSO4 và một chất khử nhẹ, làm cho phản ứng nhanh tạo ra từ phản ứng của anion
hơn nhiều và tạo ra triazole thế-1,4. một cách chọn lọc. Công trình của Sharpless đã biến phản ứng này không chỉ 1,2,4-triazole không thế với
trở thành một cách tạo ra triazol rất mạnh mẽ mà còn là một cách rất đơn giản để liên kết hai phân tử tương đối các electrophin, như được mô
không hoạt động với nhau — phản ứng này thậm chí còn hoạt động trong nước. tả trong Chương 29.

■ Có thể có vẻ như phầnđuôi

Cu linh hoạt Ph Ph
nucleophilic hơn của azide đã
H2O, t-BuOH tấn công sai đầu của alkyne
Ph + N N N N N N N N
N N nhưng bạn sẽ thấy trong
tphòng, 24 h N N 95%
HO OH HO OH hiệu suất Chương 34 rằng (1) rất khó
dự đoán đầu nào là đầu
nucleophilic hơn 1,3 -lưỡng
cực và (2) nó có thể là HOMO
Tổng hợp Fischer indole (lưỡng cực) và LUMO
(alkyne), hoặc LUMO (lưỡng
Bạn sắp được xem một trong những phát minh vĩ đại của hóa học hữu cơ. Đó là một phản ứng đặc biệt, đáng kinh cực) và HOMO (alkyne) chi
ngạc về cơ chế của nó, và nó được phát hiện vào năm 1883 bởi một trong những nhà hóa học hữu cơ vĩ đại nhất, phối phản ứng.
Emil Fischer. Trước đó Fischer đã phát hiện ra phenylhydrazine (PhNHNH2) và ở dạng đơn giản nhất, quá trình
tổng hợp Fischer indole xảy ra khi phenylhydrazine được đun nóng trong dung dịch axit với một aldehyde hoặc
xeton.

HOAc
NH2 +
N N
H O H
776 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

Bước đầu tiên trong cơ chế là hình thành phenylhydrazone (imine) của xeton. Đây có thể được phân lập như một
Emil Fischer (1852–1919),
hợp chất bền (Chương 11).
phát hiện ra phenylhydrazine
khi còn là nghiên cứu sinh
năm 1875, kế nhiệm
Hofmann tại Berlin năm HOAc
1900, nơi ông xây dựng viện NH2 +
hóa học lớn nhất thế giới, và N
O N
H
được trao giải Nobel năm N
H
1902. Cũng như công trình phenylhydrazine
của ông về indoles, ông đã cyclohexanone phenylhydrazone
đặt nền tảng của hóa học
carbohydrate bằng cách hoàn Hydrazone sau đó cần phải biến đổi thành enamin, và bây giờ là bước quan trọng trong phản ứng.
thiện cấu trúc và tổng hợp Enamin có thể chuyển vị với sự hình thành liên kết C – C mạnh và sự phân cắt của liên kết đơn N – N yếu
các loại đường chính. Giá bằng cách chuyển các electron quanh một vòng sáu.
như ông ta không phát minh
ra các phép chiếu Fischer.
H
■ Bước này là chuyển vị
[3,3] -sigmatropic, như bạn H
sẽ khám phá trong Chương N
N NH NH
35: liên kết đơn mới (C – C) H H N NH
H
mang mối quan hệ 3,3 với imine enamine
liên kết đơn cũ (N – N).
Tiếp theo, quá trình tái thơm hóa vòng benzen (bằng cách chuyển proton từ cacbon sang nitơ) tạo ra một amin
liên kết σ mới là ở đây
thơm tấn công ngay imin khác. Điều này cho ta giá trị danh nghĩa, đương lượng nitơ của axetal.

3
3 2

NH 1 H
2 NH
1
liên kết σ cũ là ở đây NH NH2
NH NH H NH
NH2
H
Cơ chế tương tác để tổng
hợp Fischer indole Cuối cùng, sự phân hủy tinh thể bằng xúc tác axit theo kiểu axetal với sự loại bỏ amoniac cho phép mất
một proton và hình thành indol thơm.

NH3
NH NH NH

Đây được thừa nhận là một cơ chế phức tạp nhưng nếu bạn nhớ bước trung tâm — chuyển vị của enamin—
phần còn lại sẽ đúng vị trí. Điểm mấu chốt là liên kết C-C được thiết lập trên cơ sở liên kết N-N yếu. Đương nhiên,
Fischer không biết về bất kỳ bước nào trong cơ chế này. Ông ta đủ nhạy bén để thấy rằng điều gì đó đáng chú ý đã
xảy ra và đủ khéo léo để tìm ra nó là gì.
Phương pháp Fischer là cách chính để tạo indoles, nhưng nó không phù hợp với tất cả chúng. Bây giờ
chúng ta cần xem xét khả năng áp dụng của nó cho các mô hình thay thế khác nhau. Nếu hợp chất
cacbonyl chỉ có thể enol hóa ở một phía, như trường hợp với một anđehit, thì sản phẩm hiển nhiên được
tạo thành.

