Professional Documents
Culture Documents
24 Chọn Lọc Vùng
24 Chọn Lọc Vùng
Kết nối
Xây dựng trên Đi đến Mong chờ
• Chọn lọc hóa học ch23 • Một loại chọn lọc mới do cơ chế quyết • Chọn lọc lập thể ch32– ch33
• Phản ứng thế electrophin vòng thơm định • Phản ứng của enol và enolat ch25 &
ch21 • Chất phản ứng và chất nền đều quan ch26
trọng
• Phản ứng cộng vào anken ch19 • Kiểm soát sự sắp xếp của các nhóm thế • Phản ứng và tổng hợp dị vòng ch29 &
• Phản ứng thế tại C bão hòa ch15 thơm ch30
• Anken electrophin và phản ứng thế • Làm thế nào để có được tính chọn lọc • Phản ứng gốc tự do ch37
nucleophin vòng thơm ch22 ortho: quá trình ortholithiat hóa và
sulfonat hóa
• Phản ứng gốc tự do cũng như phản
ứng ion
• Phản ứng của các hợp chất allylic
• Xem lại phản ứng cộng liên hợp
Giới thiệu
Chúng ta đã gặp vấn đề về chọn lọc hóa học - phản ứng của nhóm nào - trong chương trước. Tính chọn
lọc hóa học có nghĩa là có hai nhóm chức riêng biệt và chất phản ứng phải chọn giữa chúng. Ngược lại,
chọn lọc vùng ngụ ý rằng có một nhóm chức có thể phản ứng ở hai nơi khác nhau và chất phản ứng
phải chọn nơi để phản ứng. Các ví dụ đơn giản bao gồm cộng HX vào một anken (Chương 19) và tấn
công nucleophin vào epoxit sinh ra từ anken đó (Chương 15).
X OH Nu
HX O Nu
or X Nu or OH
R R R R R R
Nó cũng có thể có nghĩa là hai nhóm chức được kết hợp trong một hệ liên hợp duy nhất có thể phản ứng
lại ở hai (hoặc nhiều) vị trí. Các ví dụ bao gồm việc cộng brom vào diene (hai anken liên hợp) và cộng
nucleophile vào một hợp chất cacbonyl liên hợp (nhóm cacbonyl liên hợp với một anken).
Br2 Br Br
or Br
Br
R Nu R Nu R
or
O HO Nu O
Hỗ trợ trực tuyến. Biểu tượng trong lề cho biết rằng các tài nguyên tương tác đi kèm được cung cấp trực tuyến để giúp
sự hiểu biết của bạn: chỉ cần nhập www.chemtube3d.com/clayden/123 vào trình duyệt của bạn, thay thế 123 bằng số của
trang mà bạn nhìn thấy biểu tượng. Đối với các trang liên kết đến nhiều tài nguyên, hãy nhập 123-1, 123-2, v.v. (thay 123 bằng
số trang) để truy cập vào các liên kết liên tiếp.
CHỌN LỌC VÙNG TRONG PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM 563
Sự lựa chọn giữa thế ortho / para và meta khi một electrophin tấn công một vòng benzen (Chương
21) cũng là một vấn đề về chọn lọc vùng. Chúng ta sẽ thảo luận chi tiết hơn về tất cả các ví dụ này
trong chương này, và mở rộng những ý tưởng này sang các phản ứng mới.
R R R R E
E or
or
E E
ortho para meta
Chọn lọc vùng trong phản ứng thế electrophin vòng thơm
Chúng tôi bắt đầu với phản ứng thế electrophin vòng thơm . Trong Chương 21, nhóm thế cho electron
thuận lợi cho thế ortho / para và nhóm thế hút electron thuận lợi cho thế meta. Mặc dù phản ứng thế meta
thường chậm hơn phản ứng thế ortho / para (vì các nhóm hút điện tử làm phản hoạt hóa vòng), nên nó
thường chỉ tạo ra sản phẩm meta.
Hầu hết các phản ứng của các vòng benzen với các nhóm thế nhường electron tạo ra hỗn hợp ortho / para
và, nếu nhóm thế rất nhường electron, có thể dẫn đến cả phản ứng thế ortho và para trong cùng một phân
tử. Việc kiểm soát có lợi cho sản phẩm para thường có thể đạt được bằng cách giảm khả năng phản ứng của
nhóm thế và tăng kích thước của nó.
Br H
H N
H2N Br2 H2N N
Br2
H2O O O
HOAc Br
Br Br 84% hiệu suất
Tất nhiên, nếu vị trí para bị khóa, thế ortho là lựa chọn duy nhất và chúng ta sẽ quay lại ý tưởng
Tất cả những ví dụ này được
khóa các nhóm thế ngay sau đây. Nhưng có một cách chung để hướng các electrophin đến vị trí ortho
rút ra từ Chương 21.
bằng cách sử dụng quá trình hoạt hóa bằng kim loại (metallation).
H H
N Br2 N
O O
Me Br Me
Tạohợp chất cơ kim bằng cách deproton hóa các vòng thơm: ortholithiat hóa
Nhìn vào phản ứng dưới đây: butyllithium deproton hóa một nguyên tử carbon lai hóa sp2 để tạo ra
aryllithium. Nó hoạt động bởi vì các proton gắn với nguyên tử sp2 có tính axit mạnh hơn proton gắn với
nguyên tử sp3 (mặc dù chúng có tính axit thấp hơn rất nhiều so với proton alkyne).
MeO MeO
H 20 °C Li
+ Bu Li + Bu H
Nhưng phải có một yếu tố khác liên quan để giải thích cho việc chỉ thế ortho, đó là vị trí bị cản trở nhiều
nhất. Nhóm chức có chứa oxy (một số số khác là nitơ) nằm bên cạnh proton cần loại bỏ. Nhóm chức này
‘hướng dẫn’ butyllithium, để nó tấn công các proton lân cận. Nó thực hiện điều này bằng cách tạo phức
với nguyên tử liti có tính axit Lewis, giống như dung môi ete hòa tan chất phản ứng Grignard bằng cách
tạo phức
564 CHƯƠNG 24 CHỌN LỌC VÙNG
vơi ion kim loại có tính axit Lewis của chúng. Cơ chế này có nghĩa là chỉ có các proton ortho của nhóm
chức có thể bị loại proton, và phản ứng được gọi là ortholithiat hóa.
Li
MeO MeO Bu MeO
BuLi H Li
sự tạo phức giữa oxy và
axit Lewis Li
Ví dụ dưới đây cho thấy quá trình ortholithiat hóa, được hoạt hóa bởi nguyên tử nitơ của amin bậc
ba, được sử dụng để tạo liên kết C-C mới. Đây là nguyên tử nitơ định hướng tấn công butyllithium,
một lần nữa bằng cách tạo phức với nguyên tử Li.
BuLi Li 1. Ph H
2. H+, H2O
73% hiệu suất
Ortholithiation là một cách hữu ích để tạo ra các hợp chất cơ kim phản ứng vì chất đầu không cần phải
■ So sánh các phương
pháptạo cơ liti hoặc chất phản
chứa nguyên tử halogen. Nhưng nó ít chung chung hơn nhiều so với những cách khác mà chúng tôi đã
ứng Grignard mà bạn đã gặp nói với bạn để tạo ra cơ liti, vì có những hạn chế khá chặt chẽ về những loại nhóm mà vòng thơm phải
trong Chương 9 — hầu hết mang. Các nhóm thế định hướng để ortholithiation tốt nhất có các cặp electron đơn lẻ để nhường điện tử
các phương pháp này đều dựa cho Li và cũng mang tính âm điện nên chúng hút các điện tử ra khỏi vòng benzen và giúp bền hóa việc
vào sự hình thành cơ kim hình thành anion ở vị trí ortho.
bằng cách khử alkyl hoặc aryl
halogenua. Fredericamycin
Fredericamycin là một hợp chất thơm kỳ lạ được chiết xuất vào năm 1981 từ vi khuẩn đất Streptomyces griseus. Nó là
một chất kháng sinh và kháng u mạnh mẽ, và cấu trúc của nó được trình bày bên dưới. Lần đầu tiên nó được thực
hiện trong phòng thí nghiệm, vào năm 1988, các nhà hóa học ở Boston bắt đầu quá trình tổng hợp của họ với ba phản
ứng lithi hóa liên tiếp: hai là phản ứng ortholithiation, và phản ứng thứ ba hơi khác một chút. Bạn không cần phải lo
lắng về các chất phản ứng với các cơ kim; chỉ cần nhìn vào các phản ứng lithiat hóa. Trong mỗi nguyên tử, một hoặc
nhiều nguyên tử oxy (màu xanh lục) định hướng một chất phản ứng có tính bazơ mạnh để loại bỏ một proton lân cận
(màu đen). Khi nó xảy ra, không có bước nào sử dụng chính n-BuLi, mà thay vào đó là những người anh em họ phản
ứng mạnh hơn của nó, sec-BuLi và tert-BuLi (xem bảng trên trang 186). Bước phản ứng lithiat hóa thứ ba sử dụng
một loại bazơ khác có liên quan đến LDA, được thực hiện bằng cách deproton hóa amin (pKa khoảng 35). Proton
màu đen bị loại bỏ trong lần lithiat hóa thứ ba này có tính axit cao hơn vì nó nằm cạnh một vòng thơm.
