Phản ứng thế

electrophin vòng thơm 21

Kết nối
Xây dựng trên Đi đến Mong chờ
• Cấu trúc của phân tử ch4 • Phenol như enol thơm • Phản ứng thế nucleophin vòng thơm
• Liên hợp ch7 • So sánh benzen và anken: hợp chất ch22

• Cơ chế và xúc tác ch12 thơm có gì đặc biệt? • Phản ứng oxy hóa và phản ứng khử
ch23
• Phản ứng cộng electrophin vào • Sự tấn công electrphin vào benzen
• Chọn lọc vùng và ortholithiat hóa
alkene ch19 • Hoạt hóa và phản hoạt hóa vòng
ch24
• Enol và enolat ch20 benzen
• Phân tích tổng hợp ngược ch28
• Vị trí thế
• Dị vòng thơm ch29 & ch30
• Xây dựng cấu trúc thơm: cạnh tranh
và hợp tác • Chuyển vị ch36
• Các vấn đề với một số phản ứng thế • Xúc tác kim loại chuyển tiếp cho các
vòng thơm và cách giải quyết chúng phản ứng ghép cặp giữa các hợp chất
vòng thơm ch40

Giới thiệu: enol và phenol

Trong chương trước, bạn đã thấy rằng nhiều xeton có một 'biến đổi bản ngã' nucleophilic được gọi là đồng
■ Nếu bạn chưa đọc
phân tautomer enol. Sự hình thành đồng phân tautomer của enol được xúc tác bởi axit hoặc bởi bazơ, và Chương 20, hãy nhìn lại
bởi vì xeton và enol ở trạng thái cân bằng, sự đồng phân enol hóa khi có mặt D2O có thể dẫn đến sự thay tr. 451 để nhắc nhở bản
thế proton ở vị trí α của xeton bằng các nguyên tử đơteri. Đây là hiện tượng xảy ra với pentan-3-one trong thân về cách hoạt động
D2O có tính axit: của nó.

enol
OD2 D D D
O D O O O O

OD2
H H HD OD2 H D H D

O
Bởi vì quá trình eno hóa và deuterium có thể được lặp lại, cuối cùng tất cả các α-proton được thay thế bằng lặp lại quá trình
deuterium.
Cách xeton này được deuteri hóa cung cấp bằng chứng rằng dạng enol của nó tồn tại, mặc dù trạng
D D D D
thái cân bằng xeton / enol ủng hộ rất nhiều dạng xeton ở trạng thái cân bằng. Trong chương này,
OH sản phẩm cuối
chúng ta sẽ thảo luận về các phản ứng tương tự của một hợp chất tồn tại hoàn toàn ở dạng enol của
nó. Enol rất bền đó là phenol và tính bền của nó là hệ quả của tính thơm của vòng benzen.

phenol

Hỗ trợ trực tuyến. Biểu tượng trong lề cho biết rằng các tài nguyên tương tác đi kèm được cung cấp trực tuyến để giúp
sự hiểu biết của bạn: chỉ cần nhập www.chemtube3d.com/clayden/123 ivào trình duyệt của bạn, thay thế 123 bằng số trang
mà bạn nhìn thấy biểu tượng. Đối với các trang liên kết đến nhiều tài nguyên, hãy nhập 123-1, 123-2, v.v. (thay 123 bằng số
trang) để truy cập vào các liên kết liên tiếp.
472 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

Phổ NMR proton cho phenol được hiển thị bên dưới. Trước khi đọc thêm, hãy tìm phần còn lại của trang
này và đảm bảo rằng bạn có thể gán phổ.

Phổ 200 MHz của phenol

7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 5.2 ppm

Phổ tiếp theo là NMR proton sau khi lắc phenol với D2O có tính axit. Hầu hết các đỉnh gần như biến mất
vì các nguyên tử H đã được thay thế bằng D. Chỉ có một tín hiệu vẫn giữ nguyên kích thước, và thậm chí
điều đó được đơn giản hóa vì nó đã mất bất kỳ sự ghép cặp nào với các proton lân cận mà nó có thể đã có
trước đó.

Phổ 200 MHz của phenol sau khi lắc với D3O +

7.4 7.2 7.0 6.8 6.6 6.4 6.2 6.0 5.8 5.6 5.4 5.2 ppm

OD Tín hiệu còn lại là tín hiệu 2H cho các proton ở vị trí 3 và 5 của vòng thơm, vì vậy sản phẩm phải là chất
D 1 D được chỉ ra trong lề. Chúng tôi có thể giải thích lý do tại sao bằng cách sử dụng cùng một cơ chế mà chúng
6 2 tôi đã sử dụng với xeton ở trang trước. Phenol được deuteri hóa theo cách tương tự như các enol khác, ngoại
5 3
trừ sản phẩm cuối cùng vẫn ở dạng enol rất bền, thơm hơn là chuyển về dạng xeto. Bước đầu tiên (sau khi
H 4 H
thế OH bằng OD ban đầu) là cộng D3O+ vào enol.
D

D
D2O D OD O
H
Cân bằng này đã được thảo D
luận trên tr. 456.

Bây giờ cation này có thể mất D khỏi oxy để tạo ra xeton (mũi tên màu nâu bên dưới), hoặc nó có thể
mất proton từ cacbon để rời khỏi phenol (mũi tên màu cam bên dưới). Ngoài ra, nó có thể mất D và quay
trở lại chất đầu, đó là lý do tại sao có một mũi tên cân bằng trong sơ đồ trên.

D
O O OH
H H
mũi tên nâu D
D D mũi tên cam

dạng keto kém bền hơn dạng enol bền hơn của phenol

Quang phổ của chúng tôi cho chúng tôi biết rằng ba proton vòng được thay thế bằng D — những proton
ở vị trí 2, 4 và 6. Không khó để thấy quá trình tương tự ở phía bên kia của nhóm OH thay thế proton ở C-6
như thế nào. Nhưng làm thế nào để D ở vị trí 4 đến đó? Enol của phenol liên hợp với nhau, và chúng ta có
thể đẩy các mũi tên cong thêm một giai đoạn nữa, như thế này:
 BENZENE VÀ CÁC PHẢN ỨNG CỦA NÓ VỚI ELECTRPOPHIN 473

D
OD O OD
D D D D D D

D2O D H D D

Sản phẩm cuối cùng khi xử lý phenol với D 3 O + có proton ở vị trí 2, 4 và 6 (nghĩa là vị trí ortho và Nhóm thế của hợp chất thơm
para) được thay thế bởi đơteri. D 3 O + là một electrophin, và quá trình tổng thể được gọi là phản ứng Lời nhắc (xem trang 36 và 416) về
thế electrophin. Đây là một phản ứng đặc trưng của không chỉ phenol mà của các hợp chất thơm tên mà chúng tôi đặt cho các vị trí
khác, và nó là chủ đề của chương này. xung quanh vòng benzen liên quan
đến bất kỳ nhóm thế nào:
OH OH
● Khi các hợp chất thơm phản ứng với các electrophin, chúng thường làm như vậy bằng 1 ipso
6 2 ortho
phản ứng thế electrophin vòng thơm.
5 3 meta
4 para

Benzen và phản ứng của nó với electrophin Ortho, meta và para đôi khi
được viết tắt thành o, m và p.
Chúng ta sẽ bắt đầu với hợp chất thơm đơn giản nhất: benzen. Benzen là một lục giác đối xứng phẳng với
sáu nguyên tử cacbon tam giác (sp2), mỗi nguyên tử có một nguyên tử hydro trong mặt phẳng của vòng.
■ Khái niệm về tính thơm là
Tất cả độ dài liên kết là 1,39 Å (so sánh C – C 1,47 Å và C = C 1,33 Å). Tất cả các độ dịch chuyển 13C đều
trọng tâm của chương này:
như nhau (δC 128,5). chúng tôi sẽ trình bày kỹ hơn
về phần giới thiệu các hợp
H H
H chất thơm mà chúng tôi đã
H H H H H H δH 7.2 trình bày trong Chương 7.
H
H δC 128.5
H H H H H
H
H H
hai cách vẽ benzen hệ π dữ liệu NMR

Tính bền đặc biệt của benzen (tính thơm) đến từ sáu electron π trong ba obitan phân tử được hình
thành do sự xen phủ của sáu obitan p nguyên tử trên nguyên tử cacbon. Các mức năng lượng của các
obitan này được sắp xếp để có sự bền đặc biệt trong phân tử (140 kJ mol − 1 theo danh nghĩa trên phân
tử có ba liên kết đôi liên hợp) và sự dịch chuyển của sáu nguyên tử hydro giống nhau trong phổ NMR
(δH 7.2) là bằng chứng vòng trong hệ π giải tỏa. Các obitan của benzen đã
được thảo luận trong Chương
7.

Vẽ vòng benzen
Benzen là đối xứng và cấu trúc với một vòng tròn ở giữa thể hiện tốt nhất điều này. Tuy nhiên, không thể vẽ cơ chế
mũi tên cong bằng cách sử dụng biểu diễn này vì vậy chúng ta thường sử dụng dạng Kekulé với ba liên kết đôi. Điều
này không có nghĩa là chúng tôi nghĩ rằng các liên kết đôi đã được định xứ! Không có gì khác biệt so với công thức
Kekulé mà bạn vẽ — bất kỳ cơ chế nào cũng có thể được vẽ tốt như nhau bằng cách sử dụng cả hai.

Cấu trúc vòng tròn này Các cấu trúc Kekulé này là tốt
đại diện tốt nhất cho nhất để vẽ các mũi tên cong.
sáu điện tử π được giải Chúng tương đương nhau.
tỏa.
OH OH OH 1 1
2 2

3 3

Naphtalen. Bản vẽ ở giữa là tốt nhất; cấu trúc đầu

Ba hình vẽ chấp nhận được của phenol. tiên dường như có quá nhiều electron; cấu trúc cuối
Các bản vẽ Kekulé là tương đương. cùng không làm rõ ràng liên kết trung tâm ngắn .
474 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

Trong các phân tử thơm được thế như phenol, độ dài liên kết C-C trong vòng không còn hoàn toàn giống
nhau. Tuy nhiên, vẫn có quyền sử dụng một trong hai biểu diễn, tùy thuộc vào mục đích của bản vẽ. Với
một số hợp chất thơm, chẳng hạn như naphthalene, bạn sử dụng cấu trúc Kekulé nào không quan trọng vì
có một số sự thay đổi độ dài liên kết. Chỉ biểu diễn Kekulé đầu tiên cho thấy liên kết trung tâm là mạnh nhất
và ngắn nhất trong phân tử và liên kết C1 – C2 ngắn hơn liên kết C2 – C3. Và nếu một vòng tròn trong một
vòng biểu thị sáu electron π, thì hai vòng tròn gợi ý 12, mặc dù naphthalene chỉ có 10, làm cho cách biểu
diễn này cũng kém khả quan hơn.

Sự tấn công của electrophin đối với benzen và xiclohexen

Anken đơn giản, kể cả xiclohexen, phản ứng nhanh với các electrophin như brom hoặc axit peroxy
(Chương 19). Brom tạo ra sản phẩm cộng trans, peracid tạo ra epoxit bằng cách cộng cis. Trong cùng
điều kiện benzen không phản ứng với cơ chất này.

Br
RCO3H Br2 RCO3H Br2
O không không
phản ứng phản ứng
cộng cộng
cis trans Br
cyclohexene benzene

Tuy nhiên, benzen có thể phản ứng với brom nếu thêm chất xúc tác axit Lewis như AlCl3. Sản
Các axit Lewis đã được mô phẩm có chứa brom nhưng không phải là từ cộng cis hoặc trans.
tả trên tr. 180.
Br
Br2
AlCl3

Nguyên tử brom đã thế một nguyên tử hydro, vì vậy đây là một phản ứng thay thế. Cơ chất (Br2) là
electrophin và benzen là chất thơm nên phản ứng thế electrophin vòng thơm, chủ đề của chương này.

