Phản ứng của enolat với hợp

26 chất cacbonyl: phản ứng aldol và

Claisen

Kết nối
Xây dựng trên
• Các hợp chất cacbonyl phản ứng với
nucleophile xianua, borohydrua và
bisulfit ch6
• Các hợp chất cacbonyl phản ứng với
nucleophile cơ kim ch9
• Các hợp chất cacbonyl tham gia vào
các phản ứng thay thế nucleophin
ch10 & ch11
• Cách enol và enolat phản ứng với các
electrophiles dị tố như Br2 và NO +
ch20
• Cách enolat và các chất tương đương
của chúng phản ứng với các tác nhân
alkyl hóa ch25
Đi đến Mong chờ
• Phản ứng với các hợp chất cacbonyl • Phân tích tổng hợp ngược ch28
như cả nucleophile và electrophin • Tổng hợp dị vòng thơm ch29 & ch30
• Cách tạo hợp chất hydroxy-cacbonyl • Tổng hợp bất đối xứng ch41
hoặc enon bằng phản ứng aldol
• Hóa sinh hữu cơ ch42
• Làm thế nào để chắc chắn rằng bạn
nhận được sản phẩm bạn muốn từ
phản ứng aldol
• Các phương pháp khác nhau hữu
dụng để thực hiện phản ứng aldol với
enolat của anđehit, xeton và este
• Cách sử dụng formaldehyde làm
electrophin
• Cách dự đoán kết quả của phản ứng
aldol nội phân tử
• Cách este phản ứng với enolat: phản
ứng ngưng tụ Claisen
• Cách acyl hóa các enolat của este và
xeton
• Cách tạo C-acyl hóa và tránh O-acyl
hóa
• Cách tạo xeton vòng bằng cách acyl
hóa nội phân tử
• Enamines trong phản ứng acyl hóa
• Mô hình quá trình acyl hóa trong tự
nhiên

Giới thiệu
Chương trước nói về phản ứng của enol và enolat với các tác nhân alkyl hóa như ankyl halogenua và các hợp
chất cacbonyl không no α, β. Chúng tôi nhấn mạnh tầm quan trọng của việc tránh tấn công nucleophin vào
nhóm cacbonyl.

alkyl hóa một enolat

O O O
bazơ R2 X
R2
R1 Me R1 R1

Chương này nói về việc cố ý tấn công nucleophin bởi các enol và enolat vào các nhóm cacbonyl của andehit hoặc
xeton (phản ứng aldol ở nửa đầu chương) hoặc các tác nhân acyl hóa (nửa sau của chương).

Hỗ trợ trực tuyến. Biểu tượng trong lề cho biết rằng các tài nguyên tương tác đi kèm được cung cấp trực tuyến để giúp
sự hiểu biết của bạn: chỉ cần nhập www.chemtube3d.com/clayden/123 vào trình duyệt của bạn, thay thế 123 bằng số của
trang mà bạn nhìn thấy biểu tượng. Đối với các trang liên kết đến nhiều tài nguyên, hãy nhập 123-1, 123-2, v.v. (thay 123 bằng
số trang) để truy cập vào các liên kết liên tiếp.
 PHẢN ỨNG ALDOL 615

Phản ứng aldol

Anđehit enolic đơn giản nhất là axetanđehit (etanal, CH3CHO). Điều gì xảy ra nếu chúng ta thêm một
lượng nhỏ bazơ, ví dụ: NaOH, vào anđehit này? Một số trong số đó sẽ tạo thành ion enolat.

O O O
NaOH
HO H
H H H
axetanđehit ion enolat

Chỉ một lượng nhỏ ion enolat nucleophin được tạo thành: như chúng tôi đã chỉ ra trong Chương 25,
■ pKa H2O = 15.7;
hydroxit không đủ bazơ để enol hóa một anđehit hoàn toàn. Mỗi phân tử enolat được bao quanh bởi các
pKa MeCHO ∼ 20
phân tử của anđehit không bị enol hóa và do đó vẫn còn nguyên nhóm cacbonyl electrophin. Ion enolat sẽ
tấn công một trong những aldehyde này để tạo thành ion alkoxit, ion này sẽ được proton hóa bởi phân tử
nước được hình thành ở bước đầu tiên.

O O HO
O H H O O OH O
H
H ion enolat H H
‘aldol’
anđehit không 3-hydroxybutanal
bị enol hóa

Sản phẩm là một aldehyde có nhóm hydroxy (ol) và nó có tên thông thường là aldol. Tên aldol được đặt
cho toàn bộ nhóm phản ứng giữa enolat (hoặc enol) và các hợp chất cacbonyl ngay cả khi trong hầu hết các
trường hợp, sản phẩm hoàn toàn không phải là hydroxy-aldehyde. Lưu ý rằng chất xúc tác bazơ (ion
hydroxit) được tái sinh ở bước cuối cùng, vì vậy nó thực sự là một chất xúc tác.
Phản ứng này rất quan trọng vì liên kết cacbon-cacbon được hình thành khi enolat nucleophin tấn công
aldehyde electrophin. Liên kết này được thể hiện dưới dạng liên kết đen trong phiên bản này của bước quan
trọng.

O sự hình thành liên

O O O
kết carbon-carbon
H
H H

aldehyde electrophin enolat nucleophin liên kết carbon-carbon

mới hình thành

Phản ứng xảy ra với xeton. Acetone là một ví dụ điển hình để chúng ta sử dụng ở đầu chương này vì nó cho
một sản phẩm quan trọng, và vì nó là một xeton đối xứng, nên không thể tranh cãi về việc nó enol hóa theo
cách nào. Mỗi bước đều giống như chuỗi aldol với acetaldehyde, và sản phẩm lại là hợp chất hydroxy-carbonyl,
nhưng lần này là hydroxy-ketone.

bước enol hóa

O O
ion enolat của axeton
HO H
axeton
bước hình thành liên
kết carbon-carbon O sản phẩm ‘aldol’
O O OH O
O H2 O từ axeton
phân tử thứ hai 4-hydroxy-4-
của axeton methylpentan-2-one

Phản ứng acetaldehyde hoạt động tốt khi nhỏ một giọt natri hydroxit loãng vào acetaldehyde. Phản
ứng axeton được thực hiện tốt nhất với bari hiđroxit không tan, Ba(OH)2. Cả hai cách tiếp cận đều giữ
cho nồng độ bazơ ở mức thấp. Nếu không có biện pháp phòng ngừa này, các sản phẩm aldol không phải
là các hợp chất được phân lập từ phản ứng. Với nhiều bazơ hơn, các phản ứng tiếp tục xảy ra vì các sản
phẩm aldol khử nước khá dễ dàng trong các điều kiện phản ứng để tạo ra các hợp chất cacbonyl không
no liên hợp bền.
616
■ Xem tr. 399 để thảo luận
về cơ chế E1cB.
■ Tất nhiên, bạn không cần
phải tìm hiểu từng kết quả
riêng lẻ: nếu bạn cần thực
hiện một phản ứng aldol đơn
giản, bạn nên tham khảo bài
đánh giá lớn trong tập Các
phản ứng hữu cơ năm 1968.
Cơ chế tương tác cho phản
ứng aldol xúc tác axit
CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN
OH O bazơ O sản phẩm khử nước
sản phẩm aldol từ
but-2-enal, hoặc
acetaldehyde –H2O
H H ‘crotonaldehyde’
OH O
sản phẩm aldol bazơ O sản phẩm khử nước
từ axeton –H2O
4-methylpent-3-en-2-one
Đây là những phản ứng tách, và bạn đã gặp chúng trong Chương 17, nơi các cơ chế có thể được thảo luận.
Thông thường, bạn không thể tách nước khỏi ancol trong dung dịch bazơ vì hydroxit là một nhóm tách loại
không tốt. Đó là nhóm cacbonyl cho phép phản uwmngs tách ở đây: đây là các phản ứng E1cB, với sự enol
hóa thứ hai cho phép mất OH−.
OH O bước enol hóa bước enol hóa
OH O O
H H H
HO H H
Trong các ví dụ sau, bạn sẽ thấy rằng phản ứng aldol được xúc tác bởi bazơ đôi khi tạo ra aldol và
đôi khi là sản phẩm tách. Sự lựa chọn một phần dựa trên điều kiện - điều kiện càng mạnh (bazơ
mạnh hơn, nhiệt độ cao hơn, thời gian lâu hơn) thì khả năng phản ứng tách xảy ra càng cao - và một
phần phụ thuộc vào cấu trúc của chất phản ứng.
Phản ứng tách thậm chí còn dễ dàng hơn trong dung dịch axit và các phản ứng aldol có xúc tác axit
thường tạo ra các sản phẩm không bão hòa thay vì aldol. Trong ví dụ đơn giản này với một xeton mạch
vòng đối xứng, enone được tạo thành trong axit hoặc bazơ với hiệu suất tốt. Chúng tôi sẽ sử dụng phản ứng
xúc tác axit để minh họa cơ chế. Đầu tiên xeton được tạo ra dưới xúc tác axit như bạn đã thấy trong Chương
20.
O HO OH
bước enol hóa xúc H
H
tác axit
cyclopentanone enol
Sau đó, phản ứng aldol diễn ra. Enol ít nucleophin hơn enolat, và phản ứng xảy ra do thành phần
cacbonyl electrophin được proton hóa: phản ứng cộng được xúc tác bởi axit. Xảy ra phản ứng tạo aldol có
xúc tác axit.
H H
O O H O
bước cộng aldol
xúc tác axit
OH OH
O
H sản phẩm 'aldol'
Aldol là một ancol bậc ba và có khả năng bị tách theo cơ chế E1 trong axit ngay cả khi không có nhóm
cacbonyl. Nhưng cacbonyl đảm bảo rằng chỉ enone liên hợp bền vững được tạo thành. Cũng lưu ý rằng quá
trình tách nước thực sự được xúc tác bởi axit khi axit tái xuất hiện ở bước cuối cùng.
bước tách nước xúc tác axit (tách E1)
O O O H O
OH OH2
H
H
 PHẢN ỨNG ALDOL 617

Không có chất trung gian nào được phát hiện hoặc phân lập trong thực tế — xử lý đơn giản xeton
bằng axit sẽ tạo ra enone có hiệu suất tốt. Phản ứng có xúc tác bazơ cho cùng một sản phẩm thông qua
cơ chế tách E1cB - aldol.

bước tách nước xúc tác bazơ (tách E1cB)

Ngưng tụ aldol
O O O Thuật ngữ 'ngưng tụ' thường được
sử dụng cho các phản ứng như thế
OH OH này. Ngưng tụ là phản ứng trong
H đó hai phân tử kết hợp với sự mất
HO của một phân tử nhỏ khác - thường
là nước. Trong trường hợp này, hai
xeton kết hợp với nhau sẽ làm mất
• Phản ứng aldol xúc tác với bazơ có thể tạo ra sản phẩm aldol, hoặc có thể tạo ra enone hoặc nước. Phản ứng này được gọi là sự
enal bị tách nước theo cơ chế E1cB. ngưng tụ aldol và các nhà hóa học
• Phản ứng aldol có xúc tác axit có thể tạo ra sản phẩm aldol, nhưng thường tạo ra enone hoặc có thể nói rằng "hai phân tử
enal bị tách nước theo cơ chế E1. xiclopentanone ngưng tụ lại với
nhau để tạo ra một enone liên
O OH O O
hợp". Bạn cũng sẽ tìm ra thuật ngữ
và / hoặc "ngưng tụ" được sử dụng cho tất cả
R R R R R các phản ứng aldol cho dù chúng
có xảy ra với sự tách nước hay
không. Sự khác biệt không còn
quan trọng nữa.
Phản ứng aldol của xeton không đối xứng
sự ngưng tụ của xyclopentanone
Nếu xeton bị khóa ở một phía để nó không thể tạo ra - nói cách khác, nó không có proton ở phía đó - chỉ có HO
O O
thể có một phản ứng aldol. Xeton thuộc loại này có thể mang ankyl bậc ba hoặc nhóm thế aryl. Ví dụ, tert- hoặc H
Butyl metyl xeton (3,3-đimetylbutan-2-one) cho phản ứng aldol với các bazơ khác nhau với hiệu suất 60–
70%. Quá trình enol hóa không thể xảy ra đối với nhóm t-butyl và thay vào đó phải xảy ra đối với nhóm + H2O
metyl.

xeton chỉ có thể enol hóa theo một cách duy nhất:
nguyên tử cacbon tam giác
O trong vòng aryl không có O
một nhóm tert-alkyl nhóm thế
không thể enol Me một aryl xeton
hóa ra vì nó Me không có nhóm thế
không có α proton Me không có proton α ở vị trí α

O OH O sản phẩm O O O O OH
enol hóa O aldol H H
H
t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu t-Bu
t-Bu
một phân tử thứ hai, sản phẩm aldol, hiệu
không bị enol hóa của suất 60–70%
xeton
Một trường hợp đặc biệt thú vị của hợp chất cacbonyl bị khóa là lacton hoặc este mạch vòng. Este mạch
hở không cho phản ứng aldol: chúng thích một phản ứng khác là chủ đề của nửa sau chương này. Nhưng
theo một số cách, lacton khá giống xeton (tần số dao dộng hóa trị của các nhóm C = O của chúng trong IR
là tương tự nhau, và không giống như este, chúng phản ứng với NaBH4) và tạo ra các sản phẩm cacbonyl
không bão hòa dưới xúc tác bazơ. Sự enol hóa là rõ ràng bởi vì nguyên tử oxy của este bị khóa enol hóa ở
một phía.

sự hình thành enolat từ một lacton (este vòng)

O O O ■ B trong lược đồ này
H có nghĩa là "bazơ".
không có proton α nào B
O O O
ở phía này

lactone enolat của lacton

618 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

Sau đó enolat tấn công nhóm cacbonyl của một lacton chưa được enol hóa giống như chúng ta đã thấy với
các aldehyde và xeton.

phản ứng aldol của một lacton (este mạch vòng)

O O O
H2O
O O O O O O
O OH
O

Bước cuối cùng là tách nước quen thuộc. Vì phản ứng này đang được thực hiện trong bazơ, chúng tôi đã
thể hiện rõ hơn cơ chế E1cB thông qua enolat của sản phẩm aldol.

bước tách nước

O O O
H sự enol hóa
O O xúc tác bazơ O O O O
OH OH
tách

Bạn có thể ngạc nhiên rằng chất trung gian trong bước aldol của phản ứng này không bị phá hủy. Chất trung
gian này có thể được mô tả là chất trung gian tứ diện trong phản ứng thế nucleophin ở nhóm cacbonyl (Chương
10). Tại sao sau đó nó không bị phá vỡ theo cách thông thường?

Sự cân bằng không ảnh có thể phá vỡ chất trung gian tứ diện trong phản ứng aldol lacton
hưởng đến sản phẩm cuối O
cùng; nó chỉ đơn giản là rút O
một số vật chất ra khỏi phản O O anion nucleophilic
ứng điều chế. Chúng tôi gọi O O O O không thể thoát ra
loại cân bằng này là trạng
thái cân bằng ký sinh vì nó
không có sự sống thực của Nhóm tách loại tốt nhất là alkoxide và sản phẩm khá hợp lý. Nhưng nó phải làm gì bây giờ? Bước tiếp
riêng mình — nó chỉ hút
theo hợp lý duy nhất là để nó đóng vòng lại một lần nữa. Bởi vì lacton là một este mạch vòng, nhóm tách
máu của phản ứng.
loại không thể thoát ra ngoài - nó phải bám vào phân tử. Phản ứng này là thuận nghịch, nhưng phản ứng
tách nước là không thể đảo ngược về mặt hiệu quả vì nó tạo ra sản phẩm liên hợp bền. Các este thông
thường, mạch hở thì khác: các nhóm tách loại alkoxit của chúng có thể rời đi, và kết quả là một loại phản
ứng khác, bạn sẽ gặp ở phần sau của chương này.

Phản ứng ngưng tụ chéo

Cho đến nay chúng ta chỉ xem xét các phản ứng ‘tự ngưng tụ’ — các phản ứng đime hóa của một hợp chất
cacbonyl đơn lẻ. Những phản ứng này chỉ tạo thành một phần rất nhỏ các phản ứng aldol đã biết. Những
phản ứng xảy ra giữa hai hợp chất cacbonyl khác nhau, một chất hoạt động như một nucleophile ở dạng
enol hoặc enolat của nó, và một chất khác như một chất electrophin, được gọi là phản ứng ngưng tụ chéo.
Chúng thú vị hơn là tự ngưng tụ, nhưng để tìm ra những gì xảy ra cần suy nghĩ nhiều hơn. Chúng ta sẽ bắt
đầu với một ví dụ hoạt động tốt. Xeton PhCOMe phản ứng với 4-nitrobenzaldehyde trong etanol trong
nước dưới xúc tác NaOH để tạo ra một hiệu suất tốt của một enone.

O O O
NaOH
H 99% hiệu suất
+ H2O/EtOH
NO2 NO2

Bước đầu tiên phải là sự hình thành anion enolat bằng cách sử dụng NaOH làm bazơ. Mặc dù cả hai hợp
chất cacbonyl đều không đối xứng, nhưng chỉ có một vị trí cho quá trình enol hóa vì chỉ có một tập hợp các
proton α, trên nhóm metyl của xeton. Anđehit không có proton α nào cả.
 NGƯNG TỤ CHÉO 619

O O O
không có
proton α H OH
H
H
H
NO2 chỉ có các proton α
chỉ có thể có enolate này
ở một trong hai phân tử

Để có được sản phẩm quan sát, enolat rõ ràng tấn công aldehyde để tạo ra aldol, sau đó tách nước
theo cơ chế E1cB.