MeO O MeO O NEt2 O OMe
H Li s-BuLi Li cơ chất O
ortholithiation
H
tert-BuLi: thậm chí còn bazơ hơn sec-BuLi t-Bu Li ortholithiation
O O OMe HO O
fredericamycin
HN OH
O OH
O
EtO
HN O
OEt
CHỌN LỌC VÙNG TRONG PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM 565
Quá trình sunfonat hóa có thể dẫn đến tính chọn lọc ortho mà không cần lithi hóa
Chúng tôi đã giới thiệu quá trình sulfonation trong Chương 21 nhưng vẫn chưa thảo luận chi tiết cho đến
bây giờ vì sulfonation có một số đặc điểm khiến nó thú vị hơn lần đầu tiên nhìn thấy. Một điểm khác biệt
quan trọng giữa quá trình sulfonat hóa và các ví dụ khác về phản ứng thế electrophin là quá trình sulfonat
hóa có thể đảo ngược. Đun nóng một axit arenesulfonic làm cho axit đó bị phân hủy và mất đi SO3 ở dạng
khí.
Dưới đây là một ví dụ về cách chúng tôi có thể khai thác điều này để đạt được chọn lọc vùng mà
không cần dùng đến lithiat hóa. Trong giai đoạn 1, phenol được sulfonat hóa hai lần — nhóm axit
sulfonic đầu tiên (thêm vào vị trí para với nhóm OH) hút điện tử và phản hoạt hóa vòng, làm cho sự Tác nhân sunfonat hóa
ra đời của nhóm thứ hai (ortho với OH và meta với nhóm axit sulfonic đầu tiên) cứng hơn và của Bản chất chính xác của electrophin
nhóm thứ ba vẫn cứng hơn, đó là lý do tại sao chúng ta có thể phân lập phenol đã disulfonat hóa. trong các phản ứng sulfonat hóa
dường như thay đổi theo lượng
nước có mặt. Chắc chắn đối với
OH OH oleum (axit sulfuric bốc khói, đó là
OH OH
axit sulfuric đậm đặc cộng với lưu
conc. SO3H 1. NaOH Br SO3 H2SO4 Br huỳnh trioxit) và dung dịch của lưu
H2SO4 H2O H2O
huỳnh trioxit trong dung môi hữu
100 °C 2. Br2 200 °C cơ, thì electrophin là lưu huỳnh
3 giờ chưng cất trioxit, SO3. Với nhiều nước xung
SO3H SO3 sản phẩm
quanh, H3SO4 + và thậm chí cả
H2S2O7 đã được gợi ý.
Trong giai đoạn thứ hai, brom hóa, OH định hướng đến vị trí ortho và para, nhưng chỉ có một vị trí ortho
bị bỏ trống, vì vậy brom tấn công ở đó. Natri hydroxit cần thiết để depoton hóa nhóm axit sulfonic để làm
cho chúng ít bị phản hoạt tính hơn. Phản ứng sulfonat hóa có thể thuận nghịch, và trong giai đoạn thứ ba,
■ Bạn có thể muốn xem xét
có thể thúc đẩy phản ứng chuyển sang các sản phẩm bằng cách chưng cất 2-bromophenol tương đối dễ bay
lý do tại sao quá trình
hơi ở nhiệt độ cao. Sự mất SO3 liên quan đến sự tấn công của H + trên vòng thơm. sunfonat hóa có thể đảo
ngược ở nhiệt độ cao dựa
trên sự thảo luận của chúng
OH OH tôi về entropi và nhiệt độ
OH OH
SO3 trên tr. 248.
Br Br SO3
Br SO3 Br
nhắc lại
SO3
H SO3 H SO3 ■ Tính thuận nghịch của
quá trình sulfonat hóa với
Nhìn chung, chúng tôi đã thành công trong việc tạo ra 2-bromophenol trong đó quá trình brom hóa trực axit sulfuric cũng có thể giải
tiếp của bản thân phenol sẽ cho (ở nhiệt độ thấp) chủ yếu là p-bromophenol và ở nhiệt độ cao hơn, 2,4,6- thích cho sản phẩm para
Tribromophenol. Các nhóm axit sulfonic là các nhóm khóa thuận nghịch hữu ích. trong quá trình sulfonat hóa
Phương pháp tương tự có thể được sử dụng với anilin vì có thể para-sulfonat hóa các amin thơm. toluen với H2SO4 so với
ClSO2OH (trang 485).
Điều này có vẻ đáng ngạc nhiên vì trong axit sunfuric về cơ bản tất cả các amin sẽ được proton hóa.
Bạn có thể mong đợi ion amoni tạo thành phản ứng ở vị trí meta (vì NH3 + không còn giàu điện tử)
mà thay vào đó axit para-sulfonic (axit sulfanilic) được hình thành. Ở nhiệt độ cao của phản ứng, có Thuốc sulfa
thể xảy ra bất kỳ sản phẩm thế meta nào trở lại thành chất đầu, trong khi axit para-sulfonic tích tụ vì Sản phẩm này rất quan trọng
nó được bền hóa bằng cách giải tỏa và ít bị cản trở hơn. bởi vì các amit có nguồn gốc
từ nó (sulfanilamit) là thuốc
kháng sinh đầu tiên, thuốc
H2SO4 H2SO4
SO2OH sulfa.
O O
S
H2N 180–190 °C NH2
H3N H2N
50–60% hiệu suất axit sulfanilic sulfanilamide
H2N
O O
Phản ứng chọn lọc vùng của naphthalene S
N N
H
Chúng tôi đã giới thiệu cho bạn hệ thơm 10 electron của naphtalen trong Chương 7. Như bạn mong đợi, nó H2N
trải qua phản ứng thế electrophin vòng thơm với cùng chất phản ứng mà bạn đã gặp trong Chương 21, sulfapyridine,một loại thuốc sulfa
nhưngchọn lọc vùng của các phản ứng của nó thuộc loại khác với chọn lọc ortho, meta,
566 CHƯƠNG 24 CHỌN LỌC VÙNG
mà chúng tôi đã nói . Naphthalene có 10 nguyên tử cacbon: hai nguyên tử tạo thành cấu trúc vòng tiếp giá
■ Trong Chương 7, chúng và không có sẵn cho các phản ứng thế, và tám nguyên tử còn lại chỉ thuộc hai loại α (vị trí 1, bên cạnh tiếp
tôi đã chỉ ra rằng liên kết giữa giáp vòng) và β (vị trí 2) .
ngắn hơn phần còn lại, và vì
lý do này, chúng tôi khuyên
bạn nên vẽ naphthalene với Phản ứng thế electrophin trên naphtalen thường xảy ra ở vị trí bên cạnh tiếp giáp vòng (α). Điều này là do
một liên kết đôi ở vị trí này — HOMO có hệ số lớn nhất tại nguyên tử này, nhưng bạn có thể hợp lý hóa kết quả bằng cách xem xét giải tỏa
nó làm cho các giải thích cơ tuyến tính, dài trong cation kết quả, có thể được biểu diễn bằng một nhóm mũi tên. Sự liên hợp kéo dài này
chê thực tế hơn. làm cho naphthalene có tính nucleophilic nhiều hơn benzen. Vì vậy, quá trình brom hóa xảy ra ở vị trí α có
α α hiệu suất tốt ngay cả khi không có axit Lewis.