Chúng ta có thể so sánh trực tiếp quá trình brom hóa của xiclohexen và của benzen.

Br
cộng electrophin Br Br Br
vào anken
Br
Br
H
Br Br
phản ứng thế
electrophin trên benzen Br Br
AlCl3

Chất trung gian trong cả hai phản ứng là một cation nhưng phản ứng thứ nhất (từ xiclohexene) cộng
anion trong khi phản ứng thứ hai (từ benzen) mất một proton để hệ thơm có thể được khôi phục. Cũng lưu
ý rằng brom trung tính phản ứng với anken nhưng phức AlCl3 cation là cần thiết để có được phản ứng với
benzen. Bản thân brom là một chất phản ứng electrophin rất mạnh. Nó thực sự là một hợp chất nguy hiểm
và chỉ nên được xử lý với các biện pháp phòng ngừa đặc biệt. Mặc dù vậy nó không phản ứng với benzen.
Việc cho benzen phản ứng với bất cứ thứ gì là điều rất khó.

● Benzen rất kém hoạt động

• Nó chỉ kết hợp với các electrophin rất phản ứng (thường là cation).
• Nó cung cấp các sản phẩm thế và không phải sản phẩm cộng.

Chất trung gian trong phản ứng thế electrophin vòng thơm là một cation giải tỏa
Chúng ta sẽ trở lại nhiều lần với cơ chế phản ứng thế electrophin vòng thơm trong chương này. Ở
dạng tổng quát nhất, cơ chế này có hai giai đoạn: tấn công bởi một electrophin để tạo ra cation trung
gian và mất một proton từ cation để khôi phục tính thơm.
 BENZENE VÀ CÁC PHẢN ỨNG CỦA NÓ VỚI ELECTROPHIN 475

Cơ chế chung cho phản ứng thế electrophin nhân thơm

H
cộng E mất E
electrophile proton
E

Tất nhiên, chất trung gian cation không bền so với chất đầu hoặc sản phẩm. Nhưng nó vẫn được bền hóa
bằng cách giải tỏa. Các mũi tên bên dưới cho biết cách điện tích dương có thể được giải tỏa ở hai vị trí ortho
và vị trí para, hoặc có thể được vẽ như một cấu trúc giải tỏa duy nhất với các liên kết một phần (chấm
chấm) và khoảng một phần ba điện tích dương (+) tại ba nguyên tử.

H H H (+) H
E E E
E
nguyên tử sp3 C
(+) (+)

H màu nâu vẽ ra để nhấn mạnh tính

không thơm của cation giải tỏa này

Điều rất quan trọng cần lưu ý là mặc dù được giải tỏa, nhưng cation này không thơm: không có dãy
obitan p tuần hoàn bởi vì vòng chứa một nguyên tử cacbon tứ diện (lai hóa sp3). Chúng tôi đã nhấn
mạnh nguyên tử tứ diện này bằng cách vẽ ra nguyên tử hydro ở điểm thay thế — nguyên tử sẽ bị mất
khi lấy lại tính thơm. Chúng tôi đề nghị rằng khi bạn viết các cơ chế phản ứng electrophin vòng
thơm, bạn cũng làm như vậy. Do sự mất tính thơm này, không có gì đáng ngạc nhiên khi sự hình
thành chất trung gian cation là bước xác định tốc độ của một phản ứng thể electrophin vòng thơm.

Làm sao chúng ta biết được chất trung gian cation tồn tại??
Trong axit mạnh, electrophin là một proton và thực tế có thể quan sát chất trung gian cation này. Bí quyết
là chọn một phản ứng không nucleophin và không bazơ X−, chẳng hạn như SbF6–. Trong anion bát diện
này, nguyên tử antimon trung tâm được bao quanh bởi các nguyên tử flo với điện tích âm trải rộng trên tất
cả bảy nguyên tử. Sự proton hóa được thực hiện bằng cách sử dụng FSO3H và SbF5 ở –120 ° C. Một thủ
thuật tương tự đã được mô tả trong Chương 15 như một phương tiện để chỉ ra sự tồn tại của các
cacbocation đơn giản như là chất trung gian trong cơ chế SN1.
(+) H F
SbF5 / FSO3H H F Sb F
–120 °C trong dung môi F F
SO2FCl (+) (+) F

Trong các điều kiện này, có thể ghi lại phổ 1H và 13C NMR của cation. Sự dịch chuyển cho thấy rằng điện
tích dương lan truyền trên vòng nhưng lớn nhất (tức là mật độ electron là nhỏ nhất) tại các vị trí ortho và
para. Sử dụng dữ liệu cho sự dịch chuyển 1H và 13C NMR (tương ứng là δH và δC benzen), có thể tính toán
phân bố điện tích phù hợp chặt chẽ với dự đoán của các mũi tên cong.
vị trí δH δC
H H
1 5.6 52.2
0.26+ 0.26+ 2,6 9.7 186.6
0.09+ 0.09+ 3,5 8.6 136.9
4 9.3 178.1
0.30+
benzene 7.33 129.7
(để so sánh)

Nitrat hóa benzen

Bây giờ chúng tôi đã giới thiệu cho các bạn các nguyên tắc chung của phản ứng thế electrophin nhân thơm ,
chúng tôi cần đi sâu vào chi tiết hơn một chút và cho bạn thấy một số phản ứng thực tế của benzen. Trong
mỗi trường hợp, cần có một electrophin cation mạnh để làm benzen kém hoạt động thành hoạt động như
một nucleophile.
 476 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

Chúng ta sẽ bắt đầu với quá trình nitrat hóa, sự ra đời của nhóm nitro (NO2). Quá trình nitrat hóa cần cơ
■ Cấu trúc giải tỏa của
chất rất mạnh, điển hình nhất là hỗn hợp axit nitric và sulfuric đậm đặc.
nhóm nitro đã được thảo
luận trong Chương 2.
nitrat hóa benzen
O O
NO2
N N
HNO3
Ar O Ar O
H2SO4

Axit sunfuric là axit mạnh hơn và nó tạo ra electrophin cực mạnh NO2 + bằng cách protonat hóa axit
nitric để một phân tử nước có thể tách loại.

axit nitric axit sunfuric

axit sunfuric
O O O O O
tạo ra axit nitric nước tách ra
N H S N N nitronium ion
O OH O OH O OH2
O

Ion nitronium (NO2+) là thẳng — nó đẳng điện tử với CO2, với một nguyên tử nitơ lai hóa sp ở trung
tâm. Nitơ này bị benzen tấn công, phá vỡ một trong các liên kết N = O để tránh nitơ hóa trị năm.

O O
Cơ chế tương tác cho H
N N NO2
phản ứng nitrat hóa benzen O
O

■ Lưu ý: cơ chế phản ứng

thế electrophin vòng thơm sẽ
dễ thực hiện hơn nếu bạn vẽ ● Nitrat hóa chuyển các hợp chất thơm (ArH) thành nitrobenzen (ArNO2) bằng cách sử
H tại điểm thay thế. dụng NO2– từ HNO3 + H2SO4.

Sulfonat hóa benzen

Chất trung gian cation cũng có thể
được hình thành bằng cách proton Benzen phản ứng chậm với riêng axit sunfuric để tạo ra axit benzen sulfonic. Một phân tử axit sunfuric
hóa lưu huỳnh trioxit, SO3, và một proton hóa một phân tử khác và làm mất một phân tử nước. Lưu ý sự tương tự với bước đầu tiên của quá
cách khác để tạo sulfonat hóa là sử trình nitrat hóa ở trên.
dụng axit sulfuric đậm đặc có thêm
SO3. Các dung dịch này có tên công
O O O O O O O
nghiệp là oleum. Có thể chất
sunfonat hóa trong tất cả các phản S H S S S
HO OH O OH HO OH2 HO O
ứng này không phải là SO3 proton
hóa mà là chính SO3.

O O
S O O Cation được tạo ra rất dễ phản ứng và tấn công benzen theo cùng một cơ chế mà chúng ta đã thấy đối với
O
H S quá trình brom hóa và nitrat hóa — sự cộng chậm vào hệ π, sau đó là sự mất nhanh chóng của một proton
O OH
để tái tạo tính thơm.

O O O O
O O H
O O S S S
S O O OH OH
+
S OH
OH O OH
benzenesulfonic acid

Cơ chế tương tác cho

phản ứng sunfonat hóa
Sản phẩm chứa nhóm axit sulfonic –SO2OH. Axit sulfonic là axit mạnh, mạnh ngang với axit sulfuric. Ví
benzen dụ, chúng mạnh hơn HCl và có thể phân lập được
 BENZENE VÀ CÁC PHẢN ỨNG CỦA NÓ VỚI ELECTROPHIN 477

từ hỗn hợp phản ứng dưới dạng muối natri tinh thể của chúng nếu thêm lượng dư NaCl. Không có nhiều
hợp chất phản ứng với NaCl!

O O O O
S S
SO3 OH NaCl O Na
H2SO4 Bạn đã gặp một anion
sulfonat liên quan trong vỏ bọc
axit benzen sulfonic natri benzen của nhóm tách loại tosylate xuất
sulfonat tinh thể
sắc trong Chương 15.

● Sulfonat hóa với H2SO4 hoặc SO3 trong H2SO4 chuyển hóa các hợp chất thơm (ArH) thành
axit sulfonic thơm (ArSO2OH). Electrophile là SO3 hoặc SO3H+.

Các nhóm thế alkyl và acyl có thể được cộng vào vòng benzen bởi phản ứng Friedel-Crafts
Cho đến nay, chúng tôi chỉ cộng các nguyên tử dị tố — brom, nitơ hoặc lưu huỳnh. Việc cộng một nhóm
thế cacbon vào một nucleophile thơm miễn cưỡng đòi hỏi các electrophin cacbon phản ứng và điều đó có
nghĩa là các cacbocation. Trong Chương 15, bạn đã biết rằng bất kỳ nucleophile nào, dù yếu đến đâu, cũng
sẽ phản ứng với một cacbocation trong phản ứng SN1: các vòng benzen cũng không ngoại lệ. Electrophin
SN1 cổ điển là cation t-butyl, được tạo ra từ tert-butanol với axit.

H
H
OH OH2

Charles Friedel (1832–1899),

Trên thực tế, đây là một cách bất thường để thực hiện những phản ứng như vậy. Phản ứng alkyl một nhà hóa học người Pháp
hóa Friedel-Crafts, như đã biết, thường bao gồm việc xử lý benzen bằng alkyl clorua bậc ba và axit và James Crafts (1839–1917),
Lewis AlCl3. Thay vì phản ứng với brom, AlCl3 loại bỏ nguyên tử clo khỏi t-BuCl và giải phóng một kỹ sư khai thác mỏ người
cation t-Bu cho phản ứng ankyl hóa. Mỹ, cả hai đều nghiên cứu với
Wurtz và sau đó làm việc
cùng nhau tại Paris, nơi vào
Cl
năm 1877, họ phát hiện ra
H
AlCl3 –HCl phản ứng mà ngày nay mang
tên của họ.
Cl Cl AlCl3
Cơ chế tương tác cho
phản ứng alkyl hóa Friedel-
Chúng tôi thường không bận tâm đến bazơ loại bỏ proton từ trung gian. Ở đây nó là ion clorua vì sản
Crafts
phẩm phụ là HCl, vì vậy bạn có thể thấy rằng ngay cả một bazơ rất yếu cũng sẽ làm được. Bất cứ thứ gì,
chẳng hạn như nước, clorua hoặc các axit mạnh khác, sẽ thực hiện tốt công việc này và nói chung bạn
không cần quan tâm đến tác nhân chính xác.
Một biến thể quan trọng hơn của phản ứng này là quá trình acyl hóa Friedel-Crafts bằng axit clorua và
AlCl3. Nhôm clorua ứng xử với acyl clorua cũng giống như với alkyl clorua — nó loại bỏ clorua để lại một
cation. Trong trường hợp này, cation là một ion acylium mạch thẳng, với cacbocation được bền hóa bởi cặp
electron đơn độc trên oxy liền kề. Khi ion acylium tấn công vào vòng benzen, nó tạo ra xeton thơm: vòng
benzen đã bị acyl hóa.