R R
R
NH2 +
N N
H O H N N
H H
 TỔNG HỢP FISCHER INDOLE 777

Nếu vòng benzen chỉ có một vị trí ortho thì lại xảy ra quá trình đóng vòng đến vị trí đó. Các nhóm thế
khác trên vòng không liên quan.

F F
■ Tại thời điểm này,
chỉ một vị trí chúng tôi sẽ ngừng vẽ
NH2 +
ortho tự do N N phenylhydrazone trung
H O H gian.
F F

Một cách khác để đảm bảo một indole duy nhất là sản phẩm từ quá trình tổng hợp Fischer indole
là đảm bảo các chất phản ứng đối xứng. Hai ví dụ này sẽ làm rõ các loại indole có sẵn từ các chất đầu
đối xứng.

MeO MeO

NH2 +
N O N
H H

NMe NMe
NH2 +
N O N
H H

Mô hình thay thế của ví dụ đầu tiên đặc biệt quan trọng vì chất dẫn truyền thần kinh serotonin là một HO 4 3
indole với nhóm hydroxyl ở vị trí thứ 5, và nhiều loại thuốc quan trọng tuân theo mô hình đó. Sumatriptan 5
(tiếp thị là Imigran, điều trị chứng đau nửa đầu) là một chất tương tự của serotonin, mà quá trình tổng hợp 1 2 NH2
N
bắt đầu bằng sự hình thành muối diazonium (Chương 22) từ anilin được hiển thị bên dưới. Nitro hóa tạo ra H serotonin
muối diazonium, và khử bằng SnCl2 và HCl trả lại muối phenylhydrazine.

MeHN MeHN
S 1. NaNO2, HCl S
O O O O NH3 Cl
2. SnCl2, HCl N
NH2 H

Anđehit cần thiết (3-xyanopropanal) được thêm vào dưới dạng axetal để ngăn hiện tượng tự ngưng tụ.
Các điều kiện axit giải phóng aldehyde, tạo thành phenylhydrazone, sẵn sàng cho bước tiếp theo.

CN
MeHN Cl CN
S
MeHN
O O NH2 + EtO S
N O O
H N
acetal OEt N
H

Trong trường hợp này, bản thân quá trình tổng hợp Fischer indole được xúc tác bởi axit polyphosphoric
(PPA), một chất kết dính dựa trên axit photphoric (H3PO4) nhưng được tách nước để nó chứa một số đồng
phân oligome. Nó thường được sử dụng như một chất xúc tác trong các phản ứng hữu cơ và cặn dễ dàng
được loại bỏ trong nước.
CN

MeHN
MeHN PPA S CN
S
O O
O O N N
N H
H

Tất cả những gì còn lại là đưa vào nhóm đimetylamin. Nitrile bị khử bằng cách hiđro hóa và hai nhóm
metyl được thêm vào bằng cách tạo phản ứng amin khử hóa với fomanđehit. Chất khử là axit fomic, và
phản ứng diễn ra theo trình tự
778 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

và khử một imine, tiếp theo là sự hình thành và khử iminium để đưa vào nhóm metyl thứ hai.

■ Phương pháp đimetyl hóa

amin bậc một (hoặc metyl MeHN MeHN NMe2
hóa amin bậc hai) bằng S CN 1. H2, Rh S
phương pháp này đôi khi O O O O
được gọi là phương pháp N 2. HCHO, HCO2H N
H sumatriptan H
Eschweiler – Clarke, và cũng
đã được đề cập trong Chương Đối với một số indol, cần phải kiểm soát chọn lọc vị trí bằng các hợp chất cacbonyl không đối
28, tr. 716.
xứng. Ondansetron, hợp chất chống buồn nôn được sử dụng để giúp bệnh nhân ung thư dùng các
hợp chất chống khối u với liều lượng lớn hơn so với trước đây có thể, là một ví dụ. Nó chứa một vòng
indole và một vòng imidazole.

O Me O
3
1 2 N N
ondansetron Mannich

N N
Me Me

Mối quan hệ 1,3 giữa C – N và C – O gợi ý phản ứng Mannich để thêm vòng imidazole (Chương 26 và
28), và sự cắt liên kết đó cho thấy một indole có phía bên phải không đối xứng, có thêm một nhóm xeton.
Việc cắt liên kết Fischer sẽ tiết lộ một diketone là đối tác của phenylhydrazine. Chúng ta sẽ bỏ qua một bên
khi thêm nhóm metyl vào nitơ indol.

