Chương: 3

GVHD: TS.Huỳnh Bùi Linh Chi

SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Diệp
Nguyễn Thị Ngọc Lâm
Lưu Thị Phương Thảo
Võ Thị Thu Thảo
Nguyễn Duy Trung
 NỘI DUNG
I. Phản ứng thế 2. Phản ứng thế
thân điện tử hương thân hạch hương
phương SEAr phương SNEr

1. Sự nitro hóa
1. Ion aryl diazonium, chất trung
gian tổng hợp
2. Sự halogen hóa
2. Phản ứng thế do cộng – khử

3. Alkyl và acyl hóa Friedel - Crafts

3. Phản ứng thế do khử - cộng

4.Phản ứng kim loại hóa thân điện
tử
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

1. Sự nitro hóa
• Tác nhân nitro hóa là ion nitronium NO2+ được hình thành
sự proton hóa và phân giải từ nitric acid.
HNO3 + 2H+  H3O+ + NO2+
• NO2+ được tạo thành và tác dụng vào nhân thơm qua các
giai đoạn:
2HNO3  H2NO3+ + NO3-
𝑐ℎậ𝑚
H2NO3+ NO2+ + H2O
ArH + NO2+ 𝑁ℎ𝑎𝑛ℎ ArNO2 + H+
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

1. Sự nitro hóa

Ngoài ra:
• Tác nhân acetyl nitrate:HNO3 + (CH3CO)2O  CH3COONO2 + CH3COOH

• Tác nhân trifluoroacety nitrate: NO3- + (CF3CO)2O → + CF3COO-

I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

1. Sự nitro hóa
Một phương pháp nitro hóa khác sử dụng ozone và nitrogen
dioxide. Phản ứng xảy ra như sau :
NO2 + O3  NO3 + O2
ArH + NO3  [ArH]+ + NO3-
[ArH]+ + NO2  [ArH-NO2]+  ArNO2 + H+
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

2. Sự halogen hóa
Chlor và brom phản ứng tốt với nhân thơm nhưng cần phải có xúc tác
Lewis để phản ứng xảy ra nhanh hơn.
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

2. Sự halogen hóa
Tác nhân dùng để flo hóa nhân hương phương như: N-fluoro-
bis-(trifluoromethansulfonyl) amine
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

2. Sự halogen hóa

Để iod hóa sử dụng hỗn hợp Cu(I) iodide và muối Cu(II).

I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

2. Sự halogen hóa
Cl-Cl / H-A

Br- Br / H-A

(CF3SO2)2NF

CuI , CuCl2
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel - Crafts
- Có hai loại cơ bản là: phản ứng Alkyl hóa và phản ứng Acyl hóa.
- Tác chất thân điện tử có thể là một carboncation R+ hoặc ion acylium

Phương trình minh họa cho Friedel - Crafts

AlCl3
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel - Crafts
Phản ứng Alkyl hóa
Tác nhân alkyl halide với Lewis acid

Tác nhân alcohol

Tác nhân alkene với acid mạnh

I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts

Phản ứng alkyl hóa

Đối với tác nhân alkyl hóa là alkyl halide, cơ chế chung được thể hiện dưới đây:
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts

Phản ứng alkyl hóa
Trước khi gắn vào nhân hương phương, các carbocation thân điện
tử dây dài có thể tự bố trí lại để bền hơn bởi sự thay đổi ion hydro
trong quá trình phản ứng.
Ví dụ:
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts

Phản ứng alkyl hóa
Nhóm alkyl cũng có thể chuyển từ vị trí này sang vị trí khác trong nhân hương
phương, do có sự kiểm soát nhiệt động học và tương tác lập thể giữ các nhóm thế
với nhau.
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts
Phản ứng alkyl hóa
Đối với alcohol, chúng được chuyển đổi thành các ion carbocation tương ứng
thông qua phản ứng với một acid Bronsted
Ví dụ: Phản ứng của 1,4-dimethoxybenzene với t-butyl rượu để tạo thành 1,4-di-t-
butyl-2,5-dimethoxybenzene, chất xúc tác là acid sulfuric.
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts
Phản ứng alkyl hóa
Đối với alkene, carbocation được tạo ra bằng cách sử dụng một axit
protonic. Proton được thêm vào carbon để tạo carbocation ổn định
hơn.
Ví dụ: Cumene được tạo ra trong phản ứng của benzene với
propylene dưới áp suất 30atm, có sự hiện diện của H3PO4 .
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts
Phản ứng alkyl hóa
Phản ứng alkyl hóa Friedel – Crafts có thể xảy ra nội phân tử để tạo thành vòng súc
hợp, vòng 6 dễ tạo hơn vòng 5.
Ví dụ: 4-phenyl-1-butanol phản ứng với H3PO4 cho ra 50% sản phẩm đóng vòng,
còn 3-phenyl-1-propanol bị khử nước cho ra alkene
 I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts
Phản ứng acyl hóa là phản ứng giữa acyl halide với acid Lewis như
AlCl3 hay BF3.
Cơ chế phản ứng