Cl
O O O
O O H
AlCl3 –HCl
AlCl3 R R Cơ chế tương tác cho
R Cl Cl R
phản ứng acyl hóa Friedel-
Crafts
478 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

Chúng tôi sẽ quay lại (trên
trang 492) để giải thích lý do
tại sao lại như vậy và có thể
làm gì để giải quyết vấn đề này.
Quá trình acyl hóa tốt hơn quá trình alkyl hóa bởi vì nó không đòi hỏi bất kỳ đặc điểm cấu tạo cụ thể nào
trong acyl clorua — R có thể là hầu hết mọi thứ. Trong bước alkyl hóa, điều quan trọng là nhóm alkyl có thể
tạo thành cation, nếu không thì phản ứng không hoạt động tốt. Ngoài ra, vì những lý do mà chúng ta sắp
khám phá, quá trình acyl hóa dừng lại hoàn toàn sau một phản ứng trong khi quá trình alkyl hóa thường tạo
ra hỗn hợp các sản phẩm.

● Phản ứng Friedel-Crafts

Friedel-Crafts alkyl hóa với t-alkyl clorua và axit Lewis (thường là AlCl3) tạo ra t-alkyl benzen. Sự
acyl hóa Friedel – Crafts đáng tin cậy hơn với axit clorua và axit Lewis (thường là AlCl3) tạo ra
xeton aryl.
Sơ lược về phản ứng thế electrophin trên benzen

Điều này hoàn thành khảo sát sơ bộ của chúng tôi về các phản ứng quan trọng
nhất trong quá trình thay thế electrophin thơm. Bây giờ chúng ta sẽ chuyển sự
chú ý của chúng ta sang chính vòng benzen và xem các loại nhóm thế khác nhau
có ảnh hưởng gì đến các phản ứng này. Trong cuộc thảo luận này, chúng ta sẽ
chất trung gian quay lại từng phản ứng chính và thảo luận chi tiết hơn về chúng. Trong khi đó,
∆G ‡ H chúng tôi kết thúc phần giới thiệu này bằng một giản đồ năng lượng cho một
E
năng lượng

phản ứng thế điển hình.

Vì bước đầu tiên liên quan đến sự gián đoạn tạm thời của hệ π thơm, và do đó
là xác định tốc độ, nó phải có trạng thái chuyển tiếp năng lượng cao hơn. Chất
trung gian không bền và có năng lượng cao hơn nhiều so với chất đầu hoặc các
chất đầu
sản phẩm, gần với năng lượng của các trạng thái chuyển tiếp đối với sự hình
thành và phân hủy của nó. Hai trạng thái chuyển tiếp sẽ có cấu trúc tương tự
+E sản phẩm
như chất trung gian và chúng ta sẽ sử dụng chất trung gian làm mô hình cho
E
trạng thái chuyển tiếp đầu tiên quan trọng.

■ Lập luận này dựa trên tiên đề Hammond, cho rằng các cấu trúc gần nhau trong
tọa độ phản ứng năng lượng chuyển hóa trực tiếp vào nhau cũng có cấu trúc tương tự. Để biết thêm về
điều này, hãy xem Chương 39.

● Tóm tắt các phản ứng thế electrophin chính trên benzen

Phản ứng Cơ chế Electrophin Sản phẩm

brom hóa Br2 và axit Lewis , ví Br
dụ AlCl3, FeBr3, bột Fe
Br
Br MXn

nitrat hóa HNO3 + H2SO4 O NO2

N
O
sulfonat hóa H2SO4 hoặc H2SO4 + SO2OH
SO3 đặc (oleum) HO O
or
S S
O O O O
alkyl hóa RX + axit Lewis R
R
Friedel–Crafts thường là AlCl3

acyl hóa RCOCl + axit Lewis O

Friedel–Crafts thường là AlCl 3 O
R
R
 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN TRÊN PHENOL 479

Phản ứng thế electrophin trên phenol

Chúng tôi bắt đầu chương này bằng cách so sánh phenol với enol và bây giờ chúng ta quay trở lại phenol và
xem xét phản ứng thế electrophin một cách chi tiết. Bạn sẽ thấy rằng phản ứng dễ dàng hơn nhiều so với
phản ứng với chính benzen vì phenol giống như enol và các phản ứng giống nhau (phản ứng brom hóa,
nitrat hóa, sulfonat hóa, và phản ứng Friedel-Crafts) xảy ra dễ dàng hơn. Cũng có một câu hỏi mới: các vị trí
xung quanh vòng phenol không còn tương đương nữa - vậy phản ứng thế diễn ra ở đâu?

Phenol phản ứng nhanh với nước brom

Benzen không phản ứng với nước brom trừ có xúc tác axit Lewis. Các phenol phản ứng theo một cách rất khác:
không cần axit Lewis, phản ứng xảy ra rất nhanh và sản phẩm chứa ba nguyên tử brom ở các vị trí cụ thể. Tất cả
những gì cần làm là thêm từng giọt brom vào dung dịch chứa phenol trong etanol. Ban đầu, màu vàng của nước Tại sao chúng ta sử dụng số
cho một số mô tả, chẳng hạn
brom biến mất nhưng khi nước được thêm vào thì tạo thành kết tủa trắng gồm 2,4,6-Tribromophenol.
như 2,4- dibromophenol,
nhưng cũng sử dụng ortho và
para trong những mô tả
khác? Các con số là tốt nhất
để đặt tên cho các hợp chất
OH OH OH
nhưng chúng ta cần ortho và
Br2 Br 6 2 Br Br Br para để mô tả mối quan hệ
1 ortho ortho tương đối giữa các nhóm thế.
EtOH, H2O Phenol brominat ở cả hai vị
para
4 trí ortho. Trong phân tử này,
Br Br chúng xảy ra ở vị trí 2 và 6.
Trong các phân tử khác, nơi
Sản phẩm cho thấy rằng quá trình brom hóa đã xảy ra ở vị trí para và ở cả hai vị trí ortho. Thật là nhóm OH không ở C1, chúng
tương phản với benzen! Phenol phản ứng ba lần, không có xúc tác, ở nhiệt độ thường. Benzen phản sẽ có số khác, nhưng chúng
ứng một lần, và cần một axit Lewis để thực hiện phản ứng. Sự khác biệt tất nhiên là bản chất enol vẫn là ortho của nhóm OH.
của phenol. Cặp electron đơn độc không liên kết ở oxy góp phần tạo ra HOMO năng lượng cao hơn Sử dụng bất kỳ mô tả nào phù
nhiều so với các electron tạo liên kết năng lượng thấp trong vòng benzen. Chúng ta nên để cơ chế hợp với quan điểm bạn đang
của chúng ta chỉ ra điều này. Bắt đầu ở vị trí para: đưa ra.

OH OH OH

+ HBr

■ Cơ chế này sẽ nhắc nhở

H Br Br
Br bạn về quá trình brom hóa
para-bromophenol enol trong Chương 20.
Br (4-bromophenol)

Chú ý rằng chúng ta bắt đầu chuỗi mũi tên với các cặp electron đơn độc trên nhóm OH và đẩy chúng qua
vòng để chúng xuất hiện ở vị trí para để tấn công phân tử brom. Vòng benzen hoạt động như một chất dẫn
Một phản ứng tương tự với
điện, cho phép các electron chuyển từ nhóm OH đến phân tử brom.
clo được sử dụng để tạo ra
Bây giờ phản ứng được lặp lại, nhưng lần này ở một trong hai vị trí ortho tương đương: chất sát trùng nổi tiếng TCP
(2,4,6-trichloro-phenol).
Mùi đặc trưng của TCP là
OH OH OH mùi đặc trưng của nhiều loại
Br OH
Br H phenol khác.
HBr Br HBr Br Br
Br
OH
repeat Cl Cl

Br Br Br Br

Một lần nữa các cặp electron đơn độc trên nhóm OH được đưa qua vòng benzen để xuất hiện ở vị trí
Cl
ortho. Lần brom hóa thứ ba ở vị trí ortho còn lại — bạn có thể vẽ ra cơ chế cho điều này như thực tế — tạo
2,4,6-trichlorophenol (TCP)
ra sản phẩm cuối cùng là 2,4,6-Tribromophenol.
 480 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

Muốn cho vừa một nguyên tử brom vào phenol thì phải tác dụng ở nhiệt độ thấp (<5oC) và dùng vừa
đủ một đương lượng brom. Dung môi tốt nhất là carbon disulfide (CS2) khá nguy hiểm, dễ cháy một
chất tương tự lưu huỳnh của CO2. Trong những điều kiện này, para-bromophenol được tạo thành sản
phẩm chính với hiệu suất tốt (đó là lý do tại sao chúng tôi bắt đầu cơ chế brom hóa phenol ở vị trí para).
Sản phẩm phụ là ortho-bromophenol.

HO HO
1 × Br2
4-bromophenol
hiệu suất 85%
CS2, <5 °C
Br

Nhóm OH được cho là định hướng ortho, para các electrophin. Không có phản ứng thế nào xảy ra ở cả
hai vị trí meta. Chúng ta có thể hiểu điều này bằng cách xem xét các cơ chế mũi tên cong hoặc bằng cách
nhìn vào các obitan phân tử. Trong Chương 20 (trang 453), chúng ta đã xem xét hệ π của một enolat và xem
mật độ electron chủ yếu nằm ở các nguyên tử cuối (oxy và cacbon) như thế nào. Trong phenol, vị trí ortho
và para là những vị trí giàu điện tử (và tất nhiên, chính ôxy). Chúng tôi có thể hiển thị điều này bằng cách
sử dụng các mũi tên cong.

OH OH OH OH

Các mũi tên cong thực sự cho biết sự phân bố electron trong HOMO của phân tử. Lý do là HOMO có hệ
số lớn ở các nguyên tử thế, cũng như anion allyl có hệ số lớn ở đầu nhưng không ở giữa (Chương 7).

NMR có thể cung cấp cho chúng ta một số xác nhận về sự phân bố electron
Độ dịch chuyển 1H NMR của phenol cho chúng ta một dấu hiệu về sự phân bố electron trong hệ π. Mật độ
Độ dịch chuyển trong 1H NMR electron bao quanh hạt nhân càng nhiều thì hạt nhân càng bị che chắn và do đó độ dịch chuyển càng nhỏ
phenol và benzene (xem Chương 13). Tất cả các chuyển dịch hóa học đối với các proton vòng trong phenol đều nhỏ hơn so với
OH chuyển dịch của benzen (7,26 ppm), có nghĩa là tổng thể có mật độ electron trong vòng lớn hơn. Có rất ít sự
δ 6.70
H khác biệt giữa vị trí ortho và para: đây là những nơi có mật độ electron lớn nhất và do đó đây là những vị trí
cho sự tấn công electrophilic. Sự chuyển dịch hóa học ở các vị trí meta không khác biệt đáng kể so với các vị
trí trong benzen - đây là nơi có mật độ electron thấp nhất.
H δ 7.14
H δ 6.81 H
δ 7.26

● Electrophilic tấn công phenol

Các nhóm OH trên vòng benzen định hướng ortho, para và hoạt hóa.
Bạn sẽ nhận được sản phẩm phù hợp nếu bạn bắt đầu mũi tên của mình ở một cặp electron đơn lẻ
trên nhóm OH.