2
β 1 β
β β
E H E H E E
α α
naphthalene có hai
–H
loại vị trí vòng
Phản ứng ở vị trí khác (β) kém thuận lợi hơn vì cation trung gian được liên hợp chéo. Cation giải
Các vòng phản hoạt hóa như
tỏa trên cả hai vòng, nhưng không thể có chuỗi mũi tên dài tuyến tính.
benzen cần một axit Lewis để
phản ứng với brom: xem tr. 474.
E H H
■ Một cách khác để xem xét E E –H E
hoặc
sự khác biệt giữa hai cation
được giải tỏa này là cation thứ
nhất có thể được giải tỏa
thành liên kết đôi mà không Nếu phản ứng là không thuận nghịch, sản phẩm α thường được tạo thành. Nhưng nếu phản ứng là thuận
phá vỡ vòng thơm còn lại; nghịch, như trường hợp sunfonat hóa, thì vị trí của phản ứng thế có thể được xác định bằng nhiệt độ.
trong cách thứ hai, tất cả các Sulfonat hóa ở nhiệt độ thấp tạo ra sản phẩm α bằng điều khiển động học, trong khi sulfonat hóa ở nhiệt độ
biểu diễn khác của cấu trúc
cao tạo ra sản phẩm β bằng điều khiển nhiệt động lực học. Sản phẩm β được hình thành chậm hơn nhưng
giải tỏa đều phải mất vòng
bền hơn vì có ít cản trở không gian hơn giữa nhóm axit sulfonic lớn và hydro màu da cam trên vòng còn lại.
thơm.
Trong các điều kiện cho phép sulfonat hóa thuận nghịch, cuối cùng tất cả các sản phẩm đều tạo thành β.
H SO2OH H
H2SO4 H2SO4
SO2OH
10 °C 160 °C
Chọn lọc vùng bằng cách lựa chọn của hướng tổng hợp.
Lựa chọn con đường thích hợp cho một sản phẩm thơm là điều cần thiết nếu bạn muốn có được một đồng
phân cụ thể. Chúng ta có thể minh họa điều này bằng sự tổng hợp các đồng phân của bromonitrobenzen.
Bởi vì nhóm thế bromo định hướng ortho, para và nhóm nitro định hướng meta, nên có thể tạo ra cả ba
đồng phân, miễn là chúng tôi khai thác được tính chọn lọc vùng của phản ứng thế electrophin. Nitrat hóa
bromobenzene sẽ cho đồng phân ortho và para trong khi hóa của nitrobenzene sẽ cho đồng phân meta.
Tính chọn lọc của phản ứng đầu tiên không tốt: brom nhỏ và không có độ âm điện lớn nên cản trở không
gian yếu và các vị trí ortho không bị phản hoạt hóa. Hơn nữa, có hai vị trí ortho nhưng chỉ có một para: kết
quả điển hình là khoảng 37% ortho, 1% meta và 62% para. Cả hai hợp chất đều là sản phẩm công nghiệp,
được tạo ra bằng cách nitrat hóa phân lập.
O2N NO2
HNO3
+
H2SO4
Br Br Br
CHỌN LỌC VÙNG TRONG PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM 567
Quá trình brom hóa của nitrobenzene là rất tốt, xem xét tính phản hoạt hóa của nitrobenzene trong phản
ứng thế electrophin vòng thơm. Một cách thức sử dụng bột sắt và brom ở 140 ° C và tạo ra 74% sản phẩm
meta. Chúng ta sẽ cần những phản ứng này trong phần tiếp theo.
Trước khi chúng ta tiếp tục, hãy xem xét lý do tại sao tính chọn lọc này hoạt động: chúng ta có thể
nhận được cả ba đồng phân vì chúng ta có một định hướng ortho / para và một định hướng meta.
Nhưng điều gì sẽ xảy ra nếu chúng ta có hai định hướng ortho / para — ví dụ, amino và bromo — và
muốn có đồng phân meta?
NH2 NH2
? ?
Br Br
Giải pháp trong những trường hợp này thường là sử dụng chuyển hóa nhóm nitro (một định hướng
meta) thành một nhóm amin (một định hướng para) bằng cách khử.
Br Br
Vì nhóm amin có thể được thế bằng cách diazo hóa (trang 520), nhiều vấn đề về tính chọn lọc lại có thể
được giải quyết bằng cách sử dụng các hợp chất nitro làm chất trung gian. Ví dụ: bạn có thể sử dụng sản
phẩm ở trên để tạo ra 3-bromoiodobenzene đầy thách thức khác:
NH2 N2 Cl I
NaNO2, Các muối diazonium, và việc
HCl CuI
sử dụng chúng trong quá trình
0 °C tổng hợp các hợp chất thơm, đã
Br Br Br được thảo luận trên các trang 495
muối diazonium và 520.
Chọn lọc vùng trong phản ứng thế nucleophin vòng thơm
Như bạn đã thấy trong Chương 21 và 22, các muối diazonium không cần hoạt hóa để trải qua phản
ứng thế nucleophin vòng thơm, nhưng đối với các nhóm tách loại khác, nhóm nitro thường được sử
Các cách khác nhau để thực
dụng như một nhóm hoạt hóa. Ba fluoronitrobenzene đều là sản phẩm thương mại nhưng chỉ các
hiện phản ứng thế nucleophin
đồng phân ortho và para mới có thể phản ứng thế nucleophilic. Điều này là do nhóm nitro phải có vòng thơm được mô tả trên
khả năng bền hóa chất cộng trung gian bằng cách nhận điện tích âm. trang 514–526.
O O O
N N N
O O O
Nu Nu
F Nu
F
Bằng cách kết hợp cẩn thận phản ứng thế nucleophin và electrophin, có thể tạo ra các hợp chất thơm với
các nhóm thế được sắp xếp theo kiểu chính xác và có thể đoán trước được. Vì vậy, nếu chúng ta nitrat hóa
o-dichlorobenzene, tất cả các vị trí đều thuận lợi nhưng nhóm nitro đi vào para với một nguyên tử Cl vì sự
cản trở của không gian ở các vị trí ortho. Mặc dù clo nhỏ nhưng hai clo ở cạnh nhau có tác dụng đẩy nhau
ra xa. Rất khó để có được ba nhóm thế liền kề trên vòng benzen.
568 CHƯƠNG 24 CHỌN LỌC VÙNG
Nếu bây giờ chúng ta thực hiện phản ứng thế nucleophin, thì chỉ có Cl para với nhóm nitro bị thế. Thậm
chí chúng ta có thể khử nhóm nitro thành amin tương ứng.
Phương pháp thành công cuối cùng để phản ứng thế nucleophin vòng thơm sử dụng chất trung
gian benzyne - trên tr. 524 bạn đã thấy hóa học benzyne được sử dụng để tạo ra meta-
aminoanisole, như thế này:
Bây giờ nhóm amin đã được cố định; chúng ta có thể chuyển nó qua muối diazonium bằng cách sử dụng
bất kỳ nucleophile nào đã chọn — ví dụ như đồng xyanua:
HX
NH2 N2 CN
O O
CO2H CO2H
AlCl3
+ O
Zn/Hg H3PO4
HCl tetralone
O O
Lưu ý việc sử dụng một anhydrit mạch vòng trong phản ứng acyl hóa Friedel – Crafts đầu tiên. Không
■ Thông thường cần quan trọng phản ứng acyl hóa xảy ra ở đâu và phản ứng dừng lại ở đó vì vòng bị phản hoạt hóa bởi xeton và
một chất xúc tác
axit cacboxylic được giải phóng trong phản ứng ít electrophin hơn nhiều so với anhydrit. Sau đó xeton được
mạnh hơn (AlCl3),
nhưng phản ứng acyl khử thành nhóm CH2 bằng phương pháp Clemmensen (xem Chương 23) và axit polyphosphoric được sử
hóa nội phân tử diễn dụng để thực hiện bước acyl hóa nội phân tử.
ra đủ nhanh nếu Một cách tiếp cận tinh tế hơn là sử dụng ‘tether’ — một thứ giữ hai thuốc thử lại với nhau và sau đó được
không có chất này.
phân tách. Một ví dụ là phản ứng halogen hóa. Ý tưởng là đơn giản. Một halogen, ví dụ brom, tấn công một
anken và chất trung gian ion bromonium được thu giữ trong phân tử bởi anion của axit cacboxylic. Do đó,
phản ứng sử dụng brom và NaHCO3 - một bazơ yếu, nhưng một bazơ đủ mạnh để deproton hóa một axit
cacboxylic. Anion tấn công vào đầu được thế nhiều hơn của ion bromonium, như được giải thích trong
Chương 19, và tạo thành một vòng năm.