O
Fischer O
indole
NH2 +
N
N H
O
Me

Diketone có hai nhóm cacbonyl giống nhau và sẽ tạo ra (hoặc tạo thành một enamin) đối với xeton kia. Do
đó, phenylhydrazone chỉ tạo thành enamin mà chúng ta muốn.

H
N O N O
N N
H H

phenylhydrazone enamine

Trong trường hợp này, phản ứng Fischer indole được xúc tác bởi axit Lewis, ZnCl2, và tiếp theo là phản
ứng metyl hóa xúc tác bazơ. Các giai đoạn cuối cùng được tóm tắt dưới đây.

Fischer O O Mannich O NMe3 Me

indole
1. Me2NH,
ZnCl2 K2CO3 CH2=O HN N

N MeI N 2. MeI N ondansetron

H Me Me

Trong trường hợp xấu nhất, không có sự phân biệt đơn giản giữa hai vị trí hình thành enamin và
chúng ta phải dựa vào các phương pháp kiểm soát khác. Thuốc chống viêm không steroid
indomethacin là một ví dụ điển hình. Loại bỏ nhóm N-acyl sẽ làm xuất hiện indole với các nhóm thế
ở cả hai nửa phân tử.
 TỔNG HỢP FISCHER INDOLE 779

CO2H
MeO
CO2H
Me COX
C–N MeO
N
indomethacin +
Me
amide Cl
O N
H

Cl

Phần vòng benzen là đối xứng và lý tưởng cho quá trình tổng hợp Fischer nhưng nửa bên phải phải đến
từ axit xeto-axit mạch hở không đối xứng. Có thể kiểm soát một sự tổng hợp như vậy không?

CO2H
Fischer MeO
MeO indole CO2H
Me NH2 +
N
N H O
H

Fischer indole được xúc tác bằng axit vì vậy chúng ta phải hỏi: sự enol hóa (và do đó tạo thành
enamin) được mong đợi trong dung dịch axit ở mặt nào của xeton? Câu trả lời (xem Chương 20) là đi
từ nhóm metyl và đi vào chuỗi ankyl. Đây là những gì chúng tôi muốn và phản ứng thực sự diễn ra
theo hướng này. Trên thực tế, este tert-butyl được sử dụng thay cho axit tự do.

MeO
CO2t-Bu
NH2 MeO
N HCl MeO
H
O + N CO2t-Bu Me
N EtOH
H N
CO2t-Bu H

Phản ứng acyl hóa ở nguyên tử nitơ indol đạt được với clorua axit trong bazơ và loại bỏ t-butyl este tạo ra
indomethacin tự do.

CO2H
1. base, COX
MeO
CO2t-Bu
Me
MeO Cl N
Me
N 2. 210 °C O
H
indomethacin
Cl

Có nhiều quá trình tổng hợp indol khác nhưng chúng tôi sẽ chỉ đề cập ngắn gọn đến một kiểu khác, cho
phép tổng hợp các indol có dạng thế khác trong vòng benzen. Nếu bạn thích tên, bạn có thể gọi nó là tổng
hợp Reissert, và đây là phản ứng cơ bản.

Me CO2Et H2/Pt CO2Et

CO2Et EtO
+ CO2Et
CO2Et O AcOH O N
NO2 NO2 NH2 H 65% hiệu suất
75% hiệu suất

Ethoxide là một bazơ đủ mạnh để loại bỏ một proton khỏi nhóm metyl, điện tích âm giải tỏa trên
nhóm nitro. Sau đó, anion tấn công điester phản ứng (dietyl oxalat) và bị acyl hóa bởi nó.
 780 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

H H EtO CO2Et
H OEt
CO2Et
H H O
O O O
N N NO2
O O

Phần còn lại của quá trình tổng hợp đơn giản hơn: nhóm nitro có thể bị khử thành amin, nhóm này ngay
Fischer so với Reissert lập tức tạo thành enamin bằng cách tấn công nội phân tử vào nhóm cacbonyl phản ứng mạnh hơn (xeton)
Chúng ta có thể đối chiếu các loại để tạo ra indol thơm. Vì hợp chất nitro được tạo ra bằng cách nitro hóa vòng benzen, nên tính đối xứng
indol được tạo ra bởi quá trình tổng
được ưu tiên rất khác so với đối xứng cần thiết cho quá trình tổng hợp Fischer. Nitrat hóa para-xylen (1,4-
hợp Fischer và Reissert theo các vị
đimetylbenzen) là một ví dụ điển hình.
trí lý tưởng khác nhau cho các
nhóm thế. Tất nhiên, đây không
Me Me
phải là những kiểu phản ứng thế HNO3 CO2Et EtO
khả dĩ duy nhất. +
H2SO4 CO2Et
indole điển hình Me Me NO2
từ quá trình R 5
tổng hợp CO2Et H2/Pt
Fischer indole
CO2Et
N
H O AcOH N
Me NO2 Me
H
indole
điển hình
từ quá
R 6 N trình tổng
H hợp Các sản phẩm este mà chúng ta đang sử dụng cho đến nay có thể được thủy phân và decacboxyl hóa theo
Reissert cơ chế được mô tả trong chương cuối nếu cần có indol tự do. Trong mọi trường hợp, không nhất thiết phải
indole
sử dụng dietyl oxalat làm hợp chất cacbonyl electrophin. Quá trình tổng hợp dưới đây, sử dụng acetal của
DMF làm electrophin, tạo thành một phần của quá trình tổng hợp kháng sinh lạ chuangxinmycin.