Các nhóm thế oxy hoạt hóa vòng benzen

Để brom hóa phenol, tất cả những gì chúng tôi phải làm là trộn brom và phenol — nếu chúng tôi làm
OMe
điều này với chính benzen, không có gì xảy ra. Do đó, chúng tôi nói rằng, so với benzen, nhóm OH
trong phenol kích hoạt vòng theo hướng tấn công electrophin. Nhóm OH vừa có tính hoạt hóa vừa có
tính định hướng ortho, para. Các nhóm khác có thể cho electron cũng kích hoạt và định hướng ortho,
para. Anisole (metoxybenzen) là ‘enol ete’ tương đương của phenol. Nó phản ứng nhanh hơn benzen
anisole với electrophin.
 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN TRÊN PHENOL 481

2,4-D
Phản ứng clo hóa nhiều hợp chất khác được thay thế bằng oxy, axit phenoxyacetic, dẫn đến một sản phẩm
hữu ích. Clo hóa với hai chất đương lượng của clo tạo ra axit 2,4-dichlorophenoxy axetic, là chất diệt cỏ 2,4-
D. Nhóm thế oxy một lần nữa kích hoạt vòng và định hướng clo đến vị trí ortho và para.

O O O
O O O
OH Cl2 OH Cl2 Cl OH

'2,4-D'
axit phenoxyacetic Axit 2,4-dichlorophenoxyacetic
Cl Cl

Phản ứng nitrat hóa phenol cũng diễn ra rất nhanh và có thể gặp vấn đề trong điều kiện nitrat hóa
thông thường (axit HNO3 đặc, H2SO4 đặc) vì axit nitric đặc sẽ oxy hóa phenol. Giải pháp là sử dụng
axit nitric loãng. Nồng độ của NO2+ sẽ nhỏ nhưng điều đó không thành vấn đề với một vòng benzen
phản ứng như vậy.

OH OH OH
NO2
HNO3 loãng +

ortho, 36% para, 25%

NO2
H
Sản phẩm là một hỗn hợp của ortho- và para-nitrophenol mà từ đó hợp chất ortho có thể được tách O O
ra bằng cách chưng cất lôi cuốn hơi nước. Liên kết hydro nội phân tử mạnh làm giảm khả năng cung N
O
cấp của nhóm OH cho liên kết hydro giữa các phân tử nên hợp chất ortho có nhiệt độ sôi thấp hơn.

liên kết H nội phân tử mạnh mẽ

Paracetamol từ phenol
Phần para-nitrophenol còn lại được sử dụng để sản xuất thuốc giảm đau paracetamol (còn được gọi là
acetaminophen).
OH OH O O OH

H2/Pd
O paracetamol

HOAc

NO2 NH2 HN

■ Axit salicylic là axit 2-

Ion phenoxit thậm chí còn phản ứng theo hướng tấn công electrophin hơn phenol. Nó quản lý để phản hydroxybenzoic và được
ứng với các electrophin yếu như carbon dioxide. Phản ứng này, được gọi là phản ứng Kolbe – Schmitt, được đặt theo tên của cây liễu
(chi Salix) mà từ đó nó
sử dụng trong công nghiệp để điều chế axit salicylic (axit 2-hydroxybenzoic), một tiền chất để sản xuất
được phân lập đầu tiên.
aspirin.

OH O Na OH Na OH O

NaOH CO2 CO2 H3O CO2H Ac2O CO2H

phenol (pKa 10) natri phenoxit natri salicylat axit salicylic aspirin
482 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

Nhóm thế O− là định hướng ortho, para nhưng bước thay thế electrophin bằng CO2 cho hầu hết sản
phẩm ortho. Phải có sự phối trí nào đó giữa ion natri và nguyên tử oxy của cả phenoxit và CO2 để đưa
electrophin đến vị trí ortho.

H
Na
O O O Na O OH Na
C CO2
O
O H

natri phenoxit natri salicylat

Một cặp electron nitơ đơn độc thậm chí còn hoạt hóa mạnh mẽ
hơn
Anilin (phenylamin) thậm chí còn phản ứng với các electrophin hơn phenol, phenyl ete hoặc các ion phenoxit. Bởi
vì nitơ có độ âm điện nhỏ hơn oxy, cặp electron đơn độc có năng lượng cao hơn và do đó, thậm chí có nhiều khả
năng tương tác với hệ π hơn so với cặp electron đơn độc trên oxy. Phản ứng của anilin với brom rất mạnh và nhanh
chóng tạo ra 2,4,6-tri-bromoanilin. Cơ chế này rất giống với quá trình brom hóa của phenol vì vậy chúng tôi chỉ vẽ
một phản ứng thế ortho để nhắc bạn về cách nó diễn ra.

NH2 NH2 NH2 NH2 NH2

H Br
Br Br Br Br Br
Br2
Br

HOAc
Br
Độ dịch chuyển 1H NMR
Phổ 1H NMR của anilin hỗ trợ mật độ điện tử tăng lên trong hệ π - kết quả là các proton thơm thậm chí
trong phenol và anilin
còn ít bị phản chắn hơn so với các proton của phenol.
OH NH2
δ 6.70 δ 6.51 Nitơ tốt như thế nào trong việc cho electron vào hệ π được thể hiện bằng cách so sánh tốc độ tương đối
H H đối với quá trình brom hóa của benzen, metoxybenzen (anisole) và N, N-đimetylanilin.

H H
δ 7.14 δ 7.01
H H Hợp chất R Tốc độ tương đối
δ 6.81 δ 6.61 của brom hóa
R
benzene H 1
methoxybenzene (anisole) OMe 109
N,N-dimethylaniline NMe2 1014

Làm cho các amin thơm ít phản ứng hơn

Khả năng phản ứng cao của anilin thực sự có thể là một vấn đề. Giả sử chúng ta chỉ muốn đặt một
nguyên tử brom vào vòng. Với phenol, điều này là có thể (trang 480) —nếu thêm từ từ brom vào
dung dịch phenol trong dung dịch cacbon đisunfua và nhiệt độ được giữ dưới 5 ° C, sản phẩm chính
là para-bromophenol. Không như vậy nếu anilin được sử dụng - sản phẩm chính là sản phẩm được
thế ba lần.

OH OH NH2 NH2

Br2 Br2 Br Br

CS2, <5 °C CS2, <5 °C

Br Br
 CẶP ELECTRON ĐƠN ĐỘC TRÊN NITƠ THẬM CHÍ CÒN HOẠT HÓA MẠNH HƠN NỮA 483

Sau đó, làm thế nào chúng ta có thể ngăn chặn tình trạng quá thế xảy ra? Những gì chúng ta cần là một
cách để làm cho anilin ít phản ứng hơn bằng cách ngăn cặp electron đơn độc trên nitơ tương tác quá mạnh
với hệ π của vòng. May mắn thay, nó rất đơn giản để làm điều này. Trong Chương 8 (trang 175), chúng ta đã
thấy nguyên tử nitơ trong một amit có tính bazơ ít hơn nhiều so với một amin bình thường vì nó được liên
hợp với nhóm cacbonyl. Đây là chiến lược mà chúng tôi sẽ sử dụng ở đây — đơn giản là acyl hóa amin để
tạo thành amit. Các cặp electron đơn độc trên nguyên tử nitơ của amit được liên hợp với nhóm cacbonyl
như bình thường nhưng giải tỏa của chúng vào vòng benzen yếu hơn trong amin. Nitơ amide cho mật độ
electron vào vòng ít hơn, do đó, phản ứng thế electron vòng thơm được kiểm soát nhiều hơn. Cặp electron
đơn độc vẫn còn đó, nhưng sức mạnh của nó đã bị thuần hóa. Phản ứng vẫn xảy ra ở vị trí ortho và para
(chủ yếu là para) nhưng nó chỉ xảy ra một lần.

O O O
■ Các amit được tạo thành
do quá trình acyl hóa của các
NH2 O O HN HN HN
anilin đôi khi được gọi là các
giải tỏa anilit. Nếu chúng là dẫn xuất
O
axetyl thì chúng được gọi là
axetanilit. Chúng tôi sẽ
không sử dụng những cái tên
này nhưng bạn có thể gặp
O O O
chúng ở những nơi khác.

HN HN HN NH2
Br2 HCl

HOAc, nhiệt EtOH, H2O

độ phòng hồi lưu
Br H Br Br Br
Br hiệu suất 84% hiệu suất 97%

Sau phản ứng, amit có thể bị thủy phân (ở đây, bằng axit nước) trở lại thành amin.

● Anilin phản ứng nhanh chóng với các electrophin để tạo ra các sản phẩm thế đa. Các dẫn xuất
amide của chúng phản ứng một cách có kiểm soát hơn để tạo ra các sản phẩm thế para.

Tính chọn lọc giữa các vị trí ortho và para

Phenol và anilin phản ứng ở vị trí ortho và / hoặc para vì lý do điện tử. Đây là những hiệu ứng quan trọng
nhất trong việc quyết định vị trí xảy ra phản ứng thế electrophin trên vòng benzen. Khi nói đến việc chọn
lọc giữa các vị trí ortho và para, chúng ta cũng cần phải xem xét các hiệu ứng không gian. Bạn sẽ nhận thấy
rằng chúng ta đã thấy một phản ứng chọn lọc ortho - sự hình thành axit salicylic từ phenol - và một số phản
ứng chọn lọc para như phản ứng brom hóa một amit vừa được thảo luận.
Nếu các phản ứng xảy ra đơn thuần về mặt thống kê, chúng ta nên mong đợi lượng ortho nhiều gấp đôi
cản trở không gian
sản phẩm para vì có hai vị trí ortho. Tuy nhiên, chúng ta cũng nên mong đợi nhiều trở ngại lớn hơn trong ở vị trí ortho
việc thay thế ortho vì nhóm thế mới phải ở gần bên cạnh nhóm thế đã có ở đó. Với các nhóm thế lớn, chẳng
hạn như amide, cản trở của không gian sẽ là đáng kể và không có gì ngạc nhiên khi chúng tôi nhận được HN O O NH
nhiều sản phẩm para hơn. quay C–N
nhanh
Có một hiệu ứng khác làm giảm lượng thế ortho, và đó là hiệu ứng hút điện tử cảm ứng của nhóm thế
âm điện. Như bạn đã thấy, oxy và nitơ, mặc dù chúng có độ âm điện nhưng sẽ kích hoạt vòng theo
hướng tấn công bằng cách cho mật độ electron π từ các cặp đơn lẻ của chúng. Đồng thời, liên kết C – O
không có cản trở
hoặc C – N σ bị phân cực trở lại nguyên tử O hoặc N — nói cách khác, chúng cho mật độ điện tử cho hệ không gian ở vị trí
π nhưng hút mật độ điện tử ra khỏi khung σ. Đây là electron cảm ứng hút — nó ảnh hưởng nhiều nhất para
đến các nguyên tử gần nguyên tử O hoặc N nhất, và có tác dụng làm giảm khả năng tấn công sẽ xảy ra ở
các vị trí ortho. Hiệu ứng cảm ứng đã
được giới thiệu trên tr.
135.
 484 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

Các ankyl benzen cũng phản ứng ở vị trí ortho và para

Đây là hiện tượng xảy ra khi toluen (metylbenzen) gặp brom:

Me Me Me Me
Br
Br2
+ +
thêm xúc tác axit
Lewis Br
Br
Me khoảng 60% ortho khoảng 35% para khoảng 5% meta
H H
δ 7.06 δ 7.26 Toluene phản ứng nhanh hơn 4000 lần so với benzen (điều này nghe có vẻ giống rất nhiều, nhưng
tốc độ phản ứng của N, N-dimethylaniline lớn hơn 1014 lần), và electrophile tấn công chủ yếu vào các
H
δ 7.14 vị trí ortho và para. Hai quan sát này cùng nhau gợi ý rằng các nhóm metyl có thể đang làm tăng mật
H δ 7.04
độ điện tử trong hệ π của vòng benzen, đặc biệt là ở các vị trí ortho và para, giống như một phiên bản
OH NH2 yếu hơn của nhóm OR. Độ dịch chuyển hóa học 1H NMR đối với toluen (xem phần lề) cho thấy rằng
H H mật độ điện tử trong vị trí para nhiều hơn một chút so với vị trí meta. Tất cả các dịch chuyển đều nhỏ
δ 6.70 δ 6.51
hơn so với benzen (nhưng không nhiều) và sự che chắn ít hơn nhiều so với các phenol hoặc anilin.
H H Nhóm metyl cho electron yếu bằng cách liên hợp. Trong phenol, một cặp electron đơn độc trên oxy được
δ 7.14 δ 7.01 liên hợp với hệ π. Trong toluen không có một cặp electron đơn độc nhưng một trong các liên kết C – H σ
H H
δ 6.81 δ 6.61
vẫn có thể tương tác với hệ π theo cách tương tự. Tương tác này được gọi là liên hợp σ. Cũng giống như sự
liên hợp của cặp electron đơn độc trên oxy làm tăng mật độ điện tử tại các vị trí ortho và para, sự liên hợp σ
sự xen phủ của một liên kết C
– H σ với hệ π của vòng cũng vậy, nhưng ít hơn nhiều.
Sự liên hợp σ cũng có nghĩa là các electron π của toluen — HOMO của nó — trở nên có năng lượng cao
C hơn một chút so với năng lượng của benzen. Tốt nhất nên coi các ankyl benzen là các benzen phản ứng hơn
H
H và vẽ cơ chế sử dụng các electron π của chúng làm nucleophile, như sau:

thuận lợi cho trạng thái trung

gian cho phản ứng thế ortho
cation được bền
Me Me Me hóa bởi nhóm thế Me
(+) H E H alkyl
E
E E
(+) (+) tấn công tại
vị trí ortho

■ Bạn đã quen với ý tưởng rằng Sự tấn công electrophin xảy ra trên các ankyl benzen để điện tích dương kết thúc trên cacbon mang nhóm
cation được thế nhiều thì bền ankyl. Carbon này là bậc ba, làm cho cation ở đó bền hơn. Điều kiện này hoàn toàn đúng nếu toluen bị tấn
hơn (Chương 15, trang 335) và công ở vị trí ortho, như được trình bày ở trên, nhưng cũng ở vị trí para, bởi vì trong cả hai trường hợp, điện
rằng anken được thế nhiều hơn tích dương được giải tỏa trên ba nguyên tử cacbon giống nhau.
thì bền hơn (Chương 17, trang
394). Hiệu ứng mà chúng ta
đang thảo luận ở đây là như
nhau. cation được bền
Me Me Me hóa bởi Me Me
tận công tại nhóm thế alkyl
trạng thái trung gian thuận
lợi cho phản ứng thế para vị trí para
Me
(+)
E H E H E H E E
(+) (+)
Mặt khác, nếu electrophin tấn công vào vị trí meta, thì điện tích cuối cùng sẽ được giải tỏa trên ba nguyên
H E tử cacbon, không có nguyên tử nào trong số đó là bậc ba, do đó, không thể bền hóa bởi nhóm alkyl. Tình
hình không tệ hơn so với benzen, nhưng do toluen phản ứng nhanh hơn benzen khoảng 103 lần ở các vị trí
ortho và para, các phản ứng này sẽ thắng. Tuy nhiên, không giống như phenol, toluen tạo ra một lượng nhỏ
các sản phẩm thay thế meta.
 ALKYL BENZENES CŨNG PHẢN ỨNG TẠI CÁC VỊ TRÍ ORTHO VÀ PARA 485

Me Me Me Me chất trung gian không thuận lợi

tấn công tại cho phản ứng thế meta
vị trí meta không Me
giải tỏa trên
cacbon này
E E E (+) (+)
E
H H H E
(+) H

Proton hóa toluen với một siêu axit

Trên tr. 475, chúng tôi đã mô tả cách quan sát chất trung gian cation trong phản ứng thế electrophin của
benzen bằng cách proton hóa trong ống NMR sử dụng siêu axit. Trong benzen, cation nào tạo thành là đối
xứng. Thực hiện cùng một thí nghiệm với toluen dẫn đến proton hóa ở vị trí para.
Me Me
FSO2OH, δC 201.9
SbF5 δC 139.5

SO2 (l), δC 181.2

–120 °C δC 49.5
H H

Cacbon ortho (với nhóm Me) có độ dịch chuyển (δ 139,5) chỉ lớn hơn 10 ppm so với của benzen (δ 129,7)
nhưng các cacbon ipso và meta cacbon có độ dịch chuyển rất lớn mà chúng ta liên kết với các cation. Điện
tích chủ yếu được giải tỏa cho các cacbon này nhưng điện tích lớn nhất là ở cacbon ipso.

Phản ứng sunfonat hóa của toluen

Sulfonat trực tiếp toluen với axit sunfuric đặc tạo ra hỗn hợp axit ortho và para sulfonic mà từ đó Axit Toluenesulfonic
khoảng 40% axit toluen para sulfonic có thể được phân lập dưới dạng muối natri. Sản phẩm axit para-
toluenesulfonic quan trọng như
một axit rắn tiện lợi, hữu ích khi
cần một axit mạnh để xúc tác
Me Me Me Me
phản ứng. Dễ xử lý hơn nhiều so
conc. H2SO4 SO2OH NaCl với axit sulfuric có dầu và ăn
+ mòn hoặc axit photphoric dạng
siro, nó rất hữu ích cho việc
hình thành axetal (Chương 11)
SO2OH SO3 Na và phản ứng tách theo cơ chế E1
khoảng 40% sản phẩm trên ancol (Chương 17). Nó còn
para được phân lập được gọi là axit tosic, TsOH,
dưới dạng muối natri hoặc PTSA, và dẫn xuất sulfonyl
clorua của nó là tosyl clorua,
Chúng ta sẽ sử dụng SO3 làm electrophin trong trường hợp này và vẽ chất trung gian với điện tích
TsCl (Chương 15).
tại cacbon ipso để thể hiện sự bền hóa từ nhóm metyl.

Me SO2OH
Me Me Me Me
axit p-toluenesulfonic
= axit tosic = TsOH = PTSA
+ H

O O
S
S H SO2O SO2OH
O O O O

Bạn đã gặp nhóm para-toluenesulfonate (tosylate, OTs) là nhóm tách loại quan trọng nếu bạn muốn thực
hiện phản ứng SN2 trên ancol (Chương 15, trang 349) và axit clorua (tosyl clorua, TsCl) cần thiết để tạo
tosylat có thể được tạo ra từ axit theo cách thông thường (trang 215) với PCl5. Nó cũng có thể được sản
xuất trực tiếp từ toluen bằng cách sulfonat hóa với axit chlorosulfonic ClSO2OH. Phản ứng này tạo ra
ortho sulfonyl clorua, được phân lập bằng cách chưng cất.
486 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

Me Me O O Me

ClSO2OH S
Cl +

khoảng 40% ortho được khoảng 15% para được

phân lập bằng cách O S Cl phân lập bằng cách kết
chưng cất tinh
O

No other acid is needed because chlorosulfonic acid is a very strong acid indeed and proto-
nates itself to give the electrophile. This explains why OH is the leaving group rather than Cl
and why chlorosulfonation rather than sulfonation is the result.

O O O O O O O O
2x + S
S S S
HO Cl O Cl H2O Cl Cl

Không cần axit nào khác vì axit chlorosulfonic thực sự là một axit rất mạnh và tự proton hóa để tạo ra
electrophin. Điều này giải thích tại sao OH là nhóm tách loại chứ không phải Cl và tại sao kết quả là sự
clo hóa chứ không phải là sự sulfonat hóa.
■ Ưu tiên cho sản phẩm
para trong phản ứng sulfonat Me Me O O Me O O
hóa và sản phẩm ortho trong O O
S S S
phản ứng clo hóa là gợi ý đầu Cl Cl
tiên rằng phản ứng sulfonat Cl H
hóa có thể đảo ngược. Điểm
này được thảo luận và khai
thác trong Chương 24 (tr. Thật may mắn là clorua axit ortho là sản phẩm chính trong quá trình clo hóa lưu huỳnh vì nó cần
566). thiết trong quá trình tổng hợp saccharin, chất đầu tiên trong số các chất ngọt không gây béo. Sự hình
thành sulfonamit giống như một amit thông thường, nhưng quá trình oxy hóa nhóm metyl bằng thuốc
■ Như bạn sẽ thấy trong tím có lẽ là một điều mới mẻ đối với bạn. Đó là một phản ứng khá mạnh, nhưng một phản ứng rất hữu
phần tiếp theo, các phản ứng ích biến các dẫn xuất toluen thành các dẫn xuất axit benzoic.
thế của các dẫn xuất axit
benzoic cho thấy tính chọn
lọc khác với các phản ứng O
O O O O O O
thế của chính toluen. O
S (NH4)2CO3 S KMnO4 S HCl S
Cl NH2 NH2 NH

Me Me CO2H saccharin O
hiệu suất 89% không bị cô lập hiệu suất 58%

● Các ankylbenzen phản ứng với electrophin nhanh hơn benzen và tạo ra hỗn hợp các sản
phẩm thế ortho và para.

Các nhóm thế hút điện tử tạo ra các sản phẩm meta
Cho đến nay, tất cả các vòng benzen được thế mà chúng tôi đã xem xét đều mang các nhóm thế có khả
năng cung cấp mật độ điện tử cho vòng: mặc dù là nguyên tử âm điện, oxy và nitơ có các cặp electron
đơn độc liên hợp với hệ π của vòng; một hiệu ứng tương tự nhưng yếu hơn là kết quả của sự liên hợp σ
từ một nhóm metyl. Hai hệ quả nảy sinh từ các nhóm thế này: vòng trở nên phản ứng mạnh hơn
benzen, và phản ứng thế diễn ra ở các vị trí ortho và para.
Vậy điều gì xảy ra với các nhóm kéo mật độ electron ra khỏi vòng? Một nhóm như vậy là nhóm thế
trimetylamoni: nitơ có độ âm điện nhưng không giống như trong anilin, độ âm điện này không được bù
đắp bằng cách cho của một cặp electron đơn lẻ - nitơ là tứ diện và không còn một cặp nào nữa để cho.
Nitrat hóa ion phenyltrimetyl amoni chủ yếu tạo ra
 CÁC NHÓM THẾ HÚT ĐIỆN TỬ TẠO RA CÁC SẢN PHẨM META 487

sản phẩm meta. Và nó cũng diễn ra chậm - phản ứng nitrat hóa này diễn ra chậm hơn khoảng 107 lần
so với phản ứng nitrat hóa benzen.

Me3N Me3N NO2 Me3N

HNO3 đậm đặc +
H2SO4 đậm đặc
NO2
90% sản phẩm meta 10% sản phẩm para

Điều tương tự cũng xảy ra với nhóm CF3. Ba nguyên tử flo rất âm điện phân cực liên kết C-F đến mức
liên kết Ar-C cũng phân cực. Quá trình nitro hóa trifluoro-metylbenzen tạo ra hợp chất meta nitro gần như
định lượng.

F3C F3C NO2

HNO3 đậm đặc

H2SO4 đậm đặc

hiệu suất 96%

Vẽ ra cơ chế của phản ứng này và bạn thấy lý do chuyển sang chọn lọc meta.