O H OR
O O O OH
O
aldol
H
H H H H
NO2 NO2
NO2
O OH O OH O
enol hóa E1cB

H H
NO2 NO2 NO2
OR

Bây giờ, trong bước này đã có một sự lựa chọn. Enolat có thể đã tấn công một phân tử xeton chưa được
enol hóa khác. Điều đó không xảy ra, vì xeton ít phản ứng hơn anđehit (Chương 6). Trong trường hợp này,
anđehit có nhóm thế nitro hút điện tử, làm cho nó phản ứng mạnh hơn. Chất enolat chọn chất electrophin
tốt hơn — nghĩa là, aldehyde.
Trong các trường hợp khác, cân bằng có thể chuyển dịch theo hướng tự ngưng tụ. Bạn có thể nghĩ rằng
phản ứng aldol chéo giữa acetaldehyde và benzophenone (diphenylketone Ph2C=O) sẽ hoạt động tốt.

O O Ph O
+ ?
Ph Ph Me H bazơ Ph H

Rốt cuộc, chỉ có aldehyde mới có thể enol hóa và enolat có thể tấn công xeton.

HO O O O O Ph O
O ? ?
H
H H Ph H Ph H
acetaldehyde ion enolat Ph
Ph Ph

Nhưng nó sẽ không hoạt động. Xeton rất bị cản trở và rất liên hợp. Nó ít electrophin hơn một xeton bình
thường và xeton bình thường ít electrophin hơn anđehit. Đưa ra sự lựa chọn giữa tấn công xeton này và tấn
công một phân tử acetaldehyde khác (nhưng chưa được enol hóa), enolat sẽ chọn aldehyde mỗi lần. Ở đầu
chương xảy ra phản ứng, còn xeton chỉ là khán giả.

● Phản ứng aldol chéo thành công

Để loại phản ứng aldol chéo này hoạt động tốt, chúng ta phải có hai điều kiện:

• Chỉ một đối tác phải có khả năng enol hóa.

• Đối tác còn lại phải không có khả năng enol hóa và có tính electrophin cao hơn đối tác
có khả năng enol hóa.

Mọi người đều nhớ điều kiện đầu tiên trong số các điều kiện này, nhưng rất dễ quên điều kiện thứ hai.
620 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

Phản ứng Mannich

Fomanđehit
Formaldehyde không có sẵn
dưới dạng monome tinh
khiết vì nó tạo thành trime và
tetrame ở trạng thái tinh
khiết. Hiện có sẵn dung dịch
‘formalin’ được sử dụng để
bảo quản các mẫu vật sinh
học — nó là 37%
formaldehyde và chủ yếu bao
gồm hydrat CH2(OH)2; xem
Chương 6. Một polyme khô
tinh khiết ‘paraform
aldehyde’ cũng có sẵn và đã
được đề cập trong Chương 9.
Cả hai loại này đều không
đặc biệt hữu ích trong phản
ứng aldol. Dung dịch được sử
dụng trong phản ứng
Mannich mà chúng tôi mô tả
ngay sau đây. Có thể tạo ra
monome tồn tại trong thời
gian ngắn và bắt nó bằng một
enolat liti, nhưng điều này
không hề tầm thường về mặt
thực nghiệm.
Ngay từ đầu, formaldehyde (metanal, CH2=O) dường như là đối tác electrophin lý tưởng trong phản ứng
aldol chéo. Nó không thể enol hóa. (Thông thường chúng ta quan tâm đến các nguyên tử hydro α trong một
andehit. Formaldehyde thậm chí không có các nguyên tử carbon α.) Và nó là một siêu andehit. Anđehit có
tính electrophin cao hơn xeton vì một nguyên tử hiđro thay thế một trong các nhóm ankyl. Anđehit fomic
có hai nguyên tử hiđro.
Vấn đề là nó quá phản ứng. Nó có xu hướng phản ứng nhiều hơn một lần và gây thêm các phản ứng
không mong muốn. Bạn có thể nghĩ rằng sự ngưng tụ giữa acetaldehyde và formaldehyde trong bazơ
sẽ khá đơn giản. Chỉ riêng acetaldehyde có thể tạo thành enolat, và enolat này sẽ tấn công nhóm
cacbonyl electrophin hơn, đó là fomanđehit. Trong mỗi phản ứng, enolat duy nhất có thể tấn công một
phân tử fomandehit khác. Bây giờ bạn đã có ý tưởng, vì vậy chúng tôi chỉ cần vẽ enolate tiếp theo và
cấu trúc của aldol thứ ba.
phản ứng aldol chéo giữa acetaldehyde và formaldehyde
O O O O O OH O
H2O
H H
H H H H H H H
H O H H
H H tấn công vào aldol
HO chỉ có thể có H hầu hết nhóm
enolate này
H
cacbonyl electrophin
Aldol này được tạo thành hoàn toàn đúng nhưng nó không phải là sản phẩm cuối cùng của phản ứng
bởi vì, với một electrophin mạnh như fomanđehit, aldol thứ hai và thứ ba sẽ nhanh chóng theo gót
bước đầu tiên.
OH O OH O OH O OH O OH O
H H H H HO H
aldol đầu tiên O
H H
được hình thành HO
HO HO
H H aldol thứ hai aldol thứ ba

Ngay cả điều này không phải là tất cả. Phân tử thứ tư của fomanđehit phản ứng với ion hydroxit và sau đó khử
anđehit thứ ba. Phản ứng khử này được gọi là phản ứng Cannizzaro, và được mô tả trong hộp bên dưới. Sản phẩm
cuối cùng là ‘pentaerythritol’, C(CH2OH)4 có tính đối xứng cao, với bốn nhóm CH2OH tham gia vào một dãy tứ
diện có cùng nguyên tử cacbon. Phản ứng toàn phần sử dụng bốn phân tử fomanđehit và có thể cho hiệu suất cao
(thường là 80% với NaOH nhưng nhiều nhất là 90% với MgO).

khử bởi phản ứng Cannizzaro

OH O OH
OH O
HO
H2O
HO H H H HO H
H HO
H
HO O O OH
HO
dianion được tạo thành do pentaerythritol
sự tấn công của hydroxit O O
vào fomanđehit: xem phần ion formate
đóng khung để biết chi tiết

Phản ứng Cannizzaro

Như bạn đã biết, aldehyde thường được hydrat hóa ít nhất một phần trong nước. Quá trình hydrat hóa được xúc
tác bởi bazơ, và chúng ta có thể đại diện cho bước hydrat hóa trong bazơ như thế này. Sản phẩm hydrat hóa là một
anion, nhưng nếu bazơ đó mạnh (hoặc đậm đặc) và miễn là không thể tạo ra aldehyde, thì ít nhất một số sẽ có mặt
dưới dạng dianion.
deproton hóa của
O hydrat hóa trong bazơ O O hydrat (hydroxit O O
(hydroxit như nucleophile) H làm bazơ)
HO
R H HO R H R H
aldehyde anion hydrat hydrat dianion
 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CHÉO 621

Dianion rất không bền, và một cách mà nó có thể trở nên bền hơn nhiều là hoạt động giống như chất
trung gian tứ diện. Nhóm nào tách loại tốt nhất? Ngoài sự lựa chọn O2–, R–, và H–, thì H– (nếu miễn cưỡng)
phải thực hiện. Tất nhiên, hyđrua quá không bền để được giải phóng vào dung dịch, nhưng nếu có một
electrophin thích hợp trong tay (một phân tử aldehyde khác chẳng hạn), nó sẽ được chuyển đến trung tâm
electrophin theo một cơ chế có một số điểm giống với một phản ứng khử borohydrua.

O O O OH đối chiếu...
O O O H H
+ B O
R H R H R H
R H R H H H H Có thêm thông tin về cơ chế
hydrua là nhóm tách anion cacboxylat alcohol R H của phản ứng Cannizzaro trong
loại ít tệ nhất Chương 39.

Một giải pháp chung để sử dụng fomanđehit trong phản ứng anđehit là sử dụng phản ứng Mannich. Một phản ứng Mannich
ví dụ điển hình được thể hiện trong phần lề: phản ứng liên quan đến một aldehyde hoặc xeton dễ tan (ở đây O
chúng tôi sử dụng xyclohexanone), một amin bậc hai (ở đây là dimetylamin), phản ứng Mannich
fomanđehit dưới dạng dung dịch của nó và HCl xúc tác. Sản phẩm là một amino-xeton từ việc cộng một
phân tử mỗi fomanđehit và amin vào xeton.
Cơ chế liên quan đến sự hình thành sơ bộ muối imine từ amin và formaldehyde. Amin có tính chất Me2NH
nucleophin và tấn công vào chất electrophin nhiều hơn trong số hai hợp chất cacbonyl có sẵn, tất nhiên là CH2=O
fomanđehit. Không cần axit cho bước cộng này, nhưng sự tách nước có xúc tác axit của sản phẩm cộng sẽ xúc tác
HCl
tạo ra muối imine. Trong phản ứng Mannich thông thường, đây chỉ là một chất trung gian nhưng nó khá O
bền và iodide tương ứng được bán dưới dạng muối Eschenmoser để sử dụng trong các phản ứng Mannich.
NMe2

85% hiệu suất

H H
O Me Me Me
N ±H HCl Me Me
N Me
Me Me N H2O N H2C N Cl
H H Me Me H2C N I
Me
O muối imine Me
OH
'Muối
Eschenmoser'
Muối electrophin bây giờ có thể cộng vào enol (chúng ta đang ở trong dung dịch axit) của xeton để tạo ra
sản phẩm của phản ứng, một amin đôi khi được gọi là bazơ Mannich.

O OH O
Me
HCl –H NMe2
H2C N Cơ chế tương tác cho phản
Me
ứng Mannich

Bằng cách sử dụng phản ứng này, bạn có thể thêm một phân tử fomandehit — và một phân tử duy nhất
— vào các hợp chất cacbonyl. Tất nhiên, bạn có thể phản đối một cách hợp lý rằng sản phẩm thực sự không
phải là sản phẩm aldol — thực sự, nếu bạn muốn có sản phẩm aldol, phản ứng Mannich sẽ chẳng có ích gì
cho bạn. Tuy nhiên, nó vẫn là một phản ứng rất quan trọng. Trước hết, nó là một cách đơn giản để tạo ra
amino-xeton và nhiều phân tử thuốc thuộc lớp này.
Thứ hai, các sản phẩm Mannich có thể được chuyển hóa thành enones. Phương pháp đáng tin cậy nhất
để tạo enone là alkyl hóa sản phẩm amin của phản ứng Mannich với MeI và sau đó xử lý muối amoni bằng
bazơ. Sự hình thành ion enolat dẫn đến phản ứng E1cB giống như phản ứng tách nước của aldol, nhưng với
một nhóm tách loại tốt hơn.
ankyl hóa amin để tạo ra muối amoni
1. 2. xử lý với bazơ: Tách E1cB tạo ra enone
O O O O
Me I
SN2 E1cB
NMe2 NMe3 NMe3
H
OH

Các enone như thế này, với hai nguyên tử hydro ở cuối liên kết đôi, được gọi là hợp chất exo-methylene;
chúng rất dễ phản ứng và không thể dễ dàng tạo ra hoặc lưu trữ. Chúng chắc chắn không thể được tạo ra bằng
phản ứng aldol chỉ với formaldehyde như chúng ta đã thấy.
622 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

Giải pháp là tạo ra sản phẩm Mannich, lưu trữ nó, sau đó để alkyl hóa và tách loại chỉ khi enone là cần thiết.
Chúng ta đã thấy điều này hữu ích như thế nào trong phản ứng của Michael Chương 25.
Nếu muốn có enone, thì bất kỳ amin bậc hai nào cũng sẽ làm như vậy vì nó không kết thúc trong phân tử vì vậy các
N N amin mạch vòng thuận tiện hơn (ít bay hơi và ít mùi hơn), pyrrolidine và piperidine, thường được sử dụng. Các enone
H H
pyrrolidine piperidine
rất electrophin với các liên kết đôi có một nhóm thế có thể được tạo ra theo cách này.

một phản ứng Mannich sử dụng pyrrolidine

O O O
N
H N 1. MeI

CH2=O, HCl 2. NaOH

Các hợp chất cacbonyl có tính electrophin nhưng không thể enol hóa
Phản ngưng tụ aldol chéo tốt yêu cầu một thành phần để enol hóa và hoạt động như một nucleophile và
thành phần kia không enol hóa và hoạt động như electrophin. Dưới đây là danh sách các nhóm thế cacbonyl
ngăn cản quá trình enol hóa và do đó buộc hợp chất cacbonyl phải đóng vai trò là đối tác electrophin.
Chúng được sắp xếp gần theo thứ tự phản ứng với phản ứng mạnh nhất đối với cuộc tấn công nucleophin
bởi một enolat ở trên cùng. Tất nhiên, bạn cần hai nhóm thế để ngăn chặn quá trình enol hóa để các hợp
chất điển hình cũng xuất hiện trong danh sách. Lưu ý rằng hai mục cuối cùng — este và amit — thường
không thực hiện phản ứng giữa aldol với enolat, nhưng chúng phản ứng như chất acyl hóa cho enolat, như
bạn sẽ thấy ở phần sau của chương này.

Các chất thế cacbonyl ngăn chặn quá trình enol hóa.

Nhóm thế Các hợp chất điển hình Bình luận

O
cần các phương pháp đặc biệt:
electrophin nhất H
xem phản ứng Mannich
H H
O
CF3, CCl3 được tạo ra bởi sự halogen hóa
Cl3C CCl3 của enols (Chương 20)

O
t-alkyl nhiều nhóm t-alkyl khác
t-Bu H
O
alkenyl nucleophile có thể tấn công
anken: xem Chương 25
Ph H
O
aryl nhiều vòng thơm khác, ví dụ dị
vòng
Ph H
O O
OR este fomat và cacbonat
H OR RO OR
O
ít electrophin nhất NR2 đây là DMF: các amit khác
không hoạt động
Me2N H

Các hợp chất có enol hóa nhưng không phải là electrophin

Chúng ta có thể bổ sung kiểu chọn lọc này với kiểu chọn lọc ngược lại. Có hợp chất nào có thể sinh ra
nhưng không thể hoạt động như electrophin không? Không có hợp chất cacbonyl nào có thể đảm nhiệm vai
trò này, nhưng trong Chương 25 (trang 585), chúng ta đã gặp một số hợp chất 'enol hóa' thiếu hoàn toàn
các nhóm cacbonyl.
 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ CHÉO 623

Đáng chú ý nhất trong số này là nitroalkanes. Quá trình deproton hóa nitroankan không phải là sự enol O
hóa, sản phẩm cũng không phải là một ion enolat, nhưng toàn bộ quá trình tương tự như quá trình enol N
hóa đến mức có thể coi chúng cùng nhau. Bạn đã thấy những anion này, đôi khi được gọi là nitronate, Me O
nitromethane
phản ứng với chất nhận Michael trong Chương 25, và chúng cũng phản ứng tốt với aldehyde và xeton.
HO O O
H N N
anion nitromethane O O
O O O OH ‘enol hóa’ ion ‘enolate’
O O
N N H N
O
O O

Ví dụ cụ thể này, sử dụng xyclohexanone làm electrophile và bản thân nitromethane làm nguồn
'enolat', hoạt động khá tốt với NaOH làm bazơ trong dung dịch metanol để tạo ra 'aldol' với hiệu suất
hợp lý. Một lần nữa phản ứng này liên quan đến sự lựa chọn. Một trong hai hợp chất có thể tạo ra và
thực sự, xyclohexanone phản ứng tốt với chính nó trong những điều kiện cơ bản giống nhau.

OH O
O O O
CH3NO2 N NaOH
NaOH O MeOH
MeOH
70% hiệu suất

Mặc dù xyclohexanone tạo thành enolat khi không có nitromethane, khi có mặt cả xeton và nitroalkan,
bazơ này thích tách một proton khỏi nitromethane. Đây chỉ đơn giản là một câu hỏi về các giá trị pKa. pKa
của một xeton điển hình là khoảng 20 nhưng của nitromethane là 10. Thậm chí không cần sử dụng bazơ
mạnh như NaOH (pKa của H2O = 15,7) để deproton hóa nitromethane: một amin sẽ làm được (pKa của
R2NH2 + khoảng 10 ) và các amin bậc hai thường được sử dụng.
Bước tách cũng dễ dàng xảy ra với các hợp chất nitro và khó bị ngăn cản trong các phản ứng với andehit
thơm. Bây giờ bạn có thể thấy cách các chất nhận nitroalkene Michael hữu ích trong Chương 22 được tạo ra.