CO2 CO2H CO2Me CO2H

Me
S S 1. FeSO4, S
đimetyl axetan của DMF NH4OH S
Me
OMe CHO 2. HCl,
CH2N2
NO2 Me2N OMe NO2 N N
H H
chuangxinmycin

Quinolines và isoquinolines
Quinoline tạo nên một phần cấu trúc của quinine, thuốc chữa bệnh sốt rét được tìm thấy trong vỏ cây canh-
N ki-na và được biết đến từ thời người Inca. Quinolon trong quinin có một nhóm thế 6-MeO và một chuỗi
bên gắn với C4. Khi thảo luận về sự tổng hợp các quinolin, chúng ta sẽ đặc biệt quan tâm đến mô hình này.
OH
H Điều này là do việc tìm kiếm các hợp chất chống sốt rét vẫn tiếp tục và các quinolon khác có cấu trúc tương
MeO tự nằm trong số các loại thuốc chống sốt rét hiện có.

5 4 5 4 R
N 6 3 6 3 MeO
quinine 7 2 7 N2
N
8 1 8 1 N
quinoline isoquinoline the quinoline in quinine

Chúng tôi cũng sẽ rất quan tâm đến quinolon, tương tự như pyridon, với nhóm cacbonyl ở vị trí 2 và 4, vì
đây là những kháng sinh hữu ích. Một ví dụ đơn giản là pefloxacin, có các nhóm thế 6-F và 7-piperazine
điển hình.
 QUINOLINES VÀ ISOQUINOLINES 781

O O
F CO2H

N O N O
H H N N N một quinolon
H kháng sinh pefloxacin
2-pyridone 2-quinolone 4-quinolone MeN Et

Khi chúng ta xem xét quá trình tổng hợp quinolin, các điểm cắt liên kết rõ ràng trước tiên là liên kết
C – N trong vòng pyridin và sau đó là liên kết C – C tham gia chuỗi bên với vòng benzen. Chúng ta sẽ
cần một synthon ba-cacbon (C3), electrophin ở cả hai đầu, sẽ tạo ra hai liên kết đôi sau khi kết hợp. Sự
lựa chọn hiển nhiên là hợp chất 1,3-dicacbonyl.

C=N C–C 'malonic

O dialdehyde'
+
N imine NH2 O NH2 O

Lựa chọn amin thơm là một lựa chọn tốt vì nhóm NH2 phản ứng tốt với các hợp chất cacbonyl và nó
hoạt hóa vị trí ortho để tấn công electrophin. Tuy nhiên, dialdehyde là dialdehyde malonic, một hợp chất
không tồn tại, vì vậy phải tìm một số chất thay thế. Nếu quinoline được thế ở vị trí 2 và 4 thì cách tiếp
cận này có vẻ tốt hơn.

R R R

C=N C C
O
+
imine O
N R R NH2 O R
NH2

Imine được tạo thành ban đầu sẽ tatome hóa thành một enamin liên hợp và đóng vòng ngay xảy ra bằng
phản ứng thế electrophin vòng thơm. Thông thường, enamin sẽ thích áp dụng cấu hình đầu tiên được chỉ
ra trong đóng vòng là không thể tạo, và (có lẽ vì lý do này hoặc có lẽ vì khó dự đoán quynolin nào sẽ được
tạo thành từ hợp chất 1,3-dicarbonyl không đối xứng) điều này không đã chứng minh một sự tổng hợp
quinolin rất quan trọng. Tuy nhiên, kế hoạch tổng hợp là hợp lý, và chúng tôi sẽ mô tả hai biến thể quan
trọng về chủ đề này, một cho quinolinvà một cho quinolon.