- Tác nhân electrophile là acyl cation (hay còn gọi acylium ion)
- Cation này được sinh ra dưới tác dụng của aicd Lewis, là tác nhân ái điện tử
mạnh.
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts
Phản ứng acyl hóa
Ví dụ: phản ứng giữa benzene với clorua acetyl
B1: Các phản ứng của clorua acetyl với clorua nhôm tạo thành các tác nhân
electrophile

B2: Electrophile thu hút các hệ thống điện tử 𝜋 của vòng benzene để tạo thành một
carbocation
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts
Phản ứng acyl hóa
B3: Các điện tích dương trên carbocation di chuyển đến các vị trí khác trên vòng
thơm

B4: Mất một proton và phục hồi vòng thơm

I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts
Phản ứng acyl hóa
B5: Proton phản ứng với để tạo lại chất xúc tác và hình thành các sản
phẩm.

Một số phản ứng Friedel – Crafts khác cũng rất quan trọng trong tổng hợp hữu cơ
như việc gắn Chloromethyl vào vòng hương phương, sử dụng formaldehyde và
hydrochloric acid đậm đặc xúc tác Lewis acid.
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar

3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts

Phản ứng acyl hóa
a. Formyl hóa với carbon monoxide

b. Acyl hóa với nitrile

I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts
Phản ứng Friedel – Crafts nội phân tử
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts
Phản ứng Friedel – Crafts nội phân tử
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
3 Alkyl hóa và acyl hóa Friedel – Crafts
Phản ứng Friedel – Crafts nội phân tử
I. PHẢN ỨNG THẾ NHÂN ĐIỆN TỬ HƯƠNG PHƯƠNG SE Ar
4 Phản ứng kim loại hóa thân điện tử
Nhân hương phương tác dụng với muối thủy ngân cho ra aryl thủy ngân.

Tác nhân khác: thủy ngân acetate và thủy ngân trifluoroacetate

 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr

Aryl diazonium

Điều Chất
chế trung Aryl Diaryl Acetone,
Phenol Aryl cyanide, sulfide Tạo nối
gian Phản ứng C=C aldehyde
halide aryl azide bão hòa
khử nhóm
Trong acid diazonium

Trong dm hữu
cơ
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
a) Điều chế aryl diazonium
Trong acid

Do HNO2 không bền nên trong thực tế sử dụng hỗn hợp NaNO2 và HCl
hoặc H2SO4 làm tác nhân phản ứng.
Cơ chế: Phản ứng aniline +
acid nitrous tạo ra ion aryl
diazonium
Giai đoạn chậm quyết định
TĐPU là giai đoạn tấn công của
nitrosyl cation NO+ vào đôi
điện tử tự do trên nguyên tử N,
tạo nitrosoaniline C6H5NHNO.
Do còn 1 proton trên nguyên tử
N nên nitrosoaniline có khả
năng chuyển vị, sau tách nước
trong môi trường acid hình
thành hợp chất diazonium
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
a) Điều chế aryl diazonium
Trong dung môi hữu cơ
• Cơ chế phản ứng Anilin + alkyl nitrite cho ra aryldiazonium
tương tự như trên
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
a) Điều chế aryl diazonium

Dung dịch aryl diazonium Ion diazonium chi phương

+ Tương đối bền ở nhiệt độ phòng + Không bền, dễ phân hủy

hoặc thấp thành N2 và carbocation
+ Cô lập được dưới dạng muối với
các amin không thân hạch như BF4-
, CF3CO2-
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
b) Ion aryl diazonium-Chất trung gian

+ Cơ chế 1
#1 Có sự phân giải nhiệt của ion
diazonium
#2 Tác nhân thân hạch tác kích vào ion
aryl (cation phenyl không bền nên
không có tính chọn lọc, tác nhân thân
hạch hoặc dung môi đều tác kích được
vào ion này)
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr

1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp

b) Ion aryl diazonium-Chất trung gian

+ Cơ chế 2
#1 Tạo thành hợp chất cộng
#2 Dưới tác dụng của nhiệt,
phân tử N2 bị tách ra
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
b) Ion aryl diazonium-Chất trung gian

+ Cơ chế 3 Sử dụng muối Cu(I) làm xúc tác

 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
c) Phản ứng khử nhóm diazonium
Có nghĩa là thay thế nhóm diazonium bằng nguyên tử H dưới tác dụng acid
hypophosphorous H3PO2 và NaBH4