CHO CH3NO2 NO2

NaOH, MeOH
85% hiệu suất

Nitroalkenes như hợp chất bảo vệ mối mọt

Mối là loài côn trùng xã hội và mỗi loài đều có những con mối 'lính' bảo vệ tổ của riêng mình. Mối lính
thuộc loài Prorhinotermes simplex có cái đầu khổng lồ, từ đó chúng phun nitroalkene độc hại lên kẻ thù.

nitroalkene phòng thủ từ mối lính

NO2 = R NO2
15 1 R = n-dodecyl

Mặc dù hợp chất này giết chết các loài côn trùng khác và thậm chí cả các loài mối khác, nhưng nó không
ảnh hưởng đến mối thợ cùng loài. Để tìm hiểu lý do tại sao lại như vậy, Prestwich đã tạo ra một số hợp chất
phóng xạ bằng phản ứng aldol. Đầu tiên, anđehit phù hợp được tạo ra bằng cách sử dụng phản ứng SN2 với
ion xianua phóng xạ (14C) trên tosylat, sau đó là quá trình khử DIBAL (Chương 23) nitril. Vị trí của nguyên
tử 14C trong mỗi hợp chất được thể hiện bằng màu đen.
O
14CN DIBAL
R OTs Na R CN R
H
(i-Bu2AlH)
624
■ Bạn sẽ thấy các ngoại lệ
đối với tổng quát hóa này
khi chúng ta thảo luận về
tổng hợp bất đối xứng trong
Chương 41.
CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN
Sau đó, phản ứng aldol được thực hiện với nitromethane và anhydride acetic trong pyridine để tạo ra nitro
aldol. Phản ứng tách bằng cách sử dụng natri metoxit đã tạo ra hợp chất bảo vệ (E-1-nitropentadec-1-en) với
hiệu suất 37% qua bốn bước.
O OH
CH3NO2 Ac2O
R R NO2 R NO2
H NaOMe pyridine
Nếu những con mối thợ được phun hợp chất được đánh đấu, chúng có thể làm cho nó trở nên vô hại bằng
cách sử dụng một loại enzym để khử nitroalkene thành nitroalkane. Nitroalkane vẫn được đánh dấu phóng
xạ chỉ có thể được phân lập lại từ các mối thợ cùng loài: các loài côn trùng khác không có enzyme này.
phản ứng khử enzym R
R NO2 NO2
bởi mối thợ
nitro-anken độc hại nitro-ankan không độc
Nếu một phản ứng aldol có thể được thực hiện với:
• chỉ một thành phần dễ enol hóa
• chỉ một tập các proton dễ enol hóa
• một hợp chất electrophin cacbonyl phản ứng mạnh hơn hợp chất đang được enol hóa
thì bạn là người may mắn và phương pháp aldol chéo sẽ hoạt động. Nhưng hầu hết các phản ứng aldol không phải
như vậy: chúng là sự ngưng tụ chéo của các aldehyde và xeton có khả năng phản ứng khác nhau với một số proton
enol hóa khác nhau. Các phản ứng aldol chéo nhau trên hầu hết các cặp hợp chất cacbonyl dẫn đến hỗn hợp sản
phẩm không hữu ích. Trong tất cả các trường hợp không đáp ứng được ba tiêu chí này, cần phải có một chất tương
đương enol cụ thể: một thành phần phải được chuyển về mặt định lượng thành chất tương đương enol, thành phần
này sẽ được phản ứng trong một bước riêng biệt với một electrophin. Đó là nội dung của phần tiếp theo — và bạn sẽ
thấy rằng một số phương pháp có rất nhiều điểm chung với những phương pháp chúng ta đã sử dụng để alkyl hóa
enolat trong Chương 25.
Enol tương đương cụ thể có thể được sử dụng để kiểm soát các
phản ứng aldol
Trong Chương 25, chúng ta đã thấy rằng quá trình alkyl hóa enolat được kiểm soát đơn giản nhất bằng cách
điều chế một đương lượng enol cụ thể từ hợp chất cacbonyl. Cách tiếp cận tương tự là cách mạnh nhất
trong tất cả các cách để kiểm soát phản ứng aldol. Bảng này là một lời nhắc nhở về một số tính năng hữu ích
nhất của các chất tương đương enol cụ thể này.
Enol tương đương cụ thể quan trọng
OH O O
R R R
enol hợp chất cacbonyl ion enolat
SiMe3 Li
O O
dẫn xuất oxy:
R R
silyl enol ete lithium enolate
NR2 R Li
N
dẫn xuất nitơ:
R
enamine R
aza-enolate
H O O O O
O O
1,3-dicarbonyls:
R 3 1 OEt R OEt
R OEt 1,3-dicarbonyl compound
enol enolate anion
 ENOL TƯƠNG ĐƯƠNG ĐẶC TRƯNG CÓ THỂ ĐƯỢC SỬ DỤNG ĐỂ KIỂM SOÁT CÁC PHẢN ỨNG ALDOL 625

Các enol tương đương đặc trưng là các chất trung gian vẫn có khả năng phản ứng của enol hoặc
enolat nhưng đủ bền để được điều chế với hiệu suất tốt từ hợp chất cacbonyl. Đó là tất cả những gì
chúng ta cần biết trong Chương 25. Bây giờ chúng ta biết rằng một mối đe dọa nữa là phản ứng của
dẫn xuất enol được tạo thành một phần với chất gốc chưa enol hóa của nó và chúng ta nên nói
thêm rằng 'không có phản ứng aldol nào xảy ra trong quá trình điều chế enol tương đương đặc
trưng'.

● Các chất enol tương đương đặc trưng là các chất trung gian vẫn có khả năng phản ứng của
enol hoặc enolat nhưng đủ bền để được điều chế với hiệu suất tốt từ hợp chất cacbonyl mà
không có bất kỳ phản ứng aldol nào.

Sự lựa chọn hợp lý của một chất enol tương đương đặc trưng thích hợp sẽ cho phép hầu hết mọi phản
ứng aldol được thực hiện thành công. Hai hợp chất đầu tiên trong danh sách của chúng tôi, ete silyl enol và
enolat liti, có ứng dụng đặc biệt rộng rãi và chúng ta nên xem xét cách thức hoạt động của chúng trước tiên.
Như bảng cho thấy, ete silyl enol giống enol hơn: chúng không có tính bazơ và không phản ứng mạnh. Các
enolat liti giống anion enolat hơn: chúng có tính bazơ và phản ứng mạnh. Mỗi cái thích hợp trong những
hoàn cảnh khác nhau. Li
LDA
O O
[i-Pr2NLi]
Lithi enolat trong phản ứng aldol
R –78 °C, R
THF
Các enolat liti thường được tạo ra ở nhiệt độ thấp trong THF với một bazơ liti amit bị cản trở hợp chất liti enolat
(thường là LDA) và bền trong những điều kiện đó vì liên kết O-Li mạnh. Sự hình thành enolat bắt cacbonyl
đầu bằng sự hình thành liên kết Li-O trước khi tách proton từ vị trí này bằng nguyên tử nitơ bazơ.
Sự hình thành các
enolat liti đã được thảo
LiNR2 Li Li luận trong Chương 25.
O O O NR2 O
LDA
H H
R R R R Cơ chế tương tác để hình
liti enolat
thành lithium enolat
Phản ứng này xảy ra rất nhanh - nhanh đến mức enolat được tạo thành một phần không có cơ hội phản ứng với
hợp chất cacbonyl chưa enol hóa trước khi quá trình tách proton hoàn tất.
■ Anđehit là một ngoại lệ.
Bạn có thể tạo ra các enolat
OLi Li
O liti từ một số anđehit như i-
O OLi O
PrCHO, nhưng nói chung
R LDA
R quá trình tự ngưng tụ diễn ra
R R chậm ở nhiệt độ thấp R nhanh lithium enolate quá nhanh, do đó các sản
phẩm tự ngưng tụ aldol
Bây giờ, nếu một hợp chất cacbonyl thứ hai được thêm vào, nó cũng tạo phức với cùng một nguyên tử liti. không mong muốn được tạo
Điều này cho phép phản ứng aldol diễn ra theo cơ chế vòng trong quả cầu phối trí của nguyên tử liti. Bản ra trong quá trình hình
thân bước aldol bây giờ là một phản ứng nội phân tử rất thuận lợi với trạng thái chuyển tiếp vòng sáu. Sản thành liti enolat. Để tạo
phẩm ban đầu là alkoxit liti của aldol, tạo ra aldol khi axit hóa. enolat tương đương của
anđehit, chúng ta cần sử
dụng một loại dẫn xuất khác:
phản ứng aldol với một enolat liti xem sau.
2. cơ chế vòng cho
1. Hợp chất cacbonyl sản phẩm aldol 3. axit hóa
Li electrophin tạo phức với Li
nguyên tử liti Li
O O O O O H2O O OH ■ Một cation liti có bốn vị trí
PhCHO phối trí — những vị trí mà
R R Ph R Ph R Ph chúng tôi không hiển thị bị
chiếm bởi các phân tử dung
Phản ứng này hoạt động tốt ngay cả khi đối tác electrophin là một anđehit có thể enol hóa. Trong ví dụ này, một môi. Trước khi phản ứng
xeton không đối xứng (bị khóa ở một bên bởi một vòng thơm) phản ứng như là đối tác của enol với hiệu suất tuyệt aldol có thể xảy ra, một trong
vời với một anđehit rất dễ enol hóa. Đây là phản ứng aldol hoàn chỉnh đầu tiên mà chúng tôi đã cho bạn thấy bằng những phân tử này phải được
cách sử dụng một enol tương đương cụ thể: lưu ý điểm quan trọng là nó được thực hiện theo hai bước: thế bởi đối tác cacbonyl
electrophin.

• Đầu tiên, tạo thành enol tương đương đặc trưng (ở đây, enolat liti ở nhiệt độ thấp)
• sau đó thêm electrophile.
626 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

O
O LDA, OLi O OH
–78 °C, THF H
Ph Ph Ph
đầu tiên sau đó
hình thành enolate thêm electrophile 94% hiệu suất của aldol

Hãy đối chiếu với các phản ứng aldol chéo trước đó trong chương, trong đó thành phần enol hóa, bazơ và
electrophin được trộn với nhau trong một bước.
Ví dụ tiếp theo là đặc biệt ấn tượng. Đối tác của enol là xeton đối xứng rất bị cản trở — chỉ có một hydro
ở hai bên. Đối tác electrophin là một enal liên hợp không thể enol hóa được nhưng có thể nhận nucleophile
theo cách liên hợp. Bất chấp những vấn đề tiềm ẩn này, phản ứng vẫn đạt hiệu suất tuyệt vời.

O
O LDA, OLi O OH
■ Do cơ chế vòng sáu ghi –78 °C, THF H
nhớ cho phản ứng cộng, các
đầu tiên sau đó
enolat liti thường không thực hình thành enolate 82% hiệu suất
thêm electrophile
hiện các phản ứng cộng liên
hợp. Đối với các enol tương
Bạn có thể thắc mắc tại sao chúng tôi không đề cập đến tính chất lập thể của sản phẩm đầu tiên của hai
đương,
sản phẩm này. Hai trung tâm tạo lập thểi mới được hình thành và sản phẩm là hỗn hợp của các chất đồng
xem Chương 25.
phân lập thể không đối quang dia. Trên thực tế, cả hai sản phẩm này đều muốn oxy hóa thành 1,3-
diketone nên hóa học lập thể không liên quan. Chuỗi này cho thấy rằng phản ứng aldol cũng có thể được
■ Ký hiệu [O] biểu thị quá sử dụng để tạo ra diketone.
trình oxy hóa bởi một trong
những chất oxy hóa rất chung O OH O O O OH O O
chung nhưng không rõ ràng [O] [O]
từ phòng thí nghiệm của nhà Ph Ph
hóa học nổi tiếng người xứ
Wales, Owen Bracketts. Ở hai cả hai đều
đây quá phản ứng oxy hóa đồng phân lập thể dia cho cùng một diketone
Swern là tốt nhất (xem
Chương 23).
Silyl enol ete trong phản ứng aldol
Me3Si Ete silyl enol có thể được điều chế từ hợp chất cacbonyl mẹ của nó bằng cách tạo thành một nồng độ cân
O Et3N O
bằng nhỏ của ion enolat với bazơ yếu như amin bậc ba và bẫy enolat với oxy electrophile Me3SiCl rất hiệu
R Me3SiCl R quả. Ete silyl enol đủ bền để phân lập nhưng thường được sử dụng ngay mà không cần lưu trữ.
hợp chất silyl enol
Bạn nên xem ete silyl enol là anken phản ứng kết hợp với những thứ như proton hoặc brom (Chương
cacbonyl ether 20), nhưng không phản ứng với anđehit và xeton mà không có xúc tác: chúng kém phản ứng hơn nhiều
so với enolat liti. Cũng như quá trình alkyl hóa (trang 595 và 609), cần có chất xúc tác axit Lewis để phản
ứng aldol hoạt động, và một hợp chất Ti (IV) như TiCl4 là phổ biến.

Me3Si SiMe3 H2O

O PhCHO
O O O OH
TiCl4 axit hóa
R R Ph R Ph
silyl ether aldol
của aldol

Sản phẩm trước mắt thực sự là ete silyl của sản phẩm aldol nhưng nó được thủy phân trong bước cuối và
aldol được tạo thành với hiệu suất tốt. Axit Lewis có lẽ liên kết với nguyên tử ôxy cacbonyl của electrophin.
Bây giờ phản ứng aldol có thể xảy ra: điện tích dương trên nguyên tử oxy cacbonyl tạo phức titan làm
cho anđehit phản ứng đủ để bị tấn công ngay cả bởi ete silyl enol không phải là rất nucleophin. Ion clorua
loại bỏ nhóm silyl và titan alkoxit bắt nhóm này lại.
 ENOL TƯƠNG ĐƯƠNG ĐẶC TRƯNG CÓ THỂ ĐƯỢC SỬ DỤNG ĐỂ KIỂM SOÁT CÁC PHẢN ỨNG ALDOL 627

Bước cuối cùng này sẽ không làm bạn ngạc nhiên vì bất kỳ alkoxit nào (ví dụ: MeOLi) sẽ phản ứng với
Me3SiCl để tạo thành ete silyl.

Cl Cl
Cl
Me3Si TiCl4
Me3Si TiCl3 Me3Si TiCl3 TiCl3 SiMe3
O O O O O O O O

Nhóm Me3Si Nhóm Me3Si R

R Ph bước R Ph
bị loại bỏ R Ph Ph
được thu hồi
cộng aldol bởi ion clorua bởi titan alkoxit

Cơ chế này có vẻ phức tạp, và đúng như vậy. Trên thực tế, không rõ ràng rằng chi tiết những gì chúng tôi
viết ở đây là đúng: titan có thể phối trí tốt với cả oxy trong suốt phản ứng và một số bước mà chúng tôi
trình bày riêng biệt có thể xảy ra đồng thời. Tuy nhiên, tất cả các cơ chế hợp lý sẽ thống nhất về hai điểm
quan trọng mà bạn phải hiểu:

• Axit Lewis là cần thiết để có được ete silyl enol tham gia phản ứng.
• Bước quan trọng là phản ứng aldol của enol ete silyl với electrophin tạo phức axit Lewis.

Việc sử dụng ete silyl enol có thể được minh họa trong quá trình tổng hợp manicone, một enone
liên hợp mà kiến sử dụng để để lại dấu vết cho nguồn thức ăn. Nó có thể được tạo ra bằng phản ứng
aldol giữa pentan-3-one (là thành phần enol) và 2-metylbutanal (như là electrophin). Cả hai đối tác
đều có thể phân biệt được vì vậy chúng ta cần tạo ra một enol tương đương cụ thể từ xeton. Ete silyl
enol hoạt động tốt. Sản phẩm aldol sẽ là một hỗn hợp của các đồng phân lập thể dia nhưng nó tham
gia phản ứng tách để tạo ra một hợp chất duy nhất.

O OSiMe3 H OH O O
Me3SiCl TsOH
Et3N TiCl4

92% hiệu suất của sản phẩm aldol 83%hiệu suất của manicone

Ete silyl enol không được phân lập mà được xử lý ngay lập tức với aldehyde để tạo ra aldol với hiệu suất
tuyệt vời. Tách nước trong dung dịch axit bằng axit toluenulfonic (TsOH) tạo ra enone. Bạn có thể thấy
bằng hiệu suất cao trong phản ứng aldol rằng không có sự tự ngưng tụ đáng kể của một trong hai đối tác
trong phản ứng aldol.

Chất phản ứng Wittig liên hợp như là enol tương đương đặc trưng.
Khi phản ứng Wittig được giới thiệu (Chương 11), chúng tôi xem nó đơn giản là một phản ứng tổng
hợp anken. Bây giờ nếu chúng ta xem xét một nhóm chất phản ứng Wittig, những chất có nguồn gốc từ
các hợp chất α-halo-cacbonyl, chúng ta có thể thấy rằng chúng hoạt động như những enol tương đương
đặc trưng trong việc tạo ra các hợp chất cacbonyl không bão hòa.

O O O O
PPh3 bazơ RCHO
Br Ph3P Ph3P
OEt OEt OEt R OEt
hợp chất α-halo carbonyl muối photphonium ylit, hoặc enolat

Bạn lưu ý rằng chúng tôi đã vẽ ylid trung gian dưới dạng enolat chỉ để nhấn mạnh rằng nó là một dẫn
xuất enolat: nó cũng có thể được biểu diễn dưới dạng ylid hoặc dưới dạng cấu trúc C = P ‘phosphorane’
tương đương. Nếu chúng ta xem xét các chi tiết của loại phản ứng Wittig này, chúng ta sẽ thấy rằng sự hình
thành ylid giống như sự hình thành anion enolat (thực sự nó là sự hình thành anion enolat). Chỉ cần một
bazơ yếu vì enolat cũng được bền hóa bởi nhóm Ph3P+.
628 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

O
Chúng ta sẽ trở lại chi tiết về O O O
ylids và cơ chế của phản ứng Ph3P Ph3P Ph3P
OEt Ph3P
Wittig trong Chương 27. OEt OEt OEt
H H ylid được vẽ
EtO ylid thông thường dưới dạng phosphorane
ylid được vẽ dưới dạng enolate

Bước đầu tiên của phản ứng Wittig thích hợp cũng giống như phản ứng aldol vì nó bao gồm một enolat tấn công
một hợp chất cacbonyl electrophin. Tuy nhiên, thay vì tạo thành sản phẩm ‘aldol’, sản phẩm phụ này tiếp tục tạo
thành hợp chất cacbonyl không bão hòa trực tiếp.

O
bước O O
cộng Ph3P O O
Ph3P Ph3P
OEt aldol
OEt Ph3P OEt
OEt
R O
O O R R R

Các giai đoạn cuối cùng tuân theo cơ chế của phản ứng Wittig mà bạn đã gặp trong Chương 11: bây giờ
bạn có thể xem chúng như một trường hợp đặc biệt của quá trình tách nước của một phản ứng ‘aldol’ được
tạo ra thuận lợi bởi sự hình thành oxit phosphine và một hợp chất carbonyl không bão hòa.
Các ylid liên hợp có nguồn gốc từ anđehit, xeton và este đều đủ bền để có thể bán trên thị trường dưới dạng ylid
— một trong số ít ví dụ về các enolat tương đương cụ thể mà bạn thực sự có thể mua. Ylid tương ứng với enolat của
axetanđehit là một chất rắn, tnc 185–188 ° C, phản ứng tốt với các anđehit khác, ngay cả khi chúng có thể enol hóa.