O O O

R R R
+
NH2 O R N R N R
H
R R R
H OH
O - H2O

N R N R N R
H H

Trong quá trình tổng hợp pyridin, nó tỏ ra có lợi khi tạo ra một dihydropyridin và sau đó sẽ oxy hóa nó thành
pyridin. Ý tưởng tương tự cũng hoạt động tốt trong quá trình tổng hợp quinoline nổi tiếng nhất, phản ứng Skraup.
Diketone được thế bằng một hợp chất cacbonyl không bão hòa để quinoline được hình thành một cách tự nhiên.
Bước đầu tiên là cộng liên hợp của amin. Dưới xúc tác axit, xeton bây giờ sẽ đóng vòng theo cách mà chúng ta vừa
mô tả để tạo ra một dihydroquinolin sau khi tách nước. Quá trình oxy hóa thành quinolin thơm là một bước dễ
dàng được thực hiện bằng nhiều chất oxy hóa có thể có.
 782 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

O R R
R HO R
PhNH2 H H [O]
R
O
PhNH N N N
H H

Theo truyền thống, phản ứng Skraup được thực hiện bằng cách trộn mọi thứ lại với nhau và để cho nó
tách ra. Hỗn hợp điển hình để tạo ra quinolon không có nhóm thế trên vòng pyridin sẽ là amin thơm, axit
sunfuric đặc, glixerol và nitrobenzen, tất cả được đun nóng trong một bình lớn ở trên 100 ° C với ống
ngưng tụ rộng.

R PhNO2 R
HO OH
+
NH2 OH H2SO4, >100 °C N
glycerol

Glycerol là để cung cấp acrolein (CH2=CHCHO) bằng cách tách nước, nitrobenzene
Cái tên xấu xí của phản ứng Skraup
được áp dụng một cách thích hợp cho sẽ đóng vai trò là chất ôxy hóa và ống ngưng tụ rộng. . .? Tất cả các phản ứng Skraup quá thường xuyên đã
loại 'bia phù thủy' tồi tệ nhất trong số để xảy ra sự cố - với kết quả hủy hoại. Một cách tiếp cận an toàn hơn là điều chế sản phẩm cộng hợp liên
tất cả các chất tổng hợp dị vòng. Một hợp trước, đóng vòng nó trong dung dịch axit, và sau đó oxy hóa nó bằng một trong các chất phản ứng mà
số đồng nghiệp đã thêm các chất oxy
chúng tôi đã mô tả cho quá trình tổng hợp pyridin, đặc biệt là quinon như DDQ.
hóa lạ như axit asen, muối sắt (III),
muối thiếc (IV), nitrobenzenes với
H O
nhiều dạng thế khác nhau, hoặc iốt để
làm cho nó 'tốt hơn'. R
H
R
DDQ
R
O ArNH2 H

acrolein N N N
H H

Phong cách tổng hợp Skraup hiện đại hơn được sử dụng để tạo ra 8-quinolinol hoặc ‘oxine’. ortho-
Aminophenol chỉ có một vị trí tự do là ortho với nhóm amin và rất nucleophin, do đó acrolein có thể được
sử dụng trong axit yếu chỉ với một vết axit mạnh. Sắt (III) là chất oxy hóa, với một chút axit boric để may
Oxine mắn, và hiệu suất là tuyệt vời.
Hợp chất này rất quan trọng vì nó tạo
phức kim loại bền bất thường với các
ion kim loại như Mg (II) hoặc Al (III). CHO
Nó cũng được sử dụng như một chất
NH2 HOAc N
ức chế ăn mòn đồng vì nó tạo thành Fe2(SO4)3, (HO)3B oxine
một lớp bền của phức hợp Cu (II) ngăn OH trace H2SO4 OH 90% hiệu suất
cản quá trình oxy hóa bên trong.

Quinolones also come from anilines by cyclization to an ortho position

O Phương pháp thông thường để sản xuất kháng sinh quinolon có thể thực hiện được vì chúng đều có axit
N cacboxylic ở vị trí 3. Sự cắt liên kết mà chúng tôi sử dụng cho quinoline cho thấy một dẫn xuất este malonic
Cu khá không bền làm chất đầu.
N
O O
phức oxine của đồng CO2H C–N và C–C EtO2C CO2Et
3
+
N enamine và NH2 CHO
H Friedel–Crafts

Trên thực tế, ete enol của hợp chất này dễ dàng được tạo ra từ dietyl malonat và etyl orthoformat
[HC(OEt)3]. Amin thơm phản ứng với hợp chất này theo trình tự cộng – tách, tạo ra một enamin đóng
vòng khi đun nóng. Lần này hình học của enamin không phải là vấn đề đáng lo ngại.
 QUINOLINES VÀ ISOQUINOLINES 783

EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et

HC(OEt)3 PhNH2
EtO2C CO2Et
Ac2O EtO PhHN

O O

nhiệt
CO2Et NaOH CO2H

H2O
N N
H H

Đối với các ví dụ về thuốc kháng sinh quinolon, chúng ta có thể chọn ofloxacin, quá trình tổng hợp đã
được thảo luận chi tiết trong Chương 22 và rosoxacin, cách tổng hợp được thảo luận dưới đây. Cả hai phân
tử đều chứa cùng một khung axit cacboxylic quinolon, được viền màu đen, với một hệ dị vòng khác ở vị trí
7 và nhiều nhóm thế khác ở đây và ở đó.

