Các lời giải đề xuất cho Chương 25 25

BÀI TẬP 1
Đề xuất cách các hợp chất này có thể được tạo ra bằng cách alkyl hóa enol hoặc
enolat.

EtO2C CO2Et

Mục đích của bài tập

Một bài tập về lựa chọn các cách tốt cho các hợp chất đơn giản.

Lời giải đề xuất

Như bạn có thể thấy từ các nhóm cacbonyl trong các hợp chất này, khá rõ ràng
đâu là liên kết mới được tạo ra. Trong cả hai trường hợp, electrophin sẽ cần
Lý do tại sao các halogenua
phải là một halogenua allylic. Đây là những electrophin tốt cho phản ứng SN2 allylic tạo ra electrophin tốt được
thảo luận trong sách giáo khoa ở
nên chúng sẽ hoạt động tốt ở đây. Chúng ta cần sử dụng electrophin hai lần phần tr. 341.
trong trường hợp đầu tiên và enolat là của dietyl malonat. Trường hợp thứ hai
sẽ cần một hợp chất tương đương enol hoặc enolat để ngăn hiện tượng tự
ngưng tụ: một ete silyl enol (trang 595 trong sách giáo khoa) hoặc một enamin
(trang 591 trong sách giáo khoa) là lý tưởng. Nếu bạn sử dụng ete silyl enol,
đừng quên axit Lewis!
EtO2C CO2Et
EtO2C CO2Et 1. EtO EtO2C CO2Et lăp lại

H H 2. H

Br

Me3SiCl Br SnCl4
+
O Et3N OSiMe3 hoặc O
axit Lewis
250 Sổ tay hướng dẫn giải bài tập đi kèm với Hóa học hữu cơ

BÀI TẬP 2
Làm thế nào các hợp chất này có thể được tạo ra bằng cách sử dụng alkyl hóa enol
hoặc enolat như một bước trong quá trình tổng hợp?

O
O O
O

Mục đích của bài tập

Một bài tập về sử dụng hóa học enolat để tạo ra các hợp chất cacbonyl được
ngụy trang thành axetal.

Lời giải đề xuất

Xem tr. 227 của sách giáo khoa Nhóm chức duy nhất trong một trong hai hợp chất là một axetal. Axetal
cho một lời nhắc nhở về cách vòng được tạo ra từ các hợp chất diol và cacbonyl, vì vậy chúng ta cần xem
điều chế axetal mạch vòng.
xét các phân tử được bảo vệ trước khi đưa ra bất kỳ quyết định nào khác.

O O O OH OH

H
O HO
O
O HO

Nếu chúng ta sử dụng hóa học enolat, chúng ta phải tạo ra các diol bằng
cách khử các hợp chất cacbonyl. Vì cả hai điol đều có mối quan hệ 1,3 giữa
các nhóm OH, tiền chất cacbonyl sẽ là hợp chất 1,3-dicacbonyl rất dễ enol
hóa, có thể bị alkyl hóa và khử. Ở đây chúng ta đã chọn sử dụng etyl este
một cách tùy tiện, vì vậy chúng ta nên sử dụng ethoxit làm bazơ trong
bước ankyl hóa.
 Các lời giải cho Chương 25 - Alkyl hóa enolat 251

1. EtO
H H 2. PhCH2Br Ph LiAlH4 Ph Ph
Ph
EtO2C CO2Et 3. EtO EtO2C CO2Et OH OH
4. PhCH2Br

EtO2C 1. EtO EtO C

2. EtBr 2 LiAlH4 Me2CO
HO
acetal
H
O O HO

BÀI TẬP 3
Làm thế nào những amin này có thể được điều chế bằng cách sử dụng alkyl hóa
kiểu enolat như một phần của quá trình tổng hợp?

R R
NH2
NH2

Mục đích của bài tập

Bài tập vận dụng enolat và các hợp chất liên quan trong phản ứng tổng hợp
amin.

Lời giải đề xuất

Amin đầu tiên có thể được tạo ra bằng cách khử nitril và có thể được tạo
ra bằng cách alkyl hóa 'enolat' từ PhCH2CN.