■ Các phản ứng tạo anken
với (RO)2P=O ở vị trí của
R3P+ được gọi là phản ứng
Horner – Wadsworth –
Emmons. Phản ứng Horner-
Wadsworth-Emmons chỉ có
thể được sử dụng để tạo
anken liên hợp..
O O
Ph3P + R CHO R [+ Ph3PO]
H H
rắn, tnc 185–188 °C có anđehit enol hóa sản phẩm enal
bán trên thị trường
Tính bền của enolat bền bằng phosphonium cũng có nghĩa là, mặc dù chúng phản ứng tốt với andehit,
nhưng phản ứng của chúng với xeton thường kém, và tốt hơn trong những trường hợp này nên sử dụng
enolat bền hóa bằng phosphonat. Là anion, thay vì trung tính, các enolat này có tính nucleophin hơn. Nếu
đang sử dụng enolat tương đương của este, thì bazơ tốt nhất là ion alkoxit của este đó; với enolat tương
đương của xeton , hãy sử dụng natri hiđrua hoặc alkoxit.

O O O O
■ Kí hiệu ‘dấu ngoặc nhọn’ ở (MeO)2P MeO (MeO)2P O CO2Me
đây thường được sử dụng OMe OMe
giống như ‘R’ — nó có nghĩa trimethyl enolat bền hóa bằng photphonat α, β-este không no
là phần còn lại của phân tử phosphonoacetate
không quan trọng đối với O O O O O
phản ứng được đề cập và có NaH
(MeO)2P (MeO)2P O
thể là bất cứ thứ gì.
dimethyl enolat bền hóa bằng photphonat α, β-xeton không bão hòa
phosphonoacetone

O
Chất phản ứng cuối cùng này, trong đó anion được bền hóa bởi cả nhóm cacbonyl liền kề (như một
enolat) và bởi nhóm P = O liền kề, chỉ là một trong nhiều ví dụ về các anion enolat được bền hóa bởi hai
nhóm hút điện tử. Các thành viên quan trọng nhất của lớp này, các enolat của hợp chất 1,3-đicacbonyl, là
chủ đề của phần tiếp theo.

Các enol tương đương đặc trưng từ các hợp chất 1,3-dicacbonyl
Mặc dù đây là những chất lâu đời nhất trong số các enol tương đương enol đặc trưng, chúng vẫn được sử
dụng rộng rãi vì chúng không cần điều kiện đặc biệt - không cần nhiệt độ thấp hoặc dung môi khan. Hai
chất quan trọng nhất có nguồn gốc từ axit malonic và ethyl acetoacetate.
 ENOL TƯƠNG ĐƯƠNG ĐẶC TRƯNG CÓ THỂ ĐƯỢC SỬ DỤNG ĐỂ KIỂM SOÁT CÁC PHẢN ỨNG ALDOL 629

O O OH O O O OH O

OEt OEt EtO OEt EtO OEt

ethyl acetoacetate diethyl malonate
(ethyl 3-oxobutanoate) (diethyl propanedioate)

Ethyl acetoacetate được tạo ra một phần trong điều kiện bình thường. Vì vậy, bạn có thể hỏi, tại sao nó electrons are fed into this
carbonyl group, making
không phản ứng ngay với chính nó bằng phản ứng aldol? Có hai khía cạnh cho câu trả lời. Đầu tiên, enol rất it less electrophilic
bền (xem Chương 20 để thảo luận đầy đủ) và thứ hai, các nhóm cacbonyl trong phần chưa được enol hóa
của mẫu là nhóm este và xeton kém electrophin. Nhóm cacbonyl thứ hai của enol không có tính electrophin
vì liên hợp. Khi một hợp chất cacbonyl thông thường được xử lý với axit hoặc bazơ xúc tác, chúng ta có một OH O
tỷ lệ nhỏ enol hoặc enolat phản ứng với sự hiện diện của một lượng lớn electrophin chưa enol hóa. Xảy ra
OEt
phản ứng aldol (tự trùng ngưng). Với các hợp chất 1,3-dicacbonyl, chúng ta có một tỷ lệ nhỏ hợp chất chưa
phản ứng đặc biệt không phản ứng với sự có mặt của một lượng lớn enol bền hóa (và do đó không hoạt
động). Không có phản ứng aldol nào xảy ra.
Nếu chúng ta muốn phản ứng aldol chéo với hợp chất 1,3-đicacbonyl, chúng ta chỉ cần thêm hợp chất
cacbonyl electrophin thứ hai, chẳng hạn như một anđehit, cùng với một axit hoặc bazơ yếu. Thường sử
dụng hỗn hợp của một amin bậc hai và một axit cacboxylic.

■ Phản ứng ngưng tụ aldol

O O
CO2Et của các hợp chất 1,3-
R2NH, HOAc
O dicarbonyl trong những
+
EtO OEt
CO2Et điều kiện này đôi khi được
H H 92% hiệu suất gọi là phản ứng
Knoevenagel sau khi nó
được phát minh ra ở thế kỷ
Không nghi ngờ gì nữa, phản ứng xảy ra thông qua ion enolat được tạo ra bởi amin trong khi dung 19.
dịch đệm axit cacboxylic , trung hòa sản phẩm và ngăn chặn sự enol hóa của anđehit. Amin (pKa
R2NH2+ khoảng 10) là bazơ đủ mạnh để tạo thành nồng độ enolat đáng kể từ hợp chất 1,3-dicacbonyl
Đồng phân tautome là các
(pKa khoảng 13) nhưng không đủ mạnh để tạo enolat từ aldehyde (pKa khoảng 20). Sự hình thành
đồng phân liên quan với nhau
enolat có thể được tạo ra từ một trong hai đồng phân tautomer của malonat. theo sự tautome hóa: xem
Chương 20, tr. 451.

O O R2NH H
O O
EtO OEt
EtO OEt
H H

R2NH O O

EtO OEt
enolate of diethyl malonate

Bây giờ ion enolat có thể tấn công aldehyde theo cách thông thường, và tác dụng đệm của axit tạo ra sản
phẩm aldol trong hỗn hợp phản ứng.

EtO O EtO O EtO O

H O O O

O OEt AcO H O OEt OH OEt

'aldol' intermediate Cơ chế tương tác cho phản
ứng Knoevenagel
Vẫn còn một proton giữa hai nhóm cacbonyl nên sự hình thành anion enolat lại dễ dàng và tách nước xảy
ra sau đó tạo ra sản phẩm không bão hòa.
630 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

EtO O CO2Et
EtO O

O CO2Et
O
H H
HO OEt
OH OEt
sản phẩm không bão hòa
HNR2

Bạn có thể không muốn sản phẩm có cả hai nhóm este và chúng ta đã thảo luận trong Chương 25 cách
một trong hai nhóm 1,3 este có liên quan có thể bị loại bỏ bằng cách thủy phân và decarboxyl hóa. Có một
con đường đơn giản hơn với phản ứng aldol. Nếu, thay vì diester malonat, axit malonic được sử dụng, thì
N pKa 11 N decarboxyl hóa xảy ra tự phát trong phản ứng. Các chất xúc tác lần này thường là một hỗn hợp bazơ hơn
H của piperidine và pyridine.
H H
piperidine
O O RCHO
CO2H
R
HO OH piperidine, pyridine
pKa 5.5
N N axit malonic
H pyridine
Phản ứng có lẽ sử dụng anion enolat của anion monocacboxylat của axit malonic. Mặc dù enolat này là một
dianion, nhưng khả năng giải tỏa rộng và liên kết hydro nội phân tử làm cho nó thực sự khá bền.

H
OH O OH O O O
bazơ

O OH O O O O
H H bền hóa, liên kết hydro,
B dianion giải tỏa.

Tiếp theo đến bước aldol. Dianion tấn công aldehyde, và sau khi trao đổi proton, aldol được hình thành
(vẫn là monocarboxylate trong dung dịch bazơ này).

H
O O H H
O O O O
O O
O O O O

R O R O H B R OH

Cuối cùng là bước decacboxyl hóa, có thể xảy ra theo cơ chế vòng (so sánh các cơ chế decacboxyl hóa trong
Chương 25). Decacboxyl hóa có thể tạo ra liên kết đôi E hoặc Z tùy thuộc vào nhóm axit nào bị mất dưới dạng
CO2, nhưng trạng thái chuyển tiếp dẫn đến sản phẩm E bền hơn phải có năng lượng thấp hơn vì sản phẩm có
hình học E .

H
O O OH O CO2
H B
O O O O CO2H
R
H
R OH R OH Axit E-alkenoic
H2O

Trong phần đầu tiên của chương này, chúng ta đã xem xét các giải pháp chung cho vấn đề kiểm soát
các phản ứng aldol chéo. Bây giờ chúng ta sẽ chuyển sang các cách chi tiết mà các dung dịch đó được sử
dụng với các loại hợp chất dễ enol hóa khác nhau.
 CÁCH KIỂM SOÁT PHẢN ỨNG ALDOL CỦA ESTE 631

Cách kiểm soát phản ứng aldol của este

Trong số các enolat của dẫn xuất axit cacboxylic, este được sử dụng rộng rãi nhất. Không thể sử dụng các
■ Chúng ta đã thảo luận về
enolat của este như vậy trong các phản ứng aldol chéo với anđehit vì anđehit vừa dễ enol hóa vừa có tính các ví dụ đặc biệt của este
electrophin cao hơn este. Nó sẽ chỉ ngưng tụ với chính nó và bỏ qua este. Điều này cũng đúng với xeton. Do malonate và
đó, một enol tương đương cụ thể cho este sẽ cần thiết để phản ứng tạo aldol thành công của este enolat. phosphonoacetate ở trên. Bây
May mắn thay, bởi vì đây là một vấn đề cổ điển, nhiều giải pháp có sẵn. Bạn có thể sử dụng enolat liti giờ chúng ta cần xem xét các
hoặc ete silyl enol, thường được tạo tốt nhất thông qua enolat liti. enolat este một cách tổng quát
hơn.

O OLi OH O
LDA MeCHO
OEt OEt OEt
liti enolat của este

O OSiMe3 OH O Axit Lewis

1. LDA MeCHO
cần thiết với ■ Tha thứ cho lời nhắc rằng
OEt OEt OEt ete silyl enol axit Lewis là cần thiết với ete
2. Me3SiCl TiCl4
silyl enol ete của este silyl enol.

Một ví dụ điển hình là bước đầu tiên trong quá trình tổng hợp healchene sản phẩm tự nhiên của Li
Oppolzer và Snowden. Mặc dù este và anđehit đều là nhóm thế đông đúc nhưng phản ứng của aldol tác O O
dụng được với lithi enolat của este. Cơ chế vòng đảm bảo rằng enolat cộng trực tiếp vào nhóm cacbonyl của
OEt
anđehit chứ không phải theo kiểu liên hợp (Michael).
cơ chế vòng cho phản
ứng tạo aldol este

OLi OH
CO2Et CHO
LDA, –78 °C CO2Et
OEt
THF

lithium enolate 72% hiệu suất

Kẽm enolat, được tạo ra từ bromoesters, là một chất thay thế tốt cho các enolat liti của este. Cơ chế hình
thành kẽm enolat sẽ nhắc bạn nhớ đến sự hình thành chất phản ứng Grignard.

Zn
Zn ZnBr
O O O
Br
Br
OEt OEt OEt
kẽm enolat

Không có nguy cơ tự ngưng tụ với kẽm enolat vì chúng không phản ứng với este. Nhưng chúng phản ■ Phản ứng aldol của kẽm
ứng sạch với các aldehyde và xeton để tạo ra các aldol khi axit hóa. Bạn sẽ đánh giá cao rằng việc sử enolat được hình thành theo
dụng kẽm enolat do đó đặc biệt đối với các este: bạn không thể tạo enolat kẽm từ 2-bromoaldehyde hoặc cách này được gọi là phản
ứng Reformatsky.
α-bromoketon vì khi đó chúng sẽ tự ngưng tụ.

■ Sản phẩm tách nước từ

Br ZnBr sản phẩm aldol này tốt nhất
ZnBr Zn
O O O O O OH O nên được tạo ra trực tiếp bởi
RCHO H2O
một trong những biến thể
OEt R OEt R OEt R OEt của Wittig mà chúng tôi đã
thảo luận trước đó (trang
628). Tất nhiên, cùng một
bromoester là nguyên liệu
ban đầu để tổng hợp ylid.
632 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

● Ester enolate tương đương

Đối với phản ứng aldol với một este enolat tương đương, sử dụng:

• liti enolat hoặc

• ete silyl enol hoặc
• kẽm enolat.
OLi OSiMe3 R CO2Et OZnBr
R CO2Et or R
R R
OEt OEt Br OEt
liti enolat ete silyl enol kẽm enolat.

Làm thế nào để kiểm soát phản ứng aldol của andehit
Anđehit tạo ra rất dễ dàng nhưng cũng tự ngưng tụ khá dễ dàng. Liti enolat của aldehyde không thể
được tạo ra một cách sạch sẽ vì phản ứng tự ngưng tụ xảy ra ngay cả ở –78 ° C và nhanh như quá
trình enol hóa bằng LDA. Silyl enol ete là một lựa chọn tốt hơn nhiều. Rõ ràng là chúng không được
tạo ra thông qua enolat liti, và các bazơ amin thường được sử dụng. Khi mỗi phân tử enolat được tạo
ra ở trạng thái cân bằng, nó sẽ bị giữ lại một cách hiệu quả bởi tác nhân silyl hóa.

Me
SiMe3
O O Me Si Cl O
R Me
R R
H H H
Et3N H H H H
bazơ yếu dùng với nồng độ thấp bẫy hiệu quả bằng oxy ưa
anđehit của enolat electrophin silic

CHO Các ete silyl enol này có lẽ là cách tốt nhất để thực hiện phản ứng aldol chéo với một aldehyde là
CHO
Ph đối tác nucleophin (enol hoặc enolat). Một ví dụ là phản ứng của enol của isobutyraldehyde không
isobutyr- 3-phenyl- mạnh lắm với 3-phenylpropanal rất dễ enol hóa. Trộn hai anđehit và thêm bazơ tất nhiên sẽ dẫn đến
aldehyde propanal hiện tượng tự ngưng tụ và tạo phản ứng ghép chéo.
Sự hình thành sơ bộ ete silyl enol từ một trong hai anđehit, nếu không có anđehit kia, sẽ không gặp
axit khó khăn vì Me3SiCl bắt giữ enolat nhanh hơn quá trình tự ngưng tụ xảy ra. Ở đây chúng ta cần ete silyl
hoặc bazơ
enol từ isobutyraldehyde. Anđehit khác bây giờ được thêm vào cùng với axit Lewis cần thiết, ở đây là
mixture of self-condensation TiCl4. Cơ chế được mô tả trên tr. 627 cho aldol sau khi axit hóa với hiệu suất tuyệt vời 95%. Không quá
and cross-coupling products
from both aldehydes 5% các phản ứng khác có thể xảy ra.

OH
CHO CHO
CHO Me3SiCl Ph
OSiMe3
Et3N TiCl4
silyl enol ether bền 95% aldol được cô lập

Các chất tương đương enol cụ thể hữu ích khác của anđehit và xeton là các enamine và aza-enolat, mà bạn
đã thấy được sử dụng trong các phản ứng alkyl hóa ở Chương 25. Aza-enolat — các enolat liti của imine —
có nguồn gốc từ anđehit cũng rất hữu ích trong các phản ứng aldol. Cyclohexylamine tạo ra một imine bền
hợp lý ngay cả với acetaldehyde và chất này có thể được phân lập và lithi hóavới LDA để tạo ra aza-enolate.
Cơ chế tương tự như sự hình thành các enolat liti và nguyên tử liti liên kết với nguyên tử nitơ của aza-
enolat, giống như nó liên kết với nguyên tử oxy của enolat.
 CÁCH KIỂM SOÁT PHẢN ỨNG ALDOL CỦA ALDEHYDES 633

i -Pr ■ Các imin dễ bị thủy phân

axit hoặc
i -Pr Li Li và chúng tốt nhất không
N N N được bảo quản mà nên sử
axit Lewis LDA
MeCHO + H i-Pr2NH + H dụng ngay lập tức. Để hiểu
H2N H H đầy đủ các phản ứng này, bạn
H H nên đảm bảo rằng bạn đã
aldehyde amin bậc một imine H aza-enolate
quen thuộc với các cơ chế
Aza-enolat phản ứng sạch với các anđehit hoặc xeton khác để tạo ra sản phẩm là aldol. Ngay cả thách hình thành và thủy phân
imine từ Chương 11.
thức nhất của phản ứng ghép chéo - tấn công vào một aldehyde dễ enol hóa tương tự khác - cũng xảy ra
với hiệu suất tốt.

Li Li
O N O N

H H H
anđehit electrophin sản phẩm hình thành đầu
và enol hóa tiên chứa imine và lithium
alkoxide
Sản phẩm ban đầu là một imine mới, dễ bị thủy phân trong quá trình tạo axit hóa. Alkoxit được proton
hóa, imine bị thủy phân, và cuối cùng aldol bị tách nước để tạo ra enal - hiệu suất tổng thể là 65% trong
trường hợp này.

Li
O N H+, H2O OH N

H H
lithium aza-enolate imine alcohol
OH O O
H+, H2O H+
thủy phân imine H H
tách nước
sản phẩm aldol sản phẩm enal cuối cùng, hiệu suất 65%

Chìa khóa thành công của aza-enolat là imine đầu tiên được hình thành từ aldehyde với amin bậc
một, một bazơ tương đối yếu, và trong những điều kiện này sự hình thành imine nhanh hơn sự tự ngưng
tụ. Chỉ sau khi imine được tạo thành LDA mới được thêm vào khi quá trình tự ngưng tụ không thể xảy
ra đơn giản vì không còn aldehyde.
Ngoại trừ một số trường hợp nhất định (và bạn sẽ gặp một số trường hợp này trong Chương 41) các
enamin thường không được sử dụng trong quá trình ngưng tụ aldol, một phần vì chúng không đủ phản ứng,
nhưng chủ yếu là do chúng ở trạng thái cân bằng quá nhiều với bản thân hợp chất cacbonyl và sự trao đổi sẽ
dẫn đến tự ngưng tụ và phản ứng ghép chéo sai. Sau này, bạn sẽ thấy rằng các enamine trở thành chất riêng
của chúng khi chúng ta muốn acyl hóa enol bằng axit clorua phản ứng mạnh hơn nhiều.