O O
F CO2H CO2H

ofloxacin rosoxacin
N N N
MeN O N Et

Để tạo ra rosoxacin, hai hệ dị vòng phải được xây dựng. Các đồng nghiệp tại công ty dược phẩm Sterling
đã quyết định chế tạo pyridine theo một phiên bản tài tình của quá trình tổng hợp Hantzsch bằng cách sử
dụng các este axetylen trên 3-nitrobenzaldehyde. Amoniac được cộng vào dưới dạng amoni axetat. Quá
trình oxy hóa bằng axit nitric tạo ra pyridin, thủy phân các este và decacboxyl loại bỏ các nhóm axit, và
quá trình khử bằng Fe (II) và HCl đã chuyển nhóm nitro thành nhóm amin cần thiết cho quá trình tổng
hợp quinolon.

CO2Me MeO2C MeO2C

OHC NO2 NO2 HNO3 NO2

NH2
NH3 CO2Me HN N
CO2Me CO2Me N

Giờ đây, quá trình tổng hợp quinolon có thể được thực hiện với cùng một chất phản ứng mà chúng ta đã
sử dụng trước đây và tất cả những gì còn lại là thủy phân este và alkyl hóa ở nitơ. Lưu ý rằng trên lý thuyết,
quá trình đóng vòng quinolon có thể xảy ra theo hai cách vì hai vị trí ortho của nhóm amin là khác nhau.
Trong thực tế, quá trình đóng vòng hóa xảy ra xa vòng pyridin vì quinolon thế sẽ chật trội không thể tưởng
tượng được.

O O
EtO2C CO2Et
CO2Et CO2H

NH2 EtO
N N
N H
N N Et

Vì quinolon, như pyridon, có thể được chuyển hóa thành các hợp chất clo với POCl3, chúng có thể được sử
dụng trong các phản ứng thế nucleophin để tạo ra các quinolon phức tạp hơn.
784 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

O Cl NHR
MeO POCl3 MeO RNH2 MeO

N R N R N R
H

Chúng tôi sẽ chỉ đưa ra một tổng hợp quan trọng về isoquinolines ở đây. Nó là sự tổng hợp của
■ Phản ứng Vilsmeier với
dihydro isoquinoline bằng những gì tương đương với phản ứng Vilsmeier trong phân tử, trong đó
DMF là trên tr. 734.
electrophin được tạo ra từ một amit và POCl 3 . Quá trình oxy hóa (trong trường hợp này là sự tách
hydro bằng Pd (0)) tạo ra quinolin.

■ Phản ứng với Pd này Ph RCOCl POCl3 Pd(0)

đơn giản là phản ứng NH2 HN R N N
ngược của quá trình
hydro hóa có xúc tác Pd. O R R

Nhiều nguyên tử dị tố hơn trong các vòng hợp nhất có nghĩa là có

nhiều sự lựa chọn hơn trong quá trình tổng hợp
Hệ vòng imidazo-pyridazine tạo cơ sở cho một số loại thuốc trong y học cho người và động vật. Sự tổng
hợp của hệ này sử dụng hóa học được thảo luận trong Chương 29 để xây dựng vòng pyridazine. Ở đó,
chúng tôi xác định rằng có thể dễ dàng tạo ra dichloropyridazin và thế từng nguyên tử clo bằng các
nucleophile khác nhau. Bây giờ chúng ta sẽ chuyển từ các chất trung gian này sang hệ hai vòng (bicyclic)

Cl NH2 NH2 N
NH3 ROH NHR
N N N N
Cl N EtOH Cl N base RO N RO N
Imidazo[1,2-b]pyridazine

Dẫn xuất 2-bromo-axit là chất phản ứng quan trọng. Nó phản ứng ở nguyên tử nitơ amin với nhóm
cacbonyl và ở nguyên tử nitơ vòng pyridazin với ankyl halogenua. Đây là cách duy nhất mà phân tử có thể
tự tổ chức thành một hệ thơm gồm mười điện tử.