R R
NH2
CN 1. bazơ CN H2/Pd/C
2. RBr

Amin thứ hai có thể được tạo ra bằng cách amin khử axit xeton, vì vậy chúng
ta cần tạo xeton bằng cách alkyl hóa enolat. Bạn có thể đã chọn các chất tương
đương enol cụ thể khác nhau cho công việc này — chúng tôi đã chọn một
enamin.
Br
R R
R R
R2NH NH4OAc
O NH2
O NR2 sau đó thủy phân NaB(CN)H3
bằng axit
252 Sổ tay hướng dẫn giải bài tập đi kèm với Hóa học hữu cơ

BÀI TẬP 4
Phản ứng alkyl hóa enolat đã cố gắng này không tạo ra sản phẩm cần thiết. Điều gì
đã xảy ra? Những sản phẩm thực sự sẽ được hình thành? Làm thế nào bạn sẽ tạo ra
cho sản phẩm yêu cầu?

Me CHO
1. BuLi
2. i-PrCl
× CHO

Mục đích của bài tập

Một bài tập về xử lý sự cố — điều quan trọng là bạn phải nhận ra điều gì có
thể xảy ra và cách giải quyết vấn đề.

Lời giải đề xuất

Mục đích rõ ràng là tạo ra lithi enolat của aldehyde và alkyl hóa nó bằng i-
PrCl, nhưng BuLi sẽ tấn công nhóm cacbonyl của aldehyde thay vì tách loại
một proton. Ngay cả khi nó tạo ra một số enolat, enolat sẽ phản ứng với
anđehit và tự ngưng tụ (trang 590 trong sách giáo khoa).

O OH OH
BuLi
hoặc
CHO
H

Ngoài ra còn có một vấn đề với i-PrCl: nó là một halogen bậc hai và clorua là
nhóm tách loại tệ nhất trong số các halogen Cl, Br, I - nó dễ tham gia phản
ứng tách hơn là phản ứng thay thế. Để tạo ra sản phẩm cần thiết, một aza-
enolat (trang 593 trong sách giáo khoa) hoặc một ete silyl (trang 595 trong
sách giáo khoa) sẽ tốt hơn.
 Các lời giải cho Chương 25 - Alkyl hóa enolat 253

BÀI TẬP 5
Hãy vẽ cơ chế hình thành enamin này, phản ứng của nó với ankyl halogenua và
phản ứng thủy phân của sản phẩm.

O O
O

O N Br N
N
H O

cat H O
O
H
H2O
O

Mục đích của bài tập

Khám phá các chi tiết của sự hình thành và phản ứng của enamin. Những
điều này thường bị hiểu nhầm.

Lời giải đề xuất

Bước đầu tiên của cơ chế hình thành enamin không được xúc tác bởi axit —
các amin không cần trợ giúp trong việc tấn công các hợp chất cacbonyl. Nhưng
Cơ chế hình thành enamin
bước tách nước được xúc tác bằng axit vì HO– không phải là một nhóm tách được cho trên tr. 233 của sách
giáo khoa.
loại tốt. Tính chọn lọc cho phản ứng tách vào chuỗi không phân nhánh là bởi
vì enamin là phẳng và sẽ có xung đột không gian xấu giữa nhóm metyl và các
nhóm thế nitơ (tất cả đều nằm trong cùng một mặt phẳng) nếu phản ứng tách
xảy ra theo cách khác.

O
O
O O
O HO N H2O N N
N H
H
±H
O O O

H
HH N N N
H
H × H

không
hình thành
254 Sổ tay hướng dẫn giải bài tập đi kèm với Hóa học hữu cơ

Phản ứng của enamin với ankyl halogenua diễn ra như mong đợi —
những electrophin SN2 rất tốt này đặc biệt hiệu quả với enamin và sản
phẩm đầu tiên trong điều kiện phản ứng là một enamin khác.

O O O

Br
N N N

O
H O O

Cuối cùng, enamin được thủy phân bằng cách cho tái proton hóa tạo
thành muối iminium tương tự và cộng nước. Các bước này hoàn toàn ngược
lại với những gì xảy ra trong quá trình hình thành enamin.

O O
O
N N
H2O HO N
H

O H O O

O
O
H O HN
H

O O

BÀI TẬP 6
Làm thế nào bạn sẽ tạo ra enol hoặc enolat cụ thể tại các điểm được đánh dấu bằng
mũi tên (không nhất thiết phải bắt đầu bằng chính xeton)?