Br
bromolactonization este mạch vòng (lactone)
Br
OH Br2 O Br Br
NaHCO3 O O O O
O O
CHỌN LỌC VÙNG TRONG PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHIN VÒNG THƠM 569
Mặc dù bất kỳ halogen nào cũng có thể được sử dụng trong phản ứng này, nhưng iốt là linh hoạt nhất và
phản ứng này thường được gọi là phản ứng iốt lacton hóa . Liên kết tether là liên kết C – O của lacton và
liên kết này có thể được phân cắt bằng một alkoxit.
OH
OH I2 NaOMe OMe
I I
NaHCO3
O O O O OMe O
O
Mặc dù bất kỳ halogen nào cũng có thể được sử dụng trong phản ứng này, nhưng iốt là linh hoạt nhất và phản
ứng này thường được gọi là phản ứng iốt lacton hóa . Liên kết tether là liên kết C – O của lacton và liên kết này có
thể được phân cắt bằng một alkoxit.
MeO
I I I sản phẩm
CO2Me CO2Me
O O O O O
OMe O
OMe
Một ví dụ khác cho thấy phản ứng có thể xảy ra ở đầu kia của ion iodonium. Việc tấn công vào
cacbon bậc ba sẽ rất khó khăn về mặt không gian và trong mọi trường hợp, sẽ tạo ra một vòng bốn Chúng ta sẽ quay trở lại việc sử
không bền. Lacton được tạo thành có i-ốt β với nhóm cacbonyl và do đó tách dễ dàng trong bazơ dụng iotolactonization để kiểm
soát hóa học lập thể trong
(pyridin hoạt động tốt) theo cơ chế E1cB (Chương 17) để tạo ra lacton không bão hòa. Mặc dù hóa
Chương 32.
học lập thể tương đối của iodolacton bị điều khoản bởi sự đảo cấu hình ở việc mở vòng của ion
iodonium, nhưng nó không liên quan vì nó biến mất trong bước tách.
I
OH O
I2 bazơ
I O O
O NaHCO3 O O O
H
H H I H
H
O
O bazơ
O
O
× O
O
O
O
mất hydro màu đen H mất H màu xanh lá cây mất H màu cam
Hyđro màu da cam không thể bị tách bởi E2 vì nó là cis đối với các iot và E2 thích một cấu hình trans
(anti-periplanar). Hydrogen màu xanh lá cây không bị tách vì chúng có tính axit thấp hơn các hydro màu
đen. Trên thực tế, đây hoàn toàn không phải là tách E2. Vì một trong những hydro đen có thể bị tách trong
quá trình hình thành enolat, đây là phản ứng tách E1cB.
I
I H H B
O O O
O O O
H H
570 CHƯƠNG 24 CHỌN LỌC VÙNG
Nhưng giờ đây, một câu hỏi khác về chọn lọc vùng được đặt ra: nếu phản ứng tách xảy ra tốt hơn đối với
nhóm cacbonyl, thì làm thế nào chúng ta có thể tạo chất đầu cho dãy phản ứng i ốt hóa, trong đó anken
không liên hợp với axit cacboxylic? Nó chỉ ra rằng tốt hơn là tạo ra este có tính chọn lọc vùng 'sai'. Điều này
có thể dễ dàng thực hiện bằng phản ứng Horner – Wadsworth – Emmons sử dụng este photphonat. Phản
ứng kiểu Wittig này được giải thích trong Chương 27.
O O O
NaH CO2Et
(EtO)2P CO2Et (EtO)2P CO2Et +
Bây giờ nói đến chọn lọc đáng chú ý. Như thường lệ, este bị thủy phân trong dung dịch NaOH. Axit hóa
đến pH 3, axit tự do được giải phóng và liên kết đôi đã di chuyển vào vòng.
Anken thích được liên hợp với các nhóm cacbonyl nhưng chúng cũng thích ở bên trong các vòng sáu là ở
bên ngoài — trong trường hợp này có lẽ là do nhóm este khác phải che khuất một vòng cacbon. Liên hợp
với một nhóm este sẽ kéo anken ra khỏi vòng sáu cạnh trong lacton mà chúng ta đã thực hiện ở trên, nhưng
khi nhóm cacbonyl là anion gốc cacboxylat, liên hợp rất yếu và liên kết đôi di chuyển vào vòng.
×
HBr H Br Br
H H
R R R R
Nếu bạn muốn nhận được đồng phân chọn lọc vùng khác, với dị nguyên tử ở cuối, bạn có thể sử dụng
quá trình hydroborat hóa (Chương 19) hoặc các phản ứng gốc tự do để được mô tả trong phần tiếp theo.
Đây là một lời nhắc nhở ngắn gọn về quá trình hydroborat hóa. Phản ứng giữa boran có ít nhất một liên kết
B – H với anken tạo ra boran ankyl trong đó tất cả các hydro được thế bằng nhóm ankyl. Quá trình oxy hóa
tạo ra ancol cuối mạch.
H H H
BH3 BH2 BH3 B H2O2
OH + NaB(OH)
R R R R 4
3 NaOH
Chọn lọc vùng đến từ bước đầu tiên. Các liên kết obitan p trống của bo với phần cuối mạch của anken
nucleophin hơn và hyđrua được di chuyển để tạo borane. Phản ứng với H2O2 kiềm dẫn đến sự di chuyển của
một nhóm ankyl từ bo đến oxy và cuối cùng là ancol.
Borane không bền nhưng có thể dễ dàng tạo ra từ NaBH4 và BF3. Trong quá trình tổng hợp hexan1-ol này từ hex-1-en, một phân tử nước đã được cộng vào anken,
nhưng có tính chọn lọc vùng ngược lại với các phản ứng với H2O trong axit hoặc HBr.
H
H Br
Br H Br
cation bậc ba
Cộng gốc tự do
Chọn lọc vùng trong phản ứng dưới đây là ngược lại: một alkyl bromua bậc một được hình thành, theo một
cơ chế khác liên quan đến các gốc tự do.
HBr H
Br
(PhCO2)2 xúc tác
Trong các phản ứng ggoocs tự do, các liên kết phân cắt đồng ly với một điện tử đi theo chiều này và cái
còn lại theo chiều khác. Các gốc tự do được tạo thành có số electron lẻ, một trong số các electron này phải
được tách cặp. Điều này khiến chúng rất dễ phản ứng và chúng thường khó phân lập. Ngay cả các liên kết
mạnh cũng có thể bị phá vỡ thành các ion miễn là chúng phân cực, nhưng để tạo ra các gốc, chúng ta cần
các liên kết đối xứng yếu như O – O, Br – Br hoặc I – I. Dibenzoyl peroxide, chất xúc tác Ph(CO2)2 trong
phản ứng này, dễ dàng trải qua quá trình phân cắt đồng li như thế này — các chuyển động của một điện tử
được biểu thị bằng các mũi tên ‘lưỡi câu’ có một ngạnh và các điện tử lẻ trên nguyên tử được biểu thị bằng
các dấu chấm.
O O O Ph
dibenzoyl 60–80 °C
O Ph +
peroxide Ph O ∆G‡ = 139 kJ mol–1 Ph O O
O
Bây giờ chúng ta có thể sử dụng các gốc tự do mới mà chúng ta vừa tạo ra để phân cắt liên kết HBr mạnh
một cách đồng nhất vì một liên kết OH mới và rất mạnh sẽ được hình thành. Khi chúng ta bắt đầu với một
gốc tự do trung gian phải có một điện tử chưa ghép đôi, chúng ta phải hoàn thành với một gốc tự do khác
có một điện tử chưa ghép đôi. Trong trường hợp này, nó là một gốc tự do brom.