NH2
N X N N
N
RO N X X
N N N
+ O RO N Br RO N RO N
H
Br H
X

Trong Chương 29, chúng tôi cũng đã đưa ra cấu trúc của timolol, một loại thuốc chẹn β dựa trên
thiadiazole để giảm huyết áp cao. Hợp chất này có hệ vòng 1,2,5-thiadiazole thơm và một morphin bão hòa
cũng như một chuỗi bên béo. Sự tổng hợp của nó dựa vào phản ứng hình thành vòng bằng một phương pháp
khá tò mò, sau đó là phản ứng thế nucleophin có chọn lọc, thay vì theo kiểu của sự tổng hợp cuối cùng. Vòng
thơm được tạo ra do tác dụng của S2Cl2 với ‘xyanamit’.

timolol O
O OH O Cl
H S
N O N N + Cl S
NH2 N NH
morpholine
N N Cl S
cyanamide
S 1,2,5-thiadiazole

Phản ứng này phải bắt đầu bằng sự tấn công của nitơ amide vào nguyên tử lưu huỳnh electrophin. Phản
ứng đóng vòng không thể xảy ra trong khi nitril mạch thẳng đang ở vị trí vì vậy ion clorua (từ sự mất cân
đối của ClS−) trước tiên phải tấn công CN. Sau đó quá trình đóng vòng diễn ra dễ dàng.
 TÓM TẮT: BA CÁCH TIẾP CẬN CHÍNH ĐỂ TỔNG HỢP DỊ VÒNG THƠM 785

Cl
O O Cl O O
Cl Cl
N S N
NH2 S NH N NH N NH
Cl S S S
Cl Cl

Phản ứng với epichlorohydrin tiếp theo là thế amin đưa vào một trong các chuỗi bên và phản ứng thế
nucleophilic bằng morphin trên vòng hoàn thành quá trình tổng hợp. Chúng tôi đã sử dụng
epichlorohydrin rất nhiều trong
OH Chương 28.
H2N
Cl O O Cl
Cl O Cl

N NH N N
S S

OH O OH
H O H
Cl O N N O N
NH

N N N N
S S timolol

Tóm tắt: ba cách tiếp cận chính để tổng hợp dị vòng thơm
Chúng tôi kết thúc chương này với phần tóm tắt về ba chiến lược chính trong việc tổng hợp các dị vòng:

• cấu tạo vòng bằng phản ứng ion

■ Đây chỉ là một bản tóm
• xây dựng vòng bằng phản ứng cộng đóng vòng tắt. Có nhiều chi tiết hơn
• sửa đổi các vòng hiện có bằng cách thế nucleophin hoặc electrophin vòng thơm hoặc bằng phản trong các phần liên quan của
Chương 29 và 30. Ngoài ra
ứng litiat hóa và phản ứng với các electrophin.
còn có nhiều, rất nhiều cách
Chúng tôi sẽ tóm tắt các ứng dụng khác nhau của các chiến lược này và cũng đề xuất các trường khác để tạo ra tất cả các dị
hợp mà mỗi chiến lược không phù hợp. Phần này cũng sửa đổi tài liệu từ Chương 29 vì hầu hết các vòng này. Những phương
pháp này chỉ là nơi chúng tôi
sửa đổi vòng đều xuất hiện ở đó.
khuyên bạn nên bắt đầu.

Xây dựng vòng bằng cách đóng phòng ionic

Chiến lược đầu tiên bạn nên thử khi đối mặt với việc tổng hợp một vòng dị vòng thơm là cắt liên kết
giữa các nguyên tử dị hoặc nguyên tử và carbon, với ý tưởng sử dụng các nguyên tử dị tố làm
nucleophile và mảnh carbon làm electrophin kép.

Dị vòng với một nguyên tử dị tố 1 4 RNH2

R1 R2 pyrroles
vòng năm R1 R2
O O N
• pyrroles, thiophenes và furan được tạo ra một
cách lý tưởng bởi chiến lược này từ các hợp R
chất 1,4-dicarbonyl
1 4 P2S5
R1 R2 thiophenes
R1 R2
O O S

1 4 H
R1 R2 furans
R1 R2
O O O
 786 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

vòng sáu
3 NH3
• pyridin được tạo ra theo chiến lược [O]
này từ các hợp chất 1,5-dicacbonyl
R1 1 5 R2 R1 N R2 R1 N R2
với quá trình oxy hóa O O H
dihydropyridines pyridines

Dị vòng với hai dị nguyên tử liền kề R2

R2
vòng năm 3
H2N NH2
• pyrazol và isoxazol lý tưởng được tạo ra bằng chiến 1 N
R1 O R1 pyrazoles
lược này từ các hợp chất 1,3-dicacbonyl hydrazine N
O H
R2
R2
3
HO NH2
1 N
R1 O R1 isoxazoles
hydroxylamine O
O

Ghi chú. Chiến lược này không phù hợp với isothiazoles R2 R2

×
vì ‘thiolamine’ không tồn tại 3 HS NH2
1
R1 O N
‘thiolamine’ R1 isothiazoles
O does not exist S

vòng sáu R1 R1 R1
• pyridazin lý tưởng được tạo ra theo chiến lược này từ 1
các hợp chất 1,4-dicarbonyl với quá trình oxy hóa O NH2 N [O] N
+
O NH2 N N
4
R2 R2 R2