● Anđehit enolat tương đương

Đối với các phản ứng aldol chéo với một anđehit là đối tác của enol, hãy sử dụng:

• ete silyl enol hoặc

• •aza-enolat.

OSiMe3 Li NR2
N
R CHO R R CHO
H R
H
silyl enol ether aza-enolate

Để acyl hóa anđehit enolat (xem phần sau), sử dụng ete silyl enol hoặc enamine
634 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

Cách kiểm soát phản ứng aldol của xeton

Sự enol hóa của xeton, trừ khi chúng đối xứng, đặt ra một vấn đề đặc biệt. Chúng ta không chỉ cần ngăn chúng tự
ngưng tụ (mặc dù điều này ít gặp vấn đề hơn so với anđehit), mà còn cần kiểm soát xeton enol hóa ở mặt nào của
nhóm cacbonyl. Trong phần này, chúng tôi sẽ giới thiệu các phản ứng giữa aldol với xeton không đối xứng, trong
đó một trong hai enol hoặc enolat có thể phải được tạo ra.

Tạo ra chất tương đương enolat ít bị thế hơn: enolat động học
Xử lý metyl xeton bằng LDA thường chỉ tạo ra enolat liti ở phía metyl. Đây là enolat hình thành nhanh nhất
và do đó được gọi là enolat động học. Nó được hình thành nhanh hơn vì:

• các proton trên nhóm metyl có tính axit hơn

Các enolat động học và nhiệt • có ba trong số chúng chống lại hai ở phía bên kia, và
động học đã được giới thiệu trong • có sự cản trở của không gian trong việc tấn công bởi LDA ở phía bên kia của nhóm cacbonyl.
Chương 25, tr. 601.

i-Pr Li
O LDA Li i-Pr O
Gilbert Stork sinh ra ở O N
Brussels và trở thành một R R
Me –78 °C R H
giáo sư hóa học tại Harvard methyl ketone enolat động học: bền ở –78 ° C
vào năm 1948. Từ năm
1953, Stork làm việc tại Đại Một ví dụ đơn giản từ báo cáo đầu tiên về phản ứng này của Gilbert Stork và nhóm của ông vào
học Columbia ở New York. năm 1974 là sự ngưng tụ của pentan-2-one với butanal để tạo ra aldol và sau đó là enone oct-4-
Ông đã tìm ra các phương en-3-one bằng tách nước sử dụng xúc tác axit. Kết quả thu được có vẻ đáng thất vọng, nhưng đây
pháp tổng hợp mới, trong
là lần đầu tiên có người thực hiện phản ứng chéo giữa aldol như thế này với một xeton không đối
số đó có nhiều phương
xứng và một anđehit enolizic và chỉ thu được một sản phẩm aldol với bất kỳ hiệu suất hợp lý nào.
pháp liên quan đến enolat
và enamine.

O LDA OLi n-PrCHO O OH O

TsOH
THF, THF,
–78 °C –78 °C aldol, 65% hiệu suất enone, 72% hiệu suất

Một aldol xeton không được kiểm soát

Một kết quả điển hình hơn từ những ngày trước khi sự ngưng tụ enol cụ thể giữa butanone và butanal với
các chất tương đương được phát minh là bazơ xúc tác chéo đã được thử này. Hai sản phẩm được phân lập có
hiệu suất thấp.
O
HO O
xúc tác CHO
+
O
sản phẩm A sản phẩm B
30% hiệu suất 31% hiệu suất
H

Sản phẩm A là từ enolat của một bên bị thay thế nhiều hơn của xeton phản ứng với anđehit và sản phẩm B
chỉ là sản phẩm tự ngưng tự từ anđehit.

O O O O
+ sản phẩm A H + sản phẩm B
H H

enolization electrophile enolization electrophile

Các enolat liti động học này bền trong THF ở –78 ° C trong một thời gian ngắn nhưng có thể được bảo
quản ở nhiệt độ phòng dưới dạng ete silyl của chúng.
 CÁCH KIỂM SOÁT PHẢN ỨNG ALDOL CỦA KETONES 635

Li SiMe3
O O silyl enol ether
enolat động học Me3SiCl bền ở nhiệt độ
bền ở –78 °C R R phòng

Phản ứng aldol có thể được thực hiện với enolat liti hoặc ete silyl enol. Để làm ví dụ, chúng tôi sẽ sử
dụng tổng hợp một thành phần của gừng. Tính nóng của gừng xuất phát từ ‘gingerol’ —‘ nguyên tắc
cay nồng ’của gừng. Gingerol là 3-hydroxyketone, vì vậy chúng tôi có thể cân nhắc sử dụng phản ứng
aldol để tạo ra nó. Chúng ta sẽ cần enol (hoặc enolat) ở phía metyl của một xeton không đối xứng để
phản ứng với một anđehit đơn giản (pentanal) làm đối tác electrophin trong phản ứng aldol. Pentanal
là một anđehit có khả năng enol hóa nên ta phải ngăn chặn nó bị enol hóa. Sơ đồ tóm tắt phản ứng
aldol được đề xuất.

aldehyde phải hoạt động liên kết được hình thành xeton không được hoạt
OH O như electrophile ở đây bởi phản ứng aldol động như electrophile ở đây
O O
OMe
có thể được
OMe
thực hiện bởi:
gingerol
OH
nguyên tắc cay nồng của OH
gừng (Zingiber officinalis) anđehit không được xeton phải xeton không được
enol hóa ở đây enol hóa ở đây enol hóa ở đây

Chúng tôi có thể cân nhắc sử dụng enolat liti hoặc ete silyl enol. Vì chúng ta cần enolat động học (enolat
được hình thành ở phía ít bị thay thế hơn của xeton), chúng ta sẽ sử dụng enolat liti để tạo ete silyl enol, vì
vậy bạn nên thử điều đó trước. Có một vấn đề nữa. Xeton có một nhóm OH tự do ở phía xa của vòng sẽ cản
trở phản ứng. Trước hết chúng ta phải bảo vệ nó như một ete silyl thông thường (không phải ete silyl enol).

O O
OMe Me3SiCl OMe

Et3N
OH OSiMe3

Bây giờ chúng ta có thể tạo ra lithium enolat động học với một bazơ lithium amide bị cản trở. Trên
thực tế, cái được chọn ở đây thậm chí còn bị cản trở nhiều hơn LDA vì nó có hai nhóm Me3Si trên
nguyên tử nitơ.

O lithium hexamethyl disilazide OLi

OMe LiN(SiMe3)2 OMe

OSiMe3 OSiMe3

Lithium hexamethyldisilazide
Lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS) bị cản trở nhiều hơn một chút so với LDA và ít bazơ hơn một
chút. Nó được tạo ra bằng cách deproton hóa hexamethyldisilazane với BuLi.

H Li
BuLi
N N
Me3Si SiMe3 Me3Si SiMe3
hexamethyldisilazane lithium hexamethyldisilazide
(LiHMDS)

Phản ứng giữa aldol với enolat liti này trên pentanal đã thành công và nhóm bảo vệ (ete silyl) được thủy
phân thuận tiện trong quá trình axit hóa để tạo ra gingerol. Tuy nhiên, hiệu suất chỉ đạt 57%. Khi ete silyl
enol được sử dụng với TiCl4 làm xúc tác axit Lewis
636
Teruaki Mukaiyama, thuộc
Đại học Khoa học Tokyo (và
trước đây thuộc Học viện
Công nghệ Tokyo và Đại học
Tokyo), là một trong những
nhà hóa học Nhật Bản hàng
đầu trong thế hệ của ông,
người mà công việc của ông
đã có tác động đáng kể đến
sự phát triển của phản ứng
aldol và các lĩnh vực khác của
tổng hợp hữu cơ.
O Phản ứng aldol nội phân tử
O
cyclodeca-1,6-dione:
bốn vị trí giống nhau cho
quá trình enol hóa( ) Không quan trọng việc enol hóa xảy ra ở đâu vì cùng một enol được hình thành. Và một khi enol được hình
Kích thước vòng và độ bền
đã được thảo luận trong
Chương 16.
CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN
hiệu suất tăng lên 92%. Đây là một trong nhiều ứng dụng thành công của kiểu phản ứng aldol này của Mukaiyama,
người phát minh ra phương pháp này.
OLi OSiMe3
OMe Me3SiCl OMe
OSiMe3 OSiMe3
O OH O
OMe
H
TiCl4 gingerol, 92% hiệu suất OH
Tạo ra chất tương đương enolat được thế nhiều hơn: enolat nhiệt động học
Là một anken, một enol hoặc enolat sẽ bền hơn nếu nó có nhiều nhóm thế hơn. Vì vậy, cách để tạo ra chất
tương đương enolat được thế nhiều hơn là tạo ra nó trong điều kiện mà hai enolat có thể chuyển hóa lẫn
nhau: sự cân bằng sẽ cho dạng bền hơn. Bạn đã thấy trong Chương 25 (tr. 599) ete silyl enol ở phía thế
nhiều hơn của xeton có thể được tạo ra như thế nào bằng cách xử lý xeton với Me3SiCl và một bazơ yếu,
nhưng các ete silyl enol nhiệt động này ít được sử dụng trong aldol các phản ứng. Một ví dụ thành công là
ete silyl enol nhiệt động học của 1-phenylpropan-2-one: sự enol hóa ở phía liên hợp được nhiệt động học
ủng hộ quá mức. Phản ứng của anđehit với một 2-xetoanđehit đi riêng cho nhóm anđehit phản ứng mạnh
hơn.
O O OH
Ph
Me3Si H
O O
Me3SiCl O O
Et3N TiCl4
1-phenylpropan-2-one nhiệt động học 83% hiệu suất
silyl enol ether
Điều này kết thúc cuộc khảo sát chung của chúng tôi về các enolat cụ thể trong phản ứng aldol. Sau đó,
bạn sẽ thấy nhiều chất phản ứng giống nhau được sử dụng trong quá trình acyl hóa ở cacbon. Chúng tôi chỉ
còn lại một số phản ứng đặc biệt dễ thực hiện.
Bây giờ cho một cái gì đó dễ dàng. Khi phản ứng aldol có thể tạo thành một vòng năm hoặc sáu, bạn
không cần phải lo lắng về các enol cụ thể hoặc bất cứ điều gì tương tự. Phương pháp cân bằng với axit
hoặc bazơ yếu là khá đủ để tạo ra sản phẩm vòng bằng phản ứng aldol nội phân tử vì phản ứng trong
phân tử nhanh hơn phản ứng giữa các phân tử. Chúng tôi sẽ minh họa các phản ứng nội phân tử bằng
cách xem xét sự vòng hóa của một loạt các diketon có độ phức tạp ngày càng tăng, bắt đầu với một
diketon có thể tạo thành bốn enol tương đương: cyclodeca-1,6-dione.
thành, chỉ có một điều nó có thể làm một cách hợp lý: tấn công xeton kia để tạo thành một vòng năm bền. Nó cũng
cung cấp một vòng bảy bền hợp lý, nhưng đó là lý do. Trong axit hoặc bazơ yếu, chỉ một tỷ lệ nhỏ các nhóm
cacbonyl sẽ được enol hóa, do đó khả năng cả hai ở trong cùng một phân tử là rất thấp. Không tìm thấy sự ngưng tụ
giữa các phân tử và hiệu suất của enone hai vòng từ phản ứng nội phân tử là gần như 100% (96% với Na2CO3).
 PHẢN ỨNG ALDOL NỘI PHÂN TỬ 637

O OH O O

–H2O

enol hóa phản

ứng
O adol nội OH hiệu suất gần 100%
O
phân tử trong axit hoặc bazơ OH

Điều này có thể trông giống như một đoạn dài để enol tiếp cận qua vòng mười để tiếp cận với xeton
khác, nhưng hình vẽ cấu dạng bên trong cho thấy chúng có thể gần nhau đến mức nào. Bạn nên so sánh
O
cấu dạng này với cấu dạng của decalin (Chương 16).
so sánh với
Điểm quan trọng cần nhớ với các aldols nội phân tử là: decalin

● Phản ứng nội phân tử tạo ra các vòng năm hoặc sáu được ưu tiên hơn so với các phản ứng Chúng ta quay trở lại tầm
tạo ra các vòng ba hoặc bốn căng ở mặt này hoặc các vòng trung bình (tám đến mười ba) ở quan trọng của kích thước vòng
mặt khác. trong Chương 31.

Quá trình vòng hóa bằng xúc tác axit của diketone nona-2,8-dione đối xứng có thể tạo ra hai enol.

O OH O O O OH
acid acid

nona-2,8-dione

Một enol có thể đóng vòng thông qua trạng thái chuyển tiếp vòng tám và enol còn lại qua trạng thái
chuyển tiếp có vòng sáu. Trong mỗi trường hợp, sản phẩm trước tiên sẽ được tạo thành aldol nhưng sẽ
tách nước thành enone mạch vòng có cùng kích thước vòng với trạng thái chuyển tiếp. Trong thực tế, chỉ
có vòng sáu cạnh ít căng hơn được hình thành và enone có thể được phân lập với hiệu suất 85%.

OH O O
O OH
O ×
OH
trạng thái chuyển tiếp sản phẩm vòng
nona-2,8-dione vòng tám tám không
được tạo ra
HO O O
O OH

Cơ chế tương tác cho phản

O OH
85% hiệu suất với ứng aldol nội phân tử
trạng thái chuyển
tiếp vòng sáu H2SO4

Hầu hết các diketones thiếu tính đối xứng và có khả năng sẽ có bốn vị trí khác nhau để enol hóa.
Xem xét điều gì có thể xảy ra khi xử lý diketone này bằng KOH. Có bốn vị trí khác nhau nơi một
anion enolat có thể được hình thành vì có bốn nguyên tử cacbon khác nhau. Ngoài ra còn có hai
nhóm cacbonyl electrophin khác nhau để có nhiều khả năng ngưng tụ giữa các phân tử và nội phân
tử. Tuy nhiên, chỉ có một sản phẩm được tạo thành, với hiệu suất 90%.
638 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

O O
KOH O
một sản phẩm
được hình thành
với hiệu suất 90%
O O
bốn vị trí khác nhau nơi có
thể enol hóa

Chúng ta có thể suy ra cơ chế của phản ứng đơn giản từ cấu trúc của sản phẩm bằng cách làm việc ngược
lại. Liên kết đôi được hình thành từ một aldol có cấu trúc mà chúng ta có thể dự đoán và do đó chúng ta có
thể thấy anion enolat nào được hình thành và xeton nào đóng vai trò là đối tác electrophin.

liên kết này đã được hình thành anion enolate được hình thành ở đây

HO
O O O O

sản phẩm phải được hình của mà phải được hình thành bởi
enone thành bởi sự mất nước aldol này enolat này tấn công xeton kia

Chúng ta có phải tranh luận rằng enolat này dễ hình thành hơn 3 enolat kia không? Tất nhiên là không rồi.
Có rất ít sự khác biệt giữa tất cả bốn enolat và hầu như không có sự khác biệt giữa ba enolat từ nhóm CH2.
Chúng ta có thể lập luận rằng đây là phản ứng aldol duy nhất dẫn đến một enone liên hợp bền trong một
vòng sáu bền. Đây phải là cơ chế; những cái khác quá chậm để cạnh tranh. Proton hóa và mất nước diễn ra
như bình thường.

O OH O
H O O O

đầu- O
cầu O

Bây giờ hãy thử một số lựa chọn thay thế trong đó xeton tương tự tạo thành enolat ở phía bên kia. Những
OH phản ứng này tạo ra các vòng bốn không bền hoặc hệ hai vòng có cầu nối sẽ hoàn nguyên về enolat. Cung
cấp phản ứng được thực hiện trong các điều kiện cân bằng, toàn bộ quá trình sẽ diễn ra ngược trở lại
sản phẩm aldol
diketone ban đầu và chu trìnhvòng hóa (vòng sáu) quan sát được cuối cùng sẽ chiếm ưu thế. Điểm mấu
× chốt về hợp chất bắc cầu trong lề là không thể tách nước. Không có enolate nào có thể hình thành ở đầu cầu
vì các cacbon ở đầu cầu không thể phẳng (Chương 17, trang 389) và sản phẩm enone không thể tồn tại vì
O cùng một lý do: các cacbon được đánh dấu (•) trong cấu trúc màu nâu sẽ phải nằm trong cùng một mặt
phẳng. Aldol có một cấu trúc hoàn toàn có thể chấp nhận được nhưng việc tách loại đó là điều không thể
xảy ra. Sản phẩm aldol vẫn ở trạng thái cân bằng với các sản phẩm aldol thế, nhưng chỉ có thể tách một lần -
và điều đó là không thể đảo ngược, vì vậy cuối cùng tất cả các nguyên liệu kết thúc là một enone.
anken bất khả thi
Phản ứng đóng vòng Robinson
Một trong những ứng dụng quan trọng nhất của phản ứng aldol nội phân tử là tổng hợp vòng (tạo vòng
hoặc hình khuyên) diễn ra theo hai bước, cả hai đều liên quan đến enol. Hợp chất được tạo ra bởi Robinson
trong ví dụ đầu tiên là một diketone hai vòng có chứa cấu trúc cơ bản của vòng A và B của steroid. Các liên
Robert Robinson (1886–
kết được thực hiện trong hai bước được đánh dấu.
1975) là nhà hóa học người
Anh đoạt giải Nobel năm
1947 cho công trình tổng
hợp alkaloid.
liên kết được thực hiện bằng phản ứng cộng liên hợp
O O O O O
bazơ bazơ
+

O O
O liên kết được
tạo ra bởi aldol
 PHẢN ỨNG ALDOL NỘI PHÂN TỬ 639

Chỉ một bazơ yếu là cần thiết để tạo thành enolat bền của 1,3-diketon và điều này thực hiện phản ứng
R
cộng liên hợp vào enone (Chương 25). Triketone trung gian có thể bị cô lập nhưng thường thì không.

C D

A B
B O O O O O
H
bộ khung steroid
triketone
B H ■ Có nhiều thông tin hơn
O O O về steroid trong Chương 42.