O
H
F3 C N tấn công F3C NO2 F3C NO2
tại vị trí meta
O

Cation trung gian lại được giải tỏa trên ba nguyên tử cacbon, nhưng quan trọng là không có
nguyên tử cacbon nào trong số các nguyên tử này là nguyên tử bên cạnh nhóm CF 3 . điện tích có thể tránh bị
giải tỏa trên carbon này
H H H (+) H
F3C NO2 F3 C NO2 F3 C NO2 F3C NO2

(+) (+)
chất trung gian thuận
Mặt khác, nếu electrophile tấn công vào vị trí ortho hoặc para (phản ứng giả định para với CF3 được hiển lợi cho phản ứng thế
meta
thị bên dưới) thì carbon bên cạnh CF3 sẽ phải mang điện tích dương, sẽ bị mất tính bền do sự hút điện tử, làm
cho nó trở thành chất trung gian năng lượng cao.

chất trung gian không thuận lợi

cation bị mất tính bền bởi cho phản ứng thế para
nhóm thế trifluoromethyl
F3C (+)
F3 C tấn công tại F3C F3C (+)
F3C
vị trí para
E
E E E
E (+) H
H H H

Hãy nghĩ về nó theo cách này: vòng thiếu điện tử thực sự không muốn phản ứng với một
electrophin (do đó tốc độ chậm hơn) nhưng nếu nó phải (vì electrophin rất dễ phản ứng) thì việc giữ
điện tích dương sẽ ít tệ nhất. cách xa các nhóm hút điện tử — và điều đó có nghĩa là sự thay thế meta.

Một số nhóm thế hút electron bằng cách liên hợp

Nitrat hóa thơm rất quan trọng vì nó là một cách thuận tiện để thêm nhóm thế nitơ vào vòng và vì
nó ngừng sạch sau khi một nhóm nitro đã được thêm vào. Có thể nitrat hóa kép benzen nhưng
phải sử dụng các điều kiện mạnh hơn - axit nitric bốc khói thay vì axit nitric đậm đặc bình thường
- và hỗn hợp phải được hồi lưu ở khoảng 100 ° C.
488 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

NO2 HNO3 HNO3 bốc khói NO2

đậm đặc H2SO4 đậm đặc

H2SO4 đậm đặc 100 °C, 30 phút

hiệu suất 75% meta-dinitrobenzene

Nhóm nitro thứ hai được đưa vào meta so với nhóm đầu tiên: rõ ràng là nhóm nitro phản hoạt
hóa và định hướng meta.
Nhóm nitro liên hợp với hệ π của vòng benzen và hút điện tử mạnh - và nó hút các điện tử cụ thể ra khỏi
vị trí ortho và para. Chúng ta có thể sử dụng các mũi tên cong để hiển thị điều này:

O (–)
(+) O O O O
N
O (–) N N N N
O O O O
(+) (+)

Nhóm nitro hút mật độ điện tử khỏi hệ π của vòng ở đó bằng cách làm cho vòng ít phản ứng hơn đối
với một electrophin. Vì mật độ electron nhiều hơn bị loại bỏ khỏi các vị trí ortho và para, nên vị trí ít
electron nhất là vị trí meta. Do đó, nhóm nitro là định hướng meta. Trong quá trình nitro hóa benzen,
khó nitrat hóa lần thứ hai hơn nhiều và nếu chúng tôi nhấn mạnh, nhóm nitro thứ hai đi vào meta
nhóm đầu tiên.
Các phản ứng khác cũng diễn ra tương tự: phản ứng brom hóa nitrobenzen tạo ra meta-
bromonitro-benzen có hiệu suất tốt. Sự kết hợp của brom và bột sắt cung cấp chất xúc tác axit Lewis
cần thiết (FeBr3) trong khi nhiệt độ cao cần thiết cho phản ứng không thuận lợi này có thể dễ dàng
đạt được vì nhiệt độ sôi của nitrobenzene trên 200 ° C.

NO2 Br2 Br NO2 hiệu suất 74%

Fe bột meta-bromonitrobenzene
135–145 °C

Khi vẽ cơ chế, tốt nhất là vẽ chất trung gian và nhấn mạnh rằng điện tích dương không được giải tỏa cho
nguyên tử cacbon mang nhóm nitro.

H (+) Br H
Br NO2 Br3Fe Br NO2 Br NO2 Br NO2

(+) (+)

giải tỏa của cation

trung gian
Nitro chỉ là một trong số các nhóm phản hoạt hóa theo hướng electrophin và định hướng meta vì sự
hút điện tử bằng cách liên hợp. Những chất khác bao gồm các nhóm cacbonyl (andehit, xeton, este,
v.v.), nitril và sulfonat. Độ dịch chuyển 1H NMR các vòng mang các nhóm thế này có nghĩa là chúng
chủ yếu loại bỏ các điện tử khỏi các vị trí ortho và para.

Độ dịch chuyển hóa học methyl methyl

1H NMR
nitrobenzene benzaldehyde benzoate benzenesulfonate benzonitrile
O N
O O O H O OMe O OMe
N C C S C

δ 7.26 δ 8.21 δ 7.82 δ 7.97 δ 7.86 δ 7.62

δ 7.52 δ 7.48 δ 7.37 δ 7.52 δ 7.44

δ 7.64 δ 7.55 δ 7.47 δ 7.59 δ 7.54
 HALOGENS CHO THẤY BẰNG CHỨNG VỀ CẢ HÚT VÀ CHO ELECTRON 489

Điểm cần lưu ý:

• Mỗi hợp chất đều chứa đơn vị Ph – X = Y, trong đó Y là nguyên tố âm điện, thường là oxi.
• Trong mỗi hợp chất, tất cả các proton đều có độ dịch chuyển hóa học lớn hơn benzen vì mật
độ electron ở cacbon nhỏ hơn.
• Các proton ở vị trí meta có độ dịch chuyển nhỏ nhất và do đó mật độ electron lớn nhất.

Nitro là nhóm hút điện tử nhiều nhất và một số hợp chất khác có phản ứng gần như (tất nhiên ở vị trí
meta) như chính benzen. Ví dụ, có thể dễ dàng nitrat metyl benzoat và m-nitro este sau đó có thể bị thủy
phân thành axit meta-nitrobenzoic rất dễ dàng.

1. NaOH,
CO2Me O2N CO2Me H2O, hôi lưu O2N CO2H
HNO3
H2SO4 2. HCl
1 giờ tại 10 °C đậm đặc
hiệu suất 84% methyl hiệu suất 96%
meta-nitrobenzoate axit meta-nitrobenzoic

● Các nhóm hút electron làm cho các vòng thơm miễn cưỡng tham gia phản ứng thế
electrophin, nhưng khi chúng phản ứng, chúng sẽ phản ứng ở vị trí meta.

Một nhóm thế vẫn còn và chúng hơi kỳ lạ. Chúng là định hướng ortho, para nhưng chúng cũng phản
hoạt hóa. Chúng là các halogen.

Halogens cho thấy bằng chứng về cả hút và cho electron

Cho đến nay, chúng tôi đã chỉ đạo rõ ràng về các phản ứng của các dẫn xuất halogen phản hoạt hóa của
benzen. Trước khi chúng tôi giải thích các phản ứng của chúng, hãy xem bảng, bảng này cho thấy tỷ lệ
nitrat hóa của fluoro, chloro, bromo và iodobenzene so với bản thân benzen, đồng thời cho biết các sản
phẩm được tạo thành trong từng trường hợp.

Sản phẩm Tốc độ tương đối

sản phẩm ortho sản phẩm meta sản phẩm para hình thành (%) pư nitrat hóa so với
X X X X benzen
Hợp chất ortho meta para
HNO3 đậm đặc NO2
H2SO4 đậm đặc PhF 13 0.6 86 0.18
+ +
25 °C PhCl 35 0.9 64 0.064
NO2
PhBr 43 0.9 56 0.060
NO2 PhI 45 1.3 54 0.12

Chúng ta sẽ quay lại bảng này một vài lần trong trang tiếp theo, nhưng điều đầu tiên cần lưu ý là tất cả
các halobenzen đều phản ứng chậm hơn so với bản thân benzen. Rõ ràng, điện tử bị hút bởi halogen âm
điện làm phản hoạt hóa vòng theo hướng tấn công. Nhưng điều thứ hai cần lưu ý với bạn là, không giống
như các nhóm phản hoạt hóa vòng mà chúng ta vừa thảo luận, các halogen là định hướng ortho, para — rất
ít sản phẩm meta-nitrat được hình thành.
Cách duy nhất điều này có ý nghĩa là nếu có hai hiệu ứng trái ngược nhau: cho electron bằng cách
liên hợp và hút electron bằng cảm ứng. Halogen có ba cặp electron đơn độc, một trong số chúng có
thể liên hợp với vòng giống như trong phenol hoặc anilin. Tuy nhiên, sự liên hợp kém hơn nhiều so
với phenol hoặc anilin, vì một trong hai lý do. Khi Cl, Br hoặc I là nhóm thế, vấn đề là kích thước: các
obitan 2p từ nguyên tử cacbon xen phủ kém hơn với obitan p lớn hơn từ halogen (3p đối với clo, 4p
đối với brom và 5p đối với iot). Sự không phù hợp về kích thước này được minh họa rõ ràng bằng
cách so sánh khả năng phản ứng của anilin và clorobenzen:
490 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG ELECTROPHIN VÒNG THƠM

clo và nitơ có độ âm điện xấp xỉ bằng nhau, nhưng anilin phản ứng mạnh hơn nhiều so với clobenzen
vì sự xen phủ tốt hơn giữa các obitan 2p của cacbon và nitơ. Các obitan 2p của flo có kích thước phù
hợp để xen phủ tốt với các obitan 2p của cacbon, nhưng bây giờ có một vấn đề khác: các obitan của
flo có năng lượng thấp hơn nhiều so với obitan của cacbon vì flo rất âm điện.
Vì vậy, cả 4 halogen đều kém cho electron vào vòng hơn một nhóm OH hoặc NH2, nhưng các
halobenzen không những kém phản ứng hơn phenol hoặc anilin mà chúng còn kém phản ứng hơn
chính benzen. Bây giờ, khi chúng ta xem xét anilin và phenol, chúng ta không lo lắng về bất kỳ sự hút
electron nào do cảm ứng, mặc dù tất nhiên cả oxy và nitơ đều khá âm điện. Sự cho electron từ các cặp
electron đơn lẻ N và O của chúng rõ ràng là quan trọng hơn nhiều. Nhưng với sự liên hợp trong các
halobenzen vốn đã yếu, sự hút điện tử cảm ứng trở thành yếu tố chính trong việc xác định khả năng
phản ứng.
Với tất cả những điều này, bạn sẽ mong đợi fluorobenzene phản ứng như thế nào? Hầu hết mật độ
F F electron được loại bỏ trước tiên khỏi vị trí ortho bằng cảm ứng, sau đó từ vị trí meta, và sau đó từ vị trí para.
Br2 Bất kỳ sự liên hợp nào của các cặp electron đơn độc trên flo với hệ π sẽ làm tăng mật độ electron ở các vị trí
FeBr3
ortho và para. Cả hai hiệu ứng đều có lợi cho vị trí para và đây là nơi mà phản ứng thế xảy ra nhiều nhất.
–20 °C Nhưng vòng ít phản ứng hơn benzen? Điều này thật khó nói và câu trả lời trung thực là đôi khi
fluorobenzene phản ứng mạnh hơn ở vị trí para so với benzen (ví dụ, trong trao đổi proton và trong quá
95% Br trình acetyl hóa — xem sau) và đôi khi nó ít phản ứng hơn benzen (ví dụ, trong quá trình nitrat hóa , như
bảng trên). Trong mọi trường hợp, fluorobenzene phản ứng mạnh hơn đáng kể so với các halobenzene
khác. Chúng tôi đánh giá cao rằng đây là một kết luận khá bất ngờ, nhưng các bằng chứng đều ủng hộ điều
đó. Ví dụ, fluorobenzene phản ứng với brom và chất xúc tác sắt (nó cần chất xúc tác: nó không phản ứng
như phenol) chỉ ở –20 ° C để cho dẫn xuất para-bromo.
Bây giờ chúng ta hãy nhìn lại chi tiết hơn ở bảng trên. Bây giờ chúng tôi cũng có thể giải thích hai đặc
điểm khác của kết quả:

• Phần trăm của sản phẩm ortho tăng từ fluorobenzene đến iodobenzene. Chúng tôi có thể đã mong
Chúng tôi đã đề cập đến hiệu
đợi hàm lượng giảm khi kích thước của halogenua tăng lên do cản trở không gian tăng lên ở vị trí
ứng cảm ứng như một yếu tố
ortho nhưng điều này rõ ràng không phải vậy. Thay vào đó, hiệu ứng cảm ứng lớn hơn của các
kiểm soát phản ứng ortho và para
trên tr. 483. nguyên tử có độ âm điện lớn hơn (F, Cl) làm giảm mật độ điện tử hầu hết khỏi các vị trí ortho,
làm giảm khả năng phản ứng của chúng.
• • Tốc độ của các phản ứng chia thành hai cặp và theo trình tự hình chữ U: nitrat fluorobenzene nhanh
nhất, tiếp theo là iodobenzene; chloro-, và bromobenzene nitrate với tỷ lệ khoảng một phần hai của hai
chất trên. Clo và brom bị vì cả hai đều có độ âm điện khá lớn và không có sự xen phủ cặp electron đơn
độc tốt: trong fluorine, sự xen phủ là tốt; trong iot, độ âm điện nhỏ hơn nhiều.