O O
Ph OH + Br
Ph O H Br
Nếu chúng ta thực hiện phản ứng này với sự có mặt của anken mà chúng ta vừa phản ứng với HBr, thì gốc
tự do brom cộng với anken theo một trong hai cách có thể. Mặc dù các gốc tự do là trung hòa,
572 CHƯƠNG 24 CHỌN LỌC VÙNG
chúng thiếu điện tử (nguyên tử C thiếu một điện tử) và, giống như các cation, bền hơn khi chúng có nhiều
nhóm thế hơn. Vì vậy, gốc tư do bậc ba được hình thành chứ không phải gốc tự do bậc một, và brom kết
thúc ở vị trí bậc một.
×
Br
Br Br
Br
bậc ba bậc một
Chúng tôi vẫn chưa kết thúc phản ứng vì sản phẩm của chúng tavẫn là một gốc tự do. Làm thế nào nó có
thể trở thành một phân tử chỉ có các electron ghép đôi? Đáp án đơn giản. Nó phản ứng với một phân tử
HBr khác để tạo ra nhiều gốc tự do brom hơn. Bây giờ bạn thấy một điều quan trọng đối với tất cả các phản
ứng tự do: chỉ cần một lượng nhỏ gốc vì càng nhiều gốc được tạo ra mỗi khi phản ứng cho sản phẩm. Quá
trình tổng thể là một phản ứng dây chuyền gốc tự do.
H
Br Br Br + Br
Cơ chế tương tác cho phản ứng H Br
cộng gộc tự do của HBr vào anken
phản ứng trả lại gốc tự do
Do đó, chúng ta cũng chỉ cần một lượng rất nhỏ dibenzoyl peroxide, chất khơi mào gốc tự do, cũng như
nó có khả năng gây nổ, giống như nhiều chất tạo gốc tự do. Đây là phản ứng được sử dụng để tạo ra
bromoacid:
10
1 HBr Br 11 1
CO2H CO2H
undec-10-enoic acid (PhCO2)2 11-bromoundecanoic acid; 70% hiệu suất
Tách gốc tự do
Br2 Chúng tôi đã lén đưa một phản ứng mới vào chuỗi đó. Việc loại bỏ nguyên tử hydro (lưu ý: không phải
Br proton) khỏi HBr bởi gốc tự do peroxit là một phản ứng tự do. Gốc tự do brom cũng sẽ tách các nguyên tử
ánh sáng
(hν) hydro và sẽ làm như vậy từ cùng một anken mà chúng ta vừa sử dụng nhưng với một kết quả khác, như bạn
thấy trong phần lề.
Khi có ánh sáng chiếu vào nước brom, liên kết Br – Br yếu bị đứt tạo ra hai gốctự do brom. Nhiệt cũng sẽ
làm được việc nhưng ánh sáng sạch hơn và vì brom có màu nâu nên nó hấp thụ hầu hết các ánh sáng nhìn
thấy có bước sóng dài.
Các gốc tự do rất không bền và dễ phản ứng, và các gốc tự do brom này có thể đơn giản tái kết hợp
hoặc chúng có thể phản ứng với các hợp chất khác. Bạn đã biết rằng anion bromua là những
nucleophile tốt trong phản ứng SN2, nhưng các gốc tự do brom thực hiện hai phản ứng khá khác nhau:
tách và cộng. Gốc tự do Br có thể tách nguyên tử hydro ra khỏi anken hoặc nó có thể cộng vào liên kết
π. Lưu ý rằng mỗi phản ứng tạo ra một gốc tự do cacbon mới ở trung tâm và trong trường hợp đầu tiên
là một phân tử HBr. Trong khi liên kết Br – Br yếu, liên kết H – Br mạnh hơn nhiều (366 kJ mol − 1) và,
không giống như phản ứng ion, phản ứng gốc tự do bị chi phối bởi độ bền của liên kết.
H tách cộng Br
Br
+ H Br Br
Phản ứng gốc tự do đưa ra một khía cạnh quan trọng khác của chọn lọc vùng: tại sao gốc tự do lại tách
hóa nguyên tử H đó, chứ không phải một nguyên tử từ anken?
CHỌN LỌC VÙNG TRONG CÁC PHẢN ỨNG GỐC TỰ DO 573
Việc tách bỏ của một anken H tạo ra một gốc tư tâm cacbon định xứ trên nguyên tử sp2 nhưng việc loại
bỏ một H khỏi một nhóm metyl tạo ra một gốc tự do allylic giải tỏa bền hơn nhiều. Ngoài ra có sáu nguyên
tử H như vậy nhưng chỉ có hai nguyên tử H anken.
Rõ ràng là phản ứng không thể kết thúc ở đó với việc hình thành một gốc tự do khác, tuy nhiên bền
hóa, và gốc tự do allylic này thu một nguyên tử brom từ một phân tử brom. Lưu ý rằng gốc allylic không
phản ứng với một gốc brom trong bước này: các gốc rất không bền và nồng độ của các gốc tự do tại một
thời điểm thấp đến mức hiếm khi hai trong số chúng gặp nhau.
H Br Br Br
Br + Br
phản ứng Cơ chế tương tác để
trả lại gốc brom hóa allylic
tự do
Bước này cũng tạo ra một gốc brom mới có thể bắt đầu một chuỗi phản ứng mới. Giống như việc bổ sung
HBr ở trên, phản ứng này là một phản ứng dây chuyền cấp tiến, và chỉ một lượng nhỏ của Br2 cần phân hủy
thành Br • để phản ứng diễn ra. Điều này rất quan trọng vì bạn đã biết điều gì xảy ra khi phân tử brom phản
ứng với anken: phản ứng cộng xảy ra bởi một cơ chế ion. Thêm quá nhiều Br2 thì phân tử brom tấn công
trực tiếp anken và không tách nguyên tử H.
cộng ionic Br
Br Br Br
Br Br
Nếu chúng ta muốn tạo ra đibromua, chúng ta sử dụng nhiều brom, nhưng nếu chúng ta muốn sử dụng
một phản ứng gốc tự do để tạo ra bromua allylic, chúng ta phải tận dụng khả năng phản ứng của gốc lớn
hơn và giữ cho nồng độ brom thấp. Một cách tốt để làm điều này là sử dụng hợp chất NBS (N-
bromosuccinimide), mà bạn đã gặp trong Chương 19. NBS hoạt động như một loại cửa quay chỉ cho phép
một phân tử Br2 ra ngoài khi một phân tử HBr được hình thành (và của tất nhiên HBr là sản phẩm phụ
trong quá trình brom hóa gốc tự do).
N-bromosuccinimide (NBS)
O OH O
Br
H ±H
N Br N Br NH + Br2
O O O
phản ứng với một phân tử HBr ... để tạo thành một phân tử Br2
Br2 được giải phóng chậm trong quá trình phản ứng và nồng độ không bao giờ đủ để tạo ra dibromide.
Trong ví dụ này, dibenzoyl peroxide là chất khơi mào và quá trình brom hóa allylic tạo ra cyclohexenyl
bromide hữu ích.
Br
NBS
(PhCO2)2
Những phản ứng gốc tự do này sẽ được mô tả chi tiết hơn nhiều trong Chương 37. Hiện tại, bạn
chỉ cần lưu ý rằng chúng có thể có chọn lọc vùng khá khác biệt so với các phản ứng ion với cùng một
chất phản ứng.
574 CHƯƠNG 24 CHỌN LỌC VÙNG
Br
Br
HBr HBr
hν
cơ chế ion cơ chế gốc tự do
hν
Br2 Br2
Br Br
Br
X X (–)
X
tang thái trung gian
(–)
X
Có một cơ chế thay thế cho phản ứng này liên quan đến sự tấn công nucleophin vào anken thay vì vào
nguyên tử cacbon bão hòa. Cơ chế này dẫn đến cùng một sản phẩm và thường được gọi là cơ chế SN2 '(phát
âm là ‘S-N-two-prime’).
Br SN2 SN2' Br
sản phẩm
giống nhau
X X
X X
Nếu halogenua allylic được thế một cách không đối xứng, một câu hỏi về tính chọn lọc vùng nảy sinh.