Dị vòng có hai dị nguyên tử không liền kề NH O R2 R2

N
vòng năm R1 + R1 một thiazole
• lý tưởng nhất là imidazol và thiazol được tạo ra theo SH
Br R3 S R3
chiến lược này từ hợp chất α-halocarbonyl

NH O R2 N R2
R1 + R1 một imidazole
NH2 N
Br R3 R3
H

Ghi chú. Chiến lược này không phù hợp với oxazol vì HN N
H
các amit thường không đủ phản ứng : quá trình đóng R1 R2 một oxazole
R1
vòng các hợp chất cacbonyl được acyl hóa thường
được ưu tiên O O O R2

vòng sáu R3 R3
• pyrimidines lý tưởng được tạo ra theo chiến lược này từ 3
các hợp chất 1,3-dicarbonyl O + NH N

R2 1 O H2N R1 R2 N R1
một amidine một pyrimidine
 TÓM TẮT: BA CÁCH TIẾP CẬN CHÍNH ĐỂ TỔNG HỢP DỊ VÒNG THƠM 787

Cấu tạo vòng bằng phản ứng cộng đóng vòng

Phản ứng cộng đóng vòng lưỡng cực-1,3 N O

R1 N O heat
• lý tưởng cho việc xây dựng isoxazol, 1,2,3-triazol R1 R3 một isoxazole
+
và tetrazol Phản ứng cộng đóng
R2 R3
vòng lưỡng cực-1,3 R2

R1
heat N
N N NH R1 N N
một 1,2,3-triazole
+ Phản ứng cộng đóng
vòng lưỡng cực-1,3
R2 R3 R2 R3

heat N
N N N N N
+ một tetrazole
Phản ứng cộng đóng vòng N
R N lưỡng cực-1,3 R

. . . hoặc sắp chuyển vị sigmatropic

• một phản ứng đặc biệt là bước quan trọng của
quá trình tổng hợp Fischer indole + H
N
NHNH2 O N N
H H
phenylhydrazine một phenylhydrazone một indole

Sửa đổi vòng

Phản ứng elctrophin vòng thơm

4 3
• hoạt động rất tốt trên pyrroles, thiophenes và furan, nơi nó
xảy ra tốt nhất ở vị trí 2 và 5 và gần như tốt ở vị trí 3 và 4 N S O 5 2
H
• thường tốt nhất để khóa các vị trí mà phản ứng thay thế Z
pyrrole thiophene furan
không muốn

• hoạt động tốt cho indole — chỉ xảy ra ở vị trí 3 nhưng electrophile có 3 thuận lợi
thể di chuyển sang vị trí 2
2 bằng cách di
indole chuyển từ vị trí 3
N
H

• hoạt động tốt đối với các vòng năm ghi nhớ với một nguyên tử nitơ lưu huỳnh, oxy hoặc pyrrole và xảy ra ở bất kỳ nơi nào không bị
khóa (xem phần trước) Lưu ý. Không nên áp dụng cho pyridine, quinoline, hoặc isoquinoline

Phản ứng thế nucleophin vòng thơm

• hoạt động đặc biệt tốt đối với pyridin và quinolin nơi điện tích ở
chất trung gian có thể nằm trên nitơ

N N
788 CHƯƠNG 30 DỊ VÒNG THƠM 2: TỔNG HỢP

• đặc biệt quan trọng đối với pyridon và quinolon với sự chuyển hóa
thành hợp chất clo và sự thế của clo bởi các nucleophile và đối với POCl3 Nu
quinolon, sự thế của các nguyên tử flo trên vòng benzen
N O N Cl N Nu
H

• hoạt động tốt cho các vòng sáu với hai nitrogens O O
(pyridazin, pyrimidin và piperazin) ở mọi vị trí
Nu

F N Nu N
H H

Lithiation và phản ứng với electrophin E

Z = NR, BuLi
• hoạt động tốt đối với pyrrole (nếu NH bị chặn), thiophene hoặc S, hoặc O Li E
Z Z Z
furan bên cạnh dị nguyên tử. Trao đổi Br hoặc I lấy Li hoạt động tốt
đối với hầu hết các electrophin khi cung cấp bất kỳ hydro có tính axit
nào (bao gồm NH trong vòng) bị khóa

Đọc thêm

Văn bản chung tốt nhất về dị vòng là J. A. Joule và K. Mills, Heterocyclic S. Warren và P. Wyatt, Workbook for Organic Synthesis: the
Chemistry 4th edn, Chapman and Hall, London, 2010. Disconnection Approach, Wiley, Chichester, 2009, chương 34–35.

Kiểm tra việc hiểu của bạn

Để kiểm tra xem bạn đã nắm vững các khái niệm được trình bày trong chương này chưa, hãy thử giải các bài toán có sẵn
trong Trung tâm Tài nguyên Trực tuyến của cuốn sách tại http://www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/clayden2e/