MĐ phản ứng: khi không thể tiến hành trực tiếp một quá trình tổng hợp
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
c) Phản ứng khử nhóm diazonium
VD: khi tổng hợp 1,3,5-
tribromobenzene, KHÔNG
brom hóa trực tiếp từ benzen
được vì –Br định hướng cho
nhóm thế thứ hai vào vị trí –o
và –p.Vì vậy khi khử muối
diazonium sẽ thu sản phẩm
mong muốn với H cao.
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
c) Phản ứng khử nhóm diazonium
+Cơ chế #1
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
c) Phản ứng khử nhóm diazonium

#2 PP khác do alkyl
nitrite trong
dimethylformamide
gồm một chuỗi
proton trong đó
dung môi cung cấp
proton
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
d) Điều chế phenol
#1 Muối diazonium của amine thơm bị thủy phân hình thành phenol, giải
phóng N2. Phản ứng xảy ra chậm ở t thấp, tăng nhanh khi đun nóng. Đây là
pp hữu hiệu điều chế phenol trong PTN
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
d) Điều chế phenol
#2 Oxid đồng (I) hoàn nguyên và phân tích ion diazonium sinh gốc aryl và
muối Cu(II).Gốc aryl phản ứng Cu(II) và được oxi hóa bằng phenol
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
e) Điều chế aryl halide
#1 Cho muối diazonium + muối Cu(I) đây là phản ứng Sandmeyer
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
e) Điều chế aryl halide
#2 Trong môi trường kiềm, ion aryl diazonium chuyển thành anion diazoat, sau thành
diazoxide. Trong dung môi cung cấp ion halide, gốc aryl tác dụng dung môi cho ra aryl
halide
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
e) Điều chế aryl halide

 Điều chế Aryl bromide

 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
e) Điều chế aryl halide

 Điều chế Aryl chloride

 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
e) Điều chế aryl halide
#1

#2
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
e) Điều chế aryl halide
 Điều chế Aryl iodide
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
e) Điều chế aryl halide
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
f) Phản ứng điều chế aryl acyanide, aryl azide

Nhóm cyano –CN và azido –N=N=N cũng được gắn vào aryl trung gian
diazonium.
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
g) Điều chế diarylsulfide
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
g) Điều chế diarylsulfide
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
h) Tạo nối C=C
Phản ứng aryl hóa Meerwein
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
1 Ion aryl diazonium, chất trung gian tổng hợp
i) Điều chế acetone, aldehyde bão hòa

Phản ứng khử ion

aryl diazonium với
Ti(III) và cộng vào
α, β-ketone hoặc
aldehyde bất bão
hòa sẽ cho ra
ketone hay
aldehyde bão hòa
II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
8 PHẢN ỨNG CỦA MUỐI DIAZONIUM
II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
2. Phản ứng thế do cộng – khử

Phản ứng cộng của một tác nhân thân hạch vào nhân hương
phương kèn theo phản ứng khử của một nhóm thế có kết quả như là
phản ứng thế nhân hạch. Hợp chất cộng trung gian được tạo thành
dễ dàng khi có một nhóm hút điện tử mạnh như NO2, CN, CH3CO,
CF3,…, hoạt hóa thân.

Nhóm xuất X có thể là halide, olkoxy, cyano, nitro và sulfonyl.

II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
2. Phản ứng thế do cộng – khử

2-Halopyridine và những hợp chất dị hoàn N có mang nhóm thế có khả

năng tách rời nhân ở kế cận nguyên tử nitrogen như 2-haloquinoline,
1-haloisoquinoline có thể cho phản ứng thế do cộng – khử.
 II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
3. Phản ứng thế do khử – cộng

Phản ứng khử cộng qua một trung gian rất kém bền gọi là dehydrobenzene hay
benzyne.
II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
3. Phản ứng thế do khử – cộng
Chất thân hạch không nhất thiết phải vào vị trí carbon mang nhóm xuất.

Phản ứng khử - cộng này được ưu đãi do hiệu ứng điện tử nào giúp
cho H trên nhân tách ra rời khỏi nhân dễ dàng dưới dạng H+.
II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
3. Phản ứng thế do khử – cộng

Phương pháp hữu ích nhất là sự diazo hóa o-aminobenzoic acid để

sau đó cho ra benzyne do khử N2 và CO2.
II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
3. Phản ứng thế do khử – cộng

Phản ứng oxid hóa nhẹ nhàng 1-aminobenzotriazole cũng cho ra benzyne
do chất trung gian bị khử mất hai phân tử N2.
II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
3. Phản ứng thế do khử – cộng
Một hợp chất dị hoàn khác là benzothiadiazole-1,1-dioxide cũng có thể bị
phân giải mất N2 và SO2 cho ra benzyne.
II. PHẢN ỨNG THẾ THÂN HẠCH HƯƠNG PHƯƠNG SNAr
3. Phản ứng thế do khử – cộng
Benzyne sinh ra có hoạt tính rất cao. Với sự hiện diện của một diene,
benzyne cho phản ứng cộng vòng [4+2]