O O
O

Mục đích của bài tập

Các bước đầu tiên trong việc tạo ra enol(at) với kiểm soát chọn lọc vị trí.
 Các lời giải cho Chương 25 - Alkyl hóa enolat 255

Mục đích của bài tập

Hai xeton cuối cùng có hai vị trí α khác nhau nên có khả năng kiểm soát tốt
sự hình thành enol từ xeton mẹ. Nhưng xeton đầu tiên có hai vị trí α chính và
sự khác biệt chỉ xuất hiện ở hai vị trí β. Giải pháp rõ ràng là cộng liên hợp và
tạo bẫy (được mô tả trong sách giáo khoa trên trang 603). Cần có enol nhiệt
động từ xeton thứ hai và quá trình silyl hóa trực tiếp là một lựa chọn tốt. Thứ
ba yêu cầu sự hình thành enolat động học và LDA là một cách tốt để làm điều
đó.

O OLi OSiMe3
Me2CuLi Me3SiCl

O OLi
O OSiMe3
Me3SiCl LDA
Et3N THF

BÀI TẬP 7
Enol(at) tương đương mà chúng ta vừa tạo phản ứng với (a) brom và (b) ankyl
halogenua bậc một RCH2Br như thế nào?

Mục đích của bài tập

Chuyển từ sự hình thành enol(at) sang phản ứng của chúng.

Lời giải đề xuất

Hai ete silyl enol sẽ phản ứng tốt với brom và không cần xúc tác axit Lewis vì
brom là một electrophin mạnh như vậy - mạnh đến mức có thể nguy hiểm khi
phản ứng trực tiếp với lithi enolat với brom và tạo ra ete silyl enol trước tiên có
thể là có thể là khuyến cáo.

OSiMe3 O
OSiMe3 O
Br2 Br Br2 Br

OLi OSiMe3 O
Me3SiCl Br2
Br
256 Sổ tay hướng dẫn giải bài tập đi kèm với Hóa học hữu cơ

Trong phản ứng với ankyl halogenua bậc một, phần khởi động là theo chiều
ngược lại vì sẽ có phản ứng tốt với lithi enolat nhưng không phản ứng với ete
silyl enol bền hơn. Axit Lewis cũng không giúp ích gì ở đây vì các cation chính
không bền. Chuyển hóa sơ bộ thành enolat liti hoặc enolat 'trần' (sử dụng ion
florua) sẽ tốt hơn.

OSiMe3 OLi O
OLi O
MeLi RCH2Br RCH2Br
R

OSiMe3 OLi O
MeLi RCH2Br
R

BÀI TẬP 8
Vẽ cơ chế hình thành imine này:

CHO
R

H2N xúc tác. H R N

Mục đích của bài tập

Xem lại cơ chế hình thành imine thường bị lãng quên.

Lời giải đề xuất

Các điểm chính trong cơ chế là cộng amin vào nhóm cacbonyl mà không có

Cơ chế hình thành imine được
xúc tác và tách nước của chất trung gian với xúc tác axit.
đưa ra trên tr. 230 của sách giáo
khoa.

OH
O ±H H
R N
H2N H
R H

OH2
–H
imine
R N R N
H H
 Các lời giải cho Chương 25 - Alkyl hóa enolat 257

BÀI TẬP 9
Imine từ bài tập 8 sẽ phản ứng như thế nào với các chất phản ứng dưới đây? Vẽ
cơ chế cho từng bước: phản ứng với LDA, cộng BuBr và quá trình hoàn thiện.

1. LDA
2. BuBr
?
R N 3. xử lí bước cuối

Mục đích của bài tập

Kiểm tra xem bạn biết cách tạo và sử dụng aza-enolate.