Giai đoạn thứ hai bắt đầu với phản ứng aldol nội phân tử. Bạn sẽ có thể thấy rằng các lựa chọn thay thế
cho một vòng sáu là một vòng bốn và các sản phẩm có cầu nối. Hydroxy-xeton, xảy ra với hóa học lập thể
cis, cũng có thể được phân lập nhưng phản ứng tách theo cơ chế E1cB để hoàn thành trình tự aldol.

O
O O O O

bazơ

O
O O O

O O O

HB bazơ E1cB
Cơ chế tương tác cho phản
O O ứng đóng vòng Robinson
O
OH OH

Các cách khác để thực hiện phản ứng tương tự là sử dụng một amin bậc hai làm bazơ yếu. Điều này mang lại
hiệu suấ tuyệt vời của hydroxyketone có thể được chuyển hóa thành enone bằng axit.

O O O Bạn sẽ khám phá ra trong

Chương 41 rằng việc sử dụng
O R2NH TsOH axit amin tự nhiên proline làm
+ amin thuận lợi cho một đồng
O O O phân đối quang duy nhất của sản
OH phẩm này.

Trong dãy này, vòng mới được xây dựng bên cạnh vòng cũ nhưng điều này là không cần thiết. Bất kỳ
sự kết hợp nào giữa hợp chất dễ enol hóa và enone đều có thể tạo ra sản phẩm tạo vòng Robinson. Một
ví dụ đơn giản khi kết hợp một enone không thể enol hóa với etyl axetat để tạo ra một sản phẩm
xyclohexenone tuyệt vời. Vì các hợp chất này rất mạnh nên có thể sử dụng một bazơ mạnh hơn.

Ph
O O EtO2C
+
NaOEt, EtOH 96% hiệu suất
CO2Et
Ph Ph
O Ph

Phản ứng Darzens

Phản ứng song song, trong đó phản ứng enolat thứ hai tiếp theo từ phản ứng đầu tiên, có thể cho phép
chúng ta tạo ra xyclopropan (xem Chương 25, trang 586), bằng cách cộng liên hợp, sau đó là C-alkyl hóa,
hoặc epoxit, bằng cách thêm aldol sau đó là O -alkyl hóa. Chất epoxit này được sử dụng trong tổng hợp của
thuốc Darusentan.
 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN
640

O
Cl CO2Et EtO2C
NaOMe
Cl CO2Me Cl
OMe O
Ph2C=O
Ph O Ph O Ph
Ph Ph
Ph

Sự hình thành epoxit theo cách này bổ sung cho sự hình thành của chúng từ các anken với
m-CPBA vì nó liên quan đến việc xây dựng liên kết C-C. Sự hình thành epoxit từ các hợp chất cacbonyl α-
halogen hóa được gọi là phản ứng Darzens.

Acyl hóa ở carbon

Giới thiệu: so sánh phản ứng ngưng tụ este Claisen và phản ứng aldol
Chúng tôi bắt đầu chương này với việc xử lý acetaldehyde với bazơ. Điều này ban đầu dẫn đến sự hình thành
anion enolat và sau đó dẫn đến phản ứng aldol. Chúng ta sẽ bắt đầu phần này bằng cách xem điều gì sẽ xảy
ra nếu bạn chỉ xử lý etyl axetat với bazơ. Để bắt đầu, hầu như không có bất kỳ sự khác biệt nào. Chúng ta sẽ
sử dụng ethoxit làm bazơ thay vì hydroxit vì hydroxit sẽ thủy phân este, nhưng nếu không thì các bước đầu
tiên rất giống nhau. Chúng đây, cạnh nhau.

O NaOH O O O
NaOEt
H H
HO H H EtO OEt OEt
acetaldehyde enolate ion ethyl acetate enolate ion

Bước tiếp theo trong cả hai trường hợp là sự tấn công nucleophin bởi ion enolat vào hợp chất cacbonyl
chưa enol hóa. Nồng độ của enolat thấp và mỗi ion enolat được bao quanh bởi các phân tử aldehyde hoặc
este chưa được enol hóa, vì vậy phản ứng này được mong đợi. Đây là bước đó, một lần nữa được chỉ ra cho
cả anđehit và este.

bước aldol với acetaldehyde bước 'aldol' với etyl axetat

O O
O O O O O
O
H OEt
H OEt OEt
H H OEt

Chỉ bây giờ một cái gì đó khác mới xảy ra. Dimer aldehyde chỉ đơn giản là bắt một proton từ dung môi để
tạo ra sản phẩm aldol. ‘Aldol’ từ este (thực tế không phải là aldol) có một nhóm tách loại, EtO−, thay vì một
nguyên tử hydro và thực sự là trung gian liên tứ diện trong phản ứng thế nucleophin ở nhóm cacbonyl. So
sánh hai bước khác nhau một lần nữa.

hoàn thành aldol với acetaldehyde phản ứng ngưng tụ Claisen với etyl axetat
O O OH O O O O O
H2O
H H OEt OEt
H H OEt
3-hydroxybutanal ethyl 3-oxobutanoate
(‘aldol’) (ethyl acetoacetate)

Mặc dù khác bước cuối cùng nhưng hai sản phẩm khá giống nhau. Cả hai đều là chất dimer của chuỗi hai
cacbon ban đầu và cả hai đều có nhóm cacbonyl ở cuối chuỗi và nhóm thế oxy ở vị trí thứ ba. Hai phản ứng
rõ ràng thuộc cùng một họ nhưng thường được đặt tên khác nhau. Phản ứng tạo este đôi khi được gọi là
phản ứng ngưng tụ este Claisen và đôi khi là phản ứng Claisen – Schmidt. Quan trọng hơn việc nhớ tên là
làm quen với phản ứng và cơ chế của nó.
 ACYL HÓA TẠI CACBON 641

Đây là một phản ứng khác trong đó bazơ không đủ mạnh để chuyển hóa hoàn toàn este thành enolat. Chỉ
có một nồng độ cân bằng nhỏ được tạo ra, phản ứng với electrophin este. Sản phẩm phụ từ phản ứng là ion
ethoxit và vì vậy, thoạt nhìn như thể chúng ta lấy lại chất xúc tác - aldol, nếu bạn nhớ, là chất xúc tác trong
bazơ. Nhưng không phải là phản ứng Claisen. Bước thứ hai của phản ứng cũng thực sự là một trạng thái cân
bằng, và phản ứng chỉ hoạt động bởi vì sản phẩm có thể được sản phẩm ethoxide deproton hóa không thể
đảo ngược, tiêu thụ ethoxide trong quá trình này. Bạn nhớ lại rằng phản ứng aldol thường hoạt động tốt
nhất khi có thêm động lực để đẩy nó đi - ví dụ như mất nước thành enone. Tương tự, phản ứng đime hóa
este hoạt động tốt nhất khi sản phẩm phản ứng với ion ethoxit để tạo ra ion enolat bền vững.

O
deproton hóa
O O O O O O
không thể đảo ngược
NaOEt OEt
OEt OEt OEt OEt Cơ chế tương tác cho phản
enolat phản ứng H OEt enolate bền ứng ngưng tụ este Claisen

Vấn đề là bazơ được sử dụng, ion ethoxit EtO−, quá yếu (EtOH có pKa khoảng 16) để loại bỏ hoàn toàn proton
khỏi etyl axetat (pKa khoảng 25), nhưng đủ mạnh để loại bỏ một proton khỏi axetoacetat sản phẩm (pKa khoảng
10). Trong các điều kiện của phản ứng, một lượng nhỏ enolat etyl axetat được tạo ra - vừa đủ để phản ứng xảy ra -
nhưng sản phẩm được chuyển hóa hoàn toàn thành enolat của nó. Sản phẩm trung tính, bản thân ethyl
acetoacetate, được tạo thành khi axit hóa

phản ứng ngưng tụ hoàn toàn este Claisen

O NaOEt O O HCl O O

OEt EtOH OEt H2O OEt

enolat bền ethyl acetoacetate

Sản phẩm cuối cùng được tạo thành do quá trình acyl hóa ở cacbon của enolat của một este. Quá trình
chung này — acyl hóa ở carbon — là chủ đề của phần thứ hai của chương này. Điều đó đã xảy ra trong
trường hợp này khi chất acyl hóa là một phân tử khác của cùng một este, nhưng quá trình chung mà chúng
ta sẽ xem xét là quá trình acyl hóa enolat ở cacbon. Chúng ta sẽ sử dụng nhiều loại enol, enolat, và các chất
tương đương enol cụ thể và nhiều chất acyl hóa khác nhau, nhưng ý tưởng cơ bản là enolat của một hợp
chất cacbonyl sẽ có một nhóm acyl (ở đây là nhóm R2CO màu da cam) được cộng vào enolat nguyên tử
cacbon.

acyl hóa enolat ở C thêm nhóm acyl

O O
O O O O
O
R1 R1
R1 R2 R1 R2
X
X R2
X = một nhóm tách loại liên kết C-C mới

Các vấn đề với quá trình acyl hóa ở cacbon

■ Bạn đã thấy phản ứng với
Vấn đề chính của quá trình acyl hóa enolat là phản ứng có xu hướng xảy ra ở oxy hơn là ở cacbon. oxy trước đây. Enolat phản
ứng với oxy với electrophin
silic và chúng tôi nhận thấy
acyl hóa enolat ở O liên kết C – O mới các sản phẩm, ete silyl enol,
O O hữu ích trong các phản ứng
O
tiếp theo. Enol este cũng có
O O R2 O R2 về tổng thể, nhóm acyl đã những công dụng của chúng
X R2 X được cộng vào nguyên tử O
của hợp chất cacbonyl — ví dụ như tiền chất của
R1 R1 R1 enolat liti. Bạn đã thấy một cái
được sử dụng như thế này
trên tr. 454.
 642 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

Sản phẩm của quá trình acyl hóa trên oxi là một este enol. Xu hướng tấn công thông qua oxy được đánh dấu nhiều
nhất với các enolat phản ứng và các tác nhân acyl hóa phản ứng. Ví dụ, sự kết hợp giữa liti enolat và một clorua axit
là khá chắc chắn để tạo ra một este enol.

tạo ra một este enol O O

O OLi
LDA Cl O
enol acetate
R1 R1
R1

Nếu chúng ta muốn acyl hóa ở cacbon, chúng ta phải sử dụng:

• các chất tương đương enol cụ thể ít phản ứng hơn, chẳng hạn như enamin hoặc ete enol silyl,
với các chất acyl hóa phản ứng như axit clorua hoặc
• các enol phản ứng, chẳng hạn như các anion enolat, với các chất acyl hóa ít phản ứng hơn
như este.

Chúng tôi đã giới thiệu chương này với một ví dụ về loại phản ứng thứ hai và chúng tôi sẽ tiếp tục xem
xét chi tiết hơn về phản ứng ngưng tụ este Claisen và các phản ứng liên quan.

Phản ứng tại oxy — không phải là vấn đề trong phản ứng aldol
Đầu chương này, chúng tôi đã đề cập đến vấn đề không xảy ra với phản ứng tại oxy trong phản ứng aldol. Điều
này bây giờ có vẻ đáng ngạc nhiên, theo những gì chúng ta đã nói về este, vì các electrophin là anđehit và xeton
- không khác lắm so với este. Chúng ta có thể giải quyết điều này bằng cách xem điều gì sẽ xảy ra nếu một
aldehyde tấn công một enolat trên nguyên tử oxy.
chỉ có thể O
O
nhóm tách loại
O O R2 không
H R2 H xảy ra
H không phải là
R1 R1 một nhóm tách loại

Nhóm tách loại hợp lý duy nhất từ chất trung gian là oxy enolat: phản ứng chỉ diễn ra theo chiều ngược lại.

Phản ứng ngưng tụ este Claisen và phản ứng tự ngưng tụ khác

Phản ứng tự ngưng tụ của etyl axetat là ví dụ nổi tiếng nhất của phản ứng ngưng tụ este Claisen và nó hoạt động
■ Chúng tôi đã xem xét các phản hiệu quả trong điều kiện thuận tiện. Sản phẩm (ethyl acetoacetate) được bán trên thị trường vì lý do này — và cũng
ứng của ethyl acetoacetate: bây giờ
rẻ — vì vậy bạn có thể không muốn làm ví dụ cụ thể này.
bạn xem nó được tạo ra như thế
nào. Một phản ứng thường hữu ích hơn là tự ngưng tụ các axetat thế đơn giản RCH2CO2Et. Chúng hoạt động
O O tốt trong cùng điều kiện (EtO- trong EtOH). Anion enolat được tạo thành đầu tiên ở nồng độ thấp và ở
trạng thái cân bằng với este. Sau đó, nó thực hiện một cuộc tấn công nucleophin vào các phân tử este chưa
EtO
được enol hóa nhiều hơn.
ethyl acetoacetate

O
O
R O O O O
R OEt
OEt R
O OEt OEt
H
R EtO
OEt R R R
OEt

Tất cả các bước này đều là cân bằng bất lợi và tự chúng sẽ cho rất ít sản phẩm. Tuy nhiên, như chúng ta
đã đề cập trước đây, phản ứng hoạt động vì trạng thái cân bằng được điều khiển bởi sự hình thành về cơ bản
là không thể đảo ngược của enolat bền, được giải tỏa từ sản phẩm.
 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ESTE CHÉO 643

O O O O xử lí bước O O
R R cuối với HCl R 2
OEt OEt 3 1 OEt

R H R R
OEt enolate giải tỏa bền 3-oxo-ester or β -keto-ester

Cuối cùng, phản ứng được thực hiện trong axit và sản phẩm β keto-este được tạo thành. Nhận thấy rằng
Chúng ta sẽ thảo luận về
tất cả các sản phẩm ngưng tụ este Claisen đều có mối quan hệ 1,3-đicacbonyl. Những hợp chất này rất hữu
ý nghĩa của mối quan hệ 1,3
ích trong việc điều chế các chất tương đương enol cụ thể và bạn đã thấy chúng hoạt động trong Chương 20 trong Chương 28.
và 25 và trong chương này.

Làm thế nào chúng ta biết rằng deproton hóa thúc đẩy phản ứng?
Nếu este ban đầu có hai nhóm thế trên nguyên tử cacbon α (C2 của este), thì sự tạo thành enolat bền của sản
phẩm không còn nữa vì không còn nguyên tử hiđro nào để loại bỏ.

O trạng thái cân bằng O O

không thuận lợi không thể bị
R R
OEt OEt X deproton hóa:
không còn hydro
R R R R

Như bạn có thể mong đợi, tất cả các chất cân bằng bây giờ đều không thuận lợi và phản ứng này không Ph
diễn ra tốt trong các điều kiện cân bằng bình thường (EtO− trong EtOH). Nó có thể được tạo ra để đạt được Ph Cl
hiệu suất hợp lý nếu một bazơ tốt hơn được sử dụng. Theo truyền thống, triphenylmethyl natri được chọn. Ph
Chất này được tạo ra từ Ph3CCl và kim loại natri, và là một carbanion rất liên hợp. Na
Et2O
Triphenylmetyl carbanion là một bazơ đủ mạnh để chuyển một este hoàn toàn thành enolat của nó.
Phản ứng của enolat với một phân tử este thứ hai sau đó tạo ra xeto-este thu được hiệu suất tốt. Ph
Ph
Ph
Na
O natri triphenylmethyl

O O OEt O O
Ph3C
OEt OEt OEt 74% hiệu suất

Phản ứng ngưng tụ este chéo

Nhiều lập luận tương tự áp dụng ở đây như được áp dụng trong phản ứng aldol chéo. Chúng ta phải khá O phản ứng nhất

chắc chắn rằng chúng ta biết hợp chất nào sẽ đóng vai trò là đối tác enol và hợp chất nào sẽ đóng vai trò là EtO diethyl
đối tác acyl hóa. OEt oxalate
O
Este phản ứng không thể enol hóa O
ethyl
Có một số este hữu ích thuộc loại này, trong đó bốn este ở bên lề là quan trọng nhất. Chúng không H OEt formate
thể đóng vai trò là đối tác của enol, và ba chất đầu tiên có tính electrophin cao hơn hầu hết các este,
O
vì vậy chúng sẽ acyl hóa một enolat este nhanh hơn este đang được enol hóa.
diethyl
Bốn chất này được sắp xếp theo thứ tự khả năng phản ứng đối với nuclophile, electrophin nhất ở trên EtO OEt carbonate
cùng và electrophin ít nhất ở phía dưới. Oxalat rất dễ phản ứng vì mỗi nhóm cacbonyl làm cho nhóm
kia có tính electrophin cao hơn. LUMO phân tử là tổng của hai obitan π * và có năng lượng thấp hơn O
một trong hai obitan. ethyl
Ph OEt benzoate
644 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

O O
π*– π*
C O O
H O EtO
OEt
O
OEt π*(C=O) O O
LUMO nhóm π*+ π*
C=O biệt lập
LUMO của 1,2-dicarbonyl thấp về mặt năng lượng

Este tạo thành trông hơi giống anđehit nhưng tính chất este của chúng chiếm ưu thế. Nguyên tử hiđrô chỉ
làm cho chúng rất dễ electrophinn vì chúng thiếu sự liên hợp σ (và cản trở không gian) của các este đơn
giản.
Cacbonat đặc biệt hữu ích khi chúng đưa nhóm CO2R vào enolat. Có lẽ không rõ ràng ngay lập tức tại sao
chúng có tính electrophin cao hơn các este đơn giản. Các este bình thường (hơi) ít electrophin hơn xeton vì
phản ứng tạo cặp đơn độc phản hoạt hóa của nguyên tử oxy quan trọng hơn hiệu ứng cảm ứng của nguyên
tử oxy âm điện.

O O O
Et

V
R OEt R OEt R O
sự liên hợp làm giảm hiệu ứng cảm ứng làm tăng
electrophin phản ứng electrophin phản ứng

Kết quả là một sự khác biệt nhỏ giữa hai hiệu ứng lớn. Trong este cacbonat có hai nguyên tử oxi trên cùng
một nhóm cacbonyl. Cả hai đều có thể phát huyhiệu ứng cảm ứng đầy đủ nhưng các cặp electron đơn lẻ
phải chia sẻ cùng một obitan π *. Cân bằng bị thay đổi - hiệu ứng cảm ứng tổng cộng sẽ thắng - và các muối
cacbonat có tính electrophin cao hơn các este thông thường.