■ Cho đến nay chúng tôi đã
Các sản phẩm từ SN2 và SN2 'là khác nhau và kết quả bình thường là cuộc tấn công nucleophin xảy ra ở
sử dụng từ ‘allyl’ để mô tả các
đầu ít bị cản trở hơn của hệ allylic, cho dù đó có nghĩa là SN2 hay SN2'. Bromide allylic quan trọng này, hợp chất này. Nghiêm túc, từ
được gọi là prenyl bromide, thường phản ứng hoàn toàn thông qua phản ứng SN2. đó chỉ áp dụng cho các hợp
chất cụ thể CH2 = CH –
CH2X không có nhóm thế
prenyl bromide phản ứng như thế này và không như thế này nào khác ngoài hiđro. Allyl
Br SN2 Br SN2' thường được sử dụng lỏng lẻo
để mô tả bất kỳ hợp chất nào
X X
X X có nhóm chức trên nguyên tử
cacbon bên cạnh anken.
Hai đầu của hệ allylic đối lập nhau: tấn công trực tiếp (SN2) là ở cacbon chính trong khi tấn công của Chúng tôi sẽ sử dụng "Allylic"
allylic (SN2 ') ở nguyên tử cacbon bậc ba để cản trở không gian tạo điều kiện cho phản ứng SN2. Ngoài ra, số cho điều đó và "allyl" chỉ cho
phiên bản không bị thế.
lượng nhóm thế trên sản phẩm anken có nghĩa là sản phẩm SN2 gần như luôn được ưu tiên — SN2 tạo ra
anken ba thế trong khi sản phẩm SN2 'có anken một nhóm thế kém bền hơn.
Một ví dụ quan trọng là phản ứng của prenyl bromua với phenol. Điều này được thực hiện đơn giản với
K2CO3 trong axeton vì phenol đủ axit (pKa ~ 10) để được deproton hóa bởi carbonat. Sản phẩm gần như
hoàn toàn từ SN2, và được sử dụng trong chuyển vị Claisen (Chương 35).
OH K2CO3 O SN2 O
acetone Br
SN2 SN2'
X
X
Cl X Cl X
1-chlorobut-2-ene 1-chlorobut-2-ene
X
SN2' SN2
X
Cl X Cl X
3-chlorobut-1-ene 3-chlorobut-1-ene
Tất cả các cách đều có vẻ hợp lý, mặc dù chúng ta có thể mong đợi cuộc tấn công nhanh hơn vào carbon
bậc một. Các phản ứng ở khung bên trái được ưu tiên hơn các phản ứng ở khung bên phải. Nhưng không có
ưu tiên đặc biệt nào cho SN2 so với cơ chế SN2' hoặc ngược lại — trường hợp cá biệt sẽ quyết định. Nếu
chúng ta phản ứng butenyl clorua bậc hai với một amin, chúng ta hoàn toàn nhận được cơ chế SN2'.
H
SN2'
NEt2 NHEt2 NEt2
Cl H NEt2 Cơ chế tương tác cho phản
ứng thế nucleophilic SN2′
Nếu clorua bậc một được sử dụng, một lần nữa chúng ta lại có tấn công nucleophin ở trung tâm bậc một.
Sản phẩm bền hơn với anken có độ thế cao hơn được tạo thành lần này bằng phản ứng SN2. Đây là một ví
dụ nâng cao hơn một chút:
O Cl O
OH O
O O
Bu4N HSO4
NaOH, H2O, CH2Cl2 84% hiệu suất
576 CHƯƠNG 24 CHỌN LỌC VÙNG
Chú ý rằng các phản ứng này xảy ra với các clorua allylic. Chúng ta không nên mong đợi một alkyl
clorua đặc biệt tốt trong các phản ứng SN2 vì ion clorua chỉ là một nhóm tách loại vừa phải và chúng
ta thường thích sử dụng alkyl bromua hoặc iodua. Các clorua allylic phản ứng mạnh hơn vì tạo ra
anken. Ngay cả khi phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 đơn giản mà không có chuyển vị, thì anken vẫn
Chúng tôi đã giải thích tại sao làm cho phân tử có tính electrophin cao hơn.
các liên kết đôi liền kề hỗ trợ
phản ứng SN2 trên tr. 341.
Bạn có thể hỏi một câu hỏi rất hay vào thời điểm này. Làm sao chúng ta biết rằng những phản ứng này
thực sự diễn ra theo cơ chế SN2 và SN2' chứ không phải cơ chế SN1 thông qua cation allyl bền vững? Trong
trường hợp của prenyl bromide thì không! Trên thực tế, chúng tôi nghi ngờ rằng cation có thể là chất trung
gian vì prenyl bromua và đồng phân allylic của nó ở trạng thái cân bằng nhanh chóng trong dung dịch ở
nhiệt độ phòng.
Br
Br
bểu diễn thay thế:
đồng phân bậc một đồng phân bậc ba
prenyl bromide <1%
>99%
(+) (+)
Cân bằng hoàn toàn nghiêng về prenyl bromua vì liên kết đôi có tính thế cao hơn của nó. Các phản ứng
trên đồng phân allylic bậc ba rất dễ xảy ra theo cơ chế SN1: cation bền vì nó là bậc ba và allylic và sự cân
bằng cho chúng ta biết nó đã ở đó. Ngay cả khi các phản ứng là lưỡng phân tử, không cần cơ chế SN2 ' đối
với bromua bậc ba vì nó có thể cân bằng với đồng phân bậc một hơn phản ứng SN2 hoặc SN2'.
Ngay cả hệ bậc hai chúng ta cũng coi là ở trạng thái cân bằng nhanh chóng khi nhóm tách là bromua. Lần này
cả hai đồng phân allylic đều có mặt và đồng phân allylic bậc một (được gọi là crotyl bromua) là một hỗn hợp E / Z.
Các bromua có thể được tạo ra từ ancol có HBr và kết quả tỷ lệ sản phẩm giống nhau, cho thấy chất trung gian
chung trong hai cơ chế. Bạn đã thấy ở đầu Chương 15 rằng phản ứng này bị hạn chế đối với các ancol có thể phản
ứng bởi SN1.
HBr
OH OH2 Br
(+) (+) Br 80–87%; xấp xỉ.
Br 4:1 E:Z
OH OH2
HBr
13–20%
Phản ứng bromua bằng ion xyanua, sử dụng muối đồng (I) làm chất phản ứng, tạo ra hỗn hợp nitril trong
đó nitrile bậc một bền hơn chiếm ưu thế hơn. Chúng có thể được phân tách bằng một thiết bị thông minh.
Quá trình thủy phân trong HCl đặc thành công với nitrile bậc một chiếm ưu thế nhưng nitrile bậc hai bị cản
trở không gian nhiều hơn không thủy phân được. Dễ dàng tách các hợp chất có hai nhóm chức khác nhau:
trong trường hợp này, axit có thể được chiết xuất trong dung dịch bazơ, để lại nitril trung tính trong lớp hữu
cơ.
Br CN CO2H
80–87% 92% conc. 70% hiệu suất
CuCN HCl
Br CN
CN
13–20% 8%
Một lần nữa, chúng tôi không biết chắc chắn liệu phản ứng thế xyanua này có theo cơ chế SN1 hay SN2' hay
không, vì các chất phản ứng cân bằng trong các điều kiện phản ứng. Tuy nhiên,
TẤN CÔNG NUCLEOPHIN TRÊN HỢP CHẤT ALLYLIC 577
clorua không cân bằng và vì vậy, nếu chúng ta muốn có kết quả rõ ràng trên một chất đầu được xác clorua allylic
định rõ ràng, thì clorua là hợp chất nên sử dụng. Nhưng bạn đã thấy rằng khả năng chọn lọc lập thể không cân bằng
với các hợp chất allylic có thể phụ thuộc vào cản trở của không gian, tốc độ phản ứng và độ bền của Cl
sản phẩm.