Lời giải đề xuất

LDA loại proton có tính axit mạnh nhất của imine để nguyên tử Li được
Hóa học aza-enolat được mô tả
trên tr. 593 của sách giáo khoa.
chuyển sang nguyên tử nitơ để tạo ra aza-enolat. Electrophiles, thậm chí cả
alkyl halogenua, sau đó cộng vào vị trí 'enolat' và xử lí hoán tất là thủy phân

Thủy phân imine là phản ứng
imine bằng axit nước. nghịch của sự hình thành imine và
được thảo luận trên tr. 231 của sách
giáo khoa.
aza-enolate

N R N
R
Li
H Li
R2N Br
H

R O
R N H +
H2N
H2O

BÀI TẬP 10
Điều gì sẽ xảy ra nếu bạn thử cách rút gọn này cho các phản ứng trong bài tập 8 và
9?

1. LDA
CHO ?
R 2. BuBr

Mục đích của bài tập

Nhắc lại các bài tập về liti enolat của anđehit.
258 Sổ tay hướng dẫn giải bài tập đi kèm với Hóa học hữu cơ

Lời giải đề xuất

Một số anđehit có thể được chuyển hóa trực tiếp thành enolat liti nhưng
điều này thường không thành công lắm vì tốc độ phản ứng của liti enolat
với anđehit rất electrophin là quá lớn và ít nhất một số phản ứng tạo
aldol sẽ xảy ra.
Bài tập về phản ứng của aldol cạnh
tranh với alkyl hóa được đề cập
O
trong ô màu xanh lá cây trên tr.
584 và trên tr. 590 của SGK. Bản O
LDA Li R H
thân phản ứng aldol là chủ đề của
R O
chương 26. R H
R H
R OH
O

BÀI TẬP 11
Đề xuất cơ chế cho các phản ứng này.

1.
Br Br CO2H
EtO2C
NaOEt, EtOH

EtO2C 2. NaOH, H2O

3. H+, nhiệt

Mục đích của bài tập

Học cách làm sáng tỏ các chuỗi phức hợp khá dễ dàng khi bạn bắt đầu làm
việc với chúng.

Lời giải đề xuất

Alkyl hóa kép enolat malonat tạo ra vòng bốn và thủy phân và decacboxyl

Trình tự thủy phân-decacboxyl
được giải thích trên tr. 597 của sách hóa tạo ra sản phẩm là axit cacboxylic.
giáo khoa.
Br
EtO2C EtO2C EtO2C
Br Br
EtO2C EtO2C lặp lại phản EtO C
2
ứng alkyl hóa
thủy phân OH
este O HO
–CO2
H HO2C
2. NaOH, H2O
O HO
3. H heat
O
 Các lời giải cho Chương 25 - Alkyl hóa enolat 259

BÀI TẬP 12
Quá trình tổng hợp xeton xyclopropyl này hoạt động như thế nào?

O O O O
EtO , EtOH HBr
CO2Et Br
O O

O
bazơ

Mục đích của bài tập

Enol và enolat liên quan đến một trình tự có vẻ khó nhìn mà bạn có thể
tìm ra nếu kiên trì.

Lời giải đề xuất

Alkyl hóa enolat với epoxit tạo ra một alkoxit, mà nó đóng vòng để tạo ra
lacton.

O O O O O
CO2Et
OEt
O
O
O

Bây giờ SN2 mở vòng của lacton đã proton hóa với nucleophile mềm
(ion bromua) tạo ra γ-bromoketon vòng qua enolat của nó. Sự hình thành
của các vòng ba được ưu tiên về mặt động học.

O H
OH O O OH
HBr
O
O
Br Br
Br O
O
O
bazơ
Br
Br
260 Sổ tay hướng dẫn giải bài tập đi kèm với Hóa học hữu cơ

BÀI TẬP 13
Hãy cho biết cấu trúc của các chất trung gian trong trình tự phản ứng sau đây và
cơ chế của các phản ứng.

1. NaNH2
2. MeOTs
NH 3. LDA N
4. EtBr Me
O O

Mục đích của bài tập

Xin nhắc lại rằng các chất trung gian giống như enolat có thể được hình
thành ở nitơ cũng như cacbon với điều kiện nguyên tử oxy có thể mang điện
tích âm.

Lời giải đề xuất

Bazơ đầu tiên tách proton khỏi nitơ để tạo ra chất trung gian giống enolat
phản ứng tại nitơ. Bây giờ NH bị khóa, bazơ thứ hai tạo ra amit enolat được
ankyl hóa trên cacbon.

N NH2 N H N N N
H R 2N Me Me Me
O O Me OTs O Br O O
Li