O O O
Et Et Et Et Et >
> Et
O O O O O O
hai hiệu ứng cảm ứng làm
sự liên hợp làm giảm khả năng phản ứng electrophin tăng khả năng phản ứng
electrophin lên rất nhiều
Cuối cùng, este của axit thơm không thể tạo ra nhưng phản ứng kém hơn este thông thường vì có sự liên hợp
từ vòng thơm. Những hợp chất này vẫn có thể hữu ích, như chúng ta sẽ thấy.

O O

liên hợp làm giảm khả năng OEt OEt

phản ứng electrophin của
este thơm

Phản ứng ngưng tụ este Claisen chéo giữa hai este khác nhau
Để minh họa một số phản ứng Claisen dễ thực hiện, bây giờ chúng ta sẽ đưa ra một vài ví dụ về sự ngưng tụ
chéo của este Claisen giữa các este thông thường và các hợp chất mà chúng ta vừa thảo luận. Đầu tiên, phản
ứng giữa một este mạch thẳng đơn giản và dietyl oxalat được thực hiện trong điều kiện cân bằng với ethoxit
làm bazơ. Bazơ yếu có nghĩa là nồng độ enolat thấp hơn.

O
CO2Et EtONa
EtO2C +
CO2Et EtO2C
EtOH
CO2Et 83% hiệu suất

Chỉ este đơn giản mới có thể tạo ra enolat và nồng độ thấp của enolat này phản ứng ưu tiên với dietyl
oxalat có tính electrophin cao hơn trong một quá trình acyl hóa điển hình
 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ESTE CHÉO 645

ở cacbon. Không xảy ra hiện tượng tự trùng ngưng của este đơn giản vì oxalat có tính electrophin
Hợp chất này được tạo ra vì nó cần
cao hơn nhiều.
thiết trong quá trình tổng hợp axit
multicolanic, một chất chuyển hóa của
EtO O nấm mốc penicillium. Có thể dễ dàng
EtO2C OEt O H
EtO
H R R nhanh R thấy những nguyên tử nào của sản
R EtO2C
O EtO2C phẩm tự nhiên (được hiển thị bằng
CO2Et màu đen) được cung cấp bởi hợp chất
EtO O CO2Et
EtO O mà chúng ta vừa tạo ra trong một bước
đơn giản.
Sản phẩm có một nguyên tử hydro có tính axit nên nó ngay lập tức được chuyển thành enolat bền, được Me
proton hóa khi axit hóa trong dung dịch để cho hợp chất tricarbonyl trở lại. O
HO2C n-Bu
O O O
H EtO H
R R R O O
EtO2C EtO2C EtO2C
H2O
multicolanic acid
CO2Et CO2Et CO2Et

Một ví dụ quan trọng khác dẫn đến việc điều chế dietyl phenylmalonat. Hợp chất này không thể

×
CO2Et 1. EtONa CO2Et
được tạo ra bằng cách ‘alkyl hóa’ dietyl malonat vì aryl halogenua không thế nucleophin (Chương
Ph
22).
CO2Et 2. PhBr CO2Et
Một sự ngưng tụ chéo của este Claisen giữa etyl phenylaxetat rất dễ enol hóa và không dễ enol hóa nhưng
dietyl cacbonat electrophin hoạt động rất tốt trong điều kiện cân bằng.

O NaOEt, CO2Et
Ph EtOH
+ Ph 86% hiệu suất
CO2Et EtO OEt CO2Et

Phản ứng ngưng tụ Claisen giữa xeton và este ■ Chúng tôi đang bao gồm
Phản ứng ngưng tụ của Claisen là sự acyl hóa luôn bao gồm các este là đối tác electrophin, nhưng các muối cacbonat dưới dạng
este ở đây: chúng là các este
các enolat của các hợp chất cacbonyl khác - ví dụ như xeton - có thể hoạt động tốt như đối tác enol.
của axit cacbonic.
Trong phản ứng với một muối cacbonat, chỉ có xeton mới có thể enol hóa và este cacbonat
electrophin phản ứng mạnh hơn một phân tử khác của xeton. Một ví dụ điển hình là phản ứng này
của xyclooctanone. Không quan trọng mặt nào của nhóm cacbonyl enol hóa - cả hai đều giống nhau.

O O O
NaH
+ 91–94% hiệu suất
EtO OEt
CO2Et

Xeton không đối xứng thường cho một sản phẩm duy nhất, ngay cả khi không sử dụng một đương lượng
enol cụ thể, vì phản ứng thường xảy ra ở bên ít được thế hơn. Đây là một hệ quả khác của quá trình enol hóa
cuối cùng là bước không thể đảo ngược. Trong ví dụ này, cả hai sản phẩm khả dĩ có thể hình thành, nhưng
chỉ một trong số chúng có thể tạo thành enolat bền. Trong các điều kiện cân bằng của phản ứng, chỉ enolat
là bền và tất cả các vật liệu kết thúc như đồng phân được hiển thị.

O O O O O enolat
(EtO)2CO bazơ bền

NaH OEt OEt

NaH H+, H2O

O (EtO)2CO O O O O

OEt OEt

không thể hình thành chỉ sản phẩm này được

enolate bền hình thành

646 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

Xeton không đối xứng hoạt động tốt ngay cả khi một bên là nhóm metyl và bên kia là chuỗi ankyl bậc
một. Ví dụ này cho một hiệu suất ấn tượng và cho thấy rằng, như mong đợi, một anken ở xa không ảnh
hưởng đến phản ứng.

O (EtO)2CO O
85% hiệu suất
CO2Et
NaH

Ngay cả khi cả hai enolat đều có thể hình thành, thì enolat dicarbonyl ít bị thế hơn được ưu tiên hơn vì nó
hạn chế ít nhóm hơn nằm trong mặt phẳng cản trở của liên kết đôi enolat được bốn nhóm thế

dicarbonyl ít bị thế hơn dicarbonyl được thế nhiều hơn

O liên kết đôi
tất cả các nguyên tử đen O O
nằm trong một mặt phẳng ưa thích bốn nhóm thế
Et
O tất cả các nguyên tử đen Et
H nằm trong một mặt phẳng O O

Dietyl oxalat cũng tạo ra sự ngưng tụ được kiểm soát tốt với xeton và chúng tôi sẽ lấy việc tổng hợp một
loại thuốc mới làm ví dụ. Một cách để cố gắng ngăn ngừa bệnh tim là giảm lượng lipoprotein 'xấu' trong
máu. Thuốc Acifran làm được điều này, và bước quan trọng trong quá trình tổng hợp nó là phản ứng xúc
tác với bazơ giữa dietyl oxalat và metyl xeton.

Me OH Me OH
CO2Et bazơ CO2Et
+ CO2Et
O O O
diethyl oxalate

Nhận thấy rằng nhóm hydroxyl trên xeton không cản trở phản ứng. Không nghi ngờ gì nữa, phân tử bazơ
đầu tiên loại bỏ proton OH và phân tử thứ hai tạo thành enolat (enolat duy nhất có thể có trong một trong
hai phân tử). Sau đây là sự ngưng tụ nhanh chóng với dietyl oxalat có tính electrophin cao. Bản thân thuốc
là kết quả của việc xử lý axit đơn giản của sản phẩm này.

O
Me OH
CO2Et H
O CO2H
O O H2O
Acifran

Hai este không enol hóa khác mà chúng tôi đã đề cập trên tr. 643 trải qua quá trình ngưng tụ
chéo với xeton. Không giống như fomanđehit, các este fomat hoạt động tốt — không cần phương
pháp đặc biệt nào để ứng với phản ứng Mannich trong hóa học aldol. Đây là những gì xảy ra với
cyclohexanone.

O
O EtO O O
H
H OEt OEt
CHO
H O
O

Sản phẩm aldehyde không có nguy cơ bị tấn công bởi sự tấn công của nucleophin bởi vì nó ngay lập
tức sinh ra trong bazơ. Trong quá trình axit hóa, sản phẩm được tạo thành là một enol bền với một
liên kết hydro nội phân tử.

O EtO O O HCl O
H
H
O O H2O O
CHO
enolate hóa bền được giải tỏa được tạo sản phẩm bị cô lập
thành trong các điều kiện phản ứng sau khi lxử lí với axit
 TÓM TẮT QUÁ TRÌNH ĐIỀU CHẾ CỦA KETO-ESTERS BỞI PHẢN ỨNG CLAISEN 647

Tóm tắt quá trình điều chế của keto-esters bởi phản ứng claisen β-Keto esters
Cần tạm dừng tại thời điểm này để tóm tắt lại keto-este nào có thể được tạo ra dễ dàng bằng hai phương Chúng tôi đã chỉ ra trên tr.
pháp mà chúng ta đã thảo luận, đó là 643 rằng phản ứng Claisen tạo
ra hợp chất 1,3-đicacbonyl.
Các ví dụ ở đây là một tập hợp
con của các hợp chất như vậy:
• Phản ứng ngưng tụ este Claisen
chúng đều là este β-keto:
• acyl hóa xeton với cacbonat.
một β-keto ester
Tất nhiên, etyl axetatat (etyl 3-oxobutyrat) có thể được tạo ra bằng cách tự ngưng tụ etyl axetat. Este này O O
rẻ để mua nhưng các chất đồng đẳng, có sẵn bằng cách tự ngưng tụ của các este khác, thường được tạo ra
trong phòng thí nghiệm. Nhóm este hóa nào được sử dụng (OEt, OMe, v.v.) không quan trọng miễn là β OMe
α
cùng loại alkoxit được sử dụng làm bazơ.

O O O O O O
EtO MeO
R R R R
OEt EtOH OEt OMe MeOH OMe
R R

Các hợp chất chỉ có một trong các nhóm thế R trong cấu trúc này cũng rất dễ tạo ra. Nếu nhóm thế R ở
C2, thì tốt nhất nên đưa vào bằng cách alkyl hóa este không thế (xem Chương 25, trang 595).

O O
O O O O
EtO RBr
OEt OEt OEt
EtOH
ethyl acetoacetate R

Các nỗ lực để tạo ra hợp chất này bằng cách ngưng tụ este Claisen sẽ yêu cầu một trong các cách tiếp
cận trong sơ đồ dưới đây. Các mũi tên cong đứt nét gợi ý hướng chung của sự ngưng tụ cần thiết và các
liên kết màu là những liên kết sẽ được hình thành nếu phản ứng hoạt động.

O O O O O O

OEt OEt OEt EtO OEt

R R R

Nhưng cả hai đều không có tác dụng! Con đường màu đen yêu cầu sự ngưng tụ có kiểm soát giữa hai este
dễ enol hóa khác nhau — một công thức tạo ra hỗn hợp các sản phẩm. Con đường alkyl hóa đơn giản ở trên
loại bỏ sự cần thiết phải kiểm soát. Con đường màu xanh lá cây yêu cầu sự ngưng tụ giữa xeton không đối
xứng và dietyl cacbonat. Sự ngưng tụ này sẽ hoạt động bình thường, nhưng không tạo ra sản phẩm này. Như
bạn đã thấy trên tr. 645, ngưng tụ Claisen thích tạo ra hợp chất dicarbonyl ít bị thế hơn, và sự ngưng tụ sẽ xảy
ra ở nhóm metyl của xeton ở bên phải để tạo ra keto-este không đối xứng khác. Vì vậy, đồng phân này cũng
có thể được tạo ra một cách dễ dàng.

O O O O
R R
EtO OEt OEt

● Tạo β keto-este: một danh sách kiểm tra

Sự kết hợp của phản ứng tự ngưng tụ, ngưng tụ với dietyl cacbonat và alkyl hóa của keto-este được
điều chế bằng một trong những phương pháp này sẽ cho phép chúng ta tạo ra hầu hết các β keto-
este mà chúng ta có thể mong muốn. Để ý tất cả các vấn đề thông thường của hóa học enolat và nếu
có cái nào trong số này là vấn đề, hãy thử phương pháp alkyl hóa.

• Hợp chất cacbonyl bên phải sẽ enol hóa?

• Nếu nó là một xeton, nó sẽ enol hóa theo cách thích hợp?
• Liệu enolat có phản ứng với đối tác acyl hóa phù hợp không?
648 CHƯƠNG 26 REAPHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

Kiểm soát quá trình acyl hóa bằng các chất tương đương enol cụ thể
Trong phần đầu tiên của chương này, chúng ta đã biết cách sử dụng các enol tương đương cụ thể để kiểm soát các
phản ứng aldol. Bây giờ chúng ta cần xem xét cùng một kiểu kiểm soát trong quá trình acyl hóa enolat và mở rộng
cuộc thảo luận của chúng ta đến các enolat cụ thể của các dẫn xuất axit cacboxylic.
O khả năng phản Trong Chương 10, chúng tôi đã thiết lập một hệ thống phân cấp cho khả năng phản ứng electrophin của các dẫn
R ứng electrophin xuất axit mà bây giờ đã rất quen thuộc với bạn — acyl clorua ở đầu đến amit ở dưới cùng. Nhưng còn khả năng phản
X với X = ứng của cùng các dẫn xuất này đối với sự enol hóa ở vị trí, tức là nhóm CH2 giữa R và nhóm cacbonyl trong các cấu
Cl > OCOR > OR > NR2 trúc khác nhau thì sao? Bây giờ bạn có thể giải quyết vấn đề này. Nguyên tắc dựa trên cơ chế của hai quá trình.
H >alkyl >aryl

cơ chế tấn công nucleophilic cơ chế hình thành enolat

O O O
O
R R R
X X X R
electrophin nhất Nu X
dễ enol hóa nhất Nu B H H

O
acid (acyl) Hãy xem hai cơ chế này giống nhau như thế nào. Đặc biệt, chúng giống nhau ở chính nhóm cacbonyl.
R chloride
Các electron di chuyển vào obitan C = O π *: liên kết C = O trở thành liên kết đơn C – O khi điện tích âm
Cl
chuyển lên trên nguyên tử oxy. Không có gì ngạc nhiên khi thứ tự của phản ứng đối với quá trình enol hóa
O O anhydride giống như thứ tự của phản ứng đối với tấn công nucleophin. Anđehit có tính electrophin cao hơn và dễ
R R dàng enol hóa hơn xeton và xeton có tính electrophin cao hơn và dễ dàng enol hóa hơn so với este, mặc dù
O nếu so sánh chính xác giữa anđehit và xeton và mặt khác là dẫn xuất axit là không khôn ngoan.
Trong Chương 20, chúng tôi đã xác định rằng enolat có thể được hình thành từ axit clorua, nhưng chúng bị
O
ester phân hủy thành xeton. Enolat có thể được hình thành từ các amit một cách khó khăn, nhưng với các amit bậc
R
OEt một hoặc bậc hai, một trong các proton NH có khả năng bị loại bỏ thay thế. Trong phần còn lại của phần này,
chúng ta sẽ xem xét cách tạo ra các enol tương đương cụ thể của axit, este, anđehit và xeton.
O
R amide
NH2

ít electrophin nhất O O O
O
khos enol hóa nhất R C R H
R R
Cl N NH
H H H H H B H H

C-acyl hóa trực tiếp của este

Mối nguy hiểm mà chúng ta phải đối mặt là quá trình acyl hóa có xu hướng xảy ra trên oxy hơn là carbon. Trong
trường hợp cực đoan, enolat trần (những chất có cation hoàn toàn không phối trí) acylat hóa sạch trên oxy với
anhydrit hoặc axit clorua.

O O O

O O
(Et2N)3S O

enolate 'trần' enol ester

May mắn thay, các chất phản ứng chúng ta vừa thảo luận cho phản ứng aldol (enolat liti và kẽm) cũng
được acyl hóa ở cacbon chứ không phải ở ôxy. Ngay cả với axit clorua magiê enolat, đặc biệt là của các hợp
chất 1,3-dicacbonyl, cho C-acyl hóa đáng tin cậy. Nguyên tử magiê liên kết mạnh mẽ với cả hai oxy, làm
giảm điện tích âm hiệu dụng của chúng.

O O
Mg
O O Mg(OEt)2 O O RCOCl
EtO OEt
EtO OEt EtO OEt
R O
 KIỂM SOÁT ACYL HÓA VỚI CÁC ENOL TƯƠNG ĐƯƠNG CỤ THỂ 649

Thủy phân và decacboxyl hóa theo cách thông thường dẫn đến keto-este hoặc keto-axit. Trong số các
Xem tr. 597 để thảo luận về
kim loại phổ biến hơn được sử dụng để tạo enolat, liti là loại có khả năng tạo ra C-acyl hóa tốt nhất,
quá trình decacboxyl hóa.
giống như magiê, nó tạo liên kết kim loại - O bền vững. Có thể acyl hóa các enolat liti đơn giản bằng các
clorua axit dễ enol hóa.

Li
O O O O O

LDA Cl R R

Chúng tôi sẽ mô tả hai ví dụ về phản ứng này được sử dụng như một phần của quá trình tổng hợp các hợp
chất thiên nhiên. Đầu tiên là pallescensin A, một chất chuyển hóa của bọt biển. Nó là một hợp chất khá đơn
giản và một số nhà hóa học ở Milan đã quan niệm rằng nó có thể được tạo ra từ chloro-diketone được trình
bày dưới đây, đến lượt nó có thể được tạo ra bằng cách acyl hóa enolat của một xeton đối xứng.

O O
O ? ?
+ X
Cl Cl

O O
pallescensin A xeton đối xứng

Con đường được chọn là phản ứng liti enolat của 4-t-butyl xyclohexanone với clorua axit chính xác. Phản
ứng này hoạt động tốt, cũng như phần còn lại của quá trình tổng hợp pallescensin A, lần đầu tiên được thực
hiện bằng con đường này. Bước quan trọng, quá trình acyl hóa của enolat liti, rất thú vị vì thay vào đó, quá
trình alkyl hóa có thể xảy ra. Axit clorua có tính electrophin cao hơn ankyl clorua trong phản ứng này, mặc
dù quá trình alkyl hóa xảy ra ở bước tiếp theo. Chú ý cách nguyên tử liti giữ các phân tử lại với nhau trong
quá trình phản ứng.