Về mặt thực tế, thông thường có thể thu được sản phẩm para từ phản ứng thế electrophin của
halobenzen. Cả nitrat hóa và sulfonat hóa bromobenzene đều cung cấp đủ vật liệu để làm cho quá trình tổng
hợp có giá trị. Mặc dù hỗn hợp của các sản phẩm luôn không tốt trong quá trình tổng hợp, nhưng phản ứng
thế vòng thơm bằng electrophin thường đơn giản được thực hiện trên quy mô đủ lớn để tách sản phẩm
chính, lý tưởng nhất là bằng cách kết tinh, một phương pháp khả thi. Có thể đạt được 68% hiệu suất natri p-
bromobenzenesulfonat bằng cách kết tinh lại muối natri từ nước và 70% hiệu suất p-bromonitrobenzen
bằng cách tách khỏi đồng phân ortho bằng cách kết tinh lại từ EtOH.

Br Br Br
1. SO3 + H2SO4 HNO3 đậm đặc
Na

SO2O
2. NaCl H2SO4 đậm đặc NO2
hiệu suất 68% hiệu suất 70%
 HAI HOẶC NHIỀU NHÓM THẾ CÓ THỂ CỘNG HỢP HOẶC CẠNH TRANH NHAU 491

● Tóm tắt các hiệu ứng hoạt hóa và định hướng

Bây giờ chúng ta có thể tóm tắt giai đoạn mà chúng ta đã đạt được về mặt hoạt hóa và định hướng.

Hiệu ứng electron Ví dụ Họat hóa Định hướng

cho bằng cách liên hợp –NR2, –OR rất hoạt hóa chỉ ortho, para
cho bằng hiệu ứng cảm ứng alkyl hoạt hóa phần lớn ortho, para chỉ một ít meta
cho bằng cách liên hợp và F, Cl, Br, I phản hoạt hóa ortho và (phần lớn) para
hút bằng hiệu ứng cảm ứng
hút bằng hiệu ứng cảm ứng –CF3, –NR2+ phản hoạt hóa chỉ meta
hút bằng cách liên hợp –NO2, –CN, rất phản hoạt hóa chỉ meta
–COR, –SO3R

Hai hoặc nhiều nhóm thế có thể cộng hợp hoặc cạnh tranh nhau
Hiệu ứng định hướng của hai hoặc nhiều nhóm thế có thể tác dụng cộng hợp với nhau hoặc chống
lại nhau. Bromoxynil và ioxynil là thuốc diệt cỏ tiếp xúc đặc biệt được sử dụng trong ngũ cốc mùa
xuân để chống cỏ dại kháng các loại cỏ dại khác, và cả hai đều được tổng hợp từ p-hydroxybenz-
aldehyde bằng cách halogen hóa kép. Anđehit định hướng meta và nhóm OH định hướng ortho:
cả hai tác dụng cùng nhau thúc đẩy quá trình brom hóa hoặc iot hóa ở hai vị trí giống nhau.

OH OH OH OH
■ Phản ứng với NH2OH là
X X X X X X sự tạo thành chất oxime từ
X2 NH2OH hot P2O5
anđehit và hydroxylamin và
–H2O đã được đề cập trong Chương
11. Phản ứng với P2O5 là một
C phản ứng tách nước —
O H O H HON H bromoxynil (X=Br)
ioxynil (X=I) N photpho được sử dụng để tạo
nitril bằng cách loại bỏ nước
khỏi oxime.
Trong các trường hợp khác, những nhóm thế cạnh tranh bằng cách định hướng đến các vị trí khác nhau.
Chất chống oxy hóa BHT (trang 58) được tạo ra từ 4-methylphenol (được gọi là p-cresol) bởi phản ứng alkyl
hóa Friedel – Crafts. Thông thường, cả nhóm metyl và OH đều là định hướng ortho, para. Các vị trí para rõ
ràng đều bị khóa, nhưng vị trí ortho của mỗi nhóm là khác nhau. Vì nhóm –OH định hướng mạnh hơn
nhiều so với nhóm metyl nên nó ‘thắng’ và hướng trực tiếp electrophin (một cation t-butyl) vào chính vị trí
ortho đối với nó.

OH OH OH OH
H OSO3H

lặp lại
H
HSO4
Me Me Me
Me BHT
butylated hydroxytoluene

Trong trường hợp này, cation t-butyl được tạo ra từ anken và axit protic; cơ chất thay thế sẽ là t-butanol
với axit protic hoặc t-butyl clorua với AlCl3.
Ngay cả một nhóm hoạt hóa ‘watered-down’ như amide –NHCOMe, cung cấp thêm một cặp điện
tử, sẽ ‘chiến thắng’ nhóm phản hoạt hóa hoặc nhóm alkyl hoạt hóa. Quá trình brom hóa của amit
này định trực tiếp vào ortho với nhóm –NHCOMe nhưng meta với nhóm metyl.
492 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

Me Me Br
O Br2 O

N N
H H

Khi xem xét bất kỳ hợp chất nào mà vấn đề cạnh tranh là một vấn đề hợp lý, đầu tiên là xem xét các hiệu
ứng điện tử và sau đó là các hiệu ứng không gian. Nói chung, đối với các hiệu ứng điện tử, bất kỳ hiệu ứng
hoạt hóa nào cũng quan trọng hơn hiệu ứng phản hoạt hóa. Ví dụ, anđehit dưới đây có ba nhóm — hai
nhóm metoxy định hướng ortho và para và một anđehit định hướng meta.

H O H O

nhóm methoxy 2
1
6 nhóm methoxy màu xanh lá NO2
màu xanh lá cây cây định hướng ở đây
định hướng ở đây cacbonyl phản hoạt hóa vòng
MeO 3 5 và định hướng tới đây MeO
4
OMe nhóm metoxy đỏ định hướng ở OMe
■ Nếu bạn đang ở trong 3,4-dimethoxybenzaldehyde đây sản phẩm nitrat hóa
một quán bar và một người chính
nào đó gây gổ với bạn, thì Mặc dù thực tế là nhóm aldehyde hút mật độ electron từ vị trí 2 và 6, C6 vẫn là vị trí cho quá trình
chẳng ích gì khi một người
nitrat hóa. Các nhóm metoxy hoạt hóa chiếm ưu thế về mặt điện tử và sự lựa chọn thực sự là giữa C2,
đàn ông nhỏ bé hiếu chiến
C5 và C6. Bây giờ hãy xem xét các yếu tố không gian: phản ứng ở C2 hoặc C5 sẽ dẫn đến ba nhóm thế
trong góc không muốn đánh
nhau. Các nhóm –NR2 và – liền kề. Phản ứng thế xảy ra ở vị trí số 6.
OR hoạt hóa không bị ảnh
hưởng nhiều bởi các nhóm –
Br hoặc cacbonyl không ảnh Một số vấn đề và một số cơ hội
hưởng đến nhóm ở một góc
khác của phân tử. Bạn đã thấy nhiều phản ứng thế electrophin vòng thơm trong chương này đáng tin cậy và được sử dụng
rộng rãi — ví dụ như phản ứng brom hóa và nitrat hóa. Nhưng một số khác đặt ra vấn đề:

• Friedel-Crafts alkyl hóa chỉ hoạt động khi cation trung gian bền, vậy làm thế nào để thêm một
chuỗi n-alkyl vào một vòng thơm?
• Không có cách nào tốt để đưa một electrophin oxy vào một vòng thơm, vậy làm cách nào để tạo liên
kết Ar-O?
• Các nhóm cho electron luôn định hướng ortho, para, vậy làm thế nào để chúng ta đặt nhóm
vào vị trí meta , ví dụ, một nhóm amin?

Chúng ta sẽ xem xét một số câu trả lời cho những câu hỏi này trong phần cuối cùng của chương này.

Xem xét kỹ hơn về hóa học Friedel – Crafts

Các phản ứng như nitrat hóa và sulfonat hóa thêm một nhóm thế rất phản hoạt hóa. Chúng thường dừng
lại sạch sẽ sau một lần thay thế trừ khi có một nhóm thế hoạt hóa mạnh. Thậm chí sau đó có thể dừng lại
sau một lần thế. Các nhóm thế hútđiện tử yếu như các halogen có thể được thêm vào một lần, nhưng sự thế
nhiều lần thường xảy ra khi chất khởi đầu mang các nhóm thế hoạt hóa mạnh như OH và NH2.

Hai lý do để tránh phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts

Khi các nhóm thế cho điện tử được thêm vào, sự thế nhiều lần luôn là một mối đe dọa. Phản ứng chính mà
sự thế nhiều lần là một vấn đề thực sự là phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts. Dưới đây là một ví dụ: điều chế
diphenylmetan từ benzen và benzyl clorua là một phản ứng hữu ích nhưng sản phẩm có hai vòng benzen,
mỗi vòng phản ứng mạnh hơn chính benzen. Hiệu suất 50% là điều tốt nhất chúng tôi có thể làm và điều đó
đòi hỏi lượng benzen dư lớn để đảm bảo rằng nó cạnh tranh thành công với cơ chất phản ứng, với sản phẩm
giàu điện tử.
 XEM XÉT KỸ HƠN VỀ HÓA HỌC FRIEDEL – CRAFTS 493

benzene tấn công

Cl3Al cation sản phẩm có hai vòng benzen hoạt hóa
Cl Cl - không thể tránh khỏi nhiều lần thế
H
AlCl3 CH2

benzene
PhCH2
không thể tránh khỏi hiệu suất 50%
phản ứng thêm nữa

Thế nhiều lần chỉ là một trong những cạm bẫy tiềm ẩn của phản ứng alkyl hóa Friedel-Crafts. Điều quan
trọng khác cũng cần lưu ý: Các alkyl hóa của Friedel-Crafts chỉ hoạt động tốt với các cationbền. Đây là
những gì xảy ra khi chúng tôi thử phản ứng Friedel-Crafts với n-propyl clorua.

Cl
+ + +
AlCl3 và một sản phẩm
sản phẩm phụ sản phẩm chính thế đa khác

Nhớ lại ở Chương 15 rằng các halogen bậc một không dễ dàng hình thành cation, vì vậy phản ứng
Friedel-Crafts với n-propyl clorua phải thông qua cơ chế SN2.

AlCl3
Cl3Al
Cl Cl
H

Vậy sản phẩm chính của phản ứng đến từ đâu? Ba nguyên tử được sắp xếp không phải là một nhóm n-
Chúng ta sẽ đề cập đến
propyl mà là một nhóm iso-propyl: một phản ứng chuyển vị đã xảy ra. Đây là cơ chế:
chuyển vị một cách chi tiết
hơn nhiều trong Chương 36.
chuyển vị (sự di chuyển của H màu xanh lá cây) dẫn đến isopropyl benzen

H H
H H
Cl3Al H H
Cl
H
H

Hydro màu xanh lá cây di chuyển để cho phép hình thành cation alkyl bậc hai chứ không phải bậc một,
và kết quả là iso-propylbenzene. Điều này khiến chúng ta gặp một vấn đề: làm thế nào bạn có thể thêm các
nhóm ankyl bậc một vào vòng benzen?

Giải pháp: sử dụng phương pháp acyl hóa Friedel – Crafts thay thế
Chúng ta có thể giết hai con chim bằng một viên đá ở đây: cả hai vấn đề thường gặp đối với quá trình alkyl
hóa Friedel – Crafts đều được giải quyết khi việc acyl hóa được sử dụng thay thế. Thứ nhất, sản phẩm của Chúng tôi đã giới thiệu
phương pháp acyl hóa
quá trình acyl hóa là xeton: phản ứng đưa nhóm cacbonyl phản hoạt hóa, hút điện tử, liên hợp vào vòng nên
Friedel-Crafts trên tr. 477.
sản phẩm phản ứng kém hơn chất đầu. Phản ứng sẽ ngừng hoàn toàn sau một lần acyl hóa. Đây là benzen
phản ứng với propionyl clorua.

O O
AlCl3 Cl3Al O
Cl Cl
H
O O
acylium ion
Cơ chế tương tác cho
Nếu chúng ta muốn xeton thì tất cả đều tốt và tốt. Nhưng một quá trình khử đơn giản cũng cho phép
phản ứng acyl hóa Friedel-
chúng ta thu được sản phẩm alkyl hóa — hợp chất này (thường được gọi là propiophenone) được khử Crafts
thành
494
Bạn cũng có thể gặp
những cái tên thông dụng
acetophenone và
benzophenone.
R HCl
O
R = Me: acetophenone
R = Ph: benzophenone
Nhiều phản ứng khử hơn như
thế này - loại bỏ hoàn toàn nhóm
cacbonyl - được thảo luận trong
Chương 23.
■ Lưu ý lượng AlCl3 là cần
thiết: trong quá trình alkyl
hóa Friedel – Crafts sử dụng
alkyl clorua, axit Lewis được
sử dụng với lượng xúc tác.
Tuy nhiên, trong quá trình
acyl hóa, axit Lewis cũng có
thể tạo phức với bất kỳ
nguyên tử oxy nào có mặt, ví
dụ như cacbonyl trong sản
phẩm. Do đó, trong phản
ứng acyl hóa cần nhiều axit
Lewis hơn — chỉ hơn một
đương lượng cho mỗi nhóm
cacbonyl.
■ Hãy chắc chắn rằng bạn
có thể thấy phản ứng này
hoạt động như thế nào.
CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM
propylbenzen sử dụng bất kỳ phương pháp khử nào, ví dụ hỗn hống kẽm trong axit clohydric.
Zn/Hg
O n-propylbenzene
Phản ứng khử một sản phẩm acyl hóa Friedel – Crafts như thế này luôn tạo ra n-alkylbenzene, chính xác
là loại hợp chất gây ra các vấn đề trong phản ứng alkyl hóa Friedel – Crafts. Phản ứng acyl hóa của Friedel-
Crafts cũng hoạt động tốt khi anhydrit được sử dụng thay thế cho axit chlorides. Ion acylium được hình
thành theo cách tương tự:
Cl
AlCl3
O O Al O O O AlCl3
Cl O
Cl +
R O R R O R R O R
anhydride
acylium ion
Nếu sử dụng một anhiđrit mạch vòng, sản phẩm là xeto-axit.
O
anhydrit succinic O
(anhydrit của axit AlCl3
butanedioic, hoặc O +
OH
axit succinic) 2,2 đương lượng
O 3-benzoylpropanoic acid
O
Phản ứng khử xeton có thể tạo ra một axit cacboxylic đơn giản hơn, nhưng chúng ta có thể tiến thêm một
bước và thực hiện một quá trình acyl hóa khác — bởi vì phản ứng là trong phân tử, nó xảy ra ngay cả với
một axit mạnh (axit photphoric): axit mạnh tạo ra OH thành một nhóm tách loại tốt (nước) và ion acylium
lại là chất trung gian.
O O
O
Ph H3PO4
Zn / Hg Ph
OH
OH
O HCl
4-phenylbutanoic acid
● Ưu điểm của quá trình acyl hóa so với quá trình alkyl hóa
Hai vấn đề trong quá trình alkyl hóa Friedel-Crafts không xảy ra với quá trình acyl hóa.
• Nhóm acyl trong sản phẩm hút electron khỏi hệ π, làm cho nhiều lần thay thế khó hơn. Thật
vậy, nếu vòng quá phản hoạt hóa để bắt đầu, thì quá trình acyl hóa Friedel – Crafts có thể
không thực hiện được — nitrobenzene trơ với quá trình acyl hóa Friedel – Crafts và thường
được sử dụng làm dung môi cho những phản ứng này.
• Chuyển vị cũng không còn là vấn đề nữa vì electrophile, cation acylium, đã tương đối bền.
• Các nhóm acyl của sản phẩm có thể bị khử thành các nhóm alkyl bậc một, mà không thể tạo
ra một cách sạch sẽ bằng cách alkyl hóa Friedel – Crafts.
Khai thác hóa học của nhóm nitro
Nhóm nitro rất hữu ích theo một số cách:
• Nó rất dễ dàng để thêm vào bằng hóa học nitrat hóa (trang 476).
• Không giống như hầu hết các nhóm chức dựa trên N hoặc O, nó là định hướng meta
(trang 488).
• Nó có thể được khử thành một nhóm amin.
• Nó có thể được thay thế bằng các nhóm thế khác bằng cách sử dụng hóa học diazonium.
 TÓM LƯỢC 495

Bạn đã gặp hai đặc trưng đầu tiên trong số những đặc trưng này, nhưng hai đặc trưng cuối cùng có thể
mới đối với bạn. Nhóm nitro thơm rất dễ chuyển thành nhóm amin — một số cơ chất sẽ làm được điều
này, nhưng phổ biến nhất là thiếc trong HCl loãng hoặc hydro hóa với chất xúc tác palađi được hỗ trợ trên
than (viết là Pd / C).

NO2 H2, Pd/C NH2

hoặc Sn, Có nhiều thông tin
HCl loãng hơn về các chất khử chọn
lọc này trong Chương 23.
Chuyển hóa đơn giản này cực kỳ quan trọng vì nó biến nhóm nitro định hướng meta thành một nhóm
amin trực tiếp, định hướng para (mặc dù như bạn đã thấy trên trang 483, nhóm amin có thể cần ‘thuần
hóa’ để làm cho phản ứng của nó trở nên hữu ích). Trình tự nitrat hóa - khử cho phép chúng ta đưa một
đương lượng NH2+ hữu ích vào một phân tử thơm và có thể cho phép chúng ta tạo ra các hợp chất amin thế
meta khó tạo thành.

HNO3 NO2 H2, Pd/C NH2

sản phẩm para
H2SO4 hoặc Sn,
X X HCl loãng X

NO2 E NO2 H2, Pd/C E NH2

sản phẩm meta
phản ứng hoặc Sn,
thế electrophin
vòng thơm
HCl loãng

Phản ứng khử thành nhóm amin cũng mở ra khả năng thay thế hoàn toàn nhóm thế nitơ, bằng cách
chuyển đổi trước tiên thành nhóm diazonium. Xử lý amin bằng axit nitrous sẽ chuyển nó thành muối
diazonium không bền, cơ chế hình thành và hóa học của chúng mà chúng ta sẽ thảo luận trong chương tiếp
theo. Không có gì ngạc nhiên khi các muối diazonium rất dễ mất khí nitơ, và sự thay thế N2 bằng
nucleophile này mở ra nhiều cơ hội hơn cho các hợp chất có nguồn gốc từ dẫn xuất nitrobenzene. Nó cũng
liên quan phản ứng thế nucleophin ở vòng thơm, là chủ đề của chương tiếp theo.

Các muối diazonium được

thảo luận trên tr. 520. Chương
muối diazonium
N 40 giới thiệu ý tưởng sử dụng
NH2 N OH
NaNO2 H2O các kim loại chuyển tiếp trong
Cl việc hình thành liên kết với
HCl, 0 °C vòng thơm, trong khi Chương
X X X
24 xem xét lại các phương pháp
có sẵn khi cần kiểm soát chọn
lọc vùng (tức là độ chọn lọc
Tóm tắt ortho, meta hoặc para).

● Sản phẩm từ phản ứng thế electrophin

Sản phẩm Phản ứng Cơ chất Trang

Br brom hóa Br2 và axit Lewis , e.g. 474
AlCl3, FeBr3, bột Fe

NO2 nitrat hóa HNO3 + H2SO4 476

NH2 khử hợp chất Từ ArNO 2: Sn, HCl 495

nitro hoặc H2, Pd/C
496 CHƯƠNG 21 PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM

(TIẾP ) Sản phẩm từ phản ứng thế electrophin

Sản phẩm Phản ứng Cơ chế Trang

X phản ứng thế muối Từ ArNH 2: 1. NaNO2, Xem chương 22,
diazonium HCl; 2. X− tr. 520

X = OH, CN, Br, I...

SO3H sulfonat hóa H2SO4 đặc hoặc 476
H2SO4 + SO3 (oleum)

SO2Cl clorosunfonat ClSO3H 486

R Friedel-Crafts alkyl hóa RX + axit Lewis , 477

thường AlCl3

O Friedel – Crafts acylat hóa RCOCl + axit Lewis, 477

thường AlCl 3
R

Friedel – Crafts acyl hóa Thường ArCOR: Zn/Hg, 493

R
và khử HCl

● Các phản ứng của các hợp chất thơm trong chương này

Chất đầu Ví dụ Hoạt hóa/phản hoạt hóa Hiệu ứng định hướng Trang

benzene, PhH – – 474

phenol, PhOH OH hoạt hóa ortho, para 479

anisole, PhOMe OMe hoạt hóa ortho, para 480

aniline, PhNH2 NH2 hoạt hóa ortho, para 482

ArNHCOR (anilides) H hoạt hóa ortho, para 483

N R

O
toluene and alkyl- R hoạt hóa ortho, para 484
benzenes, PhR
 ĐỌC THÊM 497

(TIẾP ) Sản phẩm từ phản ứng thế electrophin

Chất đầu Ví dụ Hoạt hóa/phản hoạt hóa Hiệu ứng định hướng Trang
nitrobenzene, PhNO2 NO2 phản hoạt hóa meta 488*

acylbenzenes, PhCOR O phản hoạt hóa meta 489

(acetophenone,
benzophenone) R

benzonitrile, PhCN N phản hoạt hóa meta 488

C

halobenzenes, PhX Br phản hoạt hóa ortho, para 489

* Để biết các phương pháp chuyển hóa các nhóm thế nitro thành các nhóm khác bằng cách khử, điazo hóa và
thế, xem trang 520 và 567 cũng như Chương 22 và 24.

Đọc thêm

Mỗi cuốn giáo trình lớn về hóa học hữu cơ đều có một chương về chủ đề này. Một A. J. Hannaford, P. W. G. Smith, và A. T. Tatchell, Vogel’s Textbook
trong những chương tốt nhất là: F. A. Carey và R. J. Sundberg, Advanced of Practical Organic Chemistry, Longman, 5th edn, 1989, phần 6.1–6.4
Organic Chemistry A, Structure and Mechanisms, 5th edn, Springer, 2007, và 6.10–6.13 đưa ra nhiều ví dụ thực tế về các phản ứng trong chương này.
chương 9 và B, Reactions and Synthesis, chương 11. B. S. Furniss,

Kiểm tra việc hiểu của bạn

Để kiểm tra xem bạn đã nắm vững các khái niệm được trình bày trong chương này chưa, hãy thử giải các bài toán có sẵn
trong Trung tâm Tài nguyên Trực tuyến của cuốn sách tại http://www.oxfordtextbooks.co.uk/orc/clayden2e/