×
Điều chế đặc trưng lập thể của clorua allylic Cl
Allylic ancol là chất đầu tốt để tạo ra các hợp chất allylic với sự kiểm soát vị trí của liên kết đôi và nhóm tách
loại. Ancol allylic dễ dàng được tạo ra bằng cách thêm chất phản ứng Grignard hoặc các hợp chất cơ liti
thành ete hoặc enone (Chương 9) hoặc bằng cách khử enals hoặc enon (Chương 23). Hơn nữa, chúng
■ Tương tự với đặc trưng lập
không cân bằng ngoại trừ trong dung dịch có tính axit mạnh, vì vậy chúng ta biết chúng ta có đồng phân thể, chúng ta có thể định nghĩa
allylic nào. đặc trưng chọn lọc vùng là
một phản ứng trong đó hóa
O NaBH4 H học chọn lọc vùng (nghĩa là, vị
RMgBr + R OH trí của các nhóm chức) của sản
H × chỉ cân bằng
R O phẩm được xác định bởi hóa
trong axit mạnh học chọn lọc vùng của chất
đầu.
O OH O
NaBH4
+ Li
R H R R
Chuyển hóa ancol thành clorua với ancol bậc một dễ dàng hơn so với ancol bậc hai. Chúng ta cần chuyển
hóa OH thành một nhóm tách loại và cung cấp một nguồn ion clorua để hoạt động như một nucleophile.
Một cách để làm điều này là với methanesulfonyl clorua (MeSO2Cl) và LiCl.
MeSO2Cl, LiCl Cl O O
SN2
R OH S R Cl
DMF, bazơ R O Me
Kết quả này hầu như không đáng để báo cáo và dù sao, làm cách nào để chúng ta biết rằng phản ứng cân
bằng hoặc SN1 không xảy ra? Ở đây, cơ chế phải là SN2 vì ancol Z-allylic tương ứng bảo toàn cấu trúc anken
của nó. Nếu có cân bằng thuộc bất kỳ loại nào, thì anken Z sẽ tạo ra E-anken vì các cation E- và Z-allylic
không bền về mặt hình học. R
(+) (+)
(+)
R (+)
R R
MeSO2Cl MeSO2Cl không có cation nào có
LiCl LiCl thể tham gia vì các
R OH R Cl OH Cl cacbocation E và Z ở
E alcohol
DMF, bazơ E chloride Z alcohol
DMF, base Z chloride trạng thái cân bằng
nhanh chóng
Đáng buồn thay, phương pháp này không bảo toàn được tính toàn vẹn của rượu allylic bậc hai, tạo ra hỗn
hợp các clorua allylic.
DMF, bazơ R Cl +
R R
Phản ứng SN2 sạch đáng tin cậy với ancol allylic bậc hai chỉ có thể đạt được với hóa học Mitsunobu. Đây là
một ví dụ hoạt động tốt với Z-alkene. Chất phản ứng đã thay đổi kể từ lần cuối bạn gặp phản ứng kiểu Phản ứng Mitsunobu đã được
Mitsunobu: thay vì DEAD và axit cacboxylic, chúng tôi có hexachloroacetone, tất nhiên, với thảo luận trong Chương 15, tr.
triphenylphosphine. 349. Hóa học Mitsunobu liên
quan đến việc sử dụng một
O nguyên tử phốt pho để tách
Me Me nhóm OH, theo kiểu PBr3 như
Cl3C CCl3 + Me
Cl một chất phản ứng để tạo ra
OH Cl alkyl bromua từ ancol.
Ph3P 99.5 phần 0.5 phần
578 CHƯƠNG 24 CHỌN LỌC VÙNG
Điều đầu tiên xảy ra là cặp electron đơn độc trên phốt pho tấn công một trong những nguyên tử clo trong
chloroketone. Nhóm tách loại trong phản ứng SN2 này tại clo là enolat, là một chất bazơ và có thể tách
proton khỏi nhóm OH trong ancol allylic.
Bước tiếp theo là phản ứng SN2 thực sự ở cacbon khi nhóm rời rất tốt bị dịch chuyển. Liên kết đơn P – O
■ Chúng tôi đã xem xét các
vốn đã mạnh trở thành liên kết đôi P = O thậm chí còn mạnh hơn để bù đắp cho việc mất liên kết đơn C –
trạng thái chuyển tiếp SN2
ngược - ‘lỏng lẻo’ với đặc tính O mạnh. Rõ ràng là không có thành phần SN1 trong sự phản ứng thế này (nếu không thì Z-anken sẽ được
SN1 đáng kể — trong các phản đồng phân hóa một phần thành E-anken) và rất ít SN2 'có lẽ chỉ 0,5% sản phẩm chuyển vị được tạo thành.
ứng của ion bromonium và Những phản ứng thế này của Ph3P = O thường là phản ứng 'chặt chẽ nhất' trong các phản ứng SN2.
epoxit proton trong Chương Bây giờ cho kết quả thực sự ấn tượng. Ngay cả khi ancol là ancol bậc hai, và sản phẩm chuyển vị sẽ
17. bền hơn về mặt nhiệt động lực học, thì rất ít của nó được tạo thành và hầu như tất cả các phản ứng
đều là SN2 sạch.
Đồng phải tạo phức với anken và sau đó chuyển nhóm ankyl đến vị trí SN2' khi nó tập hợp trong clorua.
Đây cũng có thể là cơ chế, mặc dù rất khó để vẽ ra các cơ chế chính xác cho các phản ứng cơ kim.
R Cu Cl R
RCu, BF3
Me Cl
Me Me
Đồng phân allylic bậc hai cũng cho sản phẩm chuyển vị gần như hoàn toàn. Điều này có lẽ ít đáng ngạc
nhiên hơn, vì sản phẩm chính là đồng phân bền hơn, nhưng có nghĩa là một trong hai sản phẩm có thể
được tạo ra với hiệu suất cao chỉ đơn giản bằng cách chọn đúng (hoặc chúng ta nên nói sai, vì có chuyển vị
hoàn toàn allylic trong quá trình phản ứng) đồng phân. Phản ứng này là đặc trưng chọn lọc vùng.
Cl R thường
RCu, BF3 >96:4
Me R +
chính:
Me Me phụ
sản phẩm chính sản phẩm phụ
Kết quả đáng chú ý nhất là prenyl clorua tạo ra các sản phẩm chuyển vị với hiệu suất tốt. Đây là
cách duy nhất trong đó các hợp chất này bị tấn công tại trung tâm bậc ba bởi phản ứng SN2' khi có
phản ứng thế của phản ứng SN2 tại trung tâm bậc một.
Me R Me thường
RCu, BF3 Me khoảng 95:5
+
Me chính:
Me Cl Me R phụ
sản phẩm chính sản phẩm phụ
một trong
Cl hai cơ chế Cl
H Cl 70–90%
hiệu suất
Cl
Mặc dù có một câu hỏi về tính chọn lọc vùng trong proton hóa ban đầu, cation allylic là đối xứng và sự tấn công
của clorua ở hai đầu tạo ra cùng một sản phẩm. Tuy nhiên, nếu electrophin là một halogen chứ không phải HCl
hoặc HBr thì phản ứng trở nên có tính chọn lọc vùng vì chất trung gian cation không còn đối xứng nữa. Điều xảy ra
là:
Br Br
? ? Br Br
Br
Br Br
Sản phẩm cuối cùng của phản ứng này trên thực tế có thể là một trong hai hợp chất vì hai nguyên tử
brom có thể là cis hoặc trans. Quá trình brom hóa trong cloroform ở –20 ° C tạo ra hầu hết là cis dibromide
lỏng trong khi phản ứng trong dung môi hydrocacbon tạo ra đồng phân trans tinh thể. Ở trạng thái tĩnh,
đồng phân cis từ từ chuyển thành trans.
Br Br Br Br Br2 Br2 Br Br
2 CHCl3 dung môi
tuần alkane
Điều này cho thấy rằng cis bromua là sản phẩm động học và hợp chất trans bền hơn là sản phẩm nhiệt
động lực học, được tạo thành do sự mất đi thuận nghịch của bromua và tái tạo của ion bromonium.
Br Br
Br
Br Br
tiếp cận từ Br
cùng một phía với Br
Các câu hỏi tương tự nảy sinh khi phản ứng thế nucleophin xảy ra trên các dibromit. Phản ứng của
cis hoặc trans dibromide với dimetylamin tạo ra đồng phân trans của một diamine. Nhưng hãy nhìn
vào tính chọn lọc vùng — đó không phải là chất diamine mà bạn có thể mong đợi. Lời giải thích duy
nhất là một phản ứng thế SN2 và một phản ứng thế SN2 '.