O O O
OLi Li Li
O
O Cl
Cl Cl
Cl Cl Cl O
Cl
O

`Ngay cả các dẫn xuất dilithio của axit cacboxylic, được tạo ra bằng cách xử lý một axit
cacboxylic với hai phân tử LDA, có thể cho phản ứng tốt với axit clorua. Trong những phản ứng này,
không nhất thiết phải có một proton còn lại giữa hai nhóm cacbonyl của sản phẩm vì phản ứng xảy ra giữa
một nucleophile mạnh và một electrophin mạnh và được kiểm soát động học.

O 2× O
LDA O Cl OLi O OH
H
OH Cl OLi
O O
Li
O O

Thông thường hơn là sử dụng các enamin hoặc ete enol silyl trong quá trình acyl hóa với axit clorua. Đây
là những phương pháp tổng quát hơn — các enamin hoạt động tốt với anđehit và xeton trong khi các ete
silyl enol hoạt động tốt cho tất cả các nhóm hợp chất cacbonyl. Có thể kết hợp hai phân tử dễ enol hóa một R2NH
cách khá cụ thể bằng những phương pháp này, và chúng ta sẽ xem xét chúng tiếp theo.

NR2 NR2
Sự acyl hóa của xeton thông qua enamin và aza-enolat
Enamin được tạo ra từ amin bậc hai và andehit hoặc xeton thông qua muối iminium: bạn đã gặp chúng ở
Chương 11 và đã thấy chúng hoạt động trong Chương 20 và 25. Trong Chương 25, chúng ta đã thấy rằng enamine
quá trình C-alkyl hóa đáng tin cậy của các enamin xảy ra với các allyl halogenua phản ứng. và
650 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

các hợp chất α-halocarbonyl, nhưng N-alkyl hóa không mong muốn đó thường cạnh tranh với các alkyl
halogenua đơn giản. Chúng tôi cũng đã lưu ý trước đó trong chương này rằng chúng hiếm khi được sử dụng cho
phản ứng aldol vì chúng không đủ phản ứng.

NHR2 O NR2 R X NR3

NR2
R X
R H R
C-alkyl hóa H2O N-alkyl hóa

Quá trình acyl hóa với axit clorua phản ứng mạnh hơn có thể theo hai con đường giống nhau, nhưng có một
điểm khác biệt lớn. Các sản phẩm của quá trình acyl hóa N là các muối không bền và quá trình N-acyl hóa là thuận
nghịch. Mặt khác, quá trình acylation trên carbon là không thể đảo ngược. Vì lý do này, các enamin cuối cùng được
acyl hóa trên cacbon.

O
NR2 O NR2 O O O NR2 O
C-acyl hóa
KHÔNG THUẬN NGHỊCH H R NR2
R Cl R R R Cl
H2O N-acyl hóa
THUẬN NGHỊCH

Nhà hóa học Thụy Sĩ Oppolzer đã sử dụng một phản ứng như vậy trong quá trình tổng hợp hợp chất
thiên nhiên longifolene. Trước tiên, ông đã điều chế một clorua axit từ xiclopentadien, và enamin từ
xiclopentanone và amin morpholin bậc hai.

O
O O
O
HCl Cl 1. Mg N
■ Morpholine thường Cl +
được sử dụng để điều chế 2. CO2
3. SOCl2 N
enamin. Xem tr. 592. H

Kết hợp enamin với clorua axit dẫn đến quá trình acyl hóa sạch ở cacbon với hiệu suất 82% và cuối cùng
là tổng hợp thành công longifolene.

O O
O O
N N O
O

Cl
Cl 82% hiệu suất

Aza-enolat cũng phản ứng sạch ở cacbon với clorua axit. Các ví dụ điển hình đến từ dimethylhydrazones
của xeton. Khi xeton không đối xứng, aza-enolat hình thành ở phía ít bị thế hơn, ngay cả khi sự phân biệt
giữa nguyên tử cacbon bậc một và bậc hai. Điều tốt nhất trong số các acyl hóa chọn lọc vị trí trước đây của
chúng tôi chỉ phân biệt được metyl với các nguyên tử cacbon có nhiều nhóm thế hơn.

NMe2 Li NMe2 NMe2

O N N N O
Me2N NH2 BuLi O
Me Me H Me Me
or LDA
Cl H
dimethylhydrazone aza-enolate
 KIỂM SOÁT ACYL HÓA VƠI CÁC ENOL TƯƠNG ĐƯƠNG CỤ THỂ 651

Bạn sẽ không ngạc nhiên khi thấy rằng sản phẩm ngay lập tức biến đổi thành acyl-enamin được bền
hóa thêm bởi liên kết hydro bên trong. Axit hóa nhẹ giải phóng sản phẩm diketone. Quy trình tổng
thể nghe có vẻ phức tạp - Me2NNH2 sau đó là bazơ rồi đến acyl clorua rồi đến metanol có tính axit -
■ Hydrazones, như chúng tôi đã
nhưng nó được thực hiện trong một bình duy nhất và các sản phẩm, 1,3-diketon, được tạo thành với
giải thích trên tr. 232 thuộc Chương
hiệu suất tuyệt vời - trong trường hợp này là 83% tổng thể. 11, là electrophin ít hơn nhiều so
với xeton. Ngay cả BuLi có thể được
NMe2 Me2N H sử dụng như một bazơ: nó không
N O N O O O
MeOH tấn công liên kết C = N.
Me Me Me
pH 2–3
H
Cơ chế tương tác cho phản
83% hiệu suất từ chất đầu xeton
ứng alkyl hóa enolat hydrazone

Acyl hóa xeton trong điều kiện axit

Các phản ứng acyl hóa của xeton enol với anhydrit được xúc tác bởi các axit Lewis như BF3. Quá trình này
sẽ khiến bạn liên tưởng đến quá trình acyl hóa Friedel-Crafts (trang 477) nhưng một tương tự tốt hơn có lẽ
là phản ứng aldol, trong đó các kim loại như liti giữ các chất phản ứng lại với nhau để phản ứng có thể xảy
ra xung quanh một vòng sáu.

O O O
O O
BF3
+
O

Cơ chế rõ ràng là liên quan đến sự tấn công bởi enol (hoặc "boron enolat") của xeton trên anhydrit, được
xúc tác bởi axit Lewis. Có lẽ nguyên tử bo giữ các chất phản ứng lại với nhau, giống như nguyên tử liti thực
hiện trong phản ứng aldol của liti enolat (trang 625).

F2
BF3 BF3 B F2 B F
O O O O O O O O O O
Ac2O
H
O O
–F

Trong các điều kiện của phản ứng, sản phẩm tạo thành enolat bo bền, cần được phân hủy thành diketon
bằng natri axetat dạng dung dịch.

F2
BF3 B
O O O O O O
NaOAc

H nước,
hồi lưu
F

Acy hóa axit cacboxylic tự do

Bạn có thể nghĩ rằng sự hiện diện của proton có tính axit trong axit cacboxylic sẽ tạo ra một rào cản
không thể hoạt động đối với sự hình thành và sử dụng của bất kỳ dẫn xuất enol nào. Trên thực tế, đây
không phải là vấn đề với enolat liti hoặc ete silyl enol. Việc thêm BuLi hoặc LDA vào axit cacboxylic
ngay lập tức dẫn đến việc loại bỏ proton có tính axit và hình thành muối liti của axit cacboxylic. Nếu
BuLi được sử dụng, bước tiếp theo là thêm BuLi vào nhóm cacbonyl và cuối cùng tạo thành xeton (xem
Chương 10, trang 218). Nhưng, nếu LDA được sử dụng, có thể tạo thành liti enolat của dẫn xuất liti của
axit cacboxylic.
652 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

phản ứng với BuLi lithium carboxylate

Li OLi
O Bu OLi O
R H , H2O
R H O R R
O OLi work-up Bu
Bu Bu
Li butyl ketone
phản ứng với LDA lithium carboxylate
OLi
Li
O Ni-Pr2 R
O OLi OSiMe3
Me3SiCl
R H R R
O H Li
N OLi OSiMe3
i-Pr
i-Pr lithium enolate dẫn xuất silyl

Dẫn xuất enolat khá lạ vì nó có hai nhóm OLi trên cùng một liên kết đôi, nhưng nó có thể được chuyển
■ Silyl enol ete của axit
hóa một cách rõ ràng thành ete silyl enol tương ứng. Cả enolat liti và ete silyl enol từ axit đều có thể được sử
hoặc este được gọi là axetal
xeten silyl. Xem tr. 609 để dụng trong phản ứng aldol.
biết thêm về điều này.
● Các enolat hữu ích cho phản ứng aldol và acyl hóa ở cacbon

Loại enolat Aldehyde Ketone Ester Acid

lithium enolate × √ √ √
silyl enol ether √ √ √ √
enamine √ √ × ×
aza-enolate √ √ × ×
kẽm enolate × × √ ×

Điều này kết thúc cuộc khảo sát chung của chúng tôi về các enolat cụ thể trong quá trình acyl hóa ở
cacbon. Chúng tôi chỉ còn lại một số phản ứng đặc biệt dễ thực hiện.

Phản ứng ngưng tụ este Claisen chéo nội phân tử

Tương tự như với sự ngưng tụ aldol nội phân tử, chúng ta không phải lo lắng quá nhiều về việc kiểm soát vị
trí xảy ra hiện tượng enol hóa với điều kiện là một sản phẩm bền hơn các sản phẩm khác — ví dụ, nó có thể
có vòng năm hoặc sáu ( chứ không phải là bốn hoặc tám ) —và chúng tôi thực hiện phản ứng trong các điều
kiện cân bằng. Một loạt các ví dụ sẽ cho thấy chúng tôi muốn nói gì. Mặc dù có hai vị trí cho sự hình thành
anion enolat, nhưng một vị trí sẽ cho một vòng bốn và có thể bị bỏ qua. Chỉ sự enol hóa của nhóm metyl
dẫn đến một vòng sáu bền.

Me O Me
CO2Et Me CO2Et
O NaH 82% hiệu suất O hai vị trí có thể
(như các enols hình thành anion enolat
hỗn hợp)
H O H
H

Trong ví dụ tiếp theo này, hai vị trí có thể cho sự hình thành anion enolat đều sẽ dẫn đến các vòng
năm bền. Sản phẩm tạo thành enolat bền trong các điều kiện phản ứng nhưng chất thay thế không thể
tạo thành enolat bền vì không có nguyên tử hydro giữa hai nhóm cacbonyl.
 PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ESTE CLAISEN CHÉO NỘI PHÂN TỬ 653

EtO2C CO2Et EtO2C CO2Et

EtO2C CO2Et
EtO EtO
EtO2C 91% hiệu suất
CO2Et (như enol)

O H CO2Et O CO2Et

EtO2C CO2Et
EtO2C CO2Et

×
Me vị trí enol hóa bị khóa:
EtO2C
CO2Et EtO2C không có nguyên tử H

Trong ví dụ tiếp theo, có ba vị trí có thể để hình thành anion enolat, nhưng chỉ một sản phẩm được hình Các hợp chất bicyclic
thành và cũng cho hiệu suất tốt. Nếu chúng ta xem xét cả ba anion enolat có thể có, thì lựa chọn dễ dàng Trong Chương 32, chúng ta
hơn. Đầu tiên, phản ứng xảy ra. Một anion enolat được hình thành từ xeton ở vị trí màu xanh lá cây và sau sẽ thảo luận về sự khác biệt
giữa các hợp chất hợp nhất
đó acyl hóa ở cacbon. Sản phẩm là một cấu trúc vòng ngưng tụ chứ không phải là một cấu trúc hai vòng có
(chung một liên kết), hợp
cầu nối và có thể dễ dàng tạo thành anion enolat bền. chất spiro (chung một
nguyên tử) và các hợp chất
ba vị trí để bắc cầu (các vòng liên kết ở
O hình thành O O O O hai nguyên tử không liền
anion enolat bazơ O
kề). Mỗi ví dụ trong số ba ví
OEt
CO2Et CO2Et dụ này có hai vòng năm.

Chúng ta có thể hình thành anion enolat ở phía bên kia của xeton tại vị trí màu da cam và tấn công este vòng hợp nhất
theo cách tương tự. Sản phẩm sẽ là một diketone hai vòng bắc cầu, và không được hình thành (xem ở trên).
Vị trí enolat thứ ba có thể có (màu nâu) có thể cho phản ứng aldol nhưng sản phẩm sẽ lại là một hợp chất
hai vòng có cầu nối và không được tạo thành.
vòng spiro
Sự đối xứng trong các phản ứng ngưng tụ Claisen chéo nội phân tử
Nếu quá trình đóng vòng được theo sau bởi quá trình decacboxyl hóa, một kế hoạch khôn ngoan có thể
được thực hiện. Việc thêm một amin bằng phản ứng SN2 vào một este α sau đó bằng cách cộng liên hợp vào vòng cầu nối
một este không no sẽ tạo ra cơ chất cho quá trình đóng vòng este Claisen.

Br CO2Et CO2Et CO2Et

CO2Et
NH2
R NH N
R R CO2Et

Diester này không đối xứng nên sự đóng vòng có khả năng dẫn đến hai keto-ester khác nhau. Cả hai đều
có thể tạo thành enolat bền nên cả hai đều thực sự được hình thành. Điều này nghe có vẻ như là một tin rất
xấu vì nó tạo ra một hỗn hợp các sản phẩm.

O O
CO2Et
H
N CO2Et CO2Et
R CO2Et N N
R R

H O O
EtO2C
CO2Et EtO2C EtO2C
N
R N N
R R

Kế hoạch khôn ngoan là vị trí tương đối của xeton và nguyên tử nitơ trong vòng năm là như nhau trong
cả hai sản phẩm. Tất cả những gì khác biệt là vị trí của
654 CHƯƠNG 26 PHẢN ỨNG CỦA ENOLAT VỚI HỢP CHẤT CACBONYL: PHẢN ỨNG ALDOL VÀ CLAISEN

nhóm CO2Et. Khi hai sản phẩm khác nhau được thủy phân và decacboxyl hóa, chúng cho cùng một amino-xeton!

O O H O
H EtO2C
1. NaOH/H2O 1. NaOH/H2O
CO2Et
N N N
R 2. H+, nhiệt R 2. H+, nhiệt R

Chỉ thỉnh thoảng có thể thực hiện phản ứng ngưng tụ chéo giữa hai phân tử dễ enol hóakhác nhau trong
các điều kiện cân bằng. Một ví dụ đáng chú ý là phản ứng xúc tác bazơ giữa metyl xeton và lacton. Với natri
hyđrua - một bazơ mạnh có thể chuyển hóa hoàn toàn chất đầu thành anion enolat của nó - có thể thu được
hiệu suất tốt từ sự tấn công của enolat của xeton vào lacton electrophin.

O O O O
O NaH, xúc tác EtOH
+ OH
R Et2O R
61–79% hiệu suất

Sự hình thành enolat động học phải xảy ra ở nhóm metyl của xeton, sau đó là quá trình acyl hóa với
lacton. Các lacton khá có tính electrophin hơn là các este không mạch vòng, nhưng sự kiểm soát trong
trình tự này vẫn rất đáng chú ý. Lưu ý cách một enolat bền được hình thành bằng cách chuyển proton
trong sản phẩm được hình thành đầu tiên.

O O O O O O O
O
H H O
R OH
R R R

Hóa học cacbonyl - tiếp theo ở đâu?

Chương này kết thúc cuộc khảo sát về các phản ứng của các hợp chất cacbonyl bắt đầu từ Chương 6 với
phần giới thiệu về các phản ứng cộng ở nhóm C = O, và chuyển qua các giai đoạn sau:

Chương 9: Liên kết C – C bằng cách cộng cơ kim vào C = O

Chương 10: Phản ứng thế ở C = O (dẫn xuất của axit cacboxylic)
Chương 11: Phản ứng thế ở C = O khi mất cacbonyl O (axetal, imin, v.v.)
Chương 20: Enol và enolat
Chương 25: Alkyl hóa enolat
Chương 26: Cộng enol và enolat vào nhóm C = O: phản ứng aldol và Claisen

Các nhóm cacbonyl là 'móc nối' cho phép các nhà hóa học kết hợp các phân tử lại với nhau, và
trong chương sau (Chương 28), chúng ta sẽ thảo luận về cách chúng ta nghĩ về khoa học tổng hợp sử
dụng phản ứng cacbonyl. Chúng tôi sẽ xem lại nhiều phản ứng mà bạn đã thấy không chỉ trong
chương tiếp theo này mà còn xa hơn nữa - đặc biệt là trong quá trình tổng hợp dị vòng (Chương 30)
và trong các phản ứng chọn lọc lập thể dia và chọn lọc đối quang (Chương 33 và 41).

Đọc thêm

S. Warren, Chemistry of the Carbonyl Group, Wiley, Chichester, 1974:
phần 5 là ‘Building Organic Molecules from Carbonyl Compounds.’
More advanced treatment: P. Wyatt and S. Warren, Organic Synthesis:
Strategy and Control, Wiley, Chichester, 2007, chương 3–6. Nguồn cuối
cùng cho tất cả các loại phản ứng aldol là A. T. Nielsen và W. J. Houlihan,
Organic Reactions, 1968, 16, toàn bộ các tập. Và đối với phản ứng ngưng tụ
theo kiểu Claisen, J. P. Schaefer và J. J. Bloomfi eld, The Dieckmann
Condensation: G. Jones, The Knoevenagel Condensation: Organic
Reactions, 1967, 15, tòa bộ các tập.
F. A. Careyvà R. J. Sundberg,Advanced Organic Chemistry B,
Reactions and Synthesis, 5th edn, Springer 2007, chương 2.
 ĐỌC THÊM 655

Kiểm tra việc hiểu của bạn

Để kiểm tra xem bạn đã nắm vững các khái niệm được trình bày trong chương này chưa, hãy thử giải các bài toán có sẵn
trong Trung tâm Tài nguyên Trực tuyến của cuốn sách tại http://www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/clayden2e/