Nhưng những gì về hóa học lập thể? Bắt đầu với đồng phân cis, một phản ứng thế SN2 với sự nghịch đảo
có thể được theo sau bởi một phản ứng thế SN2' nội phân tử và cuối cùng là một phản ứng thế SN2 khác với
sự đảo ngược tại tâm allylic.
Phản ứng với đồng phân trans gần như giống hệt nhau: cùng một vòng ba là chất trung gian trong cả hai
dãy nên các sản phẩm liên kết giống nhau.
Nếu nucleophile khác với electrophin, chúng ta có thể biết thêm một chút thông tin về quá trình của
phản ứng. Khi butadien được xử lý với brom trong metanol làm dung môi, hai sản phẩm cộng được tạo
thành theo tỷ lệ 15: 1 cùng với một số dibromit. Metanol là một nucleophile yếu và cộng vào ion
bromonium chủ yếu ở vị trí allylic (mũi tên màu đen bên dưới); chỉ một lượng nhỏ sản phẩm được tạo
thành do sự tấn công ở đầu xa của hệ allylic. Lưu ý rằng không có sự tấn công nào xảy ra ở đầu kia của
ion bromonium (mũi tên chấm màu xanh lá cây).
PHẢN ỨNG CỘNG LIÊN HỢP 581
Br2 Br
Br + MeO
MeOH Br
OMe
tỉ lệ 15:1 HOMe
O
hợp chất cacbonyl liên hợp α, β R = alkyl, aryl
β-không no X = H, R, Cl, OH, OR, NR2
R α
X
Phản ứng cộng trực tiếp (hoặc 1,2) có nghĩa là nucleophile tấn công trực tiếp vào nhóm cacbonyl. Một hợp chất
cộng được tạo thành có thể làm mất X−, nếu nó là một nhóm tách loại, hoặc proton hóa để tạo ra một ancol.
OH O O O
1. cộng Nu
R X R X
Nu 2. HA R X R Nu
Nu
sản phẩm cộng 1,2 Nu sản phẩm thế
Phản ứng cộng liên hợp (hoặc 1,4) có nghĩa là nucleophile cộng vào phần cuối của anken xa nhất với
nhóm cacbonyl. Các electron di chuyển vào nhóm cacbonyl để tạo ra anion enolat thường bị proton hóa để
tạo ra xeton.
O Nu O Nu O Nu O
Nu
R X R X R X R X
enolate anion A H
Sự khác biệt đầu tiên giữa hai cách là sản phẩm từ cộng trực tiếp giữ anken nhưng mất nhóm
cacbonyl trong khi cộng liên hợp giữ nhóm cacbonyl nhưng mất anken. Vì liên kết C = O π mạnh
hơn liên kết C = C π nên phản ứng cộng liên hợp tạo ra sản phẩm nhiệt động. Nhưng vì nhóm
cacbonyl có tính electrophin cao hơn so với đầu xa của anken, đặc biệt là đối với các nucleophile
cứng, tích điện, nên việc cộng trực tiếp sẽ tạo ra sản phẩm động học. Vì vậy phản ứng cộng trực tiếp
được ưa chuộng ở nhiệt độ thấp và thời gian phản ứng ngắn trong khi phản cộng liên hợp được ưa
chuộng ở nhiệt độ cao hơn và thời gian phản ứng dài hơn, miễn là phản ứng cộng 1,2 có thể thuận
nghịch.
O O OH
Nu O Nu
chậm nhanh
R X R X R X
R X ít thuận thường thuận nghịch Nu Nu
nghịch Nu
sản phẩm bền hơn sản phẩm kém
bền hơn
Sự khác biệt thứ hai phụ thuộc vào độ electrophin của hợp chất cacbonyl α, β không no. Các chất càng
nhiều electrophin như aldehyde và axit clorua có xu hướng thích cộng trực tiếp trong khi những chất ít
electrophin hơn như xeton hoặc este có xu hướng thích cộng liên hợp.
Tương tự với việc lựa chọn nucleophile: các loại nucleophile hơn, chẳng hạn như chất phản ứng MeLi hoặc
Grignard, thích cộng trực tiếp, đặc biệt là khi chúng phản ứng không thuận nghịch, trong khi các loại ít
nucleophilic hơn như amin và thiols lại thích cộng liên hợp. Các nucleophile này cộng thuận nghịch vào
nhóm C = O, tạo cơ hội cho bất kỳ sản phẩm cộng trực tiếp nào trở lại chất đầu và phản ứng trở lại.
Quá trình tổng hợp bắt đầu bằng phản ứng cộng liên hợp của một thiol vào một este không no. Thiol
rõ ràng là nucleophile và chọn cách cộng liên hợp một cách chọn lọc vùng thay vì tấn công vào một
trong hai nhóm este.
CO2Me
CO2Me
S CO2Me S
MeONa S MeONa
S O
MeOH MeOH
CO2Me O MeO2C MeO2C
Các phản ứng như thế này - sự tấn công của các enolat lên các cacbon electrophin - tạo thành chủ đề
của hai chương tiếp theo, nơi chúng ta sẽ thảo luận chi tiết về cơ chế của loại phản ứng này.
ĐỌC THÊM 583
Đọc thêm
Có một phần giới thiệu cơ bản trong S. Warren và P. Wyatt, Organic 547. P. Wyatt and S. Warren, Organic Synthesis: Strategy and Control,
Synthesis: the Disconnection Approach, Wiley, Chichester, 2008, Wiley, Chichester, 2007. Tổng hợp các hợp chất không liên hợp: C. W.
chương 3. Whitehead, J. J. Traverso, F. J. Marshall, và D. E. Morrison,
Ortholithiation: P. Wyatt and S. Warren, Organic Synthesis: J. Org. Chem, 1961, 26, 2809.
Strategy and Control, Wiley, Chichester, 2007. J. Clayden, Tấn công electrophilic chọn lọc vùng đối với dienes: R. B. Moffett, Org.
Organolithiums: Selectivity for Synthesis, Pergamon, 2002. Synth. Coll., 1963, 4, 238. K. Nakayama, S. Yamada, H. Takayama,
Phản ứng khử các nhóm nitro: L. McMaster và A. C. Magill, J. Am. Y. Nawata, và Y. Itaka, J. Org. Chem., 1984, 49, 1537.
Chem. Soc., 1928, 50, 3038. Bromination of nitrobenzene: B. S. Quá trình oxy hóa đệm để tránh sản phẩm chuyển vị: M. Imuta and H.
Furniss, A. J. Hannaford, P. W. G. Smith, và A. T. Tatchell, Vogel’s Ziffer, J. Org. Chem., 1979, 44, 1351. Quá trình oxy hóa mono và đi-
Textbook of Practical Organic Chemistry, Longman, 5th edn, 1989, epoxide của dienes: M. A. Hashem, E. Manteuffel, và
p. 864. P. Weyerstahl, Chem. Ber., 1985, 118, 1267.
Tạo muối diazonium và chuyển hóa thành aryl halogenua: B. S. Furniss, Chọn lọc vùng trong phản ứng brom hóa dienes: A. T. Blomquist và W.
A. J. Hannaford, P. W. G. Smith, và A. T. Tatchell, Vogel’s G. Mayes, J. Org. Chem., 1945, 10, 134. Phản ứng thế nucleophilic có
Textbook of Practical Organic Chemistry, Longman, 5th edn, 1989, chọn lọc vùng trên bromua allylic: A. C. Cope, L. L. Estes, J. R. Emery, và
tr. 933, 935. Iodolactonisation: B. S. Furniss, A. J. Hannaford, P. W. A. C. Haven, J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 1199. V. H. Heasley và P.
G. Smith, and A. T. Tatchell, Vogel’s Textbook of Practical H. Chamberlain, J. Org. Chem., 1970, 35, 539. Nhưng hãy bỏ qua phần
Organic Chemistry, Longman, 5th edn, 1989, tr. 734. lý thuyết đặc biệt là ba chất trung gian ‘khác nhau’.
Tổng hợp anken Horner-Wadworth-Emmons theo phong cách Wittig: W. S.
Wadsworth and W. D. Emmons, Org. Synth. Coll., 1